BR112020024164B1 - Inibidores potentes de d-aminoácido oxidase (daao) e seu método de produção - Google Patents

Abstract

INIBIDORES POTENTES DE D-AMINOÁCIDO OXIDASE (DAAO) E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos potentes de Fórmula (I) e usos dos mesmos para inibir a atividade da D-aminoácido oxidase (DAAO) ou tratar doenças ou distúrbios associados a DAAO, tal como um distúrbio do sistema nervoso central (SNC), dor, obesidade, diabetes ou hiperlipidemia. A presente invenção também se refere a métodos de síntese de compostos de Fórmula (I) descritos no presente documento.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] O presente pedido reivindica a prioridade do Pedido de Pa tente US 15/991.710, intitulado “INHIBITORS OF D-AMINO ACID OXIDASE (DAAO) AND USES THEREOF”, e depositado em 29 de maio de 2018, cuja totalidade é incorporada ao presente documento a título de referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] O sistema nervoso central (SNC) inclui o cérebro e a medu la espinhal. O SNC é vulnerável a vários distúrbios, que podem ser causados por vários fatores, incluindo genéticos, traumas, infecções, degeneração, defeitos estruturais e/ou danos, tumores, interrupção do fluxo sanguíneo e distúrbios autoimunes. Os sintomas de um distúrbio do SNC dependem da área do sistema nervoso que está envolvida e da causa do distúrbio.

[003] O desenvolvimento de terapias eficazes para distúrbios do SNC ficou para trás em outras áreas terapêuticas devido à complexidade de tais distúrbios e à falta de tecnologia eficiente para a entrega de agentes terapêuticos através da barreira hematoencefálica. Sendo assim, é de grande interesse desenvolver novas abordagens de tratamento para distúrbios do SNC.

[004] O receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) é um subtipo de receptor glutamatérgico que desempenha um papel crítico na cognição, memória e neurotoxicidade. A regulação do receptor NMDA é sugerida como benéfica para o tratamento de doenças do sistema nervoso central. A D-aminoácido oxidase (DAAO) é uma enzima peroxissô- mica que oxida D-aminoácidos nos iminoácidos correspondentes. Foi relatado que DAAO está envolvida no metabolismo dos D-aminoácidos cerebrais, incluindo D-serina, e na regulação da neurotransmissão glu- tamatérgica. Sendo assim, DAAO é um alvo para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central (SNC) que estão associados à D- serina e/ou neurotransmissão glutamatérgica. Além disso, o DAAO degrada a D-serina em 3-hidroxipiruvato, um mediador potencial do diabetes mellitus tipo II (Zhang, 2015). Isso sugere que os inibidores de DAAO podem ser usados para tratar obesidade, diabetes mellitus e hiperlipidemia.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[005] A presente divulgação é baseada, pelo menos em parte, no desenvolvimento dos compostos de Fórmula (I) descritos no presente documento como inibidores de DAAO eficazes. Espera-se que tais compostos beneficiem o tratamento de doenças e distúrbios associados a DAAO e/ou neurotransmissão glutamatérgica (por exemplo, obesidade, diabetes, hiperlipidemia, dor ou distúrbios do SNC).

[006] Consequentemente, um aspecto da presente divulgação fornece um composto de fórmula (I): l[, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

o anel A é um sistema de anel monocíclico de 5 a 8 membros, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, P e S; cada um dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8, independentemente, está ausente, ou apresenta a fórmula:

cionados a partir do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, - CN, -NO2, -SH, -S (C1-3 alquila), -NH2, NH(CI-3 alquila), N (C1-3 alqui- la)2 e -O(C1-3 alquila); em que n é 0 ou 1; m é 1, 2, 3, 4 ou 5; e o número total de porções de galoíla é um número inteiro de 4 a 35, inclusive, e em que quando o composto de Fórmula (I) é

total de porções de galoíla é um número inteiro de 15 a 35, inclusive.

[007] Em algumas modalidades, um, dois, três, quatro, cinco ou seis grupos de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 estão ausentes.

[008] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece composi ções que compreendem o composto descrito no presente documento e um carreador, que pode ser uma composição farmacêutica, uma composição nutracêutica, um alimento saudável ou um alimento médico.

[009] Também são fornecidos no presente documento métodos para preparar o composto de fórmula (I), conforme descrito neste do-cumento. Tal método pode compreender as seguintes etapas: (a) fornecer um composto de fórmula (Ia)

, em queR/, R2', R3', R4', R5', R6', R7' e R8', independentemente, cada um, são -OH, -NH2 ou estão ausentes; em que o anel A é um sistema de anel monocíclico de 5 a 8 membros, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, P e S; (b) reagir o composto de fórmula (Ia) com cloreto de 7-(aliloxi)-2,2- difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila, para permitir a conjugação de cloreto de 7-(aliloxi)-2,2-difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila a um ou mais dentre Ri', R2', R3', R4', R5', R6', R7' e R8' do composto de fórmula (Ia), assim produzindo um primeiro intermediário; e (c) desproteger os grupos alila e os grupos acetal cíclicos em cloreto de 7-(aliloxi)-2,2-difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila que é conjugado com o composto de Fórmula (Ia) para obter o composto de fórmula (I).

[0010] Em algumas modalidades, um, dois, três, quatro, cinco ou seis grupos de Ri', R2', R3', R4', R5', R6', R7', e R8' estão ausentes.

[0011] Em ainda outro aspecto, a presente divulgação apresenta um método para tratar uma doença ou distúrbio associado a DAAO, em que o método compreende administrar a um sujeito, em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica, um produto alimentício saudável ou um produto alimentício medicinal), que compreende o composto descrito no presente documento e (ii) um carreador farmaceuti- camente aceitável.

[0012] Em algumas modalidades, o sujeito pode ser um ser huma no com suspeita de ter, ou com risco de um distúrbio do sistema nervoso central (SNC), um distúrbio metabólico ou dor.

[0013] Distúrbios do SNC exemplificativos incluem, mas sem limi tação, esquizofrenia, distúrbios psicóticos, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência senil, comprometimento cognitivo leve, esquecimento benigno, traumatismo craniano, distúrbio do espectro autístico, distúrbio de Asperger, síndrome do X frágil, distúrbios de déficit de atenção e hiperatividade, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio obsessivo- compulsivo, distúrbios de tiques, distúrbios de aprendizagem na infância, síndrome pré-menstrual, depressão, distúrbio depressivo maior, anedonia, ideação e/ou comportamento suicida, distúrbio bipolar, distúrbios de ansiedade, distúrbio de pânico, distúrbio de estresse pós- traumático, estresse crônico leve e imprevisível, distúrbios alimentares, distúrbios de dependência, distúrbios de personalidade, doença de Parkinson, distúrbio de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, ataxia, ataxia de Friedreich, síndrome de Tourette, enu- rese noturna, convulsão não epiléptica, blefarospasmo, distrofia muscular de Duchenne ou acidente vascular cerebral.

[0014] Distúrbios metabólicos exemplificativos incluem, mas sem limitação, obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglice- mia, hiperinsulinemia, resistência à insulina e diabetes.

[0015] Distúrbios de dor exemplificativos incluem, mas sem limita ção, dor psicogênica, dor aguda, dor crônica, síndromes de dor crônica, dor neuropática, dor nociceptiva e hiperalgesia. Em alguns casos, o distúrbio de dor é uma dor psicogênica, que pode ser dor de cabeça, dor muscular, dor nas costas e dor de estômago. Em outros casos, o distúrbio de dor pode ser dor neuropática, que pode ser ciática, síndrome do túnel do carpo, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética ou sín- drome de dor central. Em ainda outros casos, o distúrbio de dor é dor nociceptiva, que pode ser dor radicular, dor somática e dor visceral.

[0016] Em qualquer um dos métodos divulgados no presente do cumento, pode ser administrado ao sujeito (por exemplo, um paciente humano) o composto ou a composição que compreende o mesmo em uma frequência de quatro vezes ao dia a uma vez a cada três meses. Em algumas modalidades, o sujeito pode ser tratado simultaneamente com, antes de ou subsequentemente a um ou mais agentes farmacêuticos adicionais para tratar e/ou reduzir o risco de um distúrbio do SNC.

[0017] Também dentro do escopo da presente divulgação está qualquer um dos compostos de fórmula (I) descritos no presente documento ou composições que compreendem os mesmos para uso no tratamento de qualquer uma das doenças e distúrbios-alvo, conforme divulgado no presente documento, bem como usos de tal composto ou composições na fabricação de medicamentos para uso no tratamento de qualquer uma das doenças/distúrbios-alvo.

[0018] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são apresentados na descrição abaixo. Outras características ou vantagens da presente invenção serão evidentes a partir dos seguintes desenhos e descrição detalhada de várias modalidades, e também das reivindicações anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0019] Os desenhos a seguir fazem parte do presente relatório descritivo e são incluídos para demonstrar ainda determinados aspectos da presente divulgação, que podem ser mais bem compreendidos por referência aos desenhos em combinação com a descrição detalhada de modalidades específicas apresentadas no presente documento.

