KR20210015837A

KR20210015837A - D-아미노산 산화효소(daao)의 강력한 억제제 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20210015837A
Application number: KR1020207034875A
Authority: KR
Inventors: 궈추안 에밀 차이; 칭-쳉 왕; 밍-홍 치엔; 티엔-란 시에
Original assignee: 신유알엑스 인터내셔널 (타이완) 코포레이션
Priority date: 2018-05-29
Filing date: 2019-05-29
Publication date: 2021-02-10
Also published as: CA3101664A1; BR112020024164A2; TWI755601B; US10927138B2; JP2021525751A; US20210214385A1; CN112566894A; TWI771246B; IL278975A; BR112020024164B1; EP3802478A4; WO2019228408A1; TW202212318A; MX2020012900A; TW202002960A; US20190367549A1; EP3802478A1

Abstract

강력한 화학식 (I)의 화합물 및 D-아미노산 산화효소(DAAO)의 활성을 억제하거나 DAAO와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대 중추 신경계(CNS) 장애, 통증, 비만, 당뇨병 또는 고지혈증을 치료하기 위한 이의 용도가 본원에 제공된다. 본원에 기재된 화학식 (I) 화합물을 합성하는 방법이 본 개시내용에 또한 제공된다.

화학식 (I)

Description

D-아미노산 산화효소(DAAO)의 강력한 억제제 및 이의 용도

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2018년 5월 29일에 출원되고 발명의 명칭이 "INHIBITORS OF D-AMINO ACID OXIDASE (DAAO) AND USES THEREOF"인 미국 임시 출원 제15/991,710호의 우선권을 주장하고, 이의 전체는 본원에 인용되어 포함된다.

중추 신경계(CNS: central nervous system)는 뇌 및 척수를 포함한다. CNS는 유전, 외상, 감염, 퇴행, 구조적 결함 및/또는 손상, 종양, 혈류 파괴 및 자가면역 장애를 포함하는 다양한 인자에 의해 유발될 수 있는 다양한 장애에 취약하다. CNS 장애의 증상은 수반된 신경계 영역 및 장애의 원인에 따라 달라진다.

CNS 장애에 대한 효과적인 치료법의 개발은 이러한 장애의 복잡함 및 혈액-뇌 장벽을 통해 치료제를 전달하기 위한 효율적인 기술의 결여로 인해 다른 치료 영역보다 뒤쳐졌다. 이에 따라, CNS 장애에 대한 새로운 치료 접근법을 개발하는 것은 큰 관심사이다.

N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체는 인지, 기억 및 신경독성에서 중요한 역할을 하는 하위유형 글루타메이트성 수용체이다. NMDA 수용체의 조절은 중추 신경계의 질환을 치료하는 데 유리한 것으로 제시된다. D-아미노산 산화효소(DAAO)는 D-아미노산을 상응하는 이미노산으로 산화시키는 퍼옥시솜 효소이다. DAAO가 D-세린을 포함하는 뇌 D-아미노산의 대사, 및 글루타메이트성 신경전달의 조절에 관여된다고 보고되었다. 그러므로, DAAO는 D-세린 및/또는 글루타메이트성 신경전달과 연관된 중추 신경계(CNS) 장애를 치료하기 위한 표적이다. 또한, DAAO는 D-세린을 II형 진성 당뇨병의 가능성 있는 매개자인 3-하이드록시피루베이트로 분해된다(Zhang, 2015). 이는 DAAO 억제제가 비만, 진성 당뇨병 및 고지혈증을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 것을 제시한다.

본 개시내용은 적어도 부분적으로 효과적인 DAAO 억제제로서 본원에 기재된 화학식 (I) 화합물의 발견에 기초한다. 이러한 화합물은 DAAO 및/또는 글루타메이트성 신경전달과 연관된 질환 및 장애(예를 들어, 비만, 당뇨병, 고지혈증, 통증 또는 CNS 장애)의 치료에 이익인 것으로 예상된다.

따라서, 본 개시내용의 일 양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

, 상기 식에서

고리 A는 N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이종원자를 선택적으로 포함하는 5원 내지 8원 단환식 고리계이고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈의 각각은 독립적으로 부재하거나 화학식

또는

이고,

이는 C_1-3 알킬, 할로겐, -CN, -NO₂, -SH, -S(C_1-3 알킬), -NH₂, NH(C_1-3 알킬), N(C_1-3 알킬)₂ 및 -O(C_1-3 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

n은 0 또는 1이고;

m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

갈로일 모이어티의 총수는 4개 내지 35개(포함)의 정수이고,

화학식 (I)의 화합물이

일 때, 갈로일 모이어티의 총수는 15개 내지 35개(포함)의 정수이다.

일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈ 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개는 부재하다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 약학 조성물, 기능식품 조성물(nutraceutical composition), 건강 식품(health food) 또는 의학 식품(medical food)일 수 있는 본원에 기재된 화합물 및 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 이러한 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:

(a) 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계;

(Ia),

상기 식에서, R_1′, R_2′, R_3′, R_4′, R_5′, R_6′, R_7′ 및 R_8′는 독립적으로 각각 -OH, -NH₂ 또는 부재하고;

(b) 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드가 화학식 (Ia)의 화합물의 R_1′, R_2′, R_3′, R_4′, R_5′, R_6′, R_7′ 및 R_8′ 중 하나 이상에 접합하게 하도록 화학식 (Ia)의 화합물을 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드와 반응시켜 제1 중간체를 제조하는 단계; 및

(c) 화학식 (Ia)의 화합물에 접합된 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드에서의 알릴기 및 사이클릭 아세탈기를 탈보호하여 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, R_1′, R_2′, R_3′, R_4′, R_5′, R_6′, R_7′, 및 R_8′ 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개는 부재하다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 DAAO와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물(예를 들어, 약학 조성물, 건강 식제품 또는 의학 식제품)의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 대상체는 중추 신경계(CNS) 장애, 대사 장애 또는 통증을 갖거나 갖는 것으로 의심되거나 이의 위험에 있는 인간일 수 있다.

예시적인 CNS 장애는 정신분열증, 정신병적 장애, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 혈관성 치매, 루이소체 동반 치매, 노인성 치매, 중증 인지 장애, 건망증, 폐쇄성 두부 손상, 자폐증 범위 장애, 아스퍼거 장애, 취약 X 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 주의력 결핍 장애, 강박 장애, 틱 장애, 소아기 학습 장애, 월경전 증후군, 우울증, 주요 우울 장애, 무쾌감증, 자살 관념 및/또는 행동, 양극성 장애, 불안 장애, 공항 장애, 외상후 스트레스 장애, 만성 경증 및 예측불가능한 스트레스, 섭식 장애, 중독 장애, 인격 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 근위축성 축삭 경화증, 운동실조, 프레드릭 실조증, 뚜렛 증후군, 야뇨증, 비간질성 발작, 안검경련, 듀시엔형 근이영양증 또는 뇌졸중을 포함하지만, 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

예시적인 대사 장애는 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성 및 당뇨병을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

예시적인 통증 장애는 정신병학적 통증, 급성 통증, 만성 통증, 만성 통증 증후군, 신경병증성 통증, 통각수용기 통증 및 통각과민을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 통증 장애는 두통, 근육통, 등 통증 및 위 통증일 수 있는 정신병학적 통증이다. 다른 경우에, 통증 장애는 좌골신경통, 손목굴 증후군, 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통, 또는 중추 통증 증후군일 수 있는 신경병증성 통증일 수 있다. 또 다른 경우에, 통증 장애는 방사통, 체성 통증 및 내장 통증일 수 있는 통각수용기 통증이다.

본원에 개시된 임의의 방법에서, 대상체(예를 들어, 인간 환자)는 화합물 또는 이를 포함하는 조성물이 1일 4회 내지 3개월마다 1회의 빈도로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 CNS 장애를 치료하고/하거나 이의 위험을 감소시키기 위해 하나 이상의 추가의 약학 작용제와 동시에, 이것 전에 또는 이것에 후속하여 치료될 수 있다.

본원에 개시된 바와 같은 임의의 표적 질환 및 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 화학식 (I)의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물, 및 임의의 표적 질환/장애를 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이러한 화합물 또는 조성물의 용도가 또한 본 개시내용의 범위 내에 있다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태의 세부사항이 하기 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징 또는 이점은 여러 실시형태의 하기 도면 및 상세한 설명, 및 또한 청구범위로부터 분명해질 것이다.

하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고, 본 개시내용의 양태를 더 나타내도록 포함되고, 이는 본원에 제시된 특정 실시형태의 상세한 설명과 조합되어 도면을 참조하여 더 양호하게 이해될 수 있다.
도 1은 상이한 수의 갈로일 모이어티를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 인간 DAAO(hDAAO) 억제 활성(IC₅₀, μM)을 예시한다.
도 2는 MK-801 치료된 마우스에서의 프리펄스 억제에 대한 화합물 24의 효과를 보여주는 다이어그램이다. MK-801 그룹과 비교된 **P<0.01; ***P<0.001.

따라서, 본 개시내용은 고리계에 연결된 4개 내지 35개의 갈로일 모이어티(예를 들어, 글루코스 모이어티)를 갖는 화학식 (I)의 화합물; 임의의 화학식 (I)의 화합물 및 담체를 함유하는 조성물; 임의의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 키트; 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법; 및 DAAO를 억제하여, 치료를 필요로 하는 대상체에서 기초 행동 기능, 체중, 과잉행동, 불안, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및 인지 행동을 개선하기 위해 그리고/또는 DAAO와 연관된 질환 및 장애, 예컨대 비만 장애, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 당뇨병 및 CNS 장애를 치료하기 위해 이들을 사용하는 방법을 제공한다. 높은 수(예를 들어, 15 이상)의 갈로일 모이어티를 갖는 화학식 (I)의 화합물이 우수한 치료 효과의 경향을 나타낸다는 것이 보고되었다. 추가로, 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물은 자연 발생 탄닌산에 비해 BBB를 횡단하고 뇌에 축적하기에 높은 수준의 활성을 나타냈다. 그러므로, 화학식 (I)의 화합물은 본원에 개시된 것과 같은 CNS 장애를 치료하는 데 더 양호한 치료 효과를 갖는 것으로 예상된다.

본 개시내용의 하나 이상의 실시형태의 세부사항이 본원에 기재되어 있다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명, 실시예 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.

정의

구체적인 작용기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed.] (표지 안면)에 따라 확인되고, 구체적 작용기는 일반적으로 이것 내에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리뿐만 아니라 구체적 작용성 모이어티 및 반응성은 문헌[Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999]; 문헌[Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001]; 문헌[Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989]; 및 문헌[Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다. 본 개시내용은 본원에 기재된 치환기의 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로도 제한되는 것으로 의도되지 않는다.

본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나, 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 문헌[Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 개시내용은 추가적으로 본원에 기재된 화합물을 실질적으로 다른 이성질체가 없는 개별 이성질체로서 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포함한다.

값의 범위가 기재될 때, 이는 그 범위 내의 각각의 값 및 하위범위를 포함하고자 의도된다. 예를 들어 "C_1-6"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 및 C_5-6을 포함하고자 의도된다.

용어 "지방족"은 하나 이상의 작용기로 선택적으로 치환된 포화 및 불포화 둘 다의 직쇄 (즉, 비분지형), 분지형, 비고리형, 고리형 또는 다고리형 지방족 탄화수소를 포함한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "지방족"은 본원에서 비제한적인 예로서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 모이어티를 포함하고자 의도된다. 따라서, 용어 "알킬"은 직쇄, 분지형 및 고리형 알킬기를 포함한다. 유사 규정이 "알케닐", "알키닐" 등과 같은 다른 일반적 용어에 적용된다. 추가로, 용어 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등은 치환된 기 및 비치환된 기 둘 다를 포함한다. 소정의 실시양태에서, "저급 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기(고리형, 비고리형, 치환된, 비치환된, 분지형 또는 비분지형)를 나타내도록 사용된다.

소정의 실시형태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1개 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 소정의 다른 실시형태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1개 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1개 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 예시적인 지방족 기는 비제한적인 예로서 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, -CH₂-사이클로프로필, 비닐, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로부틸, -CH₂-사이클로부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 사이클로펜틸, -CH₂-사이클로펜틸, n-헥실, sec-헥실, 사이클로헥실, -CH₂-사이클로헥실 모이어티 등을 포함하고, 이들은 다시 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 알케닐기는 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 알키닐기는 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길), 1-프로피닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼("C_1-10 알킬")을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 9개의 탄소 원자("C_1-9 알킬")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자("C_1-8 알킬")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 7개의 탄소 원자("C_1-7 알킬")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 6개의 탄소 원자("C_1-6 알킬")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 5개의 탄소 원자("C_1-5 알킬")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 4개의 탄소 원자("C_1-4 알킬")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 3개의 탄소 원자("C_1-3 알킬")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 2개의 탄소 원자("C_1-2 알킬")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개의 탄소 원자("C₁ 알킬")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 2개 내지 6개의 탄소 원자("C_2-6알킬")를 갖는다. C_1-6 알킬기의 예는 메틸(C₁), 에틸(C₂), 프로필(C₃)(예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸(C₄)(예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소-부틸), 펜틸(C₅)(예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, tert-아밀) 및 헥실(C₆)(예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬 기의 추가의 예는 n-헵틸(C₇), n-옥틸(C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 알킬기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 알킬") 또는 하나 이상의 치환기(예를 들어, 할로겐, 예컨대 F 또는 -OH)로 치환된다("치환된 알킬"). 소정의 실시형태에서, 알킬기는 비치환된 C_1-10 알킬(예컨대, 비치환된 C_1-6 알킬, 예를 들어 -CH₃)이다. 소정의 실시형태에서, 알킬기는 치환된 C_1-10 알킬(예컨대, 치환된 C_1-6 알킬 또는 치환된 C_1-3 알킬, 예를 들어 -CF₃ 또는 -CH₂OH)이다.

"알케닐"은 2개 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 삼중 결합은 갖지 않는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼("C_2-20 알케닐")을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알케닐기는 2개 내지 10개의 탄소 원자("C_2-10 알케닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알케닐기는 2개 내지 9개의 탄소 원자("C_2-9 알케닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알케닐기는 2개 내지 8개의 탄소 원자("C_2-8 알케닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알케닐기는 2개 내지 7개의 탄소 원자("C_2-7 알케닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알케닐기는 2개 내지 6개의 탄소 원자("C_2-6 알케닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알케닐기는 2개 내지 5개의 탄소 원자("C_2-5 알케닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알케닐기는 2개 내지 4개의 탄소 원자("C_2-4 알케닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알케닐기는 2개 내지 3개의 탄소 원자("C_2-3 알케닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알케닐기는 2개의 탄소 원자("C₂ 알케닐")를 갖는다. 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부(예컨대, 2-부테닐 내에서) 또는 말단(예컨대, 1-부테닐 내에서)일 수 있다. C_2-4 알케닐기의 예는 에테닐(C₂), 1-프로페닐(C₃), 2-프로페닐(C₃), 1-부테닐(C₄), 2-부테닐(C₄), 부타디에닐(C₄) 등을 포함한다. C_2-6 알케닐기의 예는 상기 언급된 C_2-4 알케닐기, 및 펜테닐(C₅), 펜타디에닐(C₅), 헥세닐(C₆) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐(C₇), 옥테닐(C₈), 옥타트리에닐(C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 알케닐기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나("비치환된 알케닐") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 알케닐"). 소정의 실시형태에서, 알케닐기는 비치환된 C_2-10 알케닐이다. 소정의 실시형태에서, 알케닐기는 치환된 C_2-10 알케닐이다. 알케닐기에서, 입체화학이 명시되지 않은 C=C 이중 결합(예를 들어, -CH=CHCH₃ 또는

)은 (E)-이중 결합 또는 (Z)-이중 결합일 수 있다.

"알키닐"은 2개 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 선택적으로 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼("C_2-20 알키닐")을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알키닐기는 2개 내지 10개의 탄소 원자("C_2-10 알키닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알키닐기는 2개 내지 9개의 탄소 원자("C_2-9 알키닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알키닐기는 2개 내지 8개의 탄소 원자("C_2-8 알키닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알키닐기는 2개 내지 7개의 탄소 원자("C_2-7 알키닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알키닐기는 2개 내지 6개의 탄소 원자("C_2-6 알키닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알키닐기는 2개 내지 5개의 탄소 원자("C_2-5 알키닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알키닐기는 2개 내지 4개의 탄소 원자("C_2-4 알키닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알키닐기는 2개 내지 3개의 탄소 원자("C_2-3 알키닐")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알키닐기는 2개의 탄소 원자("C₂ 알키닐")를 갖는다. 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부(예컨대, 2-부티닐 내에서) 또는 말단(예컨대, 1-부티닐 내에서)일 수 있다. C_2-4 알키닐기의 예는, 비제한적으로, 에티닐(C₂), 1-프로피닐(C₃), 2-프로피닐(C₃), 1-부티닐(C₄), 2-부티닐(C₄) 등을 포함한다. C_2-6 알케닐기의 예는 상기 언급된 C_2-4 알키닐기, 및 펜티닐(C₅), 헥시닐 (C₆) 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐(C₇), 옥티닐(C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 알키닐기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나("비치환된 알키닐") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 알키닐"). 소정의 실시형태에서, 알키닐기는 비치환된 C_2-10 알키닐이다. 소정의 실시형태에서, 알키닐기는 치환된 C_2-10알키닐이다.

"카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭"은 비방향족 고리계에서 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자("C_3-10 카보사이클릴") 및 0개의 이종원자를 갖는 비방향족 사이클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 카보사이클릴기는 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자("C_3-8 카보사이클릴")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 카보사이클릴기는 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자("C_3-6 카보사이클릴")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 카보사이클릴기는 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자("C_3-6 카보사이클릴")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 카보사이클릴기는 5개 내지 10개의 고리 탄소 원자("C_5-10 카보사이클릴")를 갖는다. 예시적인 C_3-6 카보사이클릴기는, 제한 없이, 사이클로프로필(C₃), 사이클로프로페닐(C₃), 사이클로부틸(C₄), 사이클로부테닐(C₄), 사이클로펜틸(C₅), 사이클로펜테닐(C₅), 사이클로헥실(C₆), 사이클로헥세닐(C₆), 사이클로헥사디에닐(C₆) 등을 포함한다. 예시적인 C_3-8 카보사이클릴기는, 제한 없이, 상기 언급된 C_3-6 카보사이클릴기, 및 사이클로헵틸(C₇), 사이클로헵테닐(C₇), 사이클로헵타디에닐(C₇), 사이클로헵타트리에닐(C₇), 사이클로옥틸(C₈), 사이클로옥테닐(C₈), 바이사이클로[2.2.1]헵타닐(C₇), 바이사이클로[2.2.2]옥타일(C₈) 등을 포함한다. 예시적인 C_3-10 카보사이클릴기는, 제한 없이, 상기 언급된 C_3-8 카보사이클릴기, 및 사이클로노닐(C₉), 사이클로노네닐(C₉), 사이클로데실(C₁₀), 사이클로데세닐(C₁₀), 옥타하이드로-1H-인데닐(C₉), 데카하이드로나프탈레닐(C₁₀), 스피로[4.5]데카닐(C₁₀) 등을 포함한다. 상기 예가 예시하는 것처럼, 소정의 실시형태에서, 카보사이클릴기는 단환식("단환식 카보사이클릴")이거나, 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 이환식 시스템("이환식 카보사이클릴")을 함유하고, 포화될 수 있거나 불포화될 수 있다. "카보사이클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 카보사이클릭 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 부착 지점은 카보사이클릭 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카보사이클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 카보사이클릴기는 독립적으로 선택적으로 치환되거나("비치환된 카보사이클릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 카보사이클릴"). 소정의 실시형태에서, 카보사이클릴기는 비치환된 C_3-10 카보사이클릴이다. 소정의 실시형태에서, 카보사이클릴기는 치환된 C_3-10 카보사이클릴이다.

일부 실시형태에서, "카보사이클릴"은 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 단환식, 포화 카보사이클릴기("C_3-10 사이클로알킬")이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자("C_3-8 사이클로알킬")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자("C_3-6 사이클로알킬")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 5개 내지 6개의 고리 탄소 원자("C_5-6 사이클로알킬")를 갖는다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 5개 내지 10개의 고리 탄소 원자("C_5-10 사이클로알킬")를 갖는다. C_5-6 사이클로알킬기의 예는 사이클로펜틸(C₅) 및 사이클로헥실(C₅)을 포함한다. C_3-6 사이클로알킬기의 예는 상기 언급된 C_5-6 사이클로알킬기, 및 사이클로프로필(C₃) 및 사이클로부틸(C₄)을 포함한다. C_3-8 사이클로알킬기의 예는 상기 언급된 C_3-6 사이클로알킬기, 및 사이클로헵틸(C₇) 및 사이클로옥틸(C₈)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 사이클로알킬기는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 사이클로알킬") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 사이클로알킬"). 소정의 실시형태에서, 사이클로알킬기는 비치환된 C_3-10 사이클로알킬이다. 소정의 실시형태에서, 사이클로알킬기는 치환된 C_3-10 사이클로알킬이다.

"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 이종원자를 가지며, 여기서 각각의 이종원자가 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된 것인 3원 내지 10원 비방향족 고리계("3원 내지 10원 헤테로사이클릴")이다. 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 단환식("단환식 헤테로사이클릴")이거나, 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 이환식 시스템("이환식 헤테로사이클릴")을 함유할 수 있고, 포화될 수 있거나 불포화될 수 있다. 헤테로사이클릴 이환식 고리계는 하나 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 이종원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 고리가 1개 이상의 카보사이클릴기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 부착 지점은 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릭 고리 또는 고리계 상에 있고, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합되고, 여기서 부착 지점은 헤테로사이클릭 고리 상에 있고, 이러한 경우에, 고리원의 수는 헤테로사이클릭 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 헤테로사이클릴은 독립적으로 선택적으로 치환되거나("비치환된 헤테로사이클릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로사이클릴"). 소정의 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이다. 소정의 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이다.

