CN111493026B - 2型糖尿病非人动物模型的构建方法，及所得动物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及动物模型领域，具体而言，涉及一种2型糖尿病非人动物模型的构建方法，及所得动物的应用。所述方法包括：对所述动物进行慢性不可预知温和应激处理，直至其血糖出现显著性升高。本方法可应用于2型糖尿病的新药筛选和药物靶点研究，以期实现2型糖尿病的有效预防和/或疾病治疗。

Description

2型糖尿病非人动物模型的构建方法，及所得动物的应用
技术领域
本发明涉及动物模型领域，具体而言，涉及一种2型糖尿病非人动物模型的构建方法，及所得动物的应用。
背景技术
绝大多数2型糖尿病并没有显著的遗传特性，主要归咎于环境因素如应激生活事件、饮食、生活习惯等。2型糖尿病表现为迟发，大多数患者为成年人或中老年人，青少年或儿童罕见。全球各国的糖尿病发病率正迅猛上升。至2019年，全球糖尿病患者约有4.25亿人；中国糖尿病患者约有1.14亿人，其中2型糖尿病占90％以上。导致2型糖尿病迅猛增多的病因并不清楚，专家们推测可能归咎于摄入不健康的食物增加，同时机体消耗如运动减少等。由于其病因仍然不清楚，迄今仍然缺乏有效的预防措施；公认的最佳治疗措施是胰岛素疗法，其他药物治疗的效果不尽如意或毒副作用显著。也归咎于病因不清楚，这些治疗措施包括胰岛素疗法均仅属于症状控制，不能或难以实现2型糖尿病的治愈，已经导致了沉重的社会和经济负担，尤其是糖尿病并发症如糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病痴呆等。有报道猜测2型糖尿病的病因也可能归咎于应激，因为应激激素如糖皮质激素可调控糖代谢。然而，应激是否导致血管异常增高的试验证据缺乏或报道不一致。还有诸多的其他猜测如肠道微生物菌群的异常、表观遗传改变、食物安全性等等。因此，目前研究2型糖尿病的动物模型通常是给予动物如大鼠、小鼠高脂、高糖食物，以诱导肥胖和2型糖尿病同时发生，还伴随着其它的疾病病理改变如脂肪肝、高血脂、高血压等。这给发现2型糖尿病的病因研究带来诸多不便或干扰。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于建立一种应激病因学的2型糖尿病大鼠模型。由于病因学清楚，可应用于2型糖尿病的发病机理和疾病病理研究。为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明涉及2型糖尿病非人动物模型的构建方法，所述方法包括：
对所述动物进行慢性不可预知温和应激处理，直至其血糖出现显著性升高。
本发明公开了一种用于2型糖尿病研究的大鼠动物模型。发明人利用慢性不可预知温和应激，研究了应激对大鼠血糖浓度的影响。发现慢性不可预知温和应激导致大鼠血糖的异常增高，提示人类2型糖尿病的病因可能至少有部分患者归咎于慢性应激生活事件。该2型糖尿病的应激病因学大鼠动物模型可应用于相关病理学研究、药物调控靶点和新药研发。
可选的，如上所述的2型糖尿病非人动物模型的构建方法，血糖显著性升高对同时，所述动物体重增长速率和血清皮质酮水平不出现显著性变化。
可选的，如上所述的2型糖尿病非人动物模型的构建方法，血糖显著性升高对同时，所述动物体重显著性降低。
可选的，如上所述的2型糖尿病非人动物模型的构建方法，所述动物为啮齿目动物。
可选的，如上所述的2型糖尿病非人动物模型的构建方法，所述动物为大鼠。
可选的，如上所述的2型糖尿病非人动物模型的构建方法，所述慢性不可预知温和应激处理包括，每日随机使用以下方法中的一种或更多种对动物进行应激处理：
禁食、禁水、热应激、冷应激、电击、刺激性气味、孤独、持续光照、束缚应激、潮湿环境刺激、倾斜环境刺激、冷应激以及摇床震荡。
可选的，如上所述的2型糖尿病非人动物模型的构建方法，每日随机使用两种方法，并分别于早晚进行应激处理。
根据本发明的再一方面，本发明还涉及如上所述的方法得到的动物在鉴别和/或测试药物中的用途；
所述药物用于预防和/或治疗的适应症为2型糖尿病和/或治疗与2型糖尿病相关的并发症。
可选的，如上所述的用途，所述2型糖尿病并发症包括：心血管病、视网膜病、神经病变、肾病以及非酒精性脂肪肝病中的至少一种。
可选的，如上所述的用途，所述适应症同时包含抑郁症。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明涉及慢性不可预知温和应激导致大鼠血糖异常增高。由于属于温和应激，无显著的躯体应激反应，如应激激素皮质酮可能无显著改变，排除了躯体应激的干扰。可应用于2型糖尿病的新药筛选和药物靶点研究，以期实现2型糖尿病的有效预防和/或疾病治疗。