[0020] A Figura 1 ilustra as atividades inibitórias de DAAO humana (hDAAO) (IC50, μM) de compostos de Fórmula (I) com diferentes números de porções químicas de galoíla.

[0021] A Figura 2 é um diagrama que mostra os efeitos do Com posto 24 na inibição pré-pulso em camundongos tratados com MK- 801. **P <0,01; ***P <0,001 em comparação com o grupo MK-801.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0022] Consequentemente, a presente divulgação fornece com postos de Fórmula (I), que têm 4 a 35 porções de galoíla ligadas a um sistema de anel (por exemplo, porção de glicose); composições que contêm qualquer um dos compostos de Fórmula (I) e um carreador; kits que contêm qualquer um dos compostos de Fórmula (I); métodos para preparar os compostos de Fórmula (I) descritos no presente documento; e métodos de uso de tal para inibir DAAO, melhorando assim o funcionamento básico, peso corporal, hiperatividade, ansiedade, de-pressão, ideação e/ou comportamento suicida, controle sensório- motor, limiar de dor, memória e comportamentos cognitivos em um sujeito que necessita do tratamento, e/ou para o tratamento de doenças e distúrbios associados a DAAO, tais como distúrbios de obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglicemia, diabetes e distúrbios do SNC. Relatou-se no presente documento que os compostos de Fórmula (I) com um alto número de porções de galoíla (por exemplo, >15) mostraram uma tendência de efeitos terapêuticos superiores. Além disso, os compostos de Fórmula (I) divulgados no presente documento mostraram um alto nível de atividade para cruzar a BBB e se acumular no cérebro em relação aos ácidos tânicos de ocorrência natural. Sendo assim, espera-se que os compostos de Fórmula (I) tenham melhores efeitos terapêuticos para o tratamento de distúrbios do SNC, tais como os divulgados no presente documento.

[0023] Os detalhes de uma ou mais modalidades da divulgação são estabelecidos no presente documento. Outros recursos, objetivos e vantagens da divulgação serão evidentes a partir da Descrição Detalhada, dos Exemplos e das Reivindicações.

DEFINIÇÕES

[0024] Definições de grupos funcionais específicos e termos quí micos são descritas em mais detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., capa interna, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos, conforme descrito neste documento. Além disso, princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; La- rock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. A divulgação não se destina a ser limitada de forma alguma pela listagem exemplificativa de substituintes descritos no presente documento.

[0025] Os compostos descritos no presente documento podem compreender um ou mais centros assimétricos e, portanto, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos descritos no presente documento podem estar sob a forma de um enantiômero individual, dias- tereômero ou isômero geométrico, ou podem estar sob a forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros. Os isômeros podem ser isolados de misturas por métodos conhecidos pelos versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferenciais podem ser preparados por sínteses assimétricas. Consultar, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2.725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A divulgação abrange adicionalmente os compostos descritos no presente documento como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.

[0026] Quando uma faixa de valores é listada, a intenção é abran ger cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo, “C1-6” pretende abranger, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 e C5-6.

[0027] O termo “alifático” inclui hidrocarbonetos alifáticos satura dos e insaturados, de cadeia linear (isto é, não ramificada), ramificada, acíclica, cíclica ou policíclica, que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos funcionais. Conforme será observado por um versado na técnica, “alifático” se destina aqui a incluir, mas sem limitação, porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila e ciclo- alquinila. Assim, o termo “alquila” inclui grupos alquila lineares, ramificados e cíclicos. Uma convenção análoga se aplica a outros termos genéricos, tais como “alquenila”, “alquinila” e similares. Além disso, os termos “alquila”, “alquenila”, “alquinila” e similares abrangem grupos substituídos e não substituídos. Em determinadas modalidades, “alquila inferior” é usado para indicar aqueles grupos alquila (cíclicos, acícli- cos, substituídos, não substituídos, ramificados ou não ramificados) que têm 1 a 6 átomos de carbono.

[0028] Em determinadas modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na divulgação contêm de 1 a 20 átomos de carbono alifático. Em determinadas outras modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na divulgação contêm de 1 a 10 átomos de carbono alifático. Em ainda outras modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na divulgação contêm de 1 a 8 átomos de carbono alifático. Em ainda outras modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na divulgação contêm de 1 a 6 átomos de carbono alifático. Em ainda outras modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na divulgação contêm de 1 a 4 átomos de carbono. Os grupos alifáticos ilustrativos incluem, mas sem limitação, por exemplo, porções químicas de metila, etila, n- propila, isopropila, ciclopropila, -CH2-ciclopropila, vinila, alila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, ciclobutila, -CH2-ciclobutila, n-pentila, sec-pentila, isopentila, terc-pentila, ciclopentila, -CH2-ciclopentila, n- hexila, sec-hexila, ciclo-hexila, -CH2-ciclo-hexila e similares, que por sua vez, podem conter um ou mais substituintes. Os grupos alquenila incluem, mas sem limitação, por exemplo, etenila, propenila, butenila, 1-metil-2-buten-1-ila e similares. Os grupos alquinila representativos incluem, mas sem limitação, etinila, 2-propinila (propargila), 1-propinila e similares.

[0029] O termo “alquila” se refere a um radical de um grupo hidro- carboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 10 átomos de carbono (“C1-10 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 9 átomos de carbono (“C1-9 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 8 átomos de carbono (“C1-8 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 7 átomos de carbono (“C1-7 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono (“C1-6 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 5 átomos de carbono (“C1-5 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 4 átomos de carbono (“C1-4 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 3 átomos de carbono (“C1-3 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 2 átomos de carbono (“C1-2 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 átomo de carbono (“C1 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquila”). Exemplos de grupos C1-6 alquila incluem metila (C1), etila (C2), propila (C3) (por exemplo, n-propila, isopropila), butila (C4) (por exemplo, n-butila, terc- butila, sec-butila, iso-butila), pentila (C5) (por exemplo, n-pentila, 3- pentanila, amila, neopentila, 3-metil-2-butanila, amila terciária), e hexila (C6) (por exemplo, n-hexila). Exemplos adicionais de grupos alquila incluem n-heptila (C7), n-octila (C8) e similares. A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de um grupo alquila é independentemente não substituído (uma “alquila não substituída”) ou substituído (uma “alquila substituída”) com um ou mais substituintes (por exemplo, halogênio, tal como F ou -OH). Em determinadas modalidades, o grupo alquila é uma C1-10 alquila não substituída (tal como C1-6 alquila não substituída, por exemplo, -CH3). Em determinadas modalidades, o grupo alquila é uma C1-10 alquila substituída (tal como C1-6 alquila substituída ou C1-3 alquila substituída, por exemplo, -CF3 ou - CH2OH).

[0030] “Alquenila” se refere a um radical de um grupo hidrocarbo- neto de cadeia linear ou ramificada que tem de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e nenhuma ligação tripla (“C2-20 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo al- quenila tem de 2 a 10 átomos de carbono (“C2-10 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem de 2 a 9 átomos de carbono (“C2-9 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem de 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem de 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alque- nila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem de 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem de 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem de 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alque- nila tem de 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquenila”). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 átomos de carbono (“C2 al- quenila”). A uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (tal como em 2-butenila) ou terminais (tal como em 1- butenila). Exemplos de grupos C2-4 alquenila incluem etenila (C2), 1- propenila (C3), 2-propenila (C3), 1-butenila (C4), 2-butenila (C4), butadi- enila (C4) e similares. Exemplos de grupos C2-6 alquenila incluem os grupos C2-4 alquenila mencionados acima, bem como pentenila (C5), pentadienila (C5), hexenila (C6) e similares. Exemplos adicionais de alquenila incluem heptenila (C7), octenila (C8), octatrienila (C8) e simila- res. A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de um grupo alquenila é independentemente opcionalmente substituída, isto é, não substituída (uma “alquenila não substituída”) ou substituída (uma “alquenila substituída”) com um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo alquenila é C2-10 alquenila não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo alquenila é C2-10 alquenila substituída. Em um grupo alquenila, uma ligação dupla C=C para a qual a estereoquímica não é especificada (por exemplo, -CH=CHCH3 ou

pode ser uma ligação dupla (E) - ou (Z).

[0031] “Alquinila” se refere a um radical de um grupo de hidrocar- boneto de cadeia linear ou ramificada que tem de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e, opcionalmente, uma ou mais ligações duplas (“C2-20 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 10 átomos de carbono (“C2-10 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 9 átomos de carbono (“C2-9 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquini- la tem de 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquinila”). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 átomos de carbono (“C2 alquinila”). A uma ou mais ligações triplas carbono-carbono po-dem ser internas (tal como em 2-butinila) ou terminais (tal como em 1- butinila). Exemplos de grupos C2-4 alquinila incluem, sem limitação, etinila (C2), 1-propinila (C3), 2-propinila (C3), 1-butinila (C4), 2-butinila (C4), e similares. Exemplos de grupos C2-6 alquenila incluem os grupos C2-4 alquinila acima mencionados, bem como pentinila (C5), hexinila (C6) e similares. Exemplos adicionais de alquinila incluem heptinila (C7), octinila (C8) e similares. A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de um grupo alquinila é independentemente opcionalmente substituída, isto é, não substituída (uma “alquinila não substituída”) ou substituída (uma “alquinila substituída”) com um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo alquinila é C2-10 alquinila não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo al- quinila é C2-10 alquinila substituída.