일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 이종원자를 가지며, 여기서 각각의 이종원자가 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된 것인 5원 내지 10원 비방향족 고리계("5원 내지 10원 헤테로사이클릴")이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 이종원자를 가지며, 여기서 각각의 이종원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5원 내지 8원 비방향족 고리계("5원 내지 8원 헤테로사이클릴")이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 이종원자를 가지며, 여기서 각각의 이종원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5원 내지 6원 비방향족 고리계("5원 내지 6원 헤테로사이클릴")이다. 일부 실시형태에서, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 이종원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 2개의 고리 이종원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 이종원자를 갖는다.

1개의 이종원자를 함유하는 예시적인 3원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아지르디닐, 옥시라닐, 티이라닐을 포함한다. 1개의 이종원자를 함유하는 예시적인 4원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 이종원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 이종원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 이종원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 이종원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 이종원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함한다. 2개의 이종원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 이종원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 이종원자를 함유하는 예시적인 8원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C₆ 아릴 고리에 융합된 예시적인 5원 헤테로사이클릴기(본원에서 5,6-이환식 헤테로사이클릭 고리라고도 칭해짐)는, 제한 없이, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6원 헤테로사이클릴기(6,6-이환식 헤테로사이클릭 고리라고도 칭해짐)는, 제한 없이, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.

"아릴"은 방향족 고리계에 제공된 6개 내지 14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 이종원자를 갖는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 이환식 또는 삼환식) 4n+2 방향족 고리계(예를 들어, 고리형 배열에 공유된 6개, 10개 또는 14개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼("C_6-14 아릴")을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자("C₆ 아릴"; 예를 들어, 페닐)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자("C₁₀ 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 14개의 고리 탄소 원자("C₁₄ 아릴"; 예를 들어, 안트라실)를 갖는다. "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 아릴기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나("비치환된 아릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 아릴"). 소정의 실시형태에서, 아릴기는 비치환된 C_6-14 아릴이다. 소정의 실시형태에서, 아릴기는 치환된 C_6-14 아릴이다.

2가 가교 기인 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴기는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카보사이클릴렌, 헤테로사이클릴렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌과 같은 접미사 -렌을 사용하는 것과 추가로 관련된다.

"아르알킬"은 알킬 및 아릴의 하위집단이고, 선택적으로 치환된 아릴기에 의해 치환된 선택적으로 치환된 알킬기를 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 아르알킬은 선택적으로 치환된 벤질이다. 소정의 실시형태에서, 아르알킬은 벤질이다. 소정의 실시형태에서, 아르알킬은 선택적으로 치환된 펜에틸이다. 소정의 실시형태에서, 아르알킬은 펜에틸이다.

"헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 이종원자를 가지며, 여기서 각각의 이종원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5원 내지 10원 단환식 또는 다환식 4n+2 방향족 고리계(예를 들어, 고리형 배열에 공유된 6개 또는 10개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼("5원 내지 10원 헤테로아릴")을 지칭한다. 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 이환식 고리계는 하나 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 이종원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로아릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 아릴 기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 고리원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리원의 수를 지정한다. 1개의 고리가 이종원자를 함유하지 않는 이환식 헤테로아릴기(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서, 부착 지점은 어느 하나의 고리, 즉 이종원자를 보유하는 고리(예를 들어, 2-인돌릴) 또는 이종원자를 함유하지 않는 고리(예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.

일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 이종원자를 가지며, 여기서 각각의 이종원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5원 내지 10원 방향족 고리("5원 내지 10원 헤테로아릴")이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 이종원자를 가지며, 여기서 각각의 이종원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5원 내지 8원 방향족 고리("5원 내지 8원 헤테로아릴")이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 이종원자를 가지며, 여기서 각각의 이종원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5원 내지 6원 방향족 고리("5원 내지 6원 헤테로아릴")이다. 일부 실시형태에서, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 이종원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 2개의 고리 이종원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5원 내지 6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 이종원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 헤테로아릴기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나("비치환된 헤테로아릴") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로아릴"). 소정의 실시형태에서, 헤테로아릴기는 비치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴이다. 소정의 실시형태에서, 헤테로아릴기는 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴이다.

1개의 이종원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 이종원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 이종원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 이종원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 이종원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피리디닐을 포함한다. 2개의 이종원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3개 또는 4개의 이종원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴기는 각각, 제한 없이, 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 이종원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-이환식 헤테로아릴기는, 제한 없이, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 푸리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-이환식 헤테로아릴기는, 제한 없이, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.

"불포화" 또는 "부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 기를 지칭한다. "부분 불포화" 고리계는 추가로 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 방향족 기(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴기)를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 마찬가지로, "포화"는 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하지 않는, 즉 모두 단일 결합을 함유하는 기를 지칭한다.

달리 명백하게 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 원자, 모이어티 또는 기는 원자가가 허용하는 바에 따라 비치환되거나 치환될 수 있다. 용어 "선택적으로 치환"은 치환 또는 비치환을 지칭한다.

달리 명백하게 제공되지 않는 한, 기는 선택적으로 치환된다. 용어 "선택적으로 치환"은 치환 또는 비치환된 것을 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된다(예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카보사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "선택적으로"가 선행하든지 선행하지 않든지 간에, 기(예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환 시에 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의해서와 같은 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성시키는 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 그 기의 1개 이상의 치환 가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환될 때, 그 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기, 안정한 화합물을 형성하는 본원에 기재된 치환기 중 임의의 것에 의한 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 개시내용은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 및 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 질소와 같은 이종원자는 수소 치환기 및/또는 이종원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티를 형성시키는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다. 소정의 실시형태에서, 치환기는 탄소 원자 치환기이다. 소정의 실시형태에서, 치환기는 질소 원자 치환기이다. 소정의 실시형태에서, 치환기는 산소 원자 치환기이다. 소정의 실시형태에서, 치환기는 황 원자 치환기이다.

예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃ ⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃ -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa,-P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^bb)₂)₂, -OP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -NR^bbP(=O)(R^aa)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -P(R^cc)₂, -P(OR^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(R^cc)₄, -P(OR^cc)₄, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃ ⁺X^-, -OP(OR^cc)₂, -OP(OR^cc)₃ ⁺X^-, -OP(R^cc)₄, -OP(OR^cc)₄, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3원 내지 14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고; 여기서 X^-는 반대이온이거나;

탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 기 =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb 또는 =NOR^cc로 대체되고;

각각의 경우의 R^aa는 독립적으로 C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3원 내지 14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 R^aa 기는 연결되어 3원 내지 14원 헤테로시클릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고;

각각의 경우의 R^bb는 독립적으로 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂,-P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3원 내지 14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 R^bb 기는 연결되어 3원 내지 14원 헤테로시클릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고; 여기서 X^-는 반대이온이고;

각각의 경우의 R^cc는 독립적으로 C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3원 내지 14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 R^cc 기는 연결되어 3원 내지 14원 헤테로시클릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고;

각각의 경우의 R^dd는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃ ⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂,-NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)(OR^ee)₂, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R^gg 기로 치환되거나, 2개의 같은자리 R^dd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X^-는 반대이온이고;

각각의 경우의 R^ee는 독립적으로C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, C_6-10 아릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R^gg 기로 치환되고;

각각의 경우의 R^ff는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 R^ff 기는 연결되어 3원 내지 14원 헤테로시클릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R^gg 기로 치환되고;

각각의 경우의 R^gg는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 알킬, -ON(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₃ ⁺X^-, -NH(C_1-6 알킬)₂ ⁺X^-, -NH₂(C_1-6 알킬)⁺X^-, -NH₃ ⁺X^-, -N(OC_1-6 알킬)(C_1-6 알킬), -N(OH)(C_1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 알킬, -SS(C_1-6 알킬), -C(=O)(C_1-6 알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 알킬), -OC(=O)(C_1-6 알킬), -OCO₂(C_1-6 알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)( C_1-6 알킬), -N(C_1-6 알킬)C(=O)( C_1-6 알킬), -NHCO₂(C_1-6 알킬), -NHC(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 알킬),-OC(=NH)(C_1-6 알킬), -OC(=NH)OC_1-6 알킬, -C(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(NH)NH(C_1-6 알킬), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 알킬), -SO₂N(C_1-6 알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6 알킬), -SO₂NH₂,-SO₂C_1-6 알킬, -SO₂OC_1-6 알킬, -OSO₂C_1-6 알킬, -SOC_1-6 알킬, -Si(C_1-6 알킬)₃, -OSi(C_1-6 알킬)₃ -C(=S)N(C_1-6 알킬)₂, C(=S)NH(C_1-6 알킬), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 알킬), -C(=S)SC_1-6 알킬, -SC(=S)SC_1-6 알킬, -P(=O)(OC_1-6 알킬)₂, -P(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(OC_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, C_6-10 아릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이거나; 2개의 같은자리 R^gg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X^-는 반대이온이다.

각각의 경우의 R^gg는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 알킬, -ON(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₂, -N(C_1-6 알킬)₃ ⁺X^-, -NH(C_1-6 알킬)₂ ⁺X^-, -NH₂(C_1-6 알킬)⁺X^-, -NH₃ ⁺X^-, -N(OC_1-6 알킬)(C_1-6 알킬), -N(OH)(C_1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 알킬, -SS(C_1-6 알킬), -C(=O)(C_1-6 알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 알킬), -OC(=O)(C_1-6 알킬), -OCO₂(C_1-6 알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)( C_1-6 알킬), -N(C_1-6 알킬)C(=O)( C_1-6 알킬), -NHCO₂(C_1-6 알킬), -NHC(=O)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 알킬), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 알킬),-OC(=NH)(C_1-6 알킬), -OC(=NH)OC_1-6 알킬, -C(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 알킬)₂, -OC(NH)NH(C_1-6 알킬), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6 알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 알킬), -SO₂N(C_1-6 알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6 알킬), -SO₂NH₂,-SO₂C_1-6 알킬, -SO₂OC_1-6 알킬, -OSO₂C_1-6 알킬, -SOC_1-6 알킬, -Si(C_1-6 알킬)₃, -OSi(C_1-6 알킬)₃ -C(=S)N(C_1-6 알킬)₂, C(=S)NH(C_1-6 알킬), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 알킬), -C(=S)SC_1-6 알킬, -SC(=S)SC_1-6 알킬, -P(=O)(OC_1-6 알킬)₂, -P(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(C_1-6 알킬)₂, -OP(=O)(OC_1-6 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 퍼할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, C_6-10 아릴, 3원내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴이거나; 2개의 같은자리 R^gg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X^-는 반대이온이다.

"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양으로 하전된 기와 회합된 음으로 하전된 기이다. 음이온성 반대이온은 1가(즉, 1개의 형식적 음전하를 포함)일 수 있다. 음이온성 반대이온은 또한 2가 또는 3가와 같은 다가 (즉, 1개 초과의 형식적 음전하를 포함)일 수 있다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온(예를 들어, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃ ^-, ClO₄ ^-, OH^-, H₂PO₄ ^-, HSO₄ ^-, 술포네이트 이온(예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄퍼 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등), 카복실레이트 이온(예를 들어, 아세테이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트 등), BF₄ ^-, PF₄ ^-, PF₆ ^-, AsF₆ ^-, SbF₆ ^-, B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-, BPh₄ ^-, Al(OC(CF₃)₃)₄ ^- 및 카르보란 음이온(예를 들어, CB₁₁H₁₂ ^- 또는 (HCB₁₁Me₅Br₆)^-)을 포함한다. 다가일 수 있는 예시적인 반대이온은 CO₃ ^2-, HPO₄ ^2-, PO₄ ^3- _, -B₄O₇ ^2-, SO₄ ^2-, S₂O₃ ^2-, 카복실레이트 음이온(예를 들어, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 수베레이트, 아젤레이트, 세바케이트, 살리실레이트, 프탈레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트 등) 및 카르보란을 포함한다.

"할로" 또는 "할로겐"은 불소(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브로민(브로모, -Br) 또는 요오드(아이오도, -I)를 지칭한다.

"아실"은 -C(=O)R^aa, -CHO, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa 또는 -C(=S)SR^aa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^aa 및 R^bb는 본원에 정의된 바와 같은 것인 모이어티를 지칭한다.

질소 원자는 원자가가 허용하는 바에 따라 치환되거나 비치환될 수 있고, 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 비제한적인 예로서 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(R^aa)₂,-P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3원 내지 14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴을 포함하거나, 질소 원자에 부착된 2개의 R^cc 기는 연결되어 3원 내지 14원 헤테로시클릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고, 여기서 R^aa, R^bb, R^cc 및 R^dd는 상기에 정의된 바와 같다.

소정의 실시형태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기(아미노 보호기로도 지칭됨)이다. 질소 보호기는 비제한적인 예로서 -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, C_1-10 알킬(예를 들어, 아르알킬), C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, C_3-10 카보사이클릴, 3원 내지 14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴 및 5원 내지 14원 헤테로아릴 기를 포함하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0개, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R^dd 기로 치환되고, 여기서 R^aa, R^bb, R^cc 및 R^dd는 본원에 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 인용되어 포함된 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.

예를 들어, 아미드기(예를 들어, -C(=O)R^aa)와 같은 질소 보호기는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트 아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

카바메이트기(예를 들어, -C(=O)OR^aa)와 같은 질소 보호기는 메틸 카바메이트, 에틸카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오크산틸)]메틸 카바메이트(DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카바메이트(Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트(hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트(Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카바메이트(DB-t-BOC), 1,1-디메틸2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카바메이트(Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트(t-Bumeoc), 2-(2'-피리딜 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트(Pyoc), 2-(N,N-디 사이클로헥실카복스아미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트(BOC 또는 Boc), 1-아다만틸 카바메이트(Adoc), 비닐 카바메이트(Voc), 알릴 카바메이트(Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트(Ipaoc), 신나밀 카바메이트(Coc), 4-니트로신나밀 카바메이트(Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트(Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트(Moz), p-니트로벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-디클로로벤질 카바메이트, 4-메틸술피닐벤질 카바메이트(Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트(Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카바메이트(Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트(Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카바메이트(Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노 에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트(Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 사이클로부틸 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, 사이클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카바메이트, o-(N,N-디메틸카복스아미도)벤질 카바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복스아미도)프로필 카바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 2-아이오도에틸 카바메이트, 이소보르닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트 및 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

술폰아미드기(예를 들어, -S(=O)₂R^aa)와 같은 질소 보호기는 p-톨루엔술폰아미드(Ts), 벤젠술폰아미드, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드(Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠술폰아미드(Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드(Mte), 4-메톡시벤젠술폰아미드(Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드(Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술폰아미드(Pmc), 메탄술폰아미드(Ms), β-트리메틸실릴에탄술폰아미드(SES), 9-안트라센술폰아미드, 4- (4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠술폰아미드(DNMBS), 벤질술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드 및 페나실 술폰아미드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

다른 질소 보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드(Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물(STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민(SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-프롤린-3-일)아민, 4차 암모늄염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민(Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민(MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민(PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노(Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N′,N′-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드(Dpp), 디메틸티오포스핀아미드(Mpt), 디페닐티오포스핀아미드(Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠술펜아미드, o-니트로벤젠술펜아미드(Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아미드, 펜타클로로벤젠술펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아미드, 트리페닐메틸술펜아미드 및 3-니트로피리딘술펜 아미드(Npys)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

예시적인 산소 원자 치환기는 -R^aa, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)_3,-P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-, -P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(=O)(R^aa)₂,-P(=O)(OR^cc)₂, 및

-P(=O)(N(R^bb)₂)₂를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않고, 상기 식에서 X^-, R^aa, R^bb 및 R^cc는 본원에 정의된 바와 같다. 소정의 실시형태에서, 산소 원자 상에 존재하는 산소 원자 치환기는 산소 보호기(하이드록실 보호기로도 지칭됨)이다. 산소 보호기는 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 인용되어 포함된 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다. 예시적인 산소 보호기는 메틸, t-부틸옥시카보닐(BOC 또 는 Boc), 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸(p-AOM), 구아이아콜메틸(GUM), t-부톡시 메틸, 4-펜테닐옥시메틸(POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2- 클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEMOR), 테트라하이드로피라닐(THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐(MTHP), 4-메톡시테트라히드 로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메 틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메 톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p′-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디술푸란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), 디메틸이소프로필실릴(IPDMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴(TBDMS), t-부틸디페닐실릴(TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴(DPMS), t-부틸메톡 시페닐실릴(TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트(레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트), 알킬 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸 카보네이트(Fmoc), 알킬 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트(Troc), 2- (트리메틸실릴)에틸 카보네이트(TMSEC), 2-(페닐술포닐) 에틸 카보네이트(Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트(Peoc), 알킬 이소부틸 카보네이트, 알킬 비닐 카보네이트 알킬 알릴 카보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카보네이트, 알킬 벤질 카보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카보네이트, 알킬 3,4-디메톡시 벤질 카보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카보네이트, 알킬 p-니트로벤질 카보네이트, 알킬 S-벤질 티오카르 보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포밀벤젠술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로 필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N′,N′-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐 술페네이트, 술페이트, 메탄술포네이트(메실레이트), 벤질술포네이트 및 토실레이트(Ts)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 버지 등(Berge et al.)은 본원에 인용되어 포함된 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약학적으로 허용 가능한 염을 기재하고 있다.

본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 비독성 산 부가염의 예는 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기 산에 의해 형성되거나, 이온 교환과 같은 당해 분야에 공지된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼술포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디 글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 N⁺(C_1-4 알킬)₄ ^-염을 포함한다. 대표적인 알칼리염 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우에, 할라이드, 하이드록시드, 카복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.

용어 "용매화물"은 보통 가용매분해 반응에 의해 용매와 회합된 화합물의 형태를 지칭한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 종래의 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸 에테르 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하고, 화학량론적 용매화물 및 비화학량론적 용매화물 둘 다를 추가로 포함한다. 소정의 경우에, 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 단리를 할 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 단리 가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.

동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서의 원자의 배열이 다른 화합물이 "이성질체"라 칭해진다고 또한 이해되어야 한다. 공간에서의 원자의 배열이 다른 이성질체는 "입체이성질체"라 칭해진다.

서로의 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라 칭해지고, 서로의 중첩 가능하지 않은 거울상인 것은 "거울상이성질체"라 칭해진다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 이것은 4개의 상이한 기에 결합되고, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 구성에 의해 규명될 수 있고, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 R 및 S 순서 규칙에 의해 또는 분자가 편광 면을 회전하는 방식에 의해 기재되고, 우회전성 또는 좌회전성으로(즉, 각각 (+)-이성질체 또는 (-)-이성질체로) 지칭된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 존재하거나 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라 칭해진다.

용어 "프로드럭"은 절단성 기를 갖고, 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에 생체내 약학적으로 활성인 본원에 기재된 화합물이 되는 화합물을 지칭한다. 이러한 예는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 화합물의 다른 유도체는 이의 산 및 산 유도체 형태 둘 다에서 활성을 갖지만, 산 민감 형태에서 대개 포유류 유기체에서 가용성, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 프로드럭은 예를 들어 모 산과 적합한 알코올의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 치환된 또는 비치환된 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 언하이드라이드, 또는 혼합 언하이드라이드와 같은 당해 분야의 실행자에게 잘 공지된 산 유도체를 포함한다. 본원에 기재된 화합물에 펜던트된 산성 기로부터 유래된 단순한 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 언하이드라이드는 특정 프로드럭이다. 일부 경우에, (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬 에스테르와 같은 이중 에스테르형 프로드럭을 제조하는 것이 바람직하다. 본원에 기재된 화합물의 C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, 아릴, C₇-C₁₂ 치환된 아릴 및 C₇-C₁₂ 아릴알킬 에스테르가 바람직할 수 있다.

용어 "억제", "억제하는", "억제한다" 또는 "억제제"는 비히클과 관련하여 세포에서의 특정 생물학적 과정의 활성을 감소시키거나 느리게 하거나 중지시키거나 방지하는 능력을 지칭한다.

화합물, 약학 조성물, 방법, 용도 또는 키트가 제1 단백질에 "선택적으로", "특이적으로" 또는 "경쟁적으로" 결합한다고 말해질 때, 그 화합물은 제2 단백질 또는 제1 단백질과 다른 단백질의 결합보다 더 높은 결합 친화도(예를 들어, 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 30배 이상, 약 100배 이상, 약 1,000배 이상 또는 약 10,000배 이상)로 제1 단백질에 결합한다. 화합물이 단백질의 활성을 "선택적으로", "특이적으로" 또는 "경쟁적으로" 조절(예를 들어, 증가 또는 억제)한다고 말해질 때, 그 화합물은 제1 단백질과 다른 적어도 하나의 단백질의 활성보다 더 높은 정도(예를 들어, 약 2배 이상, 약 5배 이상, 약 10배 이상, 약 30배 이상, 약 100배 이상, 약 1,000배 이상 또는 약 10,000배 이상)로 단백질의 활성을 조절한다.

용어 "비정상 활성"은 정상 활성으로부터 벗어난 활성을 지칭한다. 용어 "증가된 활성"은 정상 활성보다 높은 활성을 지칭한다.

용어 "조성물" 및 "제제"는 상호 교환적으로 사용된다.

투여가 고려되는 "대상체"는 인간(즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체(예를 들어, 영유아, 아동 또는 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 청년 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 또는 비인간 동물을 지칭한다. "환자"는 질환의 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 중추 신경계(CNS) 장애, 비만, 당뇨병 또는 고지혈증을 갖거나 이의 위험에 있는 인간이다.

용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 조성물을 대상체 내에 또는 대상체 상에 이식하거나 흡수시키거나 섭취시키거나, 주사하거나 흡입시키거나 달리 도입하는 것을 지칭한다.

용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환을 역전시키거나 완화시키거나 이의 발병을 지연시키거나 이의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 질환의 하나 이상의 징후 또는 증상이 발생하거나 관찰된 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 질환의 징후 또는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상의 병력을 고려하여 그리고/또는 병원체에 대한 노출을 고려하여) 증상의 발병 전에 감수성 대상체에게 투여되어 질환 발생을 지연시키거나 예방할 수 있다. 또한, 예를 들어 증상이 해소된 후에 치료를 계속하여 재발을 지연시키거나 예방할 수 있다.

용어 "병태", "질환" 및 "장애"는 상호 교환되어 사용된다.