具体实施方式
现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。
因此，旨在本发明覆盖落入所附权利要求的范围及其等同范围中的此类修改和变化。本发明的其它对象、特征和方面公开于以下详细描述中或从中是显而易见的。本领域普通技术人员应理解本讨论仅是示例性实施方式的描述，而非意在限制本发明更广阔的方面。
本发明涉及一种2型糖尿病非人动物模型的构建方法，所述方法包括：
对所述动物进行慢性不可预知温和应激处理，直至其血糖出现显著性升高。
慢性不可预知温和应激是一种过去常常应用于抑郁症研究的方法。由于给予动物的应激事件具有慢性和不可预知的特点，可导感知上认为应激事件具有不可控或不可逃避的特点，因而属于心理应激。由于应激事件属于温和应激，常常不会导致显著的躯体应激反应。使用慢性不可预知温和应激诱导大鼠血糖异常增高，迄今还未见报道。
尽管本发明是以慢性不可预知温和应激，作为一种心理应激，诱导大鼠血糖异常增高，还可预示其它类型的心理应激，具有不可控或不可逃避的特点，如身处绝境或身患绝症等条件下，也具有类似的影响血糖异常增高的效应。因此，本发明还包括这些在专业上显而易见的应用范围。
在一些实施方式中，血糖显著性升高对同时，所述动物体重增长速率和血清皮质酮水平不出现显著性变化。
在一些实施方式中，血糖显著性升高对同时，所述动物体重显著性降低。
确定受试动物和对照组/第0天的初始状态(baseline)相比，是否具有显著性的差异可用本领域公知的统计学方法进行，并使用置信区间和/或p值进行确认。在一些实施方案中，置信区间可以为90％、95％、97.5％、98％、99％、99.5％、99.9％或99.99％并且p值可以为0.1、0.05、0.025、0.02、0.01、0.005、0.001或0.0001。
在一些实施方式中，所述动物为啮齿目动物，特别是大鼠属Rattus或小鼠属Mus。
在一些实施方式中，所述动物为大鼠Rattus norvegicus。
大鼠的品系可以为Wistar大鼠、Sprague-Dawley(SD)大鼠、Fisher 344大鼠中的任意一种。
在一些实施方式中，为避免生理周期的干扰，大鼠为雄性大鼠。
在一些实施方式中，所述大鼠是性成熟的(例如2月龄以上至12月龄者)；特别的，所述大鼠刚刚达到性成熟(雄性约为2月龄，雌性约为2.5月龄)。
在一些实施方式中，所述慢性不可预知温和应激处理包括，每日随机使用以下方法中的一种或更多种对动物进行应激处理：
禁食、禁水、热应激、冷应激、电击、刺激性气味、孤独、持续光照、束缚应激、潮湿环境刺激、倾斜环境刺激、冷应激以及摇床震荡。
在一些实施方式中，所述热应激为热水游泳，进一步可以为38℃～40℃热水游泳3min～5min。
在一些实施方式中，所述持续光照的持续时间可以为22h～26h，进一步的，动物于动物房正常饲养，于应激当天17:30至次日9:30，在实验室内进行持续光照，温度22℃。
在一些实施方式中，所述束缚应激的持续时间为1～3h。
在一些实施方式中，所述潮湿环境刺激为湿垫料刺激，进一步的，刺激时间可以为12h～18h，更进一步的，刺激时间为当天17:30至次日9:30。
在一些实施方式中，所述倾斜环境刺激为在倾斜约45°的笼具内放置动物。进一步的，刺激时间可以为12h～18h；更进一步的，应激当天17:30至次日9:30，动物饲养于倾斜约45°的笼具内。
在一些实施方式中，所述冷应激为冷水游泳，进一步可以为8℃～10℃冷水游泳3min～7min。
在一些实施方式中，所述摇床震荡的持续时间为20min～40min。
在一些实施方式中，每日随机使用两种方法，并分别于早晚进行应激处理。
在一些实施方式中，所述方法包含或不包含给予动物高糖饮食的步骤。
在一些实施方式中，所述模型构建完成之后，所述动物不表现出除糖尿病以及心理性疾病(例如抑郁症)以外的其他疾病的症状。
根据本发明的再一方面，本发明还涉及如上所述的方法得到的动物在鉴别和/或测试药物中的用途；
所述药物用于预防和/或治疗的适应症为2型糖尿病和/或治疗与2型糖尿病相关的并发症。
在一些实施方式中，所述2型糖尿病并发症包括：心血管病、视网膜病、神经病变、肾病以及非酒精性脂肪肝病中的至少一种。
在一些实施方式中，所述适应症同时包含心理性疾病，特别为抑郁症。
特别的，本发明涉及慢性不可预知温和应激导致大鼠血糖异常增高，可应用于2型糖尿病的心理应激研究，因为抗抑郁症药物氟西汀能够很好地恢复异常增高的血糖。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。