[0032] “Carbociclila” ou “carbocíclico” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto cíclico não aromático que tem de 3 a 10 átomos de carbono de anel (“C3-10 carbociclila”) e zero heteroátomo no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbocicli- la tem de 3 a 8 átomos de carbono de anel (“C3-8 carbociclila”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem de 3 a 6 átomos de carbono de anel (“C3-6 carbociclila”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem de 3 a 6 átomos de carbono de anel (“C3-6 car- bociclila”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem de 5 a 10 átomos de carbono de anel (“C5-10 carbociclila”). Grupos C3-6 carbo- ciclila exemplificativos incluem, sem limitação, ciclopropila (C3), ciclo- propenila (C3), ciclobutila (C4), ciclobutenila (C4), ciclopentila (C5), ci- clopentenila (C5), ciclo-hexila (C6), ciclo-hexenila (C6), ciclo-hexadienila (C6) e similares. Grupos C3-8 carbociclila exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos C3-6 carbociclila acima mencionados, bem como ciclo-heptila (C7), ciclo-heptenila (C7), ciclo-heptadienila (C7), ciclo- heptatrienila (C7), ciclo-octila (C8), ciclo-octenila (C8), bici- clo[2.2.1]heptanila (C7), biciclo[2.2.2]octanila (C8) e similares. Grupos C3-10 carbociclila exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos C38 carbociclila acima mencionados, bem como ciclononila (C9), ciclono- nenila (C9), ciclodecila (C10), ciclodecenila (C10), octa-hidro-1 H - indenila (C9), deca-hidronaftalenila (C10), espiro[4.5]decanila (C10) e similares. Como os exemplos anteriores ilustram, em determinadas modalidades, o grupo carbociclila é monocíclico (“carbociclila monocí- clica”) ou contém um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico (“carbociclila bicíclica”) e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. “Carbociclila” também inclui sistemas de anel em que o anel carbocíclico, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila ou heteroarila em que o ponto de fixação está no anel carbocíclico e, em tais casos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbocíclico. A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de um grupo carbociclila é independentemente opcionalmente substituída, isto é, não substituída (uma “carbociclila não substituída”) ou substituída (uma “carbociclila substituída”) com um ou mais substi- tuintes. Em determinadas modalidades, o grupo carbociclila é C3-10 carbociclila não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo carbociclila é C3-10 carbociclila substituída.

[0033] Em algumas modalidades, “carbociclila” é um grupo carbo- ciclila monocíclico saturado que tem de 3 a 10 átomos de carbono de anel (“C3-10 cicloalquila”). Em algumas modalidades, um grupo cicloal- quila tem de 3 a 8 átomos de carbono de anel (“C3-8 cicloalquila”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 3 a 6 átomos de carbono de anel (“C3-6 cicloalquila”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 5 a 6 átomos de carbono de anel (“C5-6 ciclo- alquila”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 5 a 10 átomos de carbono de anel (“C5-10 cicloalquila”). Exemplos de grupos C5-6 cicloalquila incluem ciclopentila (C5) e ciclo-hexila (C5). Exemplos de grupos C3-6 cicloalquila incluem os grupos C5-6 cicloalquila acima mencionados, bem como ciclopropila (C3) e ciclobutila (C4). Exemplos de grupos C3-8 cicloalquila incluem os grupos C3-6 cicloalquila aci- ma mencionados, bem como ciclo-heptila (C7) e ciclo-octila (C8). A menos que especificado de outra forma, cada caso de um grupo ciclo- alquila é independentemente não substituído (uma “cicloalquila não substituída”) ou substituído (uma “cicloalquila substituída”) com um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo cicloalquila é C3-10 cicloalquila não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo cicloalquila é C3-10 cicloalquila substituída.

[0034] “Heterociclila” ou “heterocíclico” se refere a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 10 membros com átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroá- tomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclila de 3 a 10 membros”). Em grupos heterociclila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de fixação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Um grupo heterociclila pode ser monocíclico (“heterociclila monocíclica”) ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro, tal como um sistema bicíclico (“heterociclila bicíclica”) e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Os sistemas de anel heterocíclicos bicíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. “Heterociclila” também inclui sistemas de anel em que o anel heterocíclico, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila em que o ponto de ligação está no anel de carbociclila ou heterocíclico, ou sistemas de anel em que o anel heterocíclico, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila ou heteroarila, em que o ponto de ligação está no anel he- terocíclico e, em tais casos, o número de membros de anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de anel heterocí- clico. A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de heterociclila é independentemente opcionalmente substituída, isto é, não substituída (uma “heterociclila não substituída”) ou substituída (uma “heterociclila substituída”) por um ou mais substituintes. Em de-terminadas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila não substituída de 3 a 10 membros. Em determinadas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila substituída com 3 a 10 membros.

[0035] Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sis tema de anel não aromático de 5 a 10 membros que tem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroá- tomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclila de 5 a 10 membros ”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5 a 8 membros que tem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclila de 5 a 8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5 a 6 membros com átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclila de 5 a 6 membros”). Em algumas modalidades, a heterociclila de 5 a 6 membros tem 1 a 3 heteroá- tomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heterociclila de 5 a 6 membros tem 1 a 2 heteroátomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heterociclila de 5 a 6 membros tem um heteroátomo de anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0036] Grupos heterociclila de 3 membros exemplificativos que con têm um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinila, oxiranila, tiranila. Grupos heterociclila de 4 membros exemplificativos que contêm um hete- roátomo incluem, sem limitação, azetidinila, oxetanila e tietanila. Grupos heterociclila de 5 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, di-hidrotiofenila, pirrolidinila, di-hidropirrolila e pirrolil-2,5- diona. Grupos heterociclila de 5 membros exemplificativos que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanila, oxassulfuranila, dissulfuranila e oxazolidin-2-ona. Grupos heterociclila de 5 membros exemplificativos que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinila, oxadiazolinila e tiadiazolinila. Grupos heterociclila de 6 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinila, tetra-hidropiranila, di-hidropiridinila e tianila. Grupos he- terociclila de 6 membros exemplificativos que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinila, morfolinila, ditianila e dioxanila. Grupos heterociclila de 6 membros exemplificativos que contêm dois hetero- átomos incluem, sem limitação, triazinanila. Grupos heterociclila de 7 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanila, oxepanila e tipanila. Grupos heterociclila de 8 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanila, oxecanila e tiocanila. Grupos heterociclila de 5 membros exemplificativos fundidos com um anel de C6 arila (também referido no presente documento como um anel 5,6-bicíclico heterocíclico) incluem, sem limitação, indolinila, isoindolinila, di-hidrobenzofuranila, di-hidroben- zotienila, benzoxazolinonila e similares. Grupos heterociclila de 6 membros exemplificativos fundidos com um anel arila (também referido no presente documento como um anel 6,6-bicíclico heterocíclico) incluem, sem limitação, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila e similares.

[0037] “Arila” se refere a um radical de um sistema de anel aromá tico 4n+2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, que tem de 6, 10 ou 14 pi elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) que tem de 6 a 14 átomos de carbono de anel e zero heteroátomo fornecidos no sistema de anel aromático (“C6-14 ari- la”). Em algumas modalidades, um grupo arila tem seis átomos de car bono de anel (“C6 arila”; por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem dez átomos de carbono de anel (“C10 arila”; por exemplo, naftila, tais como 1-naftila e 2-naftila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem quatorze átomos de carbono de anel (“C14 arila”; por exemplo, antracila). “Arila” também inclui sistemas de anel em que o anel de arila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila em que o radical ou ponto de ligação está no anel de arila e, em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel de arila. A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de um grupo arila é independentemente opcionalmente substituída, isto é, não substituída (uma “arila não substituída”) ou substituída (uma “arila substituída”) por um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo arila é C6-14 arila não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo arila é C6-14 arila substituída.

[0038] Grupos alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterocicli- la, arila e heteroarila, que são grupos em ponte divalentes, são ainda referidos usando o sufixo -eno, por exemplo, alquileno, alquenileno, alquinileno, carbociclileno, heterociclileno, arileno e heteroarileno.

[0039] “Aralquila” é um subconjunto de alquila e arila e se refere a um grupo alquila opcionalmente substituído por um grupo arila opcio-nalmente substituído. Em determinadas modalidades, a aralquila é benzila opcionalmente substituída. Em determinadas modalidades, a aralquila é benzila. Em determinadas modalidades, a aralquila é feneti- la opcionalmente substituída. Em determinadas modalidades, a aral- quila é fenetila.

[0040] “Heteroarila” se refere a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros (por exemplo, que tem de 6 ou 10 elétrons pi compartilhados em uma matriz cíclica) que tem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada hetero- átomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroarila de 5 a 10 membros”). Em grupos heteroarila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de fixação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Os sistemas de anéis heteroarila bicíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou em ambos os anéis. “Heteroarila” inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila em que o ponto de fixação está no anel de heteroarila e, em tais casos, o número de membros de anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de anel de heteroarila. “Heteroarila” também inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos arila em que o ponto de fixação está no anel de arila ou heteroarila e, em tais casos, o número de membros de anel designa o número de membros de anel no sistema de anéis fundidos (arila/heteroarila). Grupos heteroarila bicíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolila, quinolinila, carbazolila e similares), o ponto de fixação pode estar em qualquer um dos anéis, isto é, ou o anel que carrega um heteroátomo (por exemplo, 2-indolila) ou o anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5- indolila).