본원에 기재된 화합물의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 도출하기에, 즉 병태를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 당업자자에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에 기재된 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료될 병태, 투여 방식, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 유효량은 치료학적 유효량이다. 소정의 실시형태에서, 유효량은 예방학적 치료이다. 소정의 실시형태에서, 유효량은 단일 용량의 본원에 기재된 화합물의 양이다. 소정의 실시형태에서, 유효량은 다중 용량의 본원에 기재된 화합물의 합한 양이다.

본원에 기재된 화합물의 "치료학적 유효량"은 병태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나, 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료학적 유효량은, 병태의 치료에서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 치료법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료학적 유효량"은 전체 치료법을 개선시키고/시키거나, 병태의 증상, 징후 또는 원인을 감소시키거나 회피하고/하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 "예방학적 유효량"은 병태 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 예방하거나, 이의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방학적 유효량은, 병태의 예방에서 예방 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방학적 유효량"은 전체 예방을 개선하거나, 다른 예방제의 예방 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.

용어 "혈액-뇌 장벽"(BBB)은 혈액과 뇌 사이의 계면을 지칭한다. BBB 및 신경치료제에 의한 이의 침투는 얼마나 중추 신경계 약물이 효과적인지의 상당한 주제이다. 약제 화학 견지에서, BBB를 침투하고 원하는 생물학적 반응을 실행할 수 있는 약물을 설계하는 능력은 어마어마한 도전이다. 다른 한편, 말초 작용 약물은 이들이 BBB를 횡단하는 것을 방지하는 특정한 이화학적 특성을 보유할 필요가 있다. 적절히 친유성 약물(logP = 0-7)은 수동 확산에 의해 BBB를 횡단하고, 약물의 수소 결합 특성은 뇌에서의 이의 CNS 흡수 프로필을 상당히 개선할 수 있다.

친유성은 약물이 혈액-뇌 장벽(BBB)을 횡단할 수 있는지를 결정하기 위한 공지된 중요한 인자이다. "LogP"로도 공지된 n-옥탄올/물 분배 계수의 대수는 친유성을 결정하기 위해 고안되었다. LogP 값이 더 큰 양수인 화합물은 일반적으로 더 높은 친유성과 관련되고, 이는 세포막의 더 높은 투과성을 갖는 것으로 예상된다.

신경계 질환 또는 정신 장애 또는 CNS(중추 신경계) 장애를 포함하는 용어 "신경정신 장애"는 신경퇴행 또는 유기 뇌 장애에 의해 유발된 행동 또는 정신 증상 또는 증후군을 수반하는 장애를 지칭한다. 신경정신 증상의 주요 특징은 다양한 정신 증상, 인지 장애, 신경계 증상의 발생 또는 초기 뇌 발달 증상의 가능성을 포함한다. 예를 들어, 신경정신 장애는 정신분열증, 정신병적 장애, 주요 우울 장애, 자살 관념 및/또는 행동, 알츠하이머병, 치매, 전두측두엽 치매, 중증 인지 장애, 건망증, 폐쇄성 두부 손상, 자폐증 범위 장애, 아스퍼거 장애, 취약 X 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 복합 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 틱 장애, 강박 장애, 틱 장애, 뚜렛 증후군, 소아기 학습 장애, 월경전 증후군, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 공항 장애, 외상후 스트레스 장애, 만성 통증, 섭식 장애, 중독 장애, 인격 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 축삭경화증, 야뇨증, 뇌졸중, 듀시엔형 근이영양증, 안검경련 및 비간질성 발작을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "신경학적 질환"은 중추 신경계(뇌, 뇌간, 척수 및 소뇌), 말초 신경계(뇌신경을 포함) 및 자율 신경계(이의 부분은 중추 신경계 및 말초 신경계 둘 다에 위치함)를 수반하는 질환을 포함하는 신경계의 임의의 질환을 지칭한다. 신경퇴행성 질환은 비제한적인 예로서 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 파킨슨병, 근위축성 축삭경화증, 타우병증(전두측두엽 치매를 포함), 다계통 위축 및 헌팅턴병을 포함하는 신경 세포의 소실에 의해 표시된 신경학적 질환의 종류를 지칭한다. 신경학적 질환의 예는 두통, 혼미 및 혼수, 치매, 발작, 수면 장애, 외상, 감염, 신생물, 신경눈병증, 운동 장애, 탈수초성 질환, 척수 장애, 및 말초 신경, 근육 및 신경근 접합부의 장애를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 신경학적 질환의 추가의 예는 획득 간질성 실어증; 급성 파종성 뇌척수염; 부신백질이영양증; 뇌량의 무발생; 실인증; 아이카디 증후군(Aicardi syndrome); 알렉산더병(Alexander disease); 알퍼병(Alpers' disease); 교대성 편마비; 알츠하이머병(Alzheimer's disease); 근위축성 축삭경화증; 무뇌증; 앤젤만 증후군(Angelman syndrome); 혈관종증; 산소결핍증; 실어증; 실행증; 거미막 낭종; 지주막염; 아놀드-키아리 기형(Arnold-Chiari malformation); 뇌동정맥 기형; 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome); 운동실조 모세혈관확장증; 주의력 결핍 과잉행동 장애; 자폐증; 자율신경 실조증; 등 통증; 만성 통증; 바텐병(Batten disease); 베체트병(Behcet's disease); 벨 마비(Bell's palsy); 양성 본태성 안검경련; 양성 국소 근위축증; 양성 두개내 기능항진; 빈스방거병(Binswanger's disease); 안검경련; 블로크 슐쯔베르거 증후군(Bloch Sulzberger syndrome); 상완 신경총 손상; 뇌농양; 뇌 손상; 뇌종양(교모세포종 포함); 척수 종양; 브라운-세커드 증후군(Brown-Sequard syndrome); 카나반병(Canavan disease); 손목굴 증후군(CTS: carpal tunnel syndrome); 작열통; 중추 통증 증후군; 중심 뇌교 수초용해; 뇌 장애; 뇌동맥류; 뇌동맥 경화증; 뇌 위축; 대뇌성 거인증; 뇌성마비; 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease); 화학요법 유도 신경병증 및 신경병증성 통증; 키아리 기형(Chiari malformation); 무도증; 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증(CIDP: chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy); 만성 통증; 만성 부위 통증 증후군; 코핀 로우리 증후군(Coffin Lowry syndrome); 지속적 식물인간 상태를 포함하는 혼수; 선천성 안면마비; 피질기저핵 변성; 두개 동맥염; 두개골유합; 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease); 누적성 외상 장애; 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome); 거대 세포 포함병(CIBD: cytomegalic inclusion body disease); 사이토메갈로바이러스 감염; 춤추는 눈-춤추는 발 증후군; 댄디 웨이커 증후군(Dandy-Walker syndrome); 도슨병(Dawson disease); 데 모지르 증후군(De Morsier's syndrome); 클럼프케 마비(Dejerine-Klumpke palsy); 치매; 피부근육염; 당뇨병성 신경병증; 광범위 경화증; 자율신경 실조증; 난필증; 난독증; 근긴장이상; 조기 영아 뇌전증 뇌병증; 빈안장 증후군; 뇌염; 뇌탈출증; 뇌 삼차신경 혈관종증; 간질; 에르브 마비(Erb's palsy); 본태성 진전증; 파브르병(Fabry's disease); 파르 증후군(Fahr's syndrome); 졸도; 가족성 연축성 대마비; 열성 경련; 피셔 증후군(Fisher syndrome); 프레드릭 실조증(Friedreich's ataxia); 전두측두엽 치매 및 다른 "타우병증"; 고쉐병(Gaucher's disease); 게르스트만 증후군(Gerstmann's syndrome); 거대 세포 동맥염; 거대 세포 포함병; 공세포 백색질장애; 갈랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome); HTLV-1 연관 척수병증; 할러포르텐-스파츠병(Hallervorden-Spatz disease); 두부 손상; 두통; 반안면 경련; 유전성 강직성 하반신마비; 유전병증 기능장애성 다발성신경염; 귀 대상 포진; 대상포진; 히라야마 증후군(Hirayama syndrome); HIV 연관 치매 및 신경병증(또한 AIDS의 신경학적 증상 참조); 전전뇌증; 헌팅턴병(Huntington's disease) 및 다른 폴리글루타민 반복 질환; 무뇌수두증; 뇌수종; 코르티솔과다혈증; 저산소증; 면역 매개성 뇌척수염; 봉입체 근육염; 색소 실조증; 소아성 파이탄산 축적 질환; 소아성 레프섬병; 소아성 경련; 염증성 근육병증; 두개내 낭종; 두개내 고혈압증; 주버트 증후군(Joubert syndrome); 컨즈-세이어 증후군(Kearns-Sayre syndrome); 케네디병(Kennedy disease); 킨즈번 증후군(Kinsbourne syndrome); 클리펠 파일 증후군(Klippel Feil syndrome); 크라베병(Krabbe disease); 쿠겔버그-벨란더병(Kugelberg-Welander disease); 쿠루병; 라포라병(Lafora disease); 람베르트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome); 란다우-클레플러 증후군(Landau-Kleffner syndrome); 외측 연수(발렌버그(Wallenberg)) 증후군; 학습 장애; 라이병(Leigh's disease); 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome); 레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome); 백질영양장애; 루이소체 치매; 편평뇌증; 감금 증후군; 루게릭병(Lou Gehrig's disease)(운동 신경 질환 또는 근위축성 축삭경화증으로도 알려짐); 허리 디스크 질병; 라임병(lyme disease)-신경학적 후유증; 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease); 대뇌증; 거대뇌증; 멜커슨-로젠탈 증후군(Melkersson-Rosenthal syndrome); 메니에르병(Menieres disease); 뇌수막염; 멘케스병(Menkes disease); 변색성 백질영양장애; 소두증; 편두통; 밀러 피셔 증후군(Miller Fisher syndrome); 미니-뇌졸중; 마이토콘드리아성 근육병증; 뫼비우스 증후군(Mobius syndrome); 단일사지 근육위축증; 운동 신경 질환; 모야모야병(moyamoya disease); 점액다당질축적증; 다발경색성 치매; 다초점 운동 신경병증; 다발성 경화증 및 다른 탈마이엘린성 장애; 체위성 저혈압을 동반한 다계통 위축; 근디스트로피; 중증 근무력증; 마이엘린분해성 확산 경화증; 소아의 근육간헐경련성 뇌병증; 근육간헐경련증; 근육병증; 선천성 근육긴장증; 기면증; 신경섬유종증; 신경이완제 악성 증후군; AIDS의 신경학적 증상; 루푸스의 신경학적 후유증; 신경근육긴장증; 신경 세로이드 지방갈색소증; 신경원 이동 장애; 니만-피크병(Niemann-Pick disease); 오설리반-머클라우드 증후군(O'Sullivan-McLeod syndrome); 후두부 신경통; 육안으로 발견하기 힘든 척추후궁미봉증; 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome); 올리브다리소뇌 위축증; 안구간대경련 근간대경련; 시각 신경염; 기립성 저혈압; 과다사용 증후군; 감각이상증; 파킨슨병(Parkinson's disease); 선천성 이상근육긴장증; 부수종양성 질환; 발작성 발병; 패리 롬버그 증후군(Parry Romberg syndrome); 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher disease); 주기성 마비; 말초 신경병증; 통증성 신경병증 및 신경병증성 통증; 지속성 식물인간 상태; 침투성 발달 장애; 광반사 재채기; 파이탄산 축적 질환; 픽병(Pick's disease); 조여있는 신경; 뇌하수체 종양; 다발성근육염; 뇌구멍증; 소아마비후 증후군; 대상포진후 신경통(PHN: postherpetic neuralgia); 급성 파종성 뇌염; 체위성 저혈압; 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome); 원발성 측삭 경화증; 프라이온병; 진행성 반안면 위축증; 진행성 다초점 백질뇌병증; 진행성 경화하는 소아마비영양장애; 진행성 초핵성 마비; 대뇌 가성종양; 램지-헌트 증후군(Ramsay-Hunt syndrome)(I형 및 II형); 라스무센 뇌염(Rasmussen's Encephalitis); 반사성 교감신경 영양장애 증후군; 레프숨병(Refsum disease); 반복성 운동 장애; 반복 스트레스 손상; 하지불안 증후군; 레트로바이러스 연관 척수병증; 레트 증후군(Rett syndrome); 레이 증후군(Reye's syndrome); 성 바이터스 무도병(Saint Vitus Dance); 잔트호프병(Sandhoff disease); 쉴더병(Schilder's disease); 분열뇌증; 중격-시신경형성이상; 흔들린 아이 증후군; 대상포진; 샤이-드레거 증후군(Shy-Drager syndrome); 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome); 수면 무호흡증; 소토 증후군(Soto's syndrome); 경직; 이분척추; 척수 손상; 척수 종양; 척수성 근위축; 강직 인간 증후군; 뇌졸중; 스터지-베버 증후군(Sturge-Weber syndrome); 아급성 경화 범뇌염; 지주막하 출혈; 피질하 동맥경화 뇌병변증; 시데남 무도병; 실신; 척수 공동증; 지연성 운동장애; 테이삭스병(Tay-Sachs disease); 측두 동맥염; 척수 견인 증후군; 톰슨병(Thomsen disease); 흉곽출구 증후군; 동통성 틱; 토드 마비(Todd's paralysis); 뚜렛 증후군(Tourette syndrome); 일과성 허혈성 발작; 전달성 해면상 뇌증; 횡단 척수염; 외상성 뇌 손상; 진전; 3차 신경통; 열대성 경성 대마비; 결절성 경화증; 혈관성 치매(다발경색성 치매); 측두동맥염을 포함하는 혈관염; 폰 힙펠-린도우병(VHL: Von Hippel-Lindau Disease); 발렌베르크 증후군(Wallenberg's syndrome); 베르드니히-호프만병(Werdnig-Hoffman disease); 웨스트 증후군(West syndrome); 경추편타증; 윌름스 증후군(Williams syndrome); 윌슨병(Wilson's disease); 및 젤웨거 증후군(Zellweger syndrome)을 포함한다.

용어 "통증"은 정신병학적 통증, 급성 통증, 만성 통증, 만성 통증 증후군, 신경병증성 통증, 통각수용기 통증, 통각과민 및 이질통을 포함한다.

정신병학적 통증은 정신 요인, 감정 요인 또는 행동 요인에 의해 야기되거나 증가되거나 연장된 신체 통증이다. 두통, 등 통증 또는 위 통증은 가장 흔한 유형의 정신병학적 통증의 일부이다. 정신병학적 통증은 두통, 근육통, 등 통증 및 위 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

신경병증성 통증은 체성감각 신경계에 영향을 미치는 손상 또는 질환에 의해 생긴 통증이다. 신경병증성 통증은 말초 신경계 또는 중추 신경계(뇌 및 척수)의 장애로부터 생길 수 있다. 따라서, 신경병증성 통증은 말초 신경병증성 통증, 중추 신경병증성 통증, 또는 혼합(말초 및 중추) 신경병증성 통증으로 분할될 수 있다. 신경병증성 통증은 좌골신경통, 손목굴 증후군, 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통 및 중추 통증 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

통각수용기 통증은 사람이 경험하는 가장 흔한 유형의 통증이다. 이것은 통각수용기 신경 섬유가 염증, 화학물질 또는 신체 사건에 의해 촉발될 때 발생한다. 통각수용기 통증은 방사통, 체성 통증 및 내장 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

용어 "정신의학적 장애"는 정신 장애를 지칭하고, 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fourth Edition and Fifth Edition (DSM-IV, DSM-V), published by the American Psychiatric Association, Washington D. C. (1994, 2015)]에 기재된 질환 및 장애를 포함한다. 정신의학 장애는 불안 장애(예를 들어, 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공항 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증 및 특정 공포증), 소아 장애(예를 들어, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 행동 장애 및 적대적 반항 장애), 섭식 장애(예를 들어, 신경성 식욕부진증 및 신경성 폭식증), 기분 장애(예를 들어, 우울증, 양극성 장애 I 및 II, 순환성 장애, 기분부전 장애 및 주요 우울 장애), 자살 관념 및/또는 행동, 인격 장애(예를 들어, 반사회성 인격 장애, 회피성 인격 장애, 경계성 인격 장애, 의존성 인격 장애, 히스테리성 인격 장애, 자기애성 인격 장애, 강박 인격 장애, 편집성 인격 장애, 분열성 인격 장애 및 조현형 인격 장애), 정신병적 장애(예를 들어, 단기 정신병적 장애, 망상성 장애, 분열정동 장애, 정신분열형 장애, 정신분열증 및 공유 정신병적 장애), 물질 관련 장애(예를 들어, 알코올 의존성 또는 남용, 암페타민 의존성 또는 남용, 카나비스 의존성 또는 남용, 코카인 의존성 또는 남용, 환각제 의존성 또는 남용, 흡입제 의존성 또는 남용, 니코틴 의존성 또는 남용, 오피오이드 의존성 또는 남용, 펜시클리딘 의존성 또는 남용, 및 진정제 의존성 또는 남용), 조정 장애, 자폐증 아스퍼거 장애, 자폐성 장애, 섬망, 치매, 다발경색성 치매, 학습 및 기억 장애(예를 들어, 기억상실증 및 연령 관련 기억 상실) 및 뚜렛 장애를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "대사 장애"는 탄수화물, 지질, 단백질, 핵산, 또는 이들의 조합의 정상 대사의 변경을 수반하는 임의의 장애를 지칭한다. 대사 장애는 핵산, 단백질, 지질, 및/또는 탄수화물의 대사를 불균형시키는 대사 경로에서의 결핍 또는 과다와 연관된다. 대사에 영향을 미치는 인자는 내분비(호르몬) 조절 시스템(예를 들어, 인슐린 경로, GLP-1, PYY 등을 포함하는 장내분비 호르몬), 신경성 조절 시스템(예를 들어, 뇌에서의 GLP-1) 등을 포함하고, 이들로 제한되지는 않는다. 대사 장애의 예는 당뇨병(예를 들어, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병), 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성 및 비만을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "건강 식품" 또는 "건강 식제품"은 인간 및 동물에게 영양을 공급하거나, 기초 행동 기능, 과잉행동, 불안, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및/또는 인지 기능을 개선시키거나, 본원에 언급된 임의의 표적 질환의 치료를 용이하게 하기 위해 사용되는 임의의 종류의 액체 및 고체/반고체 물질을 지칭한다. 용어 "기능식품 조성물"은 식품 공급원으로부터의 성분을 함유하고 식품에서 발견된 기초 영양가 이외에 추가의 건강 이익을 부여하는 조성물을 지칭한다.

용어 "의학 식제품"은 본원에 기재된 것과 같은 표적 질환의 특정 식이 관리를 위해 의사의 감독 하에 통상적으로 사용된 식제품을 포함하는 소모되거나 장으로 투여되도록 제제화된 식제품을 지칭한다. "의학 식제품" 조성물은 치료를 필요로 하는 환자(예를 들어, 병을 앓고 있거나 특정 식이 관리를 통해 질환 또는 상태를 완화시키기 위해 주요 활성제와 같은 제품의 사용이 요구되는 인간 환자)를 위해 (자연 상태로 사용되는 자연 발생 식품과 대조적으로) 특수하게 제제화되고 가공되는 조성물을 지칭할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물

본 개시내용의 일 양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:

,

상기 식에서,

고리 A는 N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이종원자를 선택적으로 포함하는 5원 내지 8원 단환식 고리계이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈의 각각은 독립적으로 부재하거나 화학식

또는

이고,

n은 0 또는 1이고;

m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

갈로일 모이어티의 총수는 4개 내지 35개(포함)의 정수이고,

화학식 (I)의 화합물이

일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈ 중 1개는 부재하다. 일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈ 중 2개는 부재하다. 일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈ 중 3개는 부재하다. 일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈ 중 4개는 부재하다. 일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈ 중 5개는 부재하다. 일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈ 중 6개는 부재하다. 일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈ 중 7개는 부재하다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 갈로일 모이어티의 총수는 4개 내지 35개(포함)의 정수이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 갈로일 모이어티의 총수는 15개 내지 35개(포함)의 정수이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물이

일 때, 갈로일 모이어티의 총수는 15개 내지 35개(포함)의 정수이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 갈로일 모이어티의 총수는 15개 내지 25개(포함)의 정수이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 갈로일 모이어티의 총수는 20개 내지 25개(포함)의 정수이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 갈로일 모이어티의 총수는 15개 내지 20개(포함)의 정수이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 갈로일 모이어티의 총수는 25개 내지 35개(포함)의 정수이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 갈로일 모이어티의 총수는 20개 내지 30개(포함)의 정수이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 갈로일 모이어티의 총수는 30개 35개(포함)의 정수이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 갈로일 모이어티의 총수는 30개이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 갈로일 모이어티의 총수는 35개이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 갈로일 모이어티의 총수는 15개, 20개, 25개 또는 30개이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 고리계에 제공된 적어도 하나의 고리 이종원자를 선택적으로 포함하며, 여기서 각각의 이종원자는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 독립적으로 선택된 5원 내지 8원 단환식 고리계(예를 들어, 고리형 배열에 공유된 6개의 파이 전자를 가짐)("5원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리")이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 이종원자를 갖지 않는 5원 내지 8원 고리계이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 고리 탄소 원자 및 고리계에서 제공된 적어도 하나의 고리 이종원자를 가지며, 여기서 각각의 이종원자는 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 5원 내지 8원 고리계("5원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리")이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 고리 탄소 원자 및 고리계에서 제공된 적어도 하나의 고리 이종원자를 가지며, 여기서 각각의 이종원자는 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리계("5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리")이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 고리 이종원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 산소를 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 산소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는

또는

이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는

이다.

일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈의 각각은 하기 중 하나일 수 있다:

및 부재.

일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 또는 R₈의 적어도 하나의 경우는 독립적으로

이다.

이다.

이다.

이다.

이다.

일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 또는 R₈의 적어도 하나의 경우는 독립적으로 부재하다.

일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈의 각각은 독립적으로 하기이거나 이의 화학식이다:

또는 부재.

일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 또는 R₈의 적어도 하나의 경우는

이다.

이다.

일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 또는 R₈의 적어도 하나의 경우는 부재하다.