实施例
1.慢性不可温和应激血糖的影响
1.1实验动物
该实验所使用的实验动物为SPF级SD大鼠，雄性，由昆明医科大学实验动物中心提供，合格证号：SCXK(滇)K2015-0002，2018.2.27入。
饲养于标准实验室条件下(室温22-24℃，湿度40-70％，噪音＜60db，照度170lux，12小时照明，12小时黑暗)，保障所有动物可以自由取食和饮水。动物在进行应激前淘汰状态不好、行为异常的动物，并按照体重数据将动物分为空白组、对照组、应激组、应激给药组。应激实验中每周称体重1次。
1)空白对照组(Blank)
动物群养于标准实验室条件下，自由摄取水及饲料，最后测血糖及皮质酮。
2)对照组(control)
动物群养于标准实验室条件下，自由摄取水及饲料。
3)应激组(stress)
动物孤养于标准实验室条件下，每天被动接受两种应激，应激方式在每个周内随机排序进行，保证连续两天内不使用相同的应激方式，具体应激方式见：2.1慢性温和不可预知应激。
4)应激给药组(stress+Flu)
与应激组接受相同的应激3周后，从第4周开始应激的同时给予动物抗抑郁药氟西汀，采用腹腔注射的方式给药，剂量均为15mg/kg/天。给予抗抑郁药的同时，其他组动物均腹腔注射给予相同体积的生理盐水。
2.1慢性不可预知温和应激
1)热应激4min：38-40℃热水游泳4min。
2)持续光照24h：动物于动物房正常饲养，于应激当天17:30至次日9:30，在实验室内进行持续光照，温度22℃。
3)束缚应激1h：将大鼠固定于大鼠束缚筒2h。
4)湿垫料过夜：应激当天17:30至次日9:30，动物饲养于潮湿垫料的笼具内。
5)倾斜过夜：应激当天17:30至次日9:30，动物饲养于倾斜约45°的笼具内。
6)冷应激5min：8-10℃冷水游泳5min。
7)摇床震荡30min：将大鼠置于饲养笼中放在摇床上用适当的速度震荡30min。
3.1实验结果
1)慢性不可预知温和应激对体重的影响
体重是判断环境因素的敏感指标。检测了动物经历慢性不可预知温和应激前一周、以及经历慢性不可预知温和应激四周的体重变化。发现与非应激对照组(control)相比，应激组(stress)的体重在应激前无显著差异，应激的四周中每周体重均显著地低于control组。同时，control和stress组仍然保持了大致相当的体重增长率，提示慢性不可预知温和应激并没有影响大鼠的基本生理功能。结论：慢性不可预知温和应激确实影响了大鼠的体重，但并没有显著地影响体重增长率。详细结果见表1。
表1慢性温和不可预知应激显著影响大鼠体重
Figure BDA0002475522540000071
Student t-test,Stress vs.Control；**P<0.01,***P<0.001.Significantdifference was set at P<0.05.
2)慢性不可预知温和应激几乎不影响血清皮质酮水平
血清皮质酮是常用来判断动物的躯体应激水平，尤其是单次急性应激可导致血清皮质酮的迅速上升。但是随着慢性不可预知温和应激的进程，由于属于温和应激，大鼠经历四周应激可能已经适应了该慢性应激，而不产生显著的躯体应激状态。利用ELISA试剂盒(ab108821,Abcam)检测了大鼠血清皮质酮水平，发现与空白对照组(blank)、对照组(control)相比,经历了四周慢性不可预知温和应激组(stress)中大鼠的血清皮质酮并没有任何改变。此外，在第四周给予了每天氟西汀(腹腔注射，15mg/kg/day,浙江丽晶化学有限公司)的应激组(stress+Flu)中大鼠的血清皮质酮也没有任何改变。这些证据提示，这种慢性不可预知温和应激，并没有导致显著的躯体应激。结论：慢性不可预知温和应激，尽管导致了体重改变，但几乎不影响体重增长率以及躯体应激水平。详细结论见表2。
表2慢性温和不可预知应激不影响血清皮质酮(Cort,ng/ml)
Figure BDA0002475522540000081
Statistical comparison was performed by using one-way ANOVA followedby LSD.注：Blank组又称为
Figure BDA0002475522540000082
组，不接受任何应激、也不接受任何实验的动物；LSD,least significant different test.Significant difference was set at P<0.05.