[0041] Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sis tema de anel aromático de 5 a 10 membros que tem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroarila de 5 a 10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5 a 8 membros que tem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroarila de 5 a 8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5 a 6 membros que tem átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroarila de 5 a 6 membros”). Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 6 membros tem 1 a 2 heteroátomos de anel selecionados a partir de ni-trogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 6 membros tem 1 heteroátomo no anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de um grupo heteroarila é independentemente opcionalmente substituído, isto é, não substituída (uma “heteroarila não substituída”) ou substituída (uma “heteroarila substituída”) por um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo hetero- arila é uma heteroarila não substituída de 5 a 14 membros. Em determinadas modalidades, o grupo heteroarila é uma heteroarila substituída de 5 a 14 membros.

[0042] Grupos heteroarila de 5 membros exemplificativos que con têm um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolila, furanila e tiofeni- la. Grupos heteroarila de 5 membros exemplificativos que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila e isotiazolila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplificativos que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolila, oxadiazolila e tiadiazolila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplificativos que contêm quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinila. Grupos he- teroarila de 6 membros exemplificativos que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinila, pirimidinila e pirazinila. Grupos he- teroarila de 6 membros exemplificativos que contêm três ou quatro he- teroátomos incluem, sem limitação, triazinila e tetrazinila, respectivamente. Grupos heteroarila de 7 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinila, oxepinila e tipinila. Os grupos heteroarila 5,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, indolila, isoindolila, indazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, benzofuranila, benzoisofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiazolila, benzi- sotiazolila, benztiadiazolila, indolizinila e purinila. Grupos heteroarila 6,6-bicíclicos exemplares incluem, sem limitação, naftiridinila, pteridini- la, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinoxalinila, ftalazinila e quina- zolinila.

[0043] “Insaturado” ou “parcialmente insaturado” se refere a um grupo que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. Um sistema de anel “parcialmente insaturado” se destina ainda a abranger anéis que têm vários sítios de insaturação, mas não se destina a incluir grupos aromáticos (por exemplo, grupos arila ou heteroarila). Da mesma forma, “saturado” se refere a um grupo que não contém uma ligação dupla ou tripla, isto é, contém todas as ligações simples.

[0044] Um átomo, porção química ou grupo descrito no presente documento pode ser não substituído ou substituído, conforme a valência permitir, a menos que seja de outra forma expressamente fornecido. O termo “opcionalmente substituído” se refere a substituído ou não substituído.

[0045] Um grupo é opcionalmente substituído, a menos que ex pressamente fornecido de outra forma. O termo “opcionalmente substituído” se refere a ser substituído ou não substituído. Em determinadas modalidades, os grupos alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, hete- rociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos (por exemplo, grupo alquila “substituído” ou “não substituído”, alquenila “substituído” ou “não substituído”, alquinila “substituído” ou “não substituído”, carbociclila “substituído” ou “não substituído”, heterociclila “substituído” ou “não substituído”, arila “substituído” ou “não substituído” ou hetero- arila “substituído” ou “não substituído”). Em geral, o termo “substituído”, seja precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído por um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que após substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofre transformação espontaneamente, tal como por redisposição, cicliza- ção, eliminação ou outra reação. A menos que indicado de outra forma, um grupo “substituído” tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. O termo “substituído” é contemplado para incluir a substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgâni-cos, qualquer um dos substituintes descritos no presente documento que resulte na formação de um composto estável. A presente divulgação contempla qualquer uma e todas essas combinações a fim de chegar a um composto estável. Para os fins desta divulgação, heteroá- tomos, tal como nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado, conforme descrito neste documento, que satisfaz as valências dos heteroátomos e resulta na formação de uma porção química estável. Em determinadas modalidades, o substi- tuinte é um substituinte de átomo de carbono. Em determinadas modalidades, o substituinte é um substituinte de átomo de nitrogênio. Em determinadas modalidades, o substituinte é um substituinte de átomo de oxigênio. Em determinadas modalidades, o substituinte é um subs- tituinte de átomo de enxofre.

[0046] Substituintes de átomo de carbono exemplificativos inclu em, mas sem limitação, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, - OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, - SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, - OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, - NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, - C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, - NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, - S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, - C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa,-P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, - OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rbb)2)2, -OP(=O)(N(Rbb)2)2, -NRbbP(=O)(Raa)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, - P(Rcc)2, -P(ORcc)2, -P(Rcc)3+X-, -P(ORcc)3+X-, -P(Rcc)4, -P(ORcc)4, - OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3+X-, -OP(ORcc)2, -OP(ORcc)3+X-, -OP(Rcc)4, -OP(ORcc)4, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 alquila, C1-10 per- haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 carbociclila, heteroci- clila de 3 a 14 membros, C6-14 arila, e heteroarila de 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, ari- la, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; em que X- é um contraíon; ou dois hidrogênios geminais em um átomo de carbono são substituídos pelo grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb ou =NORcc; cada ocorrência de Raa é, independentemente, selecionado a partir de C1-10 alquila, C1-10 per-haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3 a 14 membros, C6-14 arila, e heteroarila de 5 a 14 membros, ou dois grupos Raa são unidos para formar um anel de heteroarila de 5 a 14 membros ou heterociclila de 3 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, hete- rociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Rbb é, independentemente, selecionada a partir de hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, - CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2NI(Rcc)2, - SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2,-P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 alquila, C1-10 per- haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 carbociclila, heteroci- clila de 3 a 14 membros, C6-14 arila e heteroarila de 5 a 14 membros, ou dois grupos Rbb são unidos para formar um anel de heteroarila de 5 a 14 membros ou heterociclila de 3 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; em que X- é um contraíon; cada ocorrência de Rcc é, independentemente, selecionada a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C1-10 per-haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 al- quinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3 a 14 membros, C6-14 arila, e heteroarila de 5 a 14 membros, ou dois grupos Rcc são unidos para formar um anel de heteroarila de 5 a 14 membros ou heterociclila de 3 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Rdd é, independentemente, selecionada a partir de halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, - N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, - CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, - OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, - C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, - OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSθ2Ree, -SO2N(Rff)2, — SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, - C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(ORee)2, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 alquila, C1-6 per- haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e hete- roarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou grupos 5 Rgg ou dois substituintes de Rdd geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X- é um contraíon; cada ocorrência de Ree é independentemente selecionada a partir de C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 carbociclila, C6-10 arila, heterociclila de 3 a 10 membros, e heteroarila de 3 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carboci- clila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; cada ocorrência de Rff é, independentemente, selecionada a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3 a 10 membros, C6-10 arila e hete- roarila de 5 a 10 membros, ou dois grupos Rff são unidos para formar uma heterociclila de 3 a 14 membros ou um anel heteroarila de 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, hete- rociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; e cada ocorrência de Rgg é, independentemente, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alquila, -ON(C1-6 alquila)2, -N(C1-6 alquila)2, -N(C1-6 alquila)3+X-, -NH(C1-6 alquila)2+X-, -NH2(C1-6 alquila) +X-, -NH3+X-, -N(OC1-6 alquil)(C1-6 alquila), -N(OH)(C1-6 alquila), - NH(OH), -SH, -SC1-6 alquila, -SS(C1-6 alquila), -C(=O)(C1-6 alquila), - CO2H, -Cθ2(Ci-6 alquila), -OC(=O)(Ci-6 alquila), -OCO2(Ci-6 alquila), -C(=O)NH2, -C(=O)N(Ci-6 alquila)2, -OC(=O)NH(Ci-6 alquila), - NHC(=O)(Ci-6 alquila), -N(Ci-6 alquil)C(=O)(Ci-6 alquila), -NHCO2(Ci- 6 alquila), -NHC(=O)N(Ci-6 alquila)2, -NHC(=O)NH(Ci-6 alquila), - NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(Ci-6 alquila),-OC(=NH)(Ci-6 alquila), - OC(=NH)OCi-6 alquila, -C(=NH)N(Ci-6 alquila)2, -C(=NH)NH(Ci-6 alquila), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(Ci-6 alquila)2, -OC(NH)NH(Ci-6 alquila), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(Ci-6 alquila)2, -NHC(=NH)NH2, - NHSO2(Ci-6 alquila), -SO2N(Ci-6 alquila)2, -SO2NH(Ci-6 alquila), - SO2NH2,-SO2Ci-6 alquila, -SO2OCi-6 alquila, -OSO2Ci-6 alquila, - SOCi-6 alquila, -Si(Ci-6 alquila)3, -OSi(Ci-6 alquila)3 -C(=S)N(Ci-6 al- quila)2, C(=S)NH(Ci-6 alquila), C(=S)NH2, -C(=O)S(Ci-6 alquila), - C(=S)SCi-6 alquila, -SC(=S)SCi-6 alquila, -P(=O)(OCi-6 alquila)2, - P(=O)(Ci-6 alquila)2, -OP(=O)(Ci-6 alquila)2, -OP(=O)(OCi-6 alquila)2, Ci-6 alquila, Ci-6 per-haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-i0 carbociclila, C6-i0 arila, heterociclila de 3 a i0 membros, heteroarila de 5 a i0 membros; ou dois substituintes de Rgg geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X- é um contraíon. Cada ocorrência de Rgg é, independentemente, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OCi-6 alquila, -ON(Ci-6 alquila)2, -N(Ci-6 alquila)2, -N(Ci-6 alquila)3+X-, -NH(Ci-6 alquila)2+X-, -NH2(Ci-6 alquila) +X-, -NH3+X-, -N(OCi-6 alquil)(Ci-6 alquila), -N(OH)(Ci-6 alquila), - NH(OH), -SH, -SCi-6 alquila, -SS(Ci-6 alquila), -C(=O)(Ci-6 alquila), - CO2H, -CO2(Ci-6 alquila), -OC(=O)(Ci-6 alquila), -OCO2(Ci-6 alquila), -C(=O)NH2, -C(=O)N(Ci-6 alquila)2, -OC(=O)NH(Ci-6 alquila), - NHC(=O)(Ci-6 alquila), -N(Ci-6 alquil)C(=O)(Ci-6 alquila), -NHCO2(Ci- 6 alquila), -NHC(=O)N(Ci-6 alquila)2, -NHC(=O)NH(Ci-6 alquila), - NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(Ci-6 alquila),-OC(=NH)(Ci-6 alquila), - OC(=NH)OCi-6 alquila, -C(=NH)N(Ci-6 alquila)2, -C(=NH)NH(Ci-6 alquila), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(Ci-6 alquila)2, -OC(NH)NH(Ci-6 al- quila), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(CI-6 alquila)2, -NHC(=NH)NH2, - NHSO2(CI-6 alquila), -SO2N(Ci—6 aiquila)2, -SO2NH(CI-6 alquila), - SO2NH2,-SO2C1-6 alquila, -SO2OC1-6 alquila, -OSO2C1-6 alquila, - SOC1-6 alquila, -Si(C1-6 alquila)3, -OSi(C1-6 alquila)3 -C(=S)N(C1-6 al- quila)2, C(=S)NH(C1-6 alquila), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 alquila), - C(=S)SC1-6 alquinila, -SC(=S)SC1-6 alquila, -P(=O)(OC1-6 alquila)2, - P(=O)(C1-6 alquila)2, -OP(=O)(C1-6 alquila)2, -OP(=O)(OC1-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 carbociclila, C6-10 arila, heterociclila de 3 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros; ou dois substituintes de Rgg geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X- é um contraíon.