일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈의 각각은 C_1-3 알킬, 할로겐, -CN, -NO₂, -SH, -S(C_1-3 알킬), -NH₂, NH(C_1-3 알킬), N(C_1-3 알킬)₂ 및 -O(C_1-3 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, 및 R₈ 중 적어도 하나는 C_1-3 알킬(예를 들어, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸 또는 비치환된 n-프로필)로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, 및 R₈ 중 적어도 하나는 할로겐(예를 들어, F, Cl 또는 Br)으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, 및 R₈ 중 적어도 하나는 -CN, -NO₂, -SH, -S(C_1-3 알킬), -NH₂, NH(C_1-3 알킬), N(C_1-3 알킬)₂ 또는 -O(C_1-3 알킬)로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, C_1-3 알킬은 비치환된 메틸, 비치환된 에틸 또는 비치환된 n-프로필이다. 일부 실시형태에서, n은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다. 일부 실시형태에서, m은 3이다. 일부 실시형태에서, m은 4이다. 일부 실시형태에서, m은 5이다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식이다:

.

일부 경우에, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅의 각각은 독립적으로 하기일 수 있다:

또는

.

.

또는

.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 24, 화합물 27, 화합물 37, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 10이 아니다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 37, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 상기 언급된 예시적인 화합물의 구조는 하기 표 1에 예시되어 있다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 101, 화합물 102, 화합물 103, 화합물 24(실시예 3의 화합물 생성물), 화합물 27(실시예 4의 화합물 생성물), 화합물 37(실시예 5의 화합물 생성물), 화합물 25(실시예 8의 화합물 생성물), 화합물 15(실시예 9의 화합물 생성물), 화합물 40(실시예 10의 화합물 생성물), 화합물 43(실시예 11의 화합물 생성물), 화합물 46(실시예 12의 화합물 생성물), 화합물 48(실시예 13의 화합물 생성물), 화합물 51(실시예 14의 화합물 생성물), 화합물 53(실시예 15의 화합물 생성물), 화합물 56(실시예 16의 화합물 생성물) 또는 화합물 58(실시예 17의 화합물 생성물)이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 표 1에서의 화합물이다. 예를 들어, 하기 임의의 실시예에서 본원에 개시된 임의의 중간체는 또한 본 개시내용의 범위 내에 있다.

일부 실시형태에서 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식이다:

, 상기 식에서, R₁, R₂ 및 R₃의 각각은 독립적으로 하기 중 하나일 수 있다(이는 선택적으로 치환될 수 있음):

또는

.

일부 실시형태에서, R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나는 치환된다.

본원에 기재된 화학식 (I)의 임의의 화합물(예를 들어, 하기 임의의 실시예에 개시된 것) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 화학식 (I)의 화합물의 비교적 비독성인 무기 또는 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이 염은 투여 비히클 또는 투여형 제조 공정에서 인시츄로 제조되거나, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 별개로 반응시키고, 후속하는 정제 동안 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화바륨, 수산화철(II), 수산화철(III), 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화세슘 또는 수산화리튬을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 유기 염기는 피리딘, 메틸 아민, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 히스티딘, 포스파젠 염기, 또는 유기 양이온의 수산화물, 예컨대 수산화4차암모늄 및 수산화포스포늄을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌[Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19]을 참조한다.

본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 정제 절차, 예를 들어 재결정화 및 크로마토그래피(예를 들어, 플래시 칼럼 크로마토그래피) 또는 이들의 조합으로 처리될 수 있다. 예를 들어, 하기 실시예를 참조한다.

화학식 (I)의 화합물의 조성물 및 이를 함유하는 키트

본원에 기재된 임의의 화합물은 약학 조성물, 기능식품 조성물, 건강 식품 또는 의학 식품을 형성하도록 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 다른 양태는 하나 이상의 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 담체, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 식용 담체를 포함하는 약학 조성물, 건강 식제품, 예컨대 기능식품 조성물 및 의학 식품과 같은 조성물에 관한 것이다. 천연 발생 또는 비천연 발생(합성)인 이러한 담체는 상기 조성물에서의 화학식 (I)의 화합물에 다양한 이익, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 시험관내 및/또는 생체내 안정성의 개선, 화학식 (I)의 화합물의 생체이용률의 향상, 화학식 (I)의 화합물의 생물활성의 증가, 및/또는 부작용의 감소를 부여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 약학 조성물, 기능식품 조성물, 건강 식품 또는 의학 식품이다. 적합한 담체는 희석제, 충전제, 염, 완충액, 안정화제, 가용화제, 완충제, 보존제, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 예에서, 담체는 나트륨 벤조에이트와 같은 벤조에이트를 포함할 수 있다.

약학 조성물

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 표적 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 약학 조성물을 형성하기 위해 약학적으로 허용 가능한 담체(부형제)와 혼합될 수 있다. "허용 가능한"은 담체가 조성물의 활성 성분과 상용성이어야 하고(그리고 바람직하게는, 활성 성분을 안정화시킬 수 있음), 치료되는 대상체에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다. 완충액을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 부형제(담체)는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover]을 참조한다.

약학적으로 허용 가능한 담체는 희석제, 충전제, 염, 완충액, 안정화제, 가용화제 및 당해 분야에 잘 공지된 다른 물질을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 특히 이의 염에 대한 예시적인 약학적으로 허용 가능한 담체는 미국 약전 5,211,657에 기재되어 있다. 이러한 제제는 일상적으로 염, 완충제, 보존제, 상용성 담체 및 선택적으로 다른 치료제를 함유할 수 있다. 염은 의학에서 사용될 때 약학적으로 허용 가능해야 하지만, 약학적으로 허용 가능하지 않은 염은 편리하게는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위해 사용되고, 본 발명의 범위에서 배제되지 않는다. 이러한 약물학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화바륨, 수산화철(II), 수산화철(III), 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화세슘 또는 수산화리튬) 또는 적합한 유기 염기(예를 들어, 피리딘, 메틸 아민, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 히스티딘, 포스파젠 염기, 또는 유기 양이온의 수산화물, 예컨대 수산화4차암모늄 및 수산화포스포늄)로부터 제조된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염 또는 알칼리토염, 예컨대 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염으로 제조될 수 있다.

본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물은 동결건조 제제 또는 수성 용액의 형태로 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함할 수 있다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover]. 이러한 담체, 부형제 또는 안정화제는 활성 성분(예를 들어, 본원에 기재된 조성물에서 화학식 (I)의 화합물)의 하나 이상의 특성, 예를 들어 생물활성, 안정성, 생체이용률, 및 다른 약동학 및/또는 생물활성을 향상시킬 수 있다.

허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수혜자에게 비독성이고, 완충액, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 벤조에이트, 소르베이트 및 m-크레솔); 저분자량(약 10개의 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 세린, 알라닌 또는 리신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트란을 포함하는 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트화제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염 형성 반대이온; 금속 착체(예를 들어, Zn-단백질 착체); 및/또는 TWEEN^TM(폴리소르베이트), PLURONICS^TM(비이온성 계면활성제) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다.

다른 예에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 서방 형식으로 제제화될 수 있다. 서방 제제의 적합한 예는 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 매트릭스는 필름 또는 마이크로캡슐과 같은 성형 물품의 형태이다. 서방 방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸- 메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 7 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT^TM(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주사용 마이크로구), 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

일부 실시형태에서, 생체내 투여에 사용된 약학 조성물은 무균이다. 이는 예를 들어 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 치료학적 조성물은 일반적으로 무균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 마개가 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 정맥내 용액 백 또는 바이알에 배치된다.

본원에 기재된 약학 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 투여, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여, 또는 척수강내 또는 뇌내 경로에 의한 투여를 위한 정제, 환제, 캡슐, 산제, 과립, 용액 또는 현탁액, 또는 좌제와 같은 단위 투여형으로 있을 수 있다.

정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 주요 활성 성분은 약학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 약학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물 또는 이의 비독성의 약학적으로 허용 가능한 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이 예비제제 조성물을 균질한 것으로서 언급하는 경우에, 이는 상기 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여형으로 용이하게 세분될 수 있도록 활성 성분이 상기 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산되는 것을 의미한다. 이후, 이 고체 예비제제 조성물은 0.1 내지 약 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여형으로 세분된다. 상기 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 연장 작용의 이점을 제공하는 투여형을 제공하도록 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자의 외피 형태이다. 2종의 성분은 위에서의 붕해에 저항하는 역할을 하고 내부 성분이 온전하게 십이지장으로 통과하도록 또는 방출이 지연되도록 허용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.

적합한 계면활성제는 특히 비이온성 작용제, 예컨대 폴리옥시에틸렌소르비탄(예를 들어, Tween^TM 20, 40, 60, 80 또는 85) 및 다른 소르비탄(예를 들어, Span^TM 20, 40, 60, 80 또는 85)을 포함한다. 계면활성제를 갖는 조성물은 편리하게는 0.05% 내지 5%의 계면활성제를 포함하고, 0.1% 내지 2.5%일 것이다. 필요한 경우, 다른 성분, 예를 들어 만니톨 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 비히클이 첨가될 수 있다고 이해될 것이다.

적합한 에멀션은 Intralipid^TM, Liposyn^TM, Infonutrol^TM, Lipofundin^TM 및 Lipiphysan^TM과 같은 상업적으로 입수 가능한 지방 에멀션을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분은 예비혼합된 에멀션 조성물에 용해될 수 있거나, 대안적으로 오일 (예를 들어, 대두유, 홍화유, 목화씨유, 참깨유, 옥수수유 또는 아몬드유) 및 인지질(예를 들어, 난 인지질, 대두 인지질 또는 대두 레시틴)과의 혼합시 형성되는 에멀션 및 물에 용해될 수 있다. 에멀션의 등장성을 조정하기 위해 다른 성분, 예를 들어 글리세롤 또는 글루코스가 첨가될 수 있다고 이해될 것이다. 적합한 에멀션은 통상적으로 20% 이하, 예를 들어 5% 내지 20%의 오일을 함유할 것이다. 지방 에멀션은 0.1 내지 1.0 μm, 특히 0.1 내지 0.5 μm의 지방 액적을 포함할 수 있고, 5.5 내지 8.0의 범위의 pH를 가질 수 있다.

흡입 또는 취입을 위한 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 흡입 경로에 의해 투여된다.

바람직하게는 무균인 약학적으로 허용 가능한 용매 중의 조성물은 기체를 사용하여 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액이 네뷸라이징 장치로부터 직접적으로 호흡될 수 있거나, 네뷸라이징 장치가 페이스 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 임의의 조성물은 상기 조성물의 의도된 치료 용도에 기초하여 제2 치료제를 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 제2 치료제는 비제한적인 예로서 오를리스타트, 로르카세린, 시부트라민, 리모나반트, 메트폴민, 엑세나티드, 프랄린티드, 펜터민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 토피라메이트, 디니트로페놀, 부프로피온 및 조니사미드를 포함하는 항비만제이다.

일부 실시형태에서, 제2 치료제는 CNS 질환/장애를 치료하기 위한 작용제이다. 일부 실시형태에서, 제2 치료제는 항우울제, 항정신병제, 정신자극제, 기분 안정화제, 항불안제, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)를 치료하기 위한 작용제 또는 알츠하이머병(AD)을 치료하기 위한 작용제일 수 있다.

예시적인 항정신병적 약물은 부티로페논(예를 들어, 할로페리돌(HALDOL^TM)), 페노티아진(예를 들어, 클로르프로마진(THORAZINE^TM)), 플루페나진(PROLIXIN^TM), 페르페나진(TRILAFON^TM), 프로클로르페라진(COMPAZINE^TM), 티오리다진(MELLARIL^TM), 트리플루오페라진(STELAZINE^TM), 메소리다진, 프로마진, 트리플루프로마진(VESPRIN^TM), 레보메프로마진(NOZINAN^TM), 프로메타진(PHENERGAN^TM), 티옥산텐(예를 들어, 클로르프로틱센, 플루펜틱솔(DEPIXOL^TM, FLUANXOL^TM)), 티오티센(NAVANE^TM), 주클로펜틱솔(CLOPIXOL^TM, ACUPHASE^TM), 클로자핀(CLOZARIL^TM), 올란자핀(ZYPREXA^TM), 리스페리돈(RISPERDAL^TM, RISPERDAL CONSTA^TM), 쿠에티아핀(SEROQUEL^TM), 지프라시돈(GEODON^TM), 아미술프리드(SOLIAN^TM), 아세나핀, 팔리페리돈(INVEGA^®), 아리피프라졸(ABILIFY^TM), 도파민 부분 효능제(BIFEPRUNOX^TM, NORCLOZAPINE^TM(ACP-104)), 라모트리진(LAMICTAL^TM), 카나비디올, LY2140023, 드로페리돌, 피모지드, 부타페라진, 카르페나진, 레목시프리드, 피페라세타진, 술프리드, 아캄프로세이트, 테트라베나진(NITOMAN^TM, XENAZINE^TM) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

대안적으로, 제2 치료제는 항우울제 및/또는 기분 안정화제일 수 있다. 소정의 실시형태에서 항우울제는 모노아민 산화효소 억제제(MAOI: monoamine oxidase inhibitor), 삼환식 항우울제(TCA: tricyclic antidepressant), 사환식 항우울제(TeCA: tetracyclic antidepressant), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor), 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제(NASSA: noradrenergic and specific serotonergic antidepressant), 노르에피네프린(노르아드레날린) 재흡수 억제제, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(SNDRI: serotonin-norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI: serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor), 기분 안정화제, 및/또는 모노아민 산화효소 억제제(MAOI: monoamine oxidase inhibitor)를 포함한다. 예시적인 SSRI를 플루옥세틴(PROZAC^TM), 파록세틴(PAXIL^TM, SEROXAT^TM), 에스시탈로프람(LEXAPRO^TM, ESIPRAM^TM), 시탈로프람(CELEXA^TM), 세르트랄린(ZOLOFT^TM), 플루복사민(LUVOX^TM))을 포함한다. 예시적인 SNRI는 벤라팍신(EFFEXOR^TM), 밀나시프람 및 둘록세틴(CYMBALTA^TM)을 포함한다. 추가의 항우울제는 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제(NASSA)(예를 들어, 미르타자핀(AVANZA^TM, ZISPIN^TM, REMERON^TM) 또는 미안세린, 노르에피네프린(노르아드레날린) 재흡수 억제제(NRI)(예를 들어, 레복세틴(EDRONAX^TM)), 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(예를 들어, 부프로피온(WELLBUTRIN^TM, ZYBAN^TM)), 아미트립틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 데시프라민, 이미프라민, 트리미프라민, 아목사핀, 부프로피온, 부프로피온 SR, 클로미프라민, 독세핀, 이소카복사지드, 벤라팍신 XR, 트라닐시프로민, 트라조돈, 네파조돈, 페넬진, 라마트로긴, 리튬, 토피라메이트, 가바펜틴, 카르바마제핀, 옥사카르바제핀, 발포레이트, 마프로틸린, 미르타자핀, 브로파로민, 게피론, 모클로베미드, 이소니아지드, 이프로니아지드 등을 포함한다.

일부 실시형태에서, 제2 치료제는 ADD 및/또는 ADHD를 치료하기 위한 작용제일 수 있다. 적합한 ADHD 약제는 암페타민, 모다피닐, 데속신, 메트암페타민, 코카인, 아레콜린, 덱스메틸페니데이트(포칼린, 포칼린 XR), 덱스트로암페타민(덱세드린, 덱세드린 스판술레, 덱스트로암페타민 ER, 덱스트로스타트), 메틸페니데이트(콘세르타, 다이트라나, 메타데이트 CD, 메타데이트 ER, 메틸린, 메틸린 ER, 리탈린, 리탈린-LA, 리탈린-SR), 리스덱삼페타민 디메실레이트(Vyvanse), 혼합 염 암페타민(Adderall, Adderall XR), 아토목세틴(Strattera), 클로니딘 하이드로클로라이드(Catapres), 구안파신 하이드로클로라이드(Tenex), 아레콜린 및 페몰린을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

추가로, 일부 실시형태에서, 제2 치료제는 인지 장애, 및/또는 신경퇴행을 특징으로 하는 병태(예를 들어, 알츠하이머병 또는 파킨슨병)을 치료하기 위한 작용제일 수 있다. 이러한 치료제는 타크린, 리바스티그민, 도네페질(Aricept^TM), 피소스티그민, 니코틴, 아레콜린, 후페르진 알파, 셀레길린, 릴루텍(rilutek)^TM(릴루졸), 메만틴(AXURA^TM, AKATINOL^TM, NAMENDA^TM, EBIXA^TM, ABIXA^TM), 비타민 c, 비타민 e, 카로테노이드, 징코 빌로바 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

건강 식제품

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 인간 및 동물에게 영양을 공급하거나, 기초 행동 기능, 과잉행동, 불안, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및/또는 인지 기능을 개선시키거나, 본원에 언급된 임의의 표적 질환(예를 들어, 본원에 기재된 것들을 포함한 비만 장애, 고지혈증, 고혈당증, 당뇨병 또는 CNS 장애)의 치료를 용이하게 하기 위해 사용되는 임의의 종류의 액체 및 고체/반고체 물질일 수 있는 건강 식품 또는 건강 식제품일 수 있다. 건강 식제품은 식제품(예를 들어, 차 기반 음료, 주스, 청량 음료, 커피, 우유, 젤리, 쿠키, 시리얼, 초콜릿, 스낵바, 허브 추출물, 유제품(예를 들어, 아이스크림 및 요구르트)), 식품/식이성 보충제 또는 기능식품 제제일 수 있다.

하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 본원에 기재된 건강 식제품은 본원에 기재된 바와 같은 제품에서의 화학식 (I)의 화합물에 대해 하나 이상의 이익을 부여하는 하나 이상의 식용 담체를 포함할 수 있다. 식용 담체의 예는 전분, 사이클로덱스트린, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 크산탄 검 및 이의 수용액을 포함한다. 다른 예는 당업자에게 공지된 바와 같이 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제(예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 안정화제, 겔, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 이와 유사한 물질 및 이의 조합을 포함한다. 일부 예에서, 본원에 기재된 건강 식제품은 추신경보호 식품, 예컨대 어유, 아마씨유 및/또는 벤조에이트를 가로 포함할 수 있다.

일부 예에서, 건강 식제품은 식품 공급원으로부터의 성분을 함유하고 식품에서 발견된 기초 영양가 이외의 추가의 건강 이익을 부여하는 조성물을 지칭하는 기능식품 조성물이다. 본원에 기재된 바와 같은 기능식품 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 및 양호한 건강을 촉진하고/하거나 화학식 (I)의 화합물의 안정성 및 생물활성을 향상시키는 추가의 성분 및 보충제를 포함한다.

기능식품 조성물의 작용은 신속 또는/및 단기일 수 있거나, 본원에 기재된 바와 같은 장기 건강 목적을 달성하는 것을 도울 수 있으며, 예를 들어 DAAO와 연관된 질환, 예컨대 CNS 장애를 갖거나 이의 위험이 있는 인간 대상체 또는 비만 장애를 갖거나 이의 위험이 있는 인간 대상체에서 예를 들어 기초 행동 기능, 과잉행동, 불안, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및/또는 인지 기능을 개선시킬 수 있다. 기능식품 조성물은 식이 보충제 또는 약학 제제와 같은 식용 물질에 함유될 수 있다. 식이성 보충제로서, 비타민, 미네랄 또는 아미노산과 같은 추가의 영양소가 포함될 수 있다. 상기 조성물은 또한 음료 또는 식제품, 예를 들어 차, 청량 음료, 주스, 우유, 커피, 쿠키, 시리얼, 초콜릿 및 스낵바일 수 있다. 원하는 경우에, 상기 조성물은 감미제, 예컨대 소르비톨, 말티톨, 수소화 글루코스 시럽 및 수소화 전분 가수분해물, 고과당 옥수수 시럽, 사탕수수 당, 사탕무당, 펙틴 또는 수크랄로스를 첨가하여 감미될 수 있다.

본원에 개시된 기능식품 조성물은 용액의 형태일 수 있다. 예를 들어, 기능식품 제제는 완충제, 용매, 희석제, 불활성 담체, 오일 또는 크림과 같은 매질 중에 제공될 수 있다. 일부 예에서, 제제는 알콜과 같은 비수성 공용매를 선택적으로 함유하는 수용액에 존재한다. 기능식품 조성물은 또한 산제, 페이스트, 젤리, 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있다. 락토스 및 옥수수 전분은 보통 캡슐용 희석제 및 정제용 담체로서 사용된다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제는 정제를 형성하기 위해 전형적으로 첨가된다.

건강 식제품은 적합한 투여 경로, 예를 들어 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위해, 상기 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있고, 이는 허용 가능한 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들어, 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 전분 글리콜산 나트륨); 또는 습윤제(예를 들어, 황산 라우릴 나트륨)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된다. 정제는 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 바 및 다른 저작성 제제가 또한 포함된다.

일부 예에서, 건강 식제품은 액체 형태일 수 있고, 하나 이상의 식용 담체는 비제한적인 예로서 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 지질(예를 들어, 트리글리세리드, 식물성 오일, 리포솜) 또는 이의 조합을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해; 예를 들어 액체 폴리올 또는 지질과 같은 담체 중의 분산에 의한 요구되는 입자 크기의 유지에 의해; 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제의 사용에 의해; 또는 이의 조합에 의해 유지될 수 있다. 다수의 경우에서, 예를 들어 당, 염화나트륨 또는 이의 조합과 같은 등장화제를 포함하는 것이 권고될 수 있을 것이다.

경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 일 실시양태에서, 액체 제제는 과일 주스에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이러한 액체 제제는 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 예컨대 현탁화제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별화 식물성 오일); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트, 벤조에이트 또는 소르베이트)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.

본원에 기재된 건강 식제품은 본원에 기재된 것을 포함하는 하나 이상의 제2 치료제를 추가로 포함할 수 있다.