慢性不可预知温和应激导致血糖异常增高
我们猜测慢性不可预知温和应激，尽管不影响体重增长率、血清皮质酮水平，但由于确实影响了体重，说明可能确实影响了心理应激。因此，我们进一步检测了大鼠的血糖水平。由于血糖的检测可以用人类使用的试纸条(罗氏)，尽管应用于大鼠检测可能存在一定的绝对值偏差，但是与空白对照(blank)和对照组(control)相比，就可以看到慢性不可预知温和应激(stress)对血糖的效应。我们发现，stress组中大鼠的血糖值比这两组对照组均高出了一个点，且统计上达到了显著性，表明慢性不可预知温和应激确实导致了血糖的异常增高。有趣的是，在第四周给予了每天氟西汀(腹腔注射，15mg/kg/day,浙江丽晶化学有限公司)的应激组(stress+Flu)中大鼠的血糖又恢复了正常，再次表明慢性不可预知温和应激可能导致了心理应激的发生，给予抗抑郁症药物治疗后可恢复这种血糖的异常增高。结论：慢性不可预知温和应激导致了大鼠血糖异常增高，这可归咎于心理应激，因为抗抑郁症药物氟西汀能够很好地恢复这种血糖异常增高。该发现也提示了现有抗抑郁症药物可能也具有治疗2型糖尿病的功效。详细结论见表3。
表3慢性不可预知温和应激导致大鼠血糖异常增高
Figure BDA0002475522540000091
Statistical comparison was performed by using one-way ANOVA followedby LSD.注：Blank组又称为
Figure BDA0002475522540000092
组，不接受任何应激、也不接受任何实验的动物；LSD,least significant different test.Significant difference was set at P<0.05.LSD:Blank or Control vs.Stress,*P<0.05；Stress+Flu vs.Stress,#P<0.05.
本发明中慢性不可预知温和应激的强度、类型选择，决定了该心理应激几乎不影响体重增长、血清皮质酮水平，但是导致了大鼠血糖异常增高。异常增高的血糖可以被临床上广泛使用的抗抑郁症药物挽救，再次提示了慢性不可预知温和应激的心理应激效应。因此，本发明创建了一种心理应激诱导2型糖尿病的大鼠模型，具有病因学明确的特点；其次，提示一些类型的2型糖尿病如果归咎于心理应激病因学的话，可使用抗抑郁症药物可使疾病得到康复，而可能不是仅仅症状控制。
本发明慢性不可预知温和应激导致2型糖尿病大鼠模型，因为病因学明确，可研究2型糖尿病的发生和发展、疾病机理和病理，以及调控这些过程的药物靶点和作用机理。可能对心理应激病因学的2型糖尿病能够实现疾病的预防和治愈，对于实现2型糖尿病的预防和治愈，具有重要的社会意义和经济价值。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.2型糖尿病非人动物模型的构建方法，其特征在于，包括：
对所述动物进行慢性不可预知温和应激处理，直至其血糖出现显著性升高；
血糖显著性升高的同时，所述动物体重增长速率和血清皮质酮水平不出现显著性变化；
所述慢性不可预知温和应激处理包括，每日随机使用以下应激方式中的两种，并分别于早晚进行应激处理：
所述应激方式包括热应激、冷应激、持续光照、束缚应激、潮湿环境刺激、倾斜环境刺激以及摇床震荡；
所述热应激为热水游泳，38℃～40℃热水游泳3min～5min；
所述持续光照的持续时间为22h～26h；
所述束缚应激的持续时间为1～3h；
所述潮湿环境刺激为湿垫料刺激，刺激时间为12h～18h；
所述倾斜环境刺激为在倾斜45°的笼具内放置动物，刺激时间为12h～18h；
所述冷应激为冷水游泳，8℃～10℃冷水游泳3min～7min；
所述摇床震荡的持续时间为20min～40min；
所述非人动物为大鼠。
2.根据权利要求1所述的2型糖尿病非人动物模型的构建方法，其特征在于，血糖显著性升高的同时，所述动物体重显著性降低。
3.根据权利要求1所述的2型糖尿病非人动物模型的构建方法，其特征在于，所述大鼠的品系为Wistar大鼠、Sprague-Dawley（SD）大鼠、Fisher 344大鼠中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的2型糖尿病非人动物模型的构建方法，其特征在于，所述大鼠为雄性大鼠。
5.根据权利要求1~4任一项所述的2型糖尿病非人动物模型的构建方法，其特征在于，所述潮湿环境刺激的刺激时间为当天17:30至次日9:30。
6.权利要求1～4任一项所述的方法得到的动物在鉴别和/或测试药物中的用途；
所述药物用于预防和/或治疗的适应症为2型糖尿病和/或治疗与2型糖尿病相关的并发症。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述2型糖尿病并发症包括：心血管病、视网膜病、神经病变、肾病以及非酒精性脂肪肝病中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述适应症同时包括抑郁症。
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