[0047] Um “contraíon” ou “contraíon aniônico” é um grupo carre gado negativamente associado a um grupo carregado positivamente para manter a neutralidade eletrônica. Um contraíon aniônico pode ser monovalente (isto é, incluindo uma carga negativa formal). Um contra- íon aniônico também pode ser multivalente (isto é, incluindo mais de uma carga negativa formal), tal como divalente ou trivalente. Contraí- ons exemplificativos incluem íons de haleto (por exemplo, F-, Cl-, Br-, I), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, íons de sulfonato (por exemplo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, 10-canforossulfonato, naftaleno-2-sulfonato, nafta- leno-1-ácido sulfônico-5-sulfonato, etan-1-ácido sulfônico-2-sulfonato e similares), íons de carboxilato (por exemplo, acetato, propanoato, ben- zoato, glicerato, lactato, tartarato, glicolato, gluconato e similares), BF4- , PF4-, PF6-, AsF6-, SbF6-, B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-, BPh4-, Al(OC(CF3)3)4-, e um ânion de carborano (por exemplo, CB11H12- ou (HCB11Me5Br6)-). Contraíons exemplificativos que podem ser multivalentes incluem CO32-, HPO42-, PO43-, -B4O72-, SO42-, S2O32-, ânions de carboxilato (por exemplo, tartarato, citrato, fumarato, maleato, malato, malonato, gluconato, succinato, glutarato, adipato, pimelato, suberato, azelato, sebacato, salicilato, ftalatos, aspartato, glutamato e similares) e carboranos.

[0048] “Halo” ou “halogênio” se refere a flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) ou iodo (iodo, -I).

[0049] “Acila” se refere a uma fração selecionada a partir do grupo que consiste em -C(=O)Raa,-CHO, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa ou -C(=S)SRaa, em que Raa e Rbb são conforme definido no presente documento.

[0050] Os átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos conforme a valência permitir e incluem átomos de nitrogênio primários, secundários, terciários e quaternários. Substituintes exemplificativos de átomos de nitrogênio incluem, mas sem limitação, hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, - CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, - SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(Raa)2,-P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 al quila, C1-10 per-haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 carbo- ciclila, heterociclila de 3 a 14 membros, C6-14 arila, e heteroarila de 5 a 14 membros, ou dois grupos de Rcc fixados a um átomo de nitrogênio são unidos para formar um anel de heteroarila de 5 a 14 membros ou heterociclila de 3 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, al- quinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos de Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são conforme definido acima.

[0051] Em determinadas modalidades, o substituinte presente em um átomo de nitrogênio é um grupo protetor de nitrogênio (também referido como um grupo protetor de amino). Grupos de proteção de nitrogênio incluem, mas sem limitação, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, - C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, - C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -Sθ2N(Rcc)2, -Sθ2Rcc, -Sθ2θRcc, - SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 alquila (por exemplo, aralquila), C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3 a 14 membros, C6-14 arila, e grupos heteroarila de 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, he- terociclila, aralquila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são conforme definido no presente documento. Os grupos de proteção de nitrogênio são bem-conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado ao presente documento a título de referência.

[0052] Por exemplo, grupos de proteção de nitrogênio, tais como grupos amida (por exemplo, -C(=O)Raa) incluem, mas sem limitação, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroace- tamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3- piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanila, benzamida, p- fenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoa- cetamida, (N -ditiobenziloxiacilamino)acetamida, 3-( p- hidroxifenil)pro panamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi)pro panamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutana mida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinamida, derivado de N- acetilmetionina, o- nitrobenzamida e o- (benzoiloximetil) bemzamida.

[0053] Grupos de proteção de nitrogênio, tais como grupos carba- mato (por exemplo, -C(=O)ORaa) incluem, mas sem limitação, carba- mato de metila, etilcarbamato, carbamato de 9-fluorenilmetila (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetila, carbamato de 9-(2,7- dibromo)fluoroenilmetila, carbamato de 2,7-di-t-butil-[9-(10,10- dioxo-10,10,10,10-tetra-hidrotioxantil)]metila (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacila (Phenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetila (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetila (Teoc), carbamato de 2-feniletila (hZ), carbamato de 1-(1-adamantil)-1-metiletila (Adpoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-haloetila, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetila (DB-1-BOC), carbamato de 1,1-dimetil—2,2,2-tricloroetila (TCBOC), carbamato de 1-metil-1-(4-bifenilil)etila (Bpoc), carbamato de 1-(3,5- di-1-butilfenil)-1-metiletila (t-Bumeoc), carbamato de 2-(2'- e 4'- piridil)etila (Pyoc), carbamato de 2-(N,N-diciclo- hexilcarboxamido)etila, carbamato de t-butila (BOC ou Boc), carbama- to de 1-adamantila (Adoc), carbamato de vinila (Voc), carbamato de alila (Alloc), carbamato de 1-isopropilalila (Ipaoc), carbamato de cina- mila (Coc), carbamato de 4-nitrocinamila (Noc), carbamato de 8- quinolila, carbamato de N-hidroxipiperidinila, carbamato de alquilditio, carbamato de benzila (Cbz), carbamato de p-metoxibenzila (Moz), carbamato de p-nitobenzila, carbamato de p-bromobenzila, carbama- to de p-clorobenzila, carbamato de 2,4-diclorobenzila, carbamato de 4-metilsulfinilbenzila (Msz), carbamato de 9-antrilmetila, carbamato de difenilmetila, carbamato de 2-metiltioetila, carbamato de 2- metilsulfoniletila, carbamato de 2-(p-toluenossulfonil)etila, carbamato de[2-(1,3-ditianil)]metila (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenila (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenila (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetila (Peoc), carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropila (Ppoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-cianoetila, carbamato de m-cloro-p-aciloxibenzila, car- bamato de p-(di-hidroxiboril)benzila, carbamato de 5- benzisoxazolilmetila, carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetila (Tcroc), carbamato de m-nitrofenila, carbamato de 3,5- dimetoxibenzila, carbamato de o-nitrobenzila, carbamato de 3,4- dimetoxi-6-nitrobenzila, carbamato de fenil(o-nitrofenil)metila, carba- mato de t-amila, tiocarbamato de S-benzila, carbamato de p- cianobenzila, carbamato de ciclobutila, carbamato de ciclo-hexila, car- bamato de ciclopentila, carbamato de ciclopropilmetila, carbamato de p- deciloxibenzila, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinila, carbamato de o -(N,N-dimetilcarboxamido)benzila, carbamato de 1,1-dimetil-3- (N,N-dimetilcarboxamido)propila, carbamato de 1,1-dimetilpropinila, carbamato de di(2-piridil)metila, carbamato de 2-furanilmetila, carba- mato de 2-iodoetila, carbamato de isoborinila, carbamato de isobutila, carbamato de isonicotinila, carbamato de p- (p '-metoxifenilazo)benzila, carbamato de 1-metilciclobutila, carbamato de 1-metilciclo-hexila, car- bamato de 1-metil-1-ciclopropilmetila, carbamato de 1-metil-1-(3,5- dimetoxifenil)etila, carbamato de 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etila, car- bamato de 1-metil-1-feniletila, carbamato de 1-metil-1-(4- piridil)etila, carbamato de fenila, carbamato de p-(fenilazo)benzila, carbamato de 2,4,6-tri-t-butilfenila, carbamato de 4-(trimetilamônio) bemzila e carbamato de 2,4,6-trimetilbenzila.