의학 식제품

소정의 실시형태에서, 상기 조성물은 의학 식품이며, 이는 경장으로 소모되거나 투여되도록 제제화된 식제품일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 의학 식품은 기초 행동 기능, 과잉행동, 불안, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및/또는 인지 기능을 개선하기 위해, 그리고/또는 본원에 기재된 바와 같은 표적 질환(예를 들어, 비만 장애, 고지혈증, 고혈당증, 당뇨병 또는 CNS 장애)을 치료하기 위해 사용된다. 이러한 식제품은 본원에 기재된 것과 같은 표적 질환의 특정 식이 관리를 위해 의사의 감독 하에 보통 사용된다. 일부 경우에, 이러한 의학 식품 조성물은 치료를 필요로 하는 환자(예를 들어, 병을 앓고 있거나 특정 식이 관리를 통해 질환 또는 상태를 완화시키기 위해 주요 활성제와 같은 제품의 사용이 요구되는 인간 환자)를 위해 (자연 상태로 사용되는 자연 발생 식품과 대조적으로) 특수하게 제제화되고 가공된다. 일부 예에서, 본원에 기재된 의학 식품 조성물은 단순히 증상을 관리하거나 질환 또는 상태의 위험을 감소시키기 위해 전체 식이의 일부로서 의사에 의해 권장되는 것들 중 하나가 아니다.

하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 분자 또는 이의 염 및 적어도 하나의 담체(예를 들어, 본원에 기재된 것)를 포함하는 본원에 기재된 임의의 의학 식품 조성물은 하기 기술된 바와 같이, 액체 용액, 분말, 바, 웨이퍼, 적절한 액체 또는 적합한 에멀션 중의 현탁액의 형태일 수 있다. 자연 발생 또는 합성(비자연 발생)일 수 있는 적어도 하나의 담체는 상기 조성물에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 하나 이상의 이익, 예를 들어 안정성, 생체이용률 및/또는 생물활성을 부여할 것이다. 본원에 기재된 임의의 담체는 의학 식품 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 의학 식품 조성물은 비제한적인 예로서 천연 향미제, 인공 향미제, 주요 미량 미네랄 및 초미량 미네랄, 미네랄, 비타민, 귀리, 너트, 향신료, 우유, 계란, 소금, 밀가루, 레시틴, 크산탄 검 및/또는 감미제를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 의학 식품 조성물은 적합한 용기에 배치될 수 있으며, 이는 적어도 본원에 기재된 것과 같은 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.

키트

본 개시내용은 또한 본원에 기재된 임의의 표적 장애를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 키트는 기초 행동 기능, 과잉행동, 불안, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및/또는 인지 기능을 개선하기 위해, 그리고/또는 본원에 기재된 바와 같은 표적 질환(예를 들어, 비만 장애, 고지혈증, 고혈당증, 당뇨병 또는 CNS 장애)을 치료하기 위해 사용하기 위한 것이다. 이러한 키트는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 본원에 또한 기재된 바와 같은 제2 치료제를 포함하는 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 키트는 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 사용 설명서를 포함할 수 있다. 포함된 설명서는 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하기 위한 설명 및 선택적으로 기초 행동 기능, 과잉행동, 불안, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및/또는 인지 기능을 개선시키기 위한 또는 본원에 기재된 바와 같은 표적 질환을 치료하기 위한 제2 치료제(들)의 투여의 설명을 포함할 수 있다. 키트는 추가로 개체가 질환을 갖는지 또는 질환의 위험이 있는지를 확인하는 것에 기초하여 치료에 적합한 개체를 선택하는 것에 대한 설명을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 설명서는 질환의 위험이 있는 개체 또는 기초 행동 기능, 과잉행동, 불안, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및/또는 인지 기능을 개선시킬 필요가 있는 개체에게 본 개시내용의 하나 이상의 작용제를 투여하는 것에 대한 설명을 포함한다.

의도된 치료 효과를 달성하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물의 사용과 관련된 설명서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투약 일정 및 투여 경로에 관한 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 포장(예컨대, 다중 용량 포장) 또는 하위단위 용량일 수 있다. 본 발명의 키트에 제공된 설명서는 전형적으로 라벨 또는 포장 삽입물(예를 들어, 키트에 포함된 종이 시트) 상에 기재된 설명서이지만 기계 판독 가능한 설명서(예를 들어, 자기 저장 디스크 또는 광학 저장 디스크에 보유된 설명서)도 또한 허용 가능하다.

라벨 또는 포장 삽입물은 상기 조성물이 의도된 치료 용도로 사용되었음을 나타낼 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법을 실시하기 위한 설명서가 제공될 수 있다.

본 발명의 키트는 적합한 포장재에 있다. 적합한 포장재는 바이알, 병, 단지, 가요성 포장재(예를 들어, 밀봉 마일라 또는 비닐 봉지) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 흡입기, 비강 투여 장치(예를 들어, 분무기) 또는 미니 펌프와 같은 주입 장치와 같은 특정 장치와 조합하여 사용하기 위한 포장재도 고려된다. 키트는 무균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 마개가 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 정맥 주사 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 용기는 무균 접근 포트를 또한 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 마개가 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 정맥 주사 용액 백 또는 바이알일 수 있음).

키트는 완충액 및 해석본과 같은 추가의 구성요소를 선택적으로 제공할 수 있다. 보통, 키트는 용기 및 용기 상에 또는 용기와 결합된 라벨 또는 포장 삽입물(들)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 키트의 내용물을 포함하는 제조 물품을 제공한다.

치료 방법

본원에 기재된 임의의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)은 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 기초 행동 기능, 체중 감소, 과잉행동, 불안, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억 및/또는 인지 기능을 개선하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 화합물은 또한 DAAO와 연관된 질환 또는 장애, 예컨대 중추 신경계 장애(예를 들어, 본원에 기재된 것)를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 비만 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 치료를 필요로 하는, 예를 들어 표적 질환 또는 장애, 질환/장애의 증상, 또는 질환/장애에 대한 경향을 가진 대상에게 장애, 질환의 증상, 또는 질환 또는 장애에 대한 경향을 치료, 치유, 완화, 경감, 변경, 교정, 개선, 향상 또는 영향을 주기 위한 목적으로 하나 이상의 활성제를 포함하는 조성물의 투여 또는 적용을 지칭한다.

표적 질환/장애를 완화하는 것은 질환의 발생 또는 진행을 지연시키는 것, 또는 질환의 심각성을 감소시키는 것을 포함한다. 질환을 완화하는 것이 반드시 치료 결과를 요구하는 것은 아니다. 본원에 사용된 바와 같이, 표적 질환 또는 장애의 발생을 "지연"시키는 것은 질환의 진행을 연기, 방해, 지체, 지연, 안정화, 및/또는 미루는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질환의 병력 및 치료받는 개체에 따라 다양한 기간일 수 있다. 질환의 발생을 "지연"시키거나 완화하거나, 질환의 발병을 지연시키는 방법은, 상기 방법을 사용하지 않을 때와 비교할 때, 주어진 기간에 질환의 하나 이상의 증상이 발생할 확률을 감소시키고/시키거나 주어진 기간에 증상의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 통계적으로 유의미한 결과를 내기에 충분한 다수의 대상체를 사용하여 전형적으로 임상 연구에 기초한다.

질환의 "발생" 또는 "진행"은 질환의 초기 발현 및/또는 계속되는 진행을 의미한다. 질환의 발생은 당해 분야에 잘 공지된 표준 임상 기법을 이용하여 검출 가능하고 평가될 수 있다. 그러나, 발생은 또한 검출 불가능할 수 있는 진행을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 발생 또는 진행은 증상의 생물학적 과정을 지칭한다. "발생"은 나타남, 재발 및 발병을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 표적 질환 또는 장애의 "발병" 또는 "발생"은 초기 발병 및/또는 재발을 포함한다.

본원에 기재된 임의의 의도된 치료 효과를 달성하기 위해, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)의 유효량은 적합한 경로를 통해 치료를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다.

용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 치료를 위해 그리고/또는 치료되는 평가된 포유류를 지칭한다. 대상체는 인간일 수 있지만, 다른 포유류, 특히 인간 질환에 대한 실험실 모델로서 유용한 포유류, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 개 등을 또한 포함한다.

치료를 요하는 인간 대상체는 표적 질환/장애, 예컨대 CNS 장애, 또는 비만과 연관된 질환, 예를 들어 당뇨병, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증 또는 고지혈증을 갖거나 이의 위험이 있거나 갖는 것으로 의심되는 인간 환자일 수 있다. 표적 질환 또는 장애를 갖는 대상체는 일상적인 의학 검사, 예를 들어 실험실 검사, 장기 기능 검사 및/또는 행동 시험에 의해 확인될 수 있다. 임의의 이러한 표적 질환/장애를 갖는 것으로 의심되는 대상체는 질환/장애의 하나 이상의 증상을 나타낼 것이다. 질환/장애 위험이 있는 대상체는 그 질환/장애에 대한 하나 이상의 위험 인자, 예를 들어 유전 인자를 갖는 대상체일 수 있다. 일부 경우에, 인간 대상체는 주의력 결핍/과다행동 장애(ADHD), 자폐증, 아스퍼거 장애, 강박 장애, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 정신증, 만성 통증 및 학습 장애와 같이 어린이와 연관된 CNS 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되거나 이의 위험에 있는 어린이이다.

본원에 기재된 방법 및 조성물은 CNS 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 예시적인 CNS 장애는 정신분열증, 정신병적 장애, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 혈관성 치매, 루이소체 동반 치매, 노인성 치매, 경증 인지 장애, 건망증, 폐쇄성 두부 손상, 자폐증 범위 장애, 아스퍼거 장애, 취약 X 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 주의력 결핍 장애, 강박 장애, 틱 장애, 소아기 학습 장애, 월경전 증후군, 우울증, 주요 우울 장애, 무쾌감증, 자살 관념 및/또는 행동, 양극성 장애, 불안 장애, 공항 장애, 외상후 스트레스 장애, 만성 경증 및 예측 불가능한 스트레스, 섭식 장애, 중독 장애, 인격 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 근위축성 축삭 경화증, 운동실조, 프레드릭 실조증, 뚜렛 증후군, 야뇨증, 비간질성 발작, 안검경련, 듀시엔형 근이영양증, 뇌졸중, 만성 통증, 통각과민 및 이질통을 포함하는 신경병증성 통증, 당뇨병성 다발성 신경병증 및 만성 통증 증후군을 포함한다.

비만과 연관된 질환은 비만으로 이어지는 질환 및 장애, 및 비만 환자에서 높은 발생률을 갖는 질환 및 장애를 포함한다. 비만은 건강에 부정적인 효과를 가질 수 있는 정도로 과도한 체내 지방의 축적을 특징으로 하는 의학 병태이다. 비만은 사람의 체중을 사람의 키의 제곱으로 나눠 얻은 측정치인 체질량 지수(BMI)에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 30 kg/m² 초과의 BMI는 비만을 나타낼 수 있다. 비만과 연관된 예시적인 질환은 섭식 장애, 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증, 뇌졸중, 관상동맥 심장 질환, 심장발작, 울혈성 심부전, 선천성 심장 질환, 고혈압, 진성 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 비알코올성 지방간염, 인슐린 저항성, 고요산혈증, 갑상선기능저하증, 골관절염, 담석, 불임(예를 들어, 성선기능저하증 및 안드로겐과잉증), 비만 허파꽈리호흡저하 증후군, 폐쇄 수면 무호흡, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 천식을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

일부 실시형태에서, 인간 대상체는 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)로 1일 4회 내지 3개월마다 1회(포함)의 빈도로 투여된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)로 1일 4회, 1일 3용량, 1일 2용량, 1일 1용량, 2일 1용량, 3일 1용량, 1주 1용량, 2주 1용량, 1달 1용량, 2달 1용량 또는 3달 1용량의 빈도로 투여된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)로 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회, 1일 7회, 1일 8회, 1일 9회 또는 1일 10회의 빈도로 투여된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)로 1일 4회의 빈도로 투여된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)로 3달마다 1회의 빈도로 투여된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)로 1달마다 1회, 2달마다 1회, 3달마다 1회, 4달마다 1회, 5달마다 1회 또는 6달마다 1회의 빈도로 투여된다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 CNS 장애 또는 비만과 연관된 질환을 치료하고/하거나 이의 위험을 감소시키기 위해 하나 이상의 추가의 약학적 물질과 동시에, 이것 전에 또는 이것에 후속하여 치료된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "유효량"은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성제, 예컨대 본원에 기재된 하나 이상의 제2 치료제와 조합되어 대상체에게 치료 효과를 부여하기 위해 필요한 각각의 활성제(예를 들어, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물)의 양이다. 일부 실시형태에서, 치료 효과는 대상체에서 DAAO의 활성을 (예를 들어, 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 초과) 억제하는 것이다. 일부 실시형태에서, 치료 효과는 기초 행동 기능, 체중 감소, 과잉행동, 불안, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억의 개선 및/또는 인지 기능의 개선이다. 일부 실시형태에서, 치료 효과는 본원에 기재된 임의의 CNS 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 완화한다. 대안적으로, 또는 또한, 치료 효과는 대상체의 체중을 유지시키거나 감소시킨다.

본원에 기재된 바와 같은 조성물의 양이 치료 효과를 달성하는지의 결정은 당업자에게 명확할 것이다. 유효량은 건강 실행자의 지식 및 전문지식 내에 치료되는 특정 병태, 병태의 중증도, 연령, 신체 상태, 몸집, 성별 및 체중을 포함하는 개별 환자 매개변수, 치료 기간, (있다면) 동시 치료의 성질, 특정 투여 경로, 유전적 요인 및 유사한 요인에 따라 당업자에 의해 인식된 것처럼 변한다. 이들 요인은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 단지 일상적 실험에 의해 해결될 수 있다. 일반적으로 개별 성분 또는 이들의 조합의 최대 용량, 즉 합당한 의학 판단에 따라 최고 안전한 용량을 사용하는 것이 바람직하다.

반감기와 같은 경험적 고려사항은 일반적으로 투여량의 결정에 기여할 것이다. 투여의 빈도는 치료 기간에 걸쳐 결정되고 조정될 수 있고, 반드시는 아니지만 일반적으로 표적 질환/장애의 치료 및/또는 억제 및/또는 완화 및/또는 지연에 기초한다. 대안적으로, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 서방 연속 방출 제제가 적절할 수 있다. 서방 방출을 달성하기 위한 다양한 제제 및 장치는 당해 분야에 공지되어 있다.

일반적으로, 임의의 조성물의 투여를 위해, 예시적인 일일 투여량은 상기 언급된 인자에 따라 약 0.1 μg/kg 내지 3 μg/kg 내지 30 μg/kg 내지 300 μg/kg 내지 3 mg/kg, 내지 30 mg/kg 내지 100 mg/kg 또는 초과의 범위일 것이다. 수일을 넘어서의 반복 투여를 위해, 병태에 따라, 치료는 원하는 증상 억제가 발생할 때까지 또는 충분한 치료 수준이 표적 질환 또는 장애, 또는 이의 증상을 완화하기에 충분할 때까지 지속한다. 예시적인 투약 섭생은 적합한 기간에 걸쳐 적합한 간격에서 하나 이상의 초기 용량을 투여하는 것을 포함한다. 필요한 경우, 다수의 유지 용량은 적합한 기간에 걸쳐 적합한 간격으로 대상체에게 주어일 수 있다. 그러나, 다른 투여량은 실행자가 달성하고자 바라는 약독학적 감소 패턴에 따라 유용할 수 있다. 예를 들어, 1일 또는 1주마다 1회 내지 4회의 투약이 고려된다. 일부 실시형태에서, 약 3 μg/mg 내지 약 2 mg/kg(예컨대, 약 3 μg/mg, 약 10 μg/mg, 약 30 μg/mg, 약 100 μg/mg, 약 300 μg/mg, 약 1 mg/kg 및 약 2 mg/kg)의 범위의 용량을 투여할 수 있다. 투여 빈도는 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 1주 1회, 2주 1회, 4주 1회, 2달 1회 또는 3달 1회일 수 있다. 투약 섭생은 시간에 따라 변할 수 있다.

일부 실시형태에서, 정상 체중의 성인 환자에게, 0.3 내지 100 mg/kg/일(예를 들어, 0.5 내지 90 mg/kg/일, 1 내지 50 mg/kg/일, 5 내지 30 mg/kg/일, 또는 10 내지 20 mg/kg/일)의 범위의 용량을 투여할 수 있다. 특정 투여량 섭생, 즉 용량, 시기 및 반복은 특정 개체 및 그 개체의 병력뿐만 아니라 개별 작용제의 특성(예컨대, 작용제의 반감기 및 당해 분야에 공지된 다른 고려사항)에 따라 달라질 것이다.

본 개시내용의 목적에 대해, 본원에 기재된 화합물의 적절한 투여량은 본원에 기재된 특정 화합물, 및/또는 사용된 다른 활성 성분, 질환/장애의 유형 및 중증도, 예방 또는 치료 목적을 위해 조성물을 투여하는지 여부, 이전의 치료법, 환자의 임상 기록 및 DAAO 억제제에 대한 반응, 및 주치의의 재량에 따라 달라질 것이다. 통상적으로, 임상의는 원하는 결과를 얻는 투여량이 도달될 때까지 조성물을 투여할 것이다.

치료하고자 하는 질환의 유형 또는 질병 부위에 따라 상기 조성물(예를 들어, 약학 조성물, 건강 식품 조성물, 기능식품 조성물 또는 의학 식품 조성물)을 대상체에게 투여하기 위해, 약학 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 방법이 사용될 수 있다. 이 조성물은 또한 다른 통상적인 경로에 의해, 예를 들어 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장조를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 또한, 이것은 1주, 1개월반(또는 2주), 3개월 또는 6개월 데포 주사제 또는 생분해성 재료 및 방법을 사용하는 것과 같은 주사용 데포 투여 경로를 통해 대상에게 투여될 수 있다. 일부 예에서, 약학 조성물은 안와로 또는 유리체내로 투여된다.

주사용 조성물은 다양한 담체, 예컨대 식물성 오일, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 에틸 락테이트, 에틸 카보네이트, 이소프로필 미리스테이트, 에탄올 및 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등)을 함유할 수 있다. 정맥내 주사의 경우, 수용성 항체를 드립(drip) 방법으로 투여할 수 있으며, 이로써 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약학 제제가 주입된다. 생리적으로 허용 가능한 부형제는 예를 들어 5% 덱스트로스, 0.9% 식염수, 링거액 또는 다른 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 근육내 제제, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 적합한 용해성 염 형태의 무균 제제는 약학 부형제, 예를 들어 주사용수, 0.9% 식염수 또는 5% 글루코스 용액에 용해되어 투여될 수 있다.

일 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 부위 특이적 또는 표적화된 국소 전달 기법을 통해 투여된다. 부위 특이적 또는 표적화된 국소 전달 기술의 예는 본원에 기재된 화합물의 다양한 이식형 저장원 또는 국소 전달 카테터, 예를 들면 주입 카테터, 유치 카테터 또는 바늘 카테터, 합성 그래프트, 외과 랩, 션트 및 스텐트 또는 다른 이식형 장치, 부위 특이적 전달체, 직접 주입 또는 직접 적용을 포함한다. 예를 들어, PCT 국제공개 WO 00/53211호 및 미국 특허 제5,981,568호를 참조한다.

표적 질환/장애에 대한 치료 효능은 당해 분야에 잘 알려진 방법에 의해 평가될 수 있다.

임의의 본원에 기재된 화합물 및 제2 치료제, 예컨대 본원에 기재된 것을 사용하여 병용 치료가 본원에 또한 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "병용 요법"은 이들 작용제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 항-CNS 장애 작용제 또는 항비만제)의 순차적 방식의 투여, 즉 각각의 치료제가 상이한 시간에 투여되는 것뿐만 아니라, 이들 치료제 또는 작용제의 적어도 2종이 실질적으로 동시에 투여되는 것을 포함한다. 각각의 작용제의 순차적인 또는 실질적으로 동시의 투여는 비제한적인 예로서 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내, 피하 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하는 임의의 적절한 경로에 의할 수 있다. 작용제는 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 작용제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물)는 경구로 투여될 수 있고, 추가적인 작용제(예를 들어, 항-CNS 장애 작용제 또는 항비만제)는 정맥내 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "순차적"은, 달리 명시되지 않는 한, 규칙적인 순서 또는 순위로 특징지어진다는 의미이며, 예를 들어 투여 요법이 본원에 기재된 화합물 및 항-CNS 장애 작용제 또는 항비만제의 투여를 포함하는 경우, 순차적 투여 요법은 항-CNS 장애 작용제 또는 항비만제의 투여 전에, 동시에, 실질적으로 동시에 또는 후에 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있지만, 작용제 둘 다는 규칙적인 순서 또는 순위로 투여될 것이다. 용어 "별개의"는 달리 명시되지 않는 한 서로 떨어져 있는 것을 의미한다. 용어 "동시에"는 달리 명시되지 않는 한 한꺼번에 발생하거나 또는 행해지는 것을 의미하며, 즉 본 발명의 작용제는 한꺼번에 투여된다. 용어 "실질적으로 동시에"는 작용제가 서로 수 분 이내에(예를 들어, 서로 10 분 이내에) 투여되는 것을 의미하고, 공동 투여 및 연속 투여를 포함하도록 의도되지만, 투여가 연속적이면 이는 단기간(예를 들어, 의료 전문인이 2종의 작용제를 분리하여 투여하는 데 걸리는 시간) 동안만 분리되는 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 동시 투여와 실질적으로 동시의 투여는 상호 교환적으로 사용된다. 순차적인 투여는 본원에 기재된 작용제의 일시적으로 분리된 투여를 지칭한다.

병용 요법은 또한 본원에 기재된 작용제(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 항-CNS 장애 작용제 또는 항비만제)를 다른 생물학적 활성 성분(예를 들어, 상이한 항-CNS 장애 작용제) 및 비약물 치료(예를 들어, 수술)와 추가로 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다.