[0054] Grupos de proteção de nitrogênio, tais como grupos sulfo- namida (por exemplo, -S(=O)2Raa) incluem, mas sem limitação, p- toluenossulfonamida (Ts), benzenossulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4- metoxibenzenossulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibenzenossulfonami da (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibenzenossulfonamida (Pme), 2,3,5,6- tetrametil-4-metoxibenzenossulfonamida (Mte), 4-metoxibenzenossul fonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbenzenossulfonamida (Mts), 2,6- dimetoxi-4-metilbenzenossulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentame tilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanossulfonamida (Ms), β- trimetilsililetanossulfonamida (SES), 9-antracenossulfonamida, 4- (4',8'-dimetoxinaftilmetil)benzenossulfonamida (DNMBS), benzilsulfo- namida, trifluorometilsulfonamida e fenacilsulfonamida.

[0055] Outros grupos de proteção de nitrogênio incluem, mas sem limitação, derivado de fenotiazinil-(10)-acila, derivado de N'-p- toluenossulfonilaminoacila, derivado de N -fenilaminotioacila, derivado de N-benzoilfenilalanila, derivado de N-acetilmetionina, 4,5-difenil-3- oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-ditiassuccinimida (Dts), N-2,3- difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, aduto de N-1,1,4,4- tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclo- hexan-2-ona 5-substituída, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclo-hexan-2-ona 5-substituída, 3,5-dinitro-4-piridona 1-substituída, N-metilamina, N- alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3-acetoxipropila mina, N- (1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piro-olin-3-il)amina, sais de amônio quaternários, N-benzilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina, N- 5-dibenzossuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)dife nilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9- fluorenilmetilenoamina, N-ferrocenilmetilamino (Fcm), N '-óxido de N-2- picolilamino, N-1,1-dimetiltiometilenoamina, N-benzilidenoamina, N-p- metoxibenzilidenoamina, N-difenilmetilenoamina, N-[(2-piridil)mesitil] metilenoamina, N-(N'N'-dimetilaminometileno)amina, N,N'-isopropilide nodiamina, N-p-nitrobenzilidenoamina, N-salicilidenoamina, N-5- clorossalicilidenoamina, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenoamina, N- ciclo-hexilidenoamina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclo-hexenil)amina, derivado de N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenil(penta- acilcromo- ou tungstênio)acil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N- zinco, N-nitroamina, N-nitrosoamina, N- óxido de amina, difenilfosfina- mida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosfo- ramidatos de dialquila, fosforamidato de dibenzila, fosforamidato de dife- nila, benzenossulfenamida, o-nitrobenzenossulfenamida (Nps), 2,4- dinitrobenzenossulfenamida, pentaclorobenzenossulfenamida, 2-nitro- 4-metoxibenzenossulfenamida, trifenilmetilsulfenamida e 3-nitropiridinas sulfenamida (Npys).

[0056] Substituintes de átomo de oxigênio exemplificativos incluem, mas sem limitação, -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, - C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, - S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3+X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3+X-, -P(=O)(Raa)2,-P(=O)(ORcc)2, e -P(=O)(N(Rbb)2)2, em que X-, Raa, Rbb e Rcc são conforme definido no presente documento. Em de-terminadas modalidades, o substituinte de átomo de oxigênio presente em um átomo de oxigênio é um grupo protetor de oxigênio (também referido como um grupo protetor de hidroxila). Grupos protetores de oxigênio são bem-conhecidos na técnica e incluem os descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado ao presente documento a título de referência. Grupos de proteção de oxigênio exemplificativos incluem, mas sem limitação, metila, t- butiloxicarbonila (BOC ou Boc), metoxilmetila (MOM), metiltiometila (MTM), f-butiltiometila, (fenildimetilsilil)metoximetila (SMOM), benziloxi- metila (BOM), p-metoxibenziloximetila (PMBM), (4-metoxifenóxi)metila (p-AOM), guaiacolmetila (GUM), f-butoximetila, 4-penteniloximetila (POM), siloximetila, 2-metoxietoximetila (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetila, bis(2-cloroetoxi)metila, 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEMOR), tetra- hidropiranila (THP), 3-bromotetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, 1- metoxiciclo-hexila, 4-metoxitetra-hidropiranila (MTHP), 4-metoxitetra- hidrotiopiranila, 4-metoxitetra-hidrotiopiranila S,S-dióxido, 1-[(2-cloro- 4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ila (CTMP), 1,4-dioxan-2-ila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranila, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octa-hidro-7,8,8- trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ila, 1-etoxietila, 1-(2-cloroetoxi)etila, 1-metil-1-metoxietila, 1-metil-1-benziloxietila, 1-metil-1-benziloxi-2- fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 2-(fenilselenil)etila, t- butila, alila, p-clorofenila, p-metoxifenila, 2,4-dinitrofenila, benzila (Bn), p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, o- nitrobenzila, p-nitrobenzila, p- halobenzila, 2,6-diclorobenzila, p-cianobenzila, p-fenilbenzila, 2-picolila, 4-picolila, N-óxido de 3-metil-2-picolila, difenilmetila, p,p'- dinitrobenzhidrila, 5-dibenzossuberila, trifenilmetila, α-naftilfenilmetila, p- metoxifenildifenilmetila, di(p-metoxifenil)fenilmetila, tri(p- metoxifenil)metila, 4-(4‘-bromofenaciloxifenil)difenilmetila, 4,4‘,4"- tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metila, 4,4‘,4"-tris(levulinoiloxifenil) metila, 4,4‘,4"-tris(benzoiloxifenil)metila, 3-(imidazol-1-il)bis(4‘,4"-dimetoxifenil) metila, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1‘-pirenilmetila, 9-antrila, 9-(9- fenil)xantenila, 9-(9-fenil-10-oxo)antrila, 1,3-benzodissulfuran-2-ila, S,S-dióxido de benzisotiazolila, trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), tri- isopropilsilila (TIPS), dimetilisopropilsilila (IPDMS), dietilisopropilsilila (DEIPS), dimetiltexilsilila, f-butildimetilsilila (TBDMS), f-butildifenilsilila (TBDPS), tribenzilsilila, tri-p-xililsilila, trifenilsilila, difenilmetilsilila (DPMS), formato de f-butilmetoxifenilsilila (TBMPS), benzoilformato, acetato, clo- roacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropio nato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato (levuli- noilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), alquil metil carbonato, carbonato de 9-fluorenilmetila (Fmoc), alquil etil carbonato, alquil 2,2,2-tricloroetil carbonato (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etila (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil) etila (Psec), carbonato de 2- (trifenilfosfônio) etila (Peoc), alquil isobutil carbonato, alquil vinil carbonato alquil alil carbonato, alquil p- nitrofenil carbonato, alquil benzil carbonato, alquil p-metoxibenzil carbonato, alquil 3,4-dimetoxibenzil carbonato, alquil o-nitrobenzil carbonato, alquil p-nitrobenzil carbonato, alquil S- benzil tiocarbonato, carbonato de 4-etóxi-1-naftila, ditiocarbonato de metila, 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o- (dibromometil)benzoato, 2-formilbenzenossulfonato, 2-(metiltiometoxi) etila, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6- dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)feno xiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, iso- butirato, monossuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)bem zoato, α-naftoato, nitrato, alquil N, N,N',N '-tetrametilfosforodiamidato, N- fenilcarbamato de alquila, borato, dimetilfosfinotioíla, 2,4-dinitrofenilsul fenato de alquila, sulfato, metanossulfonato (mesilato), benzilsulfonato e tosilato (Ts).

[0057] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e são proporcionais a uma razão de benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 a 19, incorporado ao presente documento a título de referência.

[0058] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos des critos no presente documento incluem os derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido ma- leico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou com o uso de outros métodos conhecidos na técnica, tal como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, al- ginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforossulfonato, citrato, ciclopentanopro- pionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumara- to, gluco-heptonato, hidrossulfato, glicerossulfato, gluconato, hemissul- fato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalenossulfonato, propionato, succinato, sulfato, tar- tarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e similares. Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, amônio e N+ (C1-4 alquila)4-. Sais de metais alcalinos ou alcalinoterrosos representativos incluem sódio, lí- tio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Outros sais farmaceutica- mente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados com o uso de contra- íons, tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.