본원에 기재된 화합물 및 제2 치료제(예를 들어, 항-CNS 장애 작용제 또는 항비만제)의 임의의 조합이 표적 질환을 치료하기 위한 임의의 순서로 사용될 수 있다고 이해되어야 한다. 본원에 기재된 조합은 다수의 요인에 기초하여 선택될 수 있으며, 이는 DAAO의 억제의 효과, 기본 행동 기능, 체중 감소, 과잉행동, 불안, 우울증, 자살 관념 및/또는 행동, 감각운동 게이팅, 통증 역치, 기억의 개선, 및/또는 표적 질환과 연관된 적어도 하나의 증상의 완화의 효과, 또는 조합되는 다른 작용제의 부작용의 경감의 효과를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들면, 본원에 기재된 병용 요법은 조합의 각각의 개별 구성물과 연관된 부작용 중 임의의 것, 예를 들어 제2 치료제와 연관된 부작용을 감소시킬 수 있다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법

본 개시내용은 본원에 기재된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)의 합성(예를 들어, 제조) 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되고, 상기 방법은

(a) 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계:

(Ia),

(b) 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드의 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물의 R_1′, R_2′, R_3′, R_4′, R_5′, R_6′, R_7′ 및 R_8′ 중 하나 이상에 접합하게 하도록 화학식 (Ia)의 화합물을 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드와 반응시켜 제1 중간체를 제조하는 단계; 및

일부 실시형태에서, 고리 A는 N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이종원자를 선택적으로 포함하는 5원 내지 8원 단환식 고리계이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 N을 포함하는 5원 내지 8원 단환식 고리계이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 O을 포함하는 5원 내지 8원 단환식 고리계이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이종원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 O를 포함하는 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 O를 포함하는 5원 내지 8원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, 고리 A는

또는

이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는

이다.

일부 실시형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 글루코스이다.

일부 실시형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 α 형태 또는 β 형태의 글루코스이다.

일부 실시형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 α 형태의 글루코스이다.

일부 실시형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 β 형태의 글루코스이다.

일부 실시형태에서, 단계 (a)에서, 화학식 (Ia)의 화합물은

이다.

일부 실시형태에서, 단계 (a)에서, 화학식의 화합물은

이다.

일부 실시형태에서, R_1′, R_2′, R_3′, R_4′, R_5′, R_6′, R_7′ 및 R_8′는 독립적으로 각각 -OH, -NH₂ 및 부재로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, R_1′, R_2′, R_3′, R_4′, R_5′, R_6′, R_7′ 또는 R_8′ 중 적어도 하나는 -OH이다. 일부 실시형태에서, R_1′, R_2′, R_3′, R_4′, R_5′, R_6′, R_7′ 또는 R_8′의 모두는 -OH이다. 일부 실시형태에서, R_1′, R_2′, R_3′, R_4′, R_5′, R_6′, R_7′ 또는 R_8′ 중 적어도 하나는 -NH₂이다. 일부 실시형태에서, R_1′, R_2′, R_3′, R_4′, R_5′, R_6′, R_7′, 또는 R_8′ 중 적어도 하나는 부재하다.

일부 실시형태에서, 단계 (b)는 화학식 (Ia)의 화합물을

(7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드)와 접촉시키는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 단계 (b)는 염기(예를 들어, N-메틸모르폴린(NMM)) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 화학식 (Ia)의 화합물을 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드와 반응시키는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 단계 (b)는 화학식 (Ia)의 화합물을 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드 및 염기와 반응시키는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 염기는 트리메틸아민(TEA), 피리딘 또는 N-메틸모르폴린(NMM)이다.

일부 실시형태에서, 단계 (c)는 화학식 (Ia)의 화합물에 접합된 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드에서의 알릴기 및 사이클릭 아세탈기를 탈보호하여 화학식 (I)의 화합물을 얻는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 단계 (c)는 알릴기를 탈보호하는 단계 (c1); 및 화학식 (Ia)의 화합물에 접합된 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조 [d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드에서의 사이클릭 아세탈기를 탈보호하는 단계 (c2)에 의해 수행된다.

일부 실시형태에서, 단계 (c)는 (c1) 화학식 (Ia)의 화합물에 접합된 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드에서의 알릴기를 탈보호하는 것에 의해 수행된다.

일부 실시형태에서, 단계 (c)는 (c1) 팔라듐 촉매를 사용하여 아민 염기에 의해 알릴기를 탈보호하는 것에 의해 수행된다.

일부 실시형태에서, 아민 염기는 3차 아민이다.

일부 실시형태에서, 아민 염기는 벌크한 3차 아민이다.

일부 실시형태에서, 아민 염기는 t-부틸 아민이다.

일부 실시형태에서, 아민 염기는 방향족 아민이다.

일부 실시형태에서, 단계 (c)는 (c1)

(알릴)기를 제거하는 것을 포함하는 알릴기를 탈보호하는 것에 의해 수행된다.

일부 실시형태에서, 단계 (c)는 (c1) 팔라듐 촉매를 사용하여 아닐린에 의해 알릴기를 탈보호하는 것에 의해 수행된다.

일부 실시형태에서, 단계 (c)는 (c1) Pd(PPh₃)₄를 사용하여 아닐린에 의해 알릴기를 탈보호하는 것에 의해 수행된다.

일부 실시형태에서, 단계 (c)는 (c2) 화학식 (Ia)의 화합물에 접합된 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드에서의 사이클릭 아세탈기를 탈보호하는 것에 의해 수행된다.

일부 실시형태에서, 단계 (c)는 (c2)

를

로 전환시키는 것을 포함하는 사이클릭 아세탈기를 탈보호하는 것에 의해 수행되고, 여기서 l _a는 사이클릭 중간체의 나머지에 대한 사이클릭 아세탈의 부착을 나타낸다.

일부 실시형태에서, 단계 (c)는 (c2) 팔라듐 촉매를 사용하여 사이클릭 아세탈기를 탈보호하는 것에 의해 수행된다.

일부 실시형태에서, 단계 (c)는 (c2) H₂ 가스 하에 Pd/C를 사용하여 사이클릭 아세탈기를 탈보호하는 것에 의해 수행된다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 단계 (c2) 전에 단계 (b) 및 단계 (c1)로 이루어진 공정을 3회 내지 7회 반복하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 단계 (c2) 전에 단계 (b) 및 (c1)로 이루어진 공정을 3회 내지 4회, 3회 내지 5회, 3회 내지 6회, 3회 내지 7회, 4회 내지 5회, 4회 내지 6회, 4회 내지 7회, 5회 내지 6회, 5회 내지 7회, 또는 6회 내지 7회 반복하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 단계 (c2) 전에 단계 (b) 및 단계 (c1)로 이루어진 공정을 3회, 4회, 5회, 6회 또는 7회 반복하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 단계 (c2) 전에 단계 (b) 및 단계 (c1)로 이루어진 공정을 3회 반복하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 단계 (c2) 전에 단계 (b) 및 단계 (c1)로 이루어진 공정을 4회 반복하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 단계 (c2) 전에 단계 (b) 및 단계 (c1)로 이루어진 공정을 5회 반복하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 단계 (c2) 전에 단계 (b) 및 단계 (c1)로 이루어진 공정을 6회 반복하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 단계 (c2) 전에 단계 (b) 및 단계 (c1)로 이루어진 공정을 7회 반복하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 (c3) 사이클릭 아세탈기 및 벤질기를 탈보호하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 단계 (c) 후에 제조된 화학식 (I)의 화합물을 정제하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 단계 (c) 후에 제조된 중간체를 정제하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 정제는 하나 이상의 정제 절차를 포함한다.

일부 실시형태에서, 정제는 재결정화 및 크로마토그래피(예를 들어, 플래시 칼럼 크로마토그래피) 또는 이들의 조합을 포함한다.

일부 실시형태에서, 정제는 재결정화를 포함한다. 일부 실시형태에서, 정제는 크로마토그래피를 포함한다.

본 개시내용은 본원에 기재된 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 실시예 및 본원에 제공된 개시내용의 검토에서, 당업자는 본원에 기재된 화합물을 합성하기 위한 합성 기법을 이해할 것이다. 당업자는 실시예 및 본원에 제공된 개시내용을 기준으로 본원에 기재된 화합물을 합성하기 위한 합성 기법(예를 들어, 표준 유기 합성 반응)을 인식할 것이다.

일반 기법

본 발명의 실시는, 달리 표시되지 않는 한, 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 이용할 것이며, 이는 당해 분야의 기술 내에 있다. 이러한 기법은 문헌[Current protocol in Neuroscience (Developmental Editor: Eric Prager, Online ISBN: 9780471142300, DOI: 10.1002/0471142301)]과 같은 문헌에 완전히 설명되어 있다. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook, et al., 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel, et al., eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis, et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995).

더 이상 첨언하지 않더라도, 당업자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 최대한도로 활용할 수 있다고 생각된다. 따라서, 본 명세서에서 제공된 특정 실시양태는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떤 방식으로든 본 발명의 나머지 부분을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에 인용된 모든 출판물은 본원에 언급된 목적 또는 주제에 대한 참조로 포함된다.

실시예 1. 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드(5)의 합성

메틸 3,4,5-트리하이드록시벤조에이트( 1 )의 제조

실온에서의 메탄올(118.0 mL) 중의 3,4,5-트리하이드록시벤조산(10.0 g, 58.8 mmol)의 용액에 황산(3.1 mL, 58.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 환류로 가열하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 메틸 3,4,5-트리하이드록시벤조에이트(1)를 백색의 고체(9.6 g, 89%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.03 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).

메틸 7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트( 2 )의 제조

아세토니트릴(543.0 mL) 중의 3,4,5-트리하이드록시벤조에이트(1, 10.0 g, 54.3 mmol)의 용액에 탄산칼륨(15.0 g, 108.6 mmol) 및 α,α-디클로로디페닐메탄(9.9 mL, 51.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:3)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트(2)를 백색의 고체(10.5 g, 55%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.57-7.55 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 7H), 7.20 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).

메틸 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트( 3 )의 제조

메틸 에틸 케톤(144.0 mL) 중의 메틸 7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트(2, 10.0 g, 28.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨(7.9 g, 57.4 mmol) 및 알릴 브로마이드(8.7 mL, 100.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 스트리핑하였다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트(3)를 백색의 고체(10.4 g, 93%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.59-7.57 (m, 4H), 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.09-6.02 (m, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H).

7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산( 4 )의 제조

메탄올/테트라하이드로푸란(1:1, 102.0 mL) 중의 메틸 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트(3, 10.0 g, 28.7 mmol)의 용액에 수산화리튬(1.2 g, 51.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 10% HCl_(aq)을 적가하여 생성된 잔류물을 산성(pH = 5)으로 만들었다. 고체를 수집하고, 에틸 아세테이트/헥산(1:4)에 의해 재결정화하여 정제하여 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산(4)을 백색의 고체(9.0 g, 93%)로서 생성시켰다.

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.60-7.58 (m, 4H), 7.38-7.37 (m, 7H), 7.32 (s, 1H), 6.11-6.01 (m, 1H), 5.41 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H).

7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드( 5 )의 제조

디클로로메탄(120.0 mL) 중의 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산(4, 9.0 g, 24.0 mmol)의 교반하는 용액에 0℃에서의 옥살릴 클로라이드(6.2 mL, 72.1 mmol) 및 DMF(0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐 클로라이드(5)(9.1g, 미정제)를 황색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.59-7.58 (m, 4H), 7.42-7.39 (m, 8H), 6.11-6.01 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 10.4, 0.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.4 Hz, 2H).

실시예 2. 7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-카복실산(9)의 합성

tert-부틸 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트( 6 )의 제조

테트라하이드로푸란(300.0 mL) 중의 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드(5, 30.0 g, 76.5 mmol)의 용액에 N₂ 하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 칼륨 tert-부톡사이드(10.3 g, 91.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 스트리핑하였다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:8)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(6)을 백색의 고체(32 g, 97%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.60-7.57 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 6H), 7.29-7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.11-6.01 (m, 1H), 5.42-5.38 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.29-5.26 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz 1H), 4.71-4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H).

tert-부틸 7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트( 7 )의 제조

무수 테트라하이드로푸란(766.0 mL) 중의 tert-부틸 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5- 카복실레이트(6, 32.0 g, 74.3 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(5.2 mL, 37.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(8.6 g, 7.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)의 층을 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(7)(27 g, 93%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.61-7.58 (m, 4H), 7.40-7.38 (m, 7H), 7.19-7.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.14 (br, 1H), 1.58 (s, 9H).

6-(tert-부톡시카보닐)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-4-일 7-(알릴옥시)- 2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트( 8 )의 제조

디클로로메탄(692.0 mL) 중의 화합물(7)(27 g, 69.2 mmol), 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]-디옥솔-5-카복실산(4, 27.2 g, 72.6 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(0.84 g, 6.9 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카보디이미드(14.6 g, 76.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 다시 실온이 되게 하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:9)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(8, 48.2 g, 93%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.64-7.61 (m, 4H), 7.59-7.56 (m, 4H), 7.54-7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 12H), 6.16-6.06 (m, 1H), 5.48-5.43 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.34-5.31 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 4.78-4.76 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H).

7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)- 2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산( 9 )의 제조

무수 디클로로메탄(377.6 mL) 중의 화합물(8, 28.2 g, 37.8 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 포름산(377.6 mL)을 첨가하였다. 10분 후에, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/디클로로메탄(3:7)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(9)(16.0 g, 61%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.61-7.58 (m, 5H), 7.56-7.53 (m, 4H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.46-7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 12H), 6.12-6.03 (m, 1H), 5.45-5.40 (d, J = 17.2, 1.5 Hz,1H), 5.32-5.28 (d, J = 10.8, 1.3 Hz, 1H), 4.75-4.73 (d, J = 1.4 Hz, 5.5, 2H).

실시예 3. 7-((7-(벤질옥시)-2,2-디페닐벤조[ d ][1,3]디옥솔- 5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-카복실산(12)의 합성

6-(tert-부톡시카보닐)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-4-일 7-하이드록시- 2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트( 10 )의 제조

무수 테트라하이드로푸란(267.8 mL) 중의 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드(5, 20.0 g, 26.8 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(1.9 mL, 13.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(3.1 g, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:5)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(10)을 백색의 고체(17.5 g, 92%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.62-7.58 (m, 4H), 7.58-7.54 (m, 4H), 7.52-7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 13H), 5.67 (br, 1H), 1.56 (s, 9H).

6-(tert-부톡시카보닐)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-4-일 7-(벤질옥시)- 2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트( 11 )의 제조

메틸 에틸 케톤(35.4 mL) 중의 화합물(10, 2.5 g, 3.5 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.5 g, 10.6 mmol) 및 벤질 브로마이드(1.3 mL, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 스트리핑하였다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:8)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(11)을 백색의 고체(2.6 g, 92%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.61-7.55 (m, 9H), 7.48-7.33 (m, 20H), 5.29 (s, 2H), 1.56 (s, 9H).

7-((7-(벤질옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시) -2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산( 12 )의 제조

무수 디클로로메탄(31.4 mL) 중의 화합물(11, 2.5 g, 3.1 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 포름산(31.4 mL)을 첨가하였다. 10분 후에, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/디클로로메탄(1:10)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(12)(1.3 g, 60%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.60-7.53 (m, 10H), 7.52-7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 15H), 5.28 (s, 2H).

실시예 4. 7-((7-((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[ d ][1,3]디옥솔-5- 카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-카복실산(16)의 합성

6-(tert-부톡시카보닐)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-4-일 7-((7-(알릴옥시)- 2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트( 13 )의 제조

디클로로메탄(354.0 mL) 중의 화합물(10, 17.5 g, 24.8 mmol), 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산(4, 9.7 g, 26.0 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(0.3 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(9.7 g, 26.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 다시 실온이 되게 하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:8)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(13)(25.0 g, 95%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.74-7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66-7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 12H), 7.52-7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 20H), 6.13-6.03 (m, 1H), 5.46-5.41 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.32-5.29 (dd, J = 10.5, 1.1 Hz, 1H), 4.76-4.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H).

6-(tert-부톡시카보닐)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-4-일 7-((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트( 14 )의 제조

무수 테트라하이드로푸란(235.2 mL) 중의 화합물(13, 25.0 g, 23.5 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(1.6 mL, 11.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(2.7 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(14)을 백색의 고체(22.2 g, 91%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.75-7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 12H), 7.52-7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 21H), 5.50 (br, 1H), 1.56 (s, 9H).

6-(tert-부톡시카보닐)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-4-일 7-((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트( 15 )의 제조

디클로로메탄(325.8 mL) 중의 화합물(14, 20.0 g, 19.6 mmol), 화합물(9, 13.5 g, 19.6 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(0.24 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(4.1 g, 21.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 다시 실온이 되게 하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 디클로로메탄/헥산(3:2)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(15)(31.4 g, 95%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.78-7.75 (m, 3H), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.65-7.55 (m, 20H), 7.55-7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51-7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.44-7.37 (m, 30H), 6.15-6.06 (m, 1H), 5.49-5.43 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.35-5.31 (dd, J = 10.5, 1.2 Hz, 1H), 4.78-4.76 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H).

7-((7-((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)- 2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산( 16 )의 제조

무수 디클로로메탄(176.9 mL) 중의 화합물(15, 30.0 g, 17.7 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 포름산(88.5 mL)을 첨가하였다. 10분 후에, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/디클로로메탄(1:8)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(16)(22.5 g, 78%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.74-7.71 (m, 3H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.61-7.53 (m, 21H), 7.51-7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 30H), 6.12-6.02 (m, 1H), 5.45-5.39 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.31-5.28 (dd, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 4.75-4.73 (d, J = 5.5 Hz, 2H).

실시예 5. (2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-6-(((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5- 트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로-2 H -피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조에이트)(21)의 α 형태의 합성

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(7-(알릴옥시)-2,2- 디페닐 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 17 )의 α 형태의 제조

무수 아세토니트릴(43.0 mL) 중의 α-D-(+)-글루코스(1.5 g, 8.3 mmol), 피리딘(9.4 mL, 116.6 mmol)과 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드(5, 28.9 g, 58.3 mmol)의 혼합물을 온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:3)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(17)(10.2 g, 62%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 7.62-7.58 (m, 8H), 7.55-7.47 (m, 12H), 7.40-7.29 (m, 34H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.07-5.92 (m, 4H), 5.88-5.81 (m, 1H), 5.67 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.37-5.31 (m, 2H), 5.27-5.17 (m, 5H), 5.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.71-4.69 (m, 4H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.57-4.54 (m, 3H), 4.46-4.44 (m, 3H), 4.29 (dd, J = 12.5, 4.6 Hz, 1H).

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(7-하이드록시-2,2- 디페닐 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 18 )의 α 형태의 제조

무수 테트라하이드로푸란(51.0 mL) 중의 화합물(17, 10.0 g, 5.1 mmol)의 용액에 아닐린(1.9 mL, 20.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3.0 g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(18)(7.4 g, 82%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 7.55-6.97 (m, 60H), 6.59 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H).

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조 [d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-6-(((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일트리스(7-((7-(알릴옥시)-2,2- 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5- 카복실레이트)( 19 )의 α 형태의 제조

디클로로메탄(84.0 mL) 중의 화합물(18, 7.4 g, 4.2 mmol), 트리에틸아민(17.6 mL, 126.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.3 g, 2.1 mmol)과 화합물(5, 16.5 g, 42.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(19)(12.7 g, 85%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.61-7.28 (m, 120H), 6.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.08-5.96 (m, 5H), 5.68 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 5.43-5.35 (m, 5H), 5.29-5.23 (m, 5H), 4.72-4.64 (m, 10H), 4.47 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.42-4.38 (m, 1H).

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸) 테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일테트라키스(7-((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 20 )의 α 형태의 제조

무수 테트라하이드로푸란(70.0 mL) 중의 화합물(19, 12.7 g, 3.6 mmol), 아닐린(1.3 mL, 14.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.1 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(20)(10.7 g, 89%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.59-7.12 (m, 120H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.59-5.52 (m, 2H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H).

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5- 트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일테트라키스(3,4- 디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조에이트)( 21 )의 α 형태의 제조

무수 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중의 화합물(20, 100.0 mg, 0.02 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(8 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 아세톤(10 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:25)으로 침전시켜 화합물(21)을 미백색의 고체(37.0 mg, 64%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.59-6.96 (m, 20H), 6.80 (s, 1H), 6.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.62-5.61 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.52 (s, 2H). ESI-MS, m/z 1699 [M-H]^-.

실시예 6. (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5- 트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5 트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)(24)의 α 형태의 합성

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2- 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5- 카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H- 피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5- 카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 22 )의 α 형태의 제조

디클로로메탄(64.0 mL) 중의 화합물(20, 10.7 g, 3.2 mmol), N-메틸모르폴린(10.6 mL, 96.0 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.2 g, 1.6 mmol)과 화합물(5, 12.6 g, 32.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(22)(15.0 g, 91%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.66-7.26 (m, 180H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 6.13-6.02 (m, 5H), 5.71 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 10.4, 3.4 Hz, 1H), 5.47-5.40 (m, 5H), 5.33-5.28 (m, 5H), 4.77-4.64 (m, 10H), 4.52-4.49 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H).

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조 [d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(7-((7-((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2- 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5- 카복실레이트)( 23 )의 α 형태의 제조

무수 테트라하이드로푸란(60.0 mL) 중의 화합물(22, 15.0 g, 3.6 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(1.1 mL, 11.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(1.7 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(23)(12.3 g, 85%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.58-7.22 (m, 180H), 6.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 1H).

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5- 트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란- 2,3,4,5-테트라일 테트라키스(3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5- 디하이드록시벤조에이트)( 24 )의 α 형태의 제조

무수 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중의 화합물(23, 100.0 mg, 0.02 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(8 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 아세톤(10 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:25)으로 침전시켜 화합물(24)을 미백색의 고체(37.0 mg, 64%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.59-7.12 (m, 30H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.53 (s, 2H). MALDI-MS, m/z 2484.2200 [M+Na].

실시예 7. (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시) 벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)(27)의 α 형태의 합성

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2- 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5- 카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(7-((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2- 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 25 )의 α 형태의 제조

디클로로메탄(8.0 mL) 중의 화합물(23, 2.0 g, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸모르폴린(10.6 mL, 96.0 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(25.0 mg, 0.2 mmol) 및 화합물(5, 1.6 g, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(25)(2.5 g, 92%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 7.65-7.24 (m, 240H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.10-6.00 (m, 5H), 5.67 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 5.44-5.38 (m, 5H), 5.32-5.26 (m, 5H), 4.72-4.64 (m, 10H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H).

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-하이드록시-2,2- 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5- 카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일테트라키스(7-((7-((7-((7- 하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2- 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 26 )의 α 형태의 제조

건조 테트라하이드로푸란(8.0 mL) 중의 화합물(25, 2.5 g, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(0.2 mL, 1.5mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0.2 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(26)(2.3 g, 93%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 7.59-7.12 (m, 240H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 10.7 Hz, 3.7 Hz, 1H), 4.45-4.44 (m, 2H), 4.36-4.35 (m, 1H).

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5- 트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시) 메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(3-((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5- 트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)( 27 )의 α 형태의 제조

무수 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중의 화합물(26, 100.0 mg, 0.02 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(8 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 아세톤(10 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:25)으로 침전시켜 화합물(27)을 미백색의 고체(21.5 mg, 43%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (MeOD, 600 MHz) δ 7.60-7.03 (m, 40H), 6.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.68-5.63 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.54 (s, 1H). MALDI-MS, m/z 3244.2758 [M+Na].

실시예 8. (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시) 벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)(30)의 α 형태의 합성

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조 [d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(7-((7-((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 28 )의 α 형태의 제조

디클로로메탄(4.5 mL) 중의 화합물(26, 0.58 g, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸모르폴린(0.4 mL, 3.6 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(5.0 mg, 0.04 mmol) 및 화합물(5, 0.5 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헥산(5/40/55)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(28)(0.63 g, 85%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CD₂Cl₂, 500 MHz) δ 7.70-7.18 (m, 300H), 6.70-6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.09-5.99 (m, 6H), 5.69-5.66 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.54-5.51 (m, 1H), 5.42-5.36 (m, 5H), 5.28-5.24 (m, 5H), 4.69-4.63 (m, 10H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.37-4.35 (m, 1H).

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(하이드록시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(7-((7-((7-((7-((7-(하이드록시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 29 )의 α 형태의 제조

건조 테트라하이드로푸란(1.5 mL) 중의 화합물(28, 0.63 g, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(0.03 mL, 0.31mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(44 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헥산(15/50/35)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(29)(0.4 g, 65%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CD₂Cl₂, 400 MHz) δ 7.66-7.22 (m, 300H), 6.74-6.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.15-6.10 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.83-5.79 (m, 5H), 5.73-5.68 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.58-5.54 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 2H), 4.41-4.39 (m, 1H).

(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일테트라키스(3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일) 옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)( 30 )의 α 형태의 제조

무수 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중의 화합물(29, 0.1 g, 0.012 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(0.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(8 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 테트라하이드로푸란(10 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:25)으로 침전시켜 화합물(30)을 미백색의 고체(18 mg, 36%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.59-7.18 (m, 50H), 6.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.53 (s, 1H).

실시예 9. (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)(37)의 β 형태의 합성

(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(7-(알릴옥시)-2,2- 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)(31)의 β 형태의 제조

무수 아세토니트릴(6.0 mL) 중의 β-D-(+)-글루코스(200.0 mg, 1.1 mmol), 피리딘(1.3 mL, mmol)과 화합물(5, 3.1 g, 7.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(31)(1.1 g, 49%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.56-7.04 (m, 60H), 6.05-5.89 (m, 6H), 5.82 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.40-5.27 (m, 5H), 5.25-5.14 (m, 5H), 4.68-4.52 (m, 10H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H).

(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일테트라키스(7-하이드록시-2,2- 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 32 )의 β 형태의 제조

건조 테트라하이드로푸란(5.0 mL) 중의 화합물(31, 1.0 g, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(0.2 mL, 2.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.3 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(32)(598.0 mg, 66%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 7.52-6.93 (m, 60H), 6.13 (d, J = 7.8 H, 1H), 5.86 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.72-5.71 (m, 2H), 4.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H).

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-6-(((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일트리스(7-((7-(알릴옥시)-2,2- 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5- 카복실레이트)( 33 )의 β 형태의 제조

디클로로메탄(6.6 mL) 중의 화합물(32, 573.0 mg, 0.3 mmol), 트리에틸아민(1.4 mL, 9.8 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(20.0 mg, 0.2 mmol)과 화합물(5, 1.3 g, 3.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(33)(1.1 g, 96%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 7.58-7.26 (m, 120H), 6.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06-5.96 (m, 5H), 5.85 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 9.6, 8.5 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.40-5.34 (m, 5H), 5.26-5.22 (m, 5H), 4.68-4.63 (m, 10H), 4.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H).

(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸) 테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일테트라키스(7-((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)- 2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 34 )의 β 형태의 제조

무수 테트라하이드로푸란(6.0 mL) 중의 화합물(33, 1.1 g, 0.3 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(0.1 mL, 1.3 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.2 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(34)(0.8 g, 76%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 7.62-7.19 (m, 120H), 6.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.85 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.51 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H).

(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조 [d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2- 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2- 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5- 카복실레이트)( 35 )의 β 형태의 제조

디클로로메탄(2.4 mL) 중의 화합물(34, 789.0 mg, 0.2 mmol), N-메틸모르폴린(0.8 mL, 7.1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(14.0 mg, 0.1 mmol)과 화합물(5, 927.0 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(35)(600.0 mg, 50%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.68-7.22 (m, 180H), 6.08-5.96 (m, 6H), 5.84 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.66 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.41-5.36 (m, 5H), 5.26-5.24 (m, 5H), 4.68-4.63 (m, 10H), 4.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H).

(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조 [d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(7-((7-((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2- 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5- 카복실레이트)( 36 )의 β 형태의 제조

무수 테트라하이드로푸란(2.5 mL) 중의 화합물(35, 598.0 mg, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(0.04 mL, 0.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(67.0 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(36)(340.0 mg, 59%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ 7.67-7.18 (m, 180H), 6.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.82 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H).

(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5- 트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5- 디하이드록시벤조에이트)( 37 )의 β 형태의 제조

건조 THF(3.0 mL) 중의 화합물(36, 100.0 mg, 0.02 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(8 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 아세톤(10 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:25)으로 침전시켜 화합물(37)을 미백색의 고체(21.0 mg, 42%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (MeOD, 600 MHz) δ 7.54-6.97 (m, 30H), 6.32 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.59-4.49 (m, 3H). ESI-MS, m/z 1229 [M-2H]^2-.

실시예 10. (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일테트라키스(3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시) 벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트) ( 40 ) 의 β 형태의 합성

(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일테트라키스(7-((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 38 )의 β 형태의 제조

디클로로메탄(8.0 mL) 중의 화합물(36, 2.0 g, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸모르폴린(10.6 mL, 96.0 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(25.0 mg, 0.2 mmol)과 화합물(5)(1.6 g, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(38)(2.5 g, 92%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.72-7.45 (m, 120H), 7.43-7.31 (m, 103H), 7.30-7.21 (m, 37H), 6.11-6.01 (m, 6H), 5.89-5.84 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.71-5.67 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.60-5.55 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.45-5.37 (m, 5H), 5.32-5.26 (m, 5H), 4.72-4.67 (m, 10H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H).

(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일테트라키스(7-((7-((7-((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 39 )의 β 형태의 제조

건조 테트라하이드로푸란(8.0 mL) 중의 화합물(38, 2.5 g, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(0.2 mL, 1.5mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0.2 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(39)(2.3 g, 93%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.60-7.20 (m, 240H), 6.11-6.09 (d, J = 8,2 Hz,1H), 5.98 (br, 5H), 5.88-5.84 (t, J = 9.5 Hz,1H), 5.71-5.66 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.60-5.54 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.51-4.48 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H).

(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)( 40 )의 β 형태의 제조

무수 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중의 화합물(39, 100.0 mg, 0.02 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(8 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 테트라하이드로푸란(10 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:25)으로 침전시켜 화합물(40)을 미백색의 고체(21.5 mg, 43%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (MeOD, 500 MHz) δ 7.41-6.95 (m, 40H), 6.29 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.65-5.62 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 3H).

실시예 11. (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)(43)의 β 형태의 합성

(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(7-((7-((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d] [1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 41 )의 β 형태의 제조

디클로로메탄(4.5 mL) 중의 화합물(39, 0.58 g, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸모르폴린(0.4 mL, 3.6 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(5 mg, 0.04 mmol) 및 화합물(5, 0.5 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헥산(5/40/55)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(41)(0.63 g, 85%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CD₂Cl₂, 500 MHz) δ 7.73-7.46 (m, 140H), 7.46-7.24 (m, 160H), 6.17-6.03 (m, 6H), 5.92-5.87 (t, J = 9.6 Hz,1H), 5.73-5.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.67-5.62 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.46-5.40 (m, 5H), 5.32-5.28 (m, 5H), 4.72-4.68 (m, 10H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H).

(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(하이드록시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라키스(7-((7-((7-((7-((7-(하이드록시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 42 )의 β 형태의 제조

건조 테트라하이드로푸란(1.5 mL) 중의 화합물(41, 0.63 g, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(0.03 mL, 0.31mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(44 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헥산(15/50/35)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(42)(0.4 g, 65%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CD₂Cl₂, 400 MHz) δ 7.70-7.43 (m, 140H), 7.43-7.24 (m, 160H), 6.18-6.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.93-5.88 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.74-5.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.68-5.63 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.56-4.53 (d, J = 11.1 Hz,1H), 4.43-4.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H).

(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일테트라키스(3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시) 벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)( 43 )의 β 형태의 제조

무수 테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 화합물(42, 0.1 g, 0.012 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(0.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(8 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 테트라하이드로푸란(10 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:25)으로 침전시켜 화합물(43)을 미백색의 고체(18 mg, 36%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.58-6.98 (m, 50H), 6.33 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.64-4.43 (m, 3H). MALDI-MS, m/z 4005.3496 [M+Na].

실시예 12. 5-((5-((5-((2,3-디하이드록시-5-(페녹시카보닐)페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페닐 3,4,5-트리하이드록시벤조에이트(46)의 합성

6-(페녹시카보닐)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-4-일 7-((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트( 44 )의 제조

디클로로메탄(8.5 mL) 중의 페놀(80 mg, 0.85 mmol), 화합물(16, 1.46 g, 0.89 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(108 mg, 0.89 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(171 mg, 0.89 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 다시 실온이 되게 하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헥산(3/37/60)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(44)(1.16 g, 80%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.71-7.70 (m, 3H), 7.66-7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63-7.62 (m, 3H), 7.59-7.56 (m, 5H), 7.55-7.51 (m, 16H), 7.48-7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45-7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 32H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 2H), 6.07-6.01 (m, 1H), 5.42-5.37 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.28-5.25 (dd, J = 10.6, 1.3 Hz, 1H), 4.72-4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H).

6-(페녹시카보닐)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-4-일 7-((7-((7-((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트( 45 )의 제조

건조 테트라하이드로푸란(13.5 mL) 중의 화합물(44, 1.16 g, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(0.19 mL, 2.03mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(78 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헥산(2/50/48)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(45)(978 mg, 86%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 7.76-7.75 (m, 3H), 7.72-7.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68-7.67 (m, 3H), 7.64-7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 21H), 7.52-7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 35H), 7.26-7.17 (m, 3H), 5.38 (s, 1H). MALDI-MS, m/z 877.0857 [M+Na].

5-((5-((5-((2,3-디하이드록시-5-(페녹시카보닐)페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페닐 3,4,5-트리하이드록시벤조에이트( 46 )의 제조

무수 테트라하이드로푸란(7.5 mL) 중의 화합물(45, 125 mg, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(63 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(8 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 테트라하이드로푸란(10 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:25)으로 침전시켜 화합물(46)을 미백색의 고체(50 mg, 78%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.61-7.42 (m, 8H), 7.33-7.19 (m, 7H).

실시예 13. 5-((5-((5-((5-((5-((2,3-디하이드록시-5-(페녹시카보닐)페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페닐 3,4,5-트리하이드록시벤조에이트(48)의 합성

6-(페녹시카보닐)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-4-일 7-((7-((7-((7-((7-((7-(벤질옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트( 47 )의 제조

디클로로메탄(3.0 mL) 중의 화합물(45, 500 mg, 0.30 mmol), 화합물(12, 232 mg, 0.31 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(38 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(60 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 다시 실온이 되게 하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헥산(4/36/60)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(47)(600 mg, 84%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73-7.14 (m, 89H), 5.27 (s, 2H).

5-((5-((5-((5-((5-((2,3-디하이드록시-5-(페녹시카보닐)페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페녹시)카보닐)-2,3-디하이드록시페닐 3,4,5-트리하이드록시벤조에이트( 48 )의 제조

무수 테트라하이드로푸란(8.3 mL) 중의 화합물(47, 200 mg, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(8 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 테트라하이드로푸란(10 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:25)으로 침전시켜 화합물(48)을 미백색의 고체(40 mg, 41%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.62-7.38 (m, 11H), 7.34-7.16 (m, 8H). MALDI-MS, m/z 1181.1071 [M+Na].

실시예 14. 1,3-페닐렌 비스(3-((3-((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)(51)의 합성

1,3-페닐렌 비스(7-((7-((7-((7-((7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 49 )의 제조

디클로로메탄(9 mL) 중의 벤젠-1,3-디올(50 mg, 0.45 mmol), 화합물(16, 1.53 g, 0.93 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(113 mg, 0.93 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(178 mg, 0.93 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 다시 실온이 되게 하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/톨루엔(2/98)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(49)(1.4 g, 92%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.75-7.74 (m, 5H), 7.68-7.66 (m, 7H), 7.62-7.54 (m, 40H), 7.52-7.51 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.49-7.48 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.41-7.36 (m, 63H), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.11-6.03 (m, 2H), 5.45-5.41 (dd, J = 17.2, 1.3 Hz,2H), 5.31-5.28 (dd, J = 10.5, 1.0 Hz, 2H), 4.75-4.73 (d, J = 5.4 Hz, 4H).

1,3-페닐렌 비스(7-((7-((7-((7-((7-(하이드록시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3] 디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 50 )의 제조

건조 테트라하이드로푸란(8.4 mL) 중의 화합물(49, 1.4 g, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(0.11 mL, 1.25 mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(48 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/톨루엔(4/96)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(50)(1.2 g, 88%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (s, 5H), 7.68-7.67 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 5H), 7.60-7.59 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.59-7.53 (m, 40H), 7.48-7.47 (d, J = 1.4 Hz,2H), 7.40-7.36 (m, 65H), 7.09-7.07 (m, 3H), 5.54 (br, 2H).

1,3-페닐렌 비스(3-((3-((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)( 51 )의 제조

무수 테트라하이드로푸란(4 mL) 중의 화합물(50, 200 mg, 0.06 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(8 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 테트라하이드로푸란(10 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:25)으로 침전시켜 화합물(51)을 미백색의 고체(44 mg, 44%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.59-7.47 (m, 13H), 7.31-7.24 (m, 8H), 7.15 (s, 3H). MALDI-MS, m/z 2430.2 [M+Na].

실시예 15. 1,3-페닐렌 비스(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)(53)의 합성

1,3-페닐렌 비스(7-((7-((7-((7-((7-((7-((7-(벤질옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)- 2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 52 )의 제조

디클로로메탄(2.5 mL) 중의 화합물(50, 800 mg, 0.24 mmol), 화합물(12, 371 mg, 0.50 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(61 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(96 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 다시 실온이 되게 하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/톨루엔(2/96)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(52)(919 mg, 80%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (s, 8H), 7.67-7.65 (m, 10H), 7.59-7.55 (m, 62H), 7.47-7.33 (m, 98H), 7.09-7.07 (m, 4H), 5.26 (s, 4H).

1,3-페닐렌 비스(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)( 53 )의 제조

무수 테트라하이드로푸란(4 mL) 중의 화합물(52, 200 mg, 0.04 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(8 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 테트라하이드로푸란(10 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:25)으로 침전시켜 화합물(53)을 미백색의 고체(50 mg, 53%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.58-7.47 (m, 18H), 7.31-7.24 (m, 10H), 7.15 (s, 4H). MALDI-MS, m/z 2262.1866 [M+Na].

실시예 16. 벤젠-1,3,5-트리일 트리스(3-((3-((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)(56)의 합성

벤젠-1,3,5-트리일 트리스(7-((7-((7-((7-((7-알릴옥시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2 디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 54 )의 제조

디클로로메탄(40 mL) 중의 벤젠-1,3,5-트리올(150 mg, 1.19 mmol), 화합물(16, 6.44 g, 3.93 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(476 mg, 3.93 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(752 mg, 3.93 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 다시 실온이 되게 하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헥산(2/50/48)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(54)(5.5 g, 92%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.78-7.76 (m, 9H), 7.70-7.68 (m, 12H), 7.64-7.57 (m, 63H), 7.54-7.53 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 7.51-7.50 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 7.43-7.37 (m, 90H), 7.07 (s, 3H), 6.15-6.05 (m, 3H), 5.48-5.42 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 3H), 5.34-5.30 (dd, J = 10.5, 1.4 Hz, 3H), 4.77-4.75 (d, J = 5.3 Hz, 6H).

벤젠-1,3,5-트리일 트리스(7-((7-((7-((7-((7-하이드록시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 55 )의 제조

건조 테트라하이드로푸란(11 mL) 중의 화합물(54, 5.5 g, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 아닐린(0.23 mL, 1.64 mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(126 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/톨루엔(5/95)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(55)(4.0 g, 75%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.76-7.75 (m, 9H), 7.68-7.66 (m, 12H), 7.61-7.57 (m, 63H), 7.50-7.49 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 7.42-7.37 (m, 93H), 7.06 (s, 3H), 5.74 (br, 3H).

벤젠-1,3,5-트리일 트리스(3-((3-((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)( 56 )의 제조

무수 테트라하이드로푸란(4 mL) 중의 화합물(55, 500 mg, 0.04 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(8 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 테트라하이드로푸란(10 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:25)으로 침전시켜 화합물(53)을 미백색의 고체(50 mg, 53%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.59-7.55 (m, 9H), 7.50-7.46 (m, 9H), 7.31-7.23 (m, 12H), 7.13-7.11 (m, 3H). MALDI-MS, m/z 2430.1925 [M+Na].

실시예 17. 벤젠-1,3,5-트리일 트리스(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)(58)의 합성

벤젠-1,3,5-트리일 트리스(7-((7-((7-((7-((7-((7-((7-벤질옥시-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐)옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실레이트)( 57 )의 제조

디클로로메탄(4.5 mL) 중의 화합물(55, 650 mg, 0.13 mmol), 화합물(12, 326 mg, 0.44 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(53 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(84 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 다시 실온이 되게 하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/톨루엔(2/96)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(57)(755 mg, 80%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.72-7.30 (m, 267H), 7.03 (s, 3H), 5.25 (s, 6H).

벤젠-1,3,5-트리일 트리스(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-디하이드록시-5-((3,4,5-트리하이드록시벤조일)옥시)벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조일)옥시)-4,5-디하이드록시벤조에이트)( 58 )의 제조

무수 테트라하이드로푸란(4 mL) 중의 화합물(57, 100 mg, 0.01 mmol)의 교반된 용액에 10 중량% Pd/C(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂(8 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 테트라하이드로푸란(10 mL)으로 세척하고, 합한 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:25)으로 침전시켜 화합물(58)을 미백색의 고체(30 mg, 60%)로서 생성시켰다. ¹H NMR (MeOD, 500 MHz) δ 7.55-7.43 (m, 27H), 7.27-7.20 (m, 15H), 7.09-7.08 (m, 3H). MALDI-MS, m/z 3343.3317 [M+Na].

실시예 18. 인간 D-아미노산 산화효소(hDAAO) 활성의 시험관내 측정

상기 실시예의 hDAAO 억제 활성은 H₂O₂를 생성하기 위해 기질로서 D-세린을 사용하여 측정되었다. 생성된 H₂O₂는 과산화효소에 의해 산화되고, 생성된 유리 라디칼은 Amplex Red 시약과 더 반응하여 형광을 방출할 것이다. hDAAO의 활성을 나타내도록 590 nm에서의 형광 강도가 측정될 것이다. 모든 화합물을 DMSO에 용해시켰다. 각각의 화합물을 3배 연속 희석으로 DMSO로 희석하여 9점 용량 반응 곡선을 생성하였다. 각각의 샘플을 96웰 흑색 플레이트에 3중으로 1 μL/웰 첨가하였다. 양성 대조군 웰에 1 μL의 DMSO를 첨가하였다. 이후, 1.2 ng/mL의 hDAAO, 900 nM FAD, 0.2 단위/mL의 HRP 및 100 μM Amplex Red를 함유하는 49 μL의 검정 완충액(100 mM Tris-HCl, pH 8.5)을 다중채널 피펫을 사용하여 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 다음에, 검정 완충액 중의 50 μL의 100 mM D-세린을 첨가하였다. 이후, 반응 플레이트를 실온에서 암소에서 항온처리하였다. 하기 설정을 이용하여 Molecular Device Gemini EM 형광 판독기에 의해 형광 판독은 0분 및 20분에 측정되었다: 여기 필터 530 nm 및 발광 필터 590 nm. 각각의 웰에 대한 억제 값의 백분율은 하기 식으로 계산되었다:

억제의 백분율 = (형광 샘플, 20분 - 형광 샘플, 0분)/(형광 DMSO, 20분 - 형광 DMSO, 0분) x 100 %

각각의 화합물에 대해 IC₅₀ 값을 계산하도록 GraphPad Prism 5에서의 비선형 곡선 적합화 모델을 이용하였다. 결과는 표 1 및 도 1에 기재되어 있다.

표 1에 예시된 것처럼, 갈로일 모이어티가 더 많을수록, μM의 면에서 IC₅₀ 값이 더 낮다는 것이 일반적인 경향이다.

실시예 19. 예시적인 화합물 24의 급성 독성 연구

이 연구의 목적은 부작용을 평가하고, 7일 관찰 기간 후에 경구 위관영양(p.o.)에 의한 단일 용량 투여 후에 예로서 실시예 6에 예시된 화합물 24를 사용하여 최대 관용 용량(MTD)을 결정하는 것이었다.

C57BL/6J 마우스를 SyneuRx의 동물 방에서 폴리설폰 환풍 우리(Alternative Design, 미국 아칸소주)에서 식품 및 물이 자유식으로 이용 가능하게 그룹 수용(우리마다 3마리 내지 5마리의 동일 성별 마우스)하였다. 콜로니를 22 ± 2℃의 온도에서 12/12시간 광/암 사이클에서 유지하고, 모든 실험 치료 및 행동 연구를 암 사이클 동안 수행하였다. 이 연구에 사용된 모든 동물은 성체 마우스(적어도 2.5월령)였다. 모든 동물 절차는 Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)에 의해 승인된 프로토콜에 따라 수행되었다.