[0059] O termo “solvato” se refere a formas do composto que es tão associadas a um solvente, geralmente por uma reação de solvóli- se. Essa associação física pode incluir ligações de hidrogênio. Os solventes convencionais incluem água, metanol, etanol, ácido acético, dimetilsulfóxido (DMSO), tetra-hidrofurano (THF), éter dietílico e similares. Os compostos descritos no presente documento podem ser preparados, por exemplo, na forma cristalina, e podem ser solvatados. Os solvatos adequados incluem solvatos farmaceuticamente aceitáveis e incluem ainda solvatos estequiométricos e solvatos não estequiométri- cos. Em determinados casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas à rede cristalina de um sólido cristalino. “Solvato” abrange solva- tos em fase de solução e isoláveis. Os solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos e metanolatos.

[0060] Também deve ser entendido que os compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem quanto à natureza ou sequência de aglutinação de seus átomos ou quanto à disposição de seus átomos no espaço, são denominados “isômeros”. Os isômeros que diferem quanto à disposição de seus átomos no espaço são denominados “estereoisômeros”.

[0061] Os estereoisômeros que não são imagens espelhadas uns dos outros são denominados “diastereômeros” e aqueles que são imagens espelhadas não sobreponíveis uns dos outros são denominados “enantiômeros”. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, o mesmo está ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira como a molécula gira o plano de luz polarizada e é designada como dextrógira ou levógira (isto é, como (+) ou (-)-isômeros, respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura que contém proporções iguais de enantiômeros é denominada “mistura racêmica”.

[0062] O termo “pró-fármacos” se refere a compostos que têm grupos cliváveis e se tornam, por solvólise ou sob condições fisiológicas, os compostos descritos no presente documento, que são farma- ceuticamente ativos in vivo. Tais exemplos incluem, mas sem limitação, derivados de éster de colina e similares, ésteres de N- alquilmorfolina e similares. Outros derivados dos compostos descritos no presente documento têm atividade tanto em suas formas ácidas quanto em derivadas de ácido, mas na forma sensível ao ácido frequentemente oferecem vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada no organismo de mamífero (consultar Bundgard, H., Design of Prodrugs, página 7 a 9, 21 a 24, Elsevier, Amsterdam 1985). Os pró-fármacos incluem derivados de ácido bem- conhecidos pelos praticantes da técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados pela reação do ácido parental com um álcool adequado, ou amidas preparadas pela reação do composto de ácido parental com uma amina substituída ou não substituída, ou anidridos de ácido ou anidridos mistos. Ésteres alifáticos ou aromáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos ácidos pendentes nos compostos des- critos no presente documento são pró-fármacos particulares. Em alguns casos, é desejável preparar pró-fármacos do tipo éster duplo, tais como ésteres de (aciloxi)alquila ou ésteres de ((alcoxicarbo- nil)oxi)alquila. C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, arila, arila C7-C12 substituída e ésteres de C7-C12 arilalquila dos compostos descritos no presente documento podem ser preferenciais.

[0063] Os termos “inibição”, “que inibe (ou inibem)”, “inibir” ou “ini bidor” se referem à capacidade de um composto de reduzir, desacelerar, interromper ou prevenir a atividade de um processo biológico específico em uma célula em relação ao veículo.

[0064] Quando um composto, composição farmacêutica, método, uso ou kit é referido como “seletivamente”, “especificamente” ou “com-petitivamente” ligando-se a uma primeira proteína, o composto se liga à primeira proteína com uma afinidade de aglutinação mais alta (por exemplo, até cerca de 2 vezes, até cerca de 5 vezes, até cerca de 10 vezes, até cerca de 30 vezes, até cerca de 100 vezes, até cerca de 1.000 vezes, ou até cerca de 10.000 vezes) do que a ligação a uma segunda proteína ou que é diferente da primeira proteína. Quando um composto é referido como “seletivamente”, “especificamente” ou “competitivamente” modulando (por exemplo, aumentando ou inibindo) a atividade de uma proteína, o composto modula a atividade da proteína em maior extensão (por exemplo, até cerca de 2 vezes, até cerca de 5 vezes, até cerca de 10 vezes, até cerca de 30 vezes, até cerca de 100 vezes, até cerca de 1.000 vezes, ou até cerca de 10.000 vezes) do que a atividade de pelo menos uma proteína que é diferente da primeira proteína.

[0065] O termo “atividade aberrante” se refere à atividade que se desvia da atividade normal. O termo “atividade aumentada” se refere à atividade mais elevada do que a atividade normal.

[0066] Os termos “composição” e “formulação” são usados de for- ma intercambiável.

[0067] Um “sujeito” para o qual a administração é contemplada se refere a um ser humano (isto é, homem ou mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, sujeito pediátrico (por exemplo, bebê, criança ou adolescente) ou sujeito adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade, ou adulto sênior)) ou animal não humano. Um “paciente” se refere a um sujeito humano que necessita de tratamento de uma doença. Em determinadas modalidades, um sujeito é um ser humano que tem ou está com risco de um distúrbio do sistema nervoso central (SNC), obesidade, diabetes ou hiperlipidemia.

[0068] Os termos “administrar”, “administrando” ou “administração” se referem à implantação, absorção, ingestão, injeção, inalação ou de outra forma introdução de um composto descrito no presente documento, ou uma composição do mesmo, em ou sobre um sujeito.

[0069] Os termos “tratamento”, “tratar" e “tratando” se referem à reversão, alívio, retardamento do início ou inibição do progresso de uma doença descrita no presente documento. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após um ou mais sinais ou sintomas da doença terem se desenvolvido ou sido observados. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sinais ou sintomas da doença. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um sujeito suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de um histórico de sintomas e/ou à luz da exposição a um patógeno) para atrasar ou prevenir a ocorrência da doença. O tratamento também pode ser continuado após a resolução dos sintomas, por exemplo, para atrasar ou prevenir a recorrência.

[0070] Os termos “condição”, “doença” e “distúrbio” são usados de forma intercambiável.

[0071] Uma “quantidade eficaz” de um composto descrito no pre sente documento se refere a uma quantidade suficiente para desenca- dear a resposta biológica desejada, isto é, tratar a condição. Como será observado por aqueles versados na técnica, a quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento pode variar dependendo de fatores como o critério de avaliação biológico desejado, a farma- cocinética do composto, a condição a ser tratada, o modo de administração e a idade e a saúde do sujeito. Em determinadas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em determinadas modalidades, uma quantidade eficaz é um tratamento profilático. Em determinadas modalidades, uma quantidade eficaz é a quantidade de um composto descrito no presente documento em uma dose única. Em determinadas modalidades, uma quantidade eficaz é as quantidades combinadas de um composto descrito no presente documento em múltiplas doses.

[0072] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto descrito no presente documento é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento de uma condição ou para atrasar ou minimizar um ou mais sintomas associados à condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento da condição. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” pode abranger uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas, sinais ou causas da condição e/ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.

[0073] Uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um composto descrito no presente documento é uma quantidade suficiente para prevenir uma condição, ou um ou mais sintomas associados à condição, ou prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da condição. O termo “quantidade profilaticamente eficaz” pode abranger uma quantidade que melhora a profilaxia geral ou aumenta a eficácia profilática de outro agente profilático.

[0074] O termo “barreira hematoencefálica” (BBB) se refere à inter face entre o sangue e o cérebro. BBB e sua penetração por produtos neuroterapêuticos é um assunto significativo de como um medicamento é eficaz para o sistema nervoso central. Do ponto de vista da química medicinal, a capacidade de projetar fármacos capazes de penetrar na BBB e efetuar a resposta biológica desejada é um desafio formidável. Por outro lado, os medicamentos de ação periférica precisam possuir propriedades físico-químicas específicas que os impeçam de cruzar a BBB. Fármacos moderadamente lipofílicos (logP = 0-7) cruzam a BBB por difusão passiva e as propriedades de aglutinação de hidrogênio de fármacos podem melhorar significativamente seus perfis de captação do SNC no cérebro.

[0075] A lipofilicidade é conhecida como um fator significativo para determinar se um medicamento é capaz de cruzar a barreira hemato- encefálica (BBB). O logaritmo do coeficiente de partição de n- octanol/água, também conhecido como “logP”, foi elaborado para determinar a lipofilicidade. Um composto com um valor positivo mais alto de logP geralmente se refere a uma maior lipofilicidade, que é esperada com uma maior permeabilidade da membrana celular.