마우스를 그룹 1: 비히클 대조군, 그룹 2: 화합물 24(4000 mg/kg) 및 그룹 3: 화합물 24(4500 mg/kg)(각각 ddH₂O 중의 65% PEG400, 4000 mg/kg에서의 화합물 24 및 4500 mg/kg에서의 화합물 24가 경구로 투여됨)의 3개의 그룹으로 무작위로 배정하였다. 동물을 사망률, 이환률, 호흡, 분비, 대변, 및 물 및 식품 흡수 능력의 징후에 대해 매일 2회(오전 및 오후) 또는 연구 기간 동안 필요한 만큼 자주 관찰하였다. 신체 발달 및 대사의 지수로서 작용하는 각각의 마우스의 체중을 연구에 걸쳐 매일 기록하였다. 연구에 걸쳐 모든 마우스에서 체중, 식품 흡수, 전반 관찰의 변화가 관찰되지 않았고, 사망률 또는 이환률이 관찰되지 않았다. 이 연구의 조건 하에, 화합물 24의 최대 관용 용량(MTD)은 4500 mg/kg로서 결정되었다.

실시예 20. 실시예 화합물 24의 치료 효과

C57BL/6J 수컷 마우스를 실시예 1에 기재된 것과 동일한 조건 하에 그룹 수용하였다. 마우스를 그룹 1: 비히클 대조군, 그룹 2: MK-801, 그룹 3: 화합물 24(30 mg/kg) + MK-801의 3개의 그룹으로 무작위로 배정하였다. 그룹 2 내지 3에서의 마우스는 프리-펄스 억제 시험 전 20분에 0.3 mg/kg에서 노르말 식염수에 용해된 MK-801(Sigma-Aldrich USA), NMDA 수용체 길항제의 급성 복강내(i.p.) 주사를 받았다. 그룹 1 내지 2 및 그룹 3에서의 각각의 마우스는 MK-801 투여 전 20분에 ddH₂O 중의 65% PEG400 및 30 mg/kg에서의 화합물 24(ddH₂O에 65% PEG400으로 용해됨)의 급성 경구 투여를 각각 받았다.

SR-LAB 스타틀 장치(San Diego Instruments, 미국 캘리포니아주 샌 디에고)를 사용한 프리-펄스 억제는 마우스에서의 감각운동 게이팅 기능의 MK-801 유도 결핍을 약화시키는 데 있어서의 화합물 24의 효능을 결정하도록 사용되었다. 65 dB 배경 노이즈 하에, 각각의 세션은 4개의 블록에서 5분 축적 기간, 이어서 64개 실험으로 이루어졌다. 펄스 단독(PA) 실험은 40 ms, 120 dB 화이트 노이즈 파열이었다. 프리펄스(pp) + 펄스 실험에서, 71 dB(pp6), 75 dB(pp10) 및 83 dB(pp18)의 20 ms 화이트 노이즈 프리펄스 자극은 40 ms 120 dB 펄스 전 100 ms에 나타났다. 비자극(NS) 실험은 배경 노이즈 단독을 나타냈다. 초기 블록 및 마지막 블록은 각각 6개의 PA 실험으로 이루어졌다. 2개의 중간 블록은 PA, pp + 펄스 및 NS 실험으로 이루어졌다. 이 실험은 유사-무작위로 나타나고, 평균 15초(10초 내지 20초에서 변함)의 종족간 간격에 의해 분리되었다. 프리펄스 억제의 백분율은 하기 식에 의해 평가되었다: % PPI = 100 × [(PA 점수) - (pp-P 점수)]/(PA 점수), 상기에서 PA 점수는 중간 블록에서의 PA 값의 평균이었다.

도 2는 MK-801 치료된 마우스에서의 프리펄스에 대한 예시적인 화합물 24의 효과를 보여준다. MK-801 그룹이 모든 프리펄스 강도에서 프리펄스 억제 결핍을 나타내지만, 30 mg/kg에서의 화합물 24는 71 및 83 dB 프리펄스 강도에서 억제 백분율을 적당하게 증가시키고, 75 dB 프리펄스 강도에서 MK-801 유도된 프리펄스 억제 결핍을 유의미하게 개선하였다.

실시예 21. 화학식 I의 예시적인 화합물의 LogP 값

친유성은 약물이 혈액-뇌 장벽(BBB)을 횡단하고, 뇌에서 약물의 치료 효과가 가능하게 할 수 있는지를 결정하기 위한 중요 인자이다. LogP로도 공지된 n-옥탄올/물 분배 계수의 대수는 친유성을 결정하기 위해 고안되었다. LogP 값이 더 큰 양수인 화합물은 일반적으로 더 높은 친유성과 관련되고, 이는 세포막의 더 높은 투과성을 갖는 것으로 예상된다.

LogP 실험에서 시험된 샘플 화합물은 농후화된 탄닌산(미국 특허 제US10105378호의 농후 방법 10에 의해 제조됨), 화합물 21, 화합물 24, 화합물 27, 화합물 46 및 화합물 56을 포함하였다.

첫째로, n-옥탄올 및 물은 분배 평형을 달성하기 위해 서로 포화되고, 2개의 상은 추가의 사용을 위해 분리되었다. 샘플 화합물을 각각 물 및 n-옥탄올에 용해시켰다. 상 둘 다를 수직 회전 이동에 의해 혼합하였다. 물 및 n-옥탄올 상이 평형 상태에 도달한 후, 상 둘 다는 logP 값의 결정을 위해 샘플 화합물의 농도를 결정하도록 분석되었다. 모든 샘플은 Shimadzu CBM-20A HPLC 시스템에서 수행되었다. 크로마토그래피 분리는 5 μm, Kinetex C18 100 Å LC 칼럼(100 X 4.6 mm)에서 수행되었다. 이동상은 구배로서 설정된 물 및 아세토니트릴/메탄올 중의 0.1% 포름산이었다. 사용된 유속은 1.2 mL/분이었다. 칼럼은 실온 20±5℃에 있었다.

P로 축약된 분배 계수는 물 중의 농도로 나눈 n-옥탄올 중의 농도에 기초하여 계산된다. LogP의 식은 하기 기재되어 있다:

(Co는 n-옥탄올의 농도이고; Cw는 물의 농도임)

결과는 하기 표 2에 기재되어 있다.

실시예 22. 마우스 뇌에서의 화합물 24의 축적 및 농후화

이 실험의 목적은 복강내(i.p.) 투여 후 마우스 뇌에서의 화합물 24 및 농후화된 탄닌산의 농도를 비교하는 것이었다. 농후화된 탄닌산은 미국 특허 제US10105378호의 농후 방법 10에 의해 제조되었다. 14주령에서의 C57BL/6J 마우스를 각각 3마리의 마우스를 갖는 2개의 그룹으로 나눴다. 그룹 I 및 II에서의 마우스에 3개월 동안 2일마다 1회 30 mg/kg에서의 화합물 24 및 15 mg/kg에서의 농후화된 탄닌산을 각각 i.p. 주사하였다. 뇌 샘플을 최종 i.p. 투여 후 24시간에 각각의 동물로부터 수집하고, 추가의 사용까지 -70℃에서 저장하였다.

마우스 뇌에서의 화합물 24 및 농후화된 탄닌산의 양은 갈산으로 효소 가수분해 후에 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광법(HPLC-MS)에 의해 분석되었다. 각각의 동결된 뇌 샘플을 휴대용 조직 균질화기(BT Lab Systems)를 사용하여 4배 부피의 탈이온수(ddH₂O)로 균질화시켰다. 각각의 샘플을 균질화 직후 200 μL의 타나아제(분석 등급, E. Merck KGaA, 독일) 반응 용액(15 mg/mL)과 잘 혼합하였다. 혼합물을 4시간 동안 30℃에서 항온처리하여 가수분해 반응을 완료하였다. 가수분해물을 추출 시약(아세토니트릴 중의 1.5 %(w/w) 포름산)의 10배 부피로 추출하고, 12,000 rpm에서 2 내지 8℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 수집하고, 50 μL의 내부 표준품(4-하이드록시벤조산, 40 μg/mL)과 혼합하고, 이후 N₂ 하에 증발 건조시켰다. 갈산을 함유하는 건조된 추출물을 ddH₂O 중의 200 μL의 0.1%(v/v) 포름산에 재구성하고, 0.45 μm 막 필터를 통해 여과시켰다. 샘플을 HPLC-MS 분석 전에 -20℃에서 저장하였다.

크로마토그래피 분석을 Phenomenex Kinetex C8 칼럼(150 x 4.6 mm, 5 μm)을 사용하여 수행하였다. 이동상은 표 3에 기재된 바와 같은 구배 조건으로 (A) ddH2O 중의 0.1%(v/v) 포름산 및 (B) 아세토니트릴/메탄올(80/20(v/v))로 이루어졌다. 사용된 유속은 0.3 mL/분이었다. 오토샘플러 온도는 4℃에서 설정되고, 주입 부피는 20 μL에서 유지되었다. 총 LC 실행 시간은 40분이었다. 분석물질의 이온화 및 검출은 음성 이온 모드에서 전기분무 이온화 질량 분광기에서 수행되었다. 정량화는 내부 표준품으로서 갈산에 대해 m/z 169 및 4-하이드록시벤조산에 대해 m/z 137의 전구체 이온을 모니터링하기 위해 선택 이온 모니터링 크로마토그램(SIM) 모드를 이용하여 수행되었다. 마우스 뇌에서의 화합물 24 및 농후화된 탄닌산의 농도는 표 4에 기재되어 있다. 농후화된 탄닌산 그룹과 비교하여, 화합물 24의 용량 수준은 2배 더 높지만, 화합물 24의 뇌 농도는 농후화된 탄닌산보다 약 9배 초과 더 높았다. 이 결과는 화합물 24가 농후화된 탄닌산보다 더 양호한 뇌 분포 또는 투과성 능력을 보유한다는 것을 나타내고, 이는 실시예 20 및 실시예 21에서의 결과와 일치하였다.

요약하면, 실시예 20, 실시예 21 및 실시예 22에 예시된 것과 같은 logP 값, 뇌 농도 및 치료 효과의 발견에 기초하여, 더 높은 logP 값을 갖는 화학식 I의 화합물은 BBB를 횡단하여 뇌에서 더 높은 농도에 도달하여, 자연 발생 탄닌산보다 더 유리한 치료 효과를 생성시키는 것으로 예상된다.

다른 실시형태

본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 대안적인 특징에 의해 대체되어 동일한 목적, 균등한 목적 또는 유사한 목적을 제공할 수 있다. 따라서, 명확히 달리 기술되지 않는 한, 개시된 각각의 특징은 오직 균등한 특징 또는 유사한 특징의 일반 시리즈의 예이다.

상기 설명으로부터, 당업자는 본 개시내용의 필수 특징을 용이하게 확신할 수 있고, 이의 정신 및 사상으로부터 벗어나지 않으면서, 다양한 용법 및 조건에 이를 적응시키기 위해 본 개시내용의 다양한 변화 및 변형을 만들 수 있다. 따라서, 다른 실시형태는 또한 청구범위 내에 있다.

균등물

여러 본 발명 실시형태가 본원에 기재되고 예시되어 있지만, 당업자는 기능을 수행하고/하거나, 본원에 기재된 결과 및/또는 하나 이상의 이점을 얻기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 구현할 것이고, 이러한 변경 및/또는 변경의 각각은 본원에 기재된 본 발명 실시형태의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 당업자는 본원에 기재된 모든 매개변수, 치수, 물질 및 구성이 예시적이라는 것을 의미하고, 실제 매개변수, 치수, 물질, 및/또는 구성이 특정 출원 또는 본 발명 개시내용이 사용된 출원에 따라 달라진다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 당업자는 단지 일상적인 실험을 이용하여 본원에 기재된 특정한 본 발명 실시형태에 많은 균등물을 인지하거나 확신할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 실시형태가 오직 예로서 제시되고, 첨부된 청구범위 및 이의 균등물의 범위 내에 본 발명 실시형태가 구체적으로 기재되고 청구된 것과 달리 실행될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 본 발명 실시형태는 본원에 기재된 각각의 개별 특징부, 시스템, 물품, 재료, 키트, 및/또는 방법과 관련된다. 또한, 2개 이상의 이러한 특징부, 시스템, 물품, 재료, 키트, 및/또는 방법의 임의의 조합은, 이러한 특징부, 시스템, 물품, 재료, 키트, 및/또는 방법이 상호 일치하면, 본 개시내용의 본 발명 범위 내에 포함된다.

본원에 정의되고 사용된 바와 같은 모든 정의는 사전적 정의, 참고문헌에 의해 인용된 문헌에서의 정의, 및/또는 정의된 용어의 보통의 의미에 대해 지배하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 개시된 모든 참고문헌, 특허 및 특허 출원은 각각이 인용된 대상과 관련하여 인용되어 포함되고, 여기서 일부 경우는 문헌 전체를 포함할 수 있다.

본 명세서 및 청구범위에서 본원에서 사용된 바와 같이 부정 관사 "a" 및 "an"은, 명확히 달리 반대로 표시되지 않는 한, "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 하였다.

본 명세서 및 청구범위에서 본원에서 사용된 바와 같이 구절 "및/또는"은 이렇게 연결된 요소, 즉 일부 경우에 결합되어 존재하고 다른 경우에 분리적으로 존재하는 요소의 "어느 하나 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"에 수록된 다수의 요소는 동일한 방식으로, 즉 이렇게 결합된 요소의 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. 구체적으로 확인된 요소와 관련되든 또는 관련되지 않든, "및/또는" 항에 의해 구체적으로 확인된 요소 이외에 다른 요소가 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 개방 말단 언어와 연결되어 사용될 때, "A 및/또는 B"의 언급은 일 실시형태에서 오직 A(선택적으로 B 이외의 요소를 포함); 다른 실시형태에서 오직 B(선택적으로 A 이외의 요소를 포함); 또 다른 실시형태에서 A 및 B 둘 다(선택적으로 다른 요소를 포함); 등을 지칭한다.

본 명세서 및 청구범위에서 본원에서 사용된 바와 같이, "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포함인 것으로, 즉 적어도 하나의 포함으로, 그러나 또한 요소의 수 또는 목록의 하나 초과 및 선택적으로 추가의 목록화되지 않은 항목의 포함으로 해석되어야 한다. "오직 하나" 또는 "정확히 하나" 또는 청구범위에서 사용될 때 "이루어진"과 같은 반대로 명확히 표시된 용어만이 요소의 수 또는 목록의 정확히 하나의 요소의 포함을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본원에 사용된 바와 같이 용어 "또는"은 "어느 하나", "하나", "오직 하나" 또는 "정확히 하나"와 같은 배타성의 용어가 후행할 때 배타적인 대안(즉, "둘 다가 아닌 하나 또는 다른 하나")을 나타내는 것으로 오직 해석되어야 하였다. "본질적으로 이루어진"은, 청구범위에서 사용될 때, 특허법의 분야에 사용되는 것과 이의 보통의 의미를 가져야 한다.

본 명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 "적어도 하나"의 구절은, 반드시 요소 목록 내에 구체적으로 기재된 각각의 요소 및 모든 요소 중 적어도 하나를 포함하지는 않고 요소 목록에서의 임의의 요소 조합을 배제하지 않으면서, 요소 목록에서의 임의의 하나 이상의 요소로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이 정의는 또한, "적어도 하나"의 구절이 구체적으로 확인된 요소와 관련되든 또는 관련되지 않든 지칭하는, 요소 목록 내에 구체적으로 확인된 요소 이외에 요소가 선택적으로 존재할 수 있도록 허용한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B의 적어도 하나"(또는 균등하게 "A 또는 B의 적어도 하나" 또는 균등하게 "A 및/또는 B의 적어도 하나")는 일 실시형태에서 B가 존재하지 않으면서 선택적으로 하나 초과를 포함하여(그리고 선택적으로 B 이외의 요소를 포함하여) 적어도 하나의 A를 지칭하거나; 다른 실시형태에서 A가 존재하지 않으면서 선택적으로 하나 초과를 포함하여(그리고 선택적으로 A 이외의 요소를 포함하여) 적어도 하나의 B를 지칭하거나; 또 다른 실시형태에서 선택적으로 하나 초과를 포함하여 적어도 하나의 A, 및 선택적으로 하나 초과를 포함하여(그리고 선택적으로 다른 요소를 포함하여) 적어도 하나의 B; 등을 지칭할 수 있다.

달리 명확히 반대로 표시되지 않는 한, 하나 초과의 단계 또는 행위를 포함하는 본원에 청구된 임의의 방법에서, 상기 방법의 단계 또는 행위의 순서는 상기 방법의 단계 또는 행위가 기재된 순서로 반드시 제한되지는 않는다고 또한 이해되어야 한다.

Claims

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

,
상기 식에서,
고리 A는 N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이종원자를 선택적으로 포함하는 5원 내지 8원 단환식 고리계이고;
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈의 각각은 독립적으로 부재하거나 화학식

또는
이고,
이는 C_1-3 알킬, 할로겐, -CN, -NO₂, -SH, -S(C_1-3 알킬), -NH₂, NH(C_1-3 알킬), N(C_1-3 알킬)₂ 및 -O(C_1-3 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
갈로일 모이어티의 총수는 4개 내지 35개(포함)의 정수이고,
화학식 (I)의 화합물이
일 때, 갈로일 모이어티의 총수는 15개 내지 35개(포함)의 정수인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 고리 A는
또는
인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈의 각각은 독립적으로 화학식

의 것이거나 부재하는, 화합물.
제3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
의 것이고; 선택적으로 여기서 R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각

,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
제3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
의 것이고, 선택적으로 여기서 R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각

및
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
의 것이고, 여기서 R₁, R₂ 및 R₃의 각각은 독립적으로 하기 화학식

및
중 하나이고,
선택적으로 R₁, R₂ 및 R₃ 중 적어도 하나는 치환된, 화합물.
제6항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
의 것이고, 여기서 R₁, R₂ 및 R₃의 각각은
인, 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은 화합물 21, 24, 27, 30, 37, 40, 43, 46, 48, 51, 53, 56 및 58로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물.
제9항에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물, 기능식품 조성물(nutraceutical composition), 건강 식품(health food) 또는 의학 식품(medical food)인, 조성물.
대상체에서 D-아미노산 산화효소(DAAO)를 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제9항 또는 제10항의 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제11항에 있어서, 대상체는 중추 신경계(CNS: central nervous system) 장애, 대사 장애 또는 통증을 갖거나 갖는 것으로 의심되거나 이의 위험에 있는 인간인, 방법.
제12항에 있어서, CNS 장애는 정신분열증, 정신병적 장애, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 혈관성 치매, 루이소체 동반 치매, 노인성 치매, 중증 인지 장애, 건망증, 폐쇄성 두부 손상, 자폐증 범위 장애, 아스퍼거 장애, 취약 X 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 주의력 결핍 장애, 강박 장애, 틱 장애, 소아기 학습 장애, 월경전 증후군, 우울증, 주요 우울 장애, 무쾌감증, 자살 관념 및/또는 행동, 양극성 장애, 불안 장애, 공항 장애, 외상후 스트레스 장애, 만성 경증 및 예측불가능한 스트레스, 섭식 장애, 중독 장애, 인격 장애, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 근위축성 축삭 경화증, 운동실조, 프레드릭 실조증, 뚜렛 증후군, 야뇨증, 비간질성 발작, 안검경련, 듀시엔형 근이영양증 또는 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제12항에 있어서, 대사 장애는 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제12항에 있어서, 통증은 정신병학적 통증, 급성 통증, 만성 통증, 만성 통증 증후군, 신경병증성 통증, 통각수용기 통증 및 통각과민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제15항에 있어서, 정신병학적 통증은 두통, 근육통, 등 통증 및 위 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 신경병증성 통증은 좌골신경통, 손목굴 증후군, 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통 및 중추 통증 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 통각수용기 통증은 방사통, 체성 통증 및 내장 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체는 화합물 또는 이를 포함하는 조성물이 1일 4회 내지 3개월마다 1회의 빈도로 투여되는, 방법.
제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체는 CNS 장애를 치료하고/하거나 이의 위험을 감소시키기 위해 하나 이상의 추가의 약학 작용제와 동시에, 이것 전에 또는 이것에 후속하여 치료되는, 방법.
제1항의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(a) 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계:

(Ia),
상기에서, R_1′, R_2′, R_3′, R_4′, R_5′, R_6′, R_7′ 및 R_8′는 독립적으로 각각 -OH, -NH₂ 또는 부재하고, 고리 A는 N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 이종원자를 선택적으로 포함하는 5원 내지 8원 단환식 고리계이고;
(b) 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드가 화학식 (Ia)의 화합물의 R_1′, R_2′, R_3′, R_4′, R_5′, R_6′, R_7′ 및 R_8′ 중 하나 이상에 접합하게 하도록 화학식 (Ia)의 화합물을 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드와 반응시켜 제1 중간체를 제조하는 단계; 및
(c) 화학식 (I)의 화합물에 접합된 7-(알릴옥시)-2,2-디페닐벤조[d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드에서의 알릴기를 탈보호하여 제1항의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 방법.
제19항에 있어서, 단계 (c)는
(c1) 알릴기를 탈보호하는 단계;
(c2) 사이클릭 아세탈기를 탈보호하는 단계에 의해 수행되는, 방법.
제20항에 있어서, 단계 (c2) 전에 단계 (b) 및 단계 (c1)로 이루어진 공정을 3회 내지 7회 반복하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제19항에 있어서, 단계 (c)는
(c3) 사이클릭 아세탈기 및 벤질기를 탈보호하는 단계에 의해 수행되는, 방법.
제19항에 있어서, 고리 A는
또는
인, 방법.
제19항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물은 글루코스인, 방법.
제23항에 있어서, 글루코스는 α 형태 또는 β 형태인, 방법.
제19항에 있어서, 단계 (c) 후에 제조된 제1항의 화합물을 정제하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.