[0076] O termo “distúrbio neuropsiquiátrico”, incluindo doenças neurológicas ou psiquiátricas ou distúrbios do SNC (sistema nervoso central), se refere a um distúrbio que envolve sintomas comportamen- tais ou psiquiátricos ou síndromes causadas por distúrbios cerebrais neurodegenerativos ou orgânicos. As principais características dos sintomas neuropsiquiátricos incluem a ocorrência de vários sintomas psiquiátricos, comprometimento cognitivo, sintomas neurológicos ou a possibilidade de sintomas de desenvolvimento cerebral precoces. Por exemplo, o distúrbio neuropsiquiátrico pode incluir, mas sem limitação, esquizofrenia, distúrbios psicóticos, distúrbio depressivo maior, ideação e/ou comportamento suicida, doença de Alzheimer, demência, demência frontotemporal, comprometimento cognitivo leve, esquecimento benigno, traumatismo cranioencefálico, um distúrbio do espectro autista, distúrbio de Asperger, síndrome do X frágil, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade, distúrbio combinado de déficit de atenção e hiperatividade e distúrbio de tiques, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios de tiques, síndrome de Tourette, distúrbios de aprendizagem na infância, síndrome pré-menstrual, depressão, distúrbios bipolares, distúrbios de ansiedade, distúrbios do pânico, distúrbio de estresse pós-traumático, dor crônica, distúrbios alimentares, distúrbios de dependência, distúrbios de personalidade, doença de Parkinson, distúrbio de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, enurese noturna, acidente vascular cerebral, distrofia muscular de Duchenne, ble- faroespasmo e convulsões não epilépticas.

[0077] O termo “doença neurológica” se refere a qualquer doença do sistema nervoso, incluindo doenças que envolvem o sistema nervoso central (cérebro, tronco cerebral, medula espinhal e cerebelo), o sistema nervoso periférico (incluindo nervos cranianos) e o sistema nervoso autônomo (cujas partes estão localizadas no sistema nervoso central e periférico). As doenças neurodegenerativas se referem a um tipo de doença neurológica marcada pela perda de células nervosas, incluindo, mas sem limitação, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, tauopati- as (incluindo demência frontotemporal), atrofia de múltiplos sistemas e doença de Huntington. Exemplos de doenças neurológicas incluem, mas sem limitação, dor de cabeça, estupor e coma, demência, convulsão, distúrbios do sono, trauma, infecções, neoplasias, neuro- oftalmopatia, distúrbios do movimento, doenças desmielinizantes, distúrbios da medula espinhal e distúrbios dos nervos periféricos, junções musculares e neuromusculares. Outros exemplos de doenças neurológicas incluem afasia epileptiforme adquirida; encefalomielite disseminada aguda; adrenoleucodistrofia; agenesia do corpo caloso; agnosia; Síndrome de Aicardi; Doença de Alexander; Doença de Alpers; hemiplegia alternada; doença de Alzheimer; esclerose lateral amiotró- fica; anencefalia; Síndrome de Angelman; angiomatose; anoxia; afasia; apraxia; cistos aracnoides; aracnoidite; Malformação de Arnold-Chiari; malformação arteriovenosa; Síndrome de Asperger; ataxia Telangiectasia; distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade; autismo; disfunção autonômica; dor nas costas; dor crônica; Doença de Batten; Doença de Behçet; Paralisia de Bell; blefarospasmo essencial benigno; amiotrofia focal benigna; hipertensão intracraniana benigna; Doença de Binswanger; blefarospasmo; Síndrome de Bloch Sulzberger; lesão do plexo braquial; abscesso cerebral; lesão cerebral; tumores cerebrais (incluindo glioblastoma multiforme); tumor da medula espinhal; Síndrome de Brown-Sequard; Doença de Canavan; síndrome do túnel do carpo (CTS); causalgia; síndrome da dor central; mielinólise pontina central; distúrbio cefálico; aneurisma cerebral; arteriosclerose cerebral; atrofia cerebral; gigantismo cerebral; paralisia cerebral; Doença de Charcot-Marie-Tooth; neuropatia induzida por quimioterapia e dor neu- ropática; má-formação de Chiari; coreia; polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP); dor crônica; síndrome de dor regional crônica; Síndrome de Coffin Lowry; coma, incluindo estado vegetativo persistente; diplegia facial congênita; degeneração corticobasal; arterite craniana; craniossinostose; Doença de Creutzfeldt-Jakob; distúrbios de trauma cumulativos; Síndrome de Cushing; doença de corpos de inclusão citomegálica (CIBD); infecção por citomegalovírus; síndrome dos olhos dançantes-pés dançantes; Síndrome de Dandy-Walker; Do- ença de Dawson; Síndrome de Morsier; Paralisia de Dejerine-Klumpke; demência; dermatomiosite; neuropatia diabética; esclerose difusa; di- sautonomia; disgrafia; dislexia; distonias; encefalopatia epiléptica infantil precoce; síndrome da sela vazia; encefalite; encefaloceles; angi- omatose encefalotrigeminal; epilepsia; Paralisia de Erb; tremor essencial; Doença de Fabry; Síndrome de Fahr; desmaio; paralisia espástica familiar; convulsões febris; Síndrome de Fisher; Ataxia de Friedreich; demência frontotemporal e outras “tauopatias”; Doença de Gaucher; Síndrome de Gerstmann; arterite de células gigantes; doença de inclusão de células gigantes; leucodistrofia de células globoides; Síndrome de Guillain-Barré; Mielopatia associada ao HTLV-1; Doença de Hallervorden-Spatz; lesão na cabeça; dor de cabeça; espasmo hemifacial; paraplegia espástica hereditária; heredopatia atáctica polineuritiforme; herpes zoster oticus; herpes zoster; Síndrome de Hirayama; Demência e neuropatia associadas ao HIV (consultar também manifestações neurológicas da AIDS); holoprosencefalia; Doença de Huntington e outras doenças de repetição de poliglutamina; hidranencefalia; hidrocefalia; hipercortisolismo; hipóxia; encefalomielite imunomediada; mio- site de corpos de inclusão; incontinentia pigmenti; doença infantil de armazenamento de ácido fitânico; Doença Refsum infantil; espasmos infantis; miopatia inflamatória; cisto intracraniano; hipertensão intracraniana; Síndrome de Joubert; Síndrome de Kearns-Sayre; Doença de Kennedy; Síndrome de Kinsbourne; Síndrome de Klippel Feil; Doença de Krabbe; Doença de Kugelberg-Welander; kuru; Doença de Lafora; Síndrome miastênica de Lambert-Eaton; Síndrome de Landau- Kleffner; síndrome medular lateral (Wallenberg); dificuldades de aprendizagem; Doença de Leigh; Síndrome de Lennox-Gastaut; Sín- drome de Lesch-Nyhan; leucodistrofia; Demência de corpo de Lewy; lissencefalia; síndrome de encarceramento; Doença de Lou Gehrig (também conhecida como doença do neurônio motor ou esclerose la- teral amiotrófica); doença do disco lombar; sequelas neurológicas da doença de Lyme; Doença de Machado-Joseph; macrencefalia; mega- lencefalia; Síndrome de Melkersson-Rosenthal; Doença de Menieres; meningite; Doença de Menkes; leucodistrofia metacromática; microce- falia; enxaqueca; Síndrome de Miller Fisher; miniacidentes vasculares cerebrais; miopatias mitocondriais; Síndrome de Mobius; amiotrofia monomélica; doença do neurônio motor; doença de moyamoya; muco- polissacaridoses; demência multi-infarto; neuropatia motora multifocal; esclerose múltipla e outras doenças desmielinizantes; atrofia de múltiplos sistemas com hipotensão postural; distrofia muscular; miastenia grave; esclerose difusa mielinoclástica; encefalopatia mioclônica de bebês; mioclonia; miopatia; miotonia congênita; narcolepsia; neurofi- bromatose; Síndrome maligna neuroléptica; manifestações neurológicas da AIDS; sequelas neurológicas do lúpus; neuromiotonia; lipofus- cinose ceroide neuronal; distúrbios de migração neuronal; Doença de Niemann-Pick; Síndrome de O’Sullivan-McLeod; neuralgia occipital; sequência disrafista espinhal oculta; Síndrome de Ohtahara; atrofia olivopontocerebelar; opsoclonia mioclonia; neurite óptica; hipotensão ortostática; síndrome de uso excessivo; parestesia; Mal de Parkinson; paramiotonia congênita; doenças paraneoplásicas; ataques paroxísti- cos; Síndrome de Parry Romberg; Doença de Pelizaeus-Merzbacher; paralisias periódicas; neuropatia periférica; neuropatia dolorosa e dor neuropática; Estado vegetativo persistente; Distúrbios invasivos do de-senvolvimento; reflexo de espirro fótico; doença de armazenamento de ácido fitânico; Doença de Pick; nervo comprimido; tumores hipofisá- rios; polimiosite; porencefalia; Síndrome pós-poliomielite; neuralgia pós-herpética (NPH); encefalomielite pós-infecciosa; hipotensão postural; Síndrome de Prader-Willi; esclerose lateral primária; doenças por príons; progressivo; atrofia hemifacial; leucoencefalopatia multifocal progressiva; poliodistrofia esclerosante progressiva; paralisia supranu clear progressiva; pseudotumor cerebral; Síndrome de Ramsay-Hunt (Tipo I e Tipo II); Encefalite de Rasmussen; síndrome de distrofia simpática reflexa; Doença de Refsum; distúrbios de movimento repetitivo; lesões por esforço repetitivo; síndrome das pernas inquietas; mielopa- tia associada a retrovírus; Síndrome de Rett; Síndrome de Reye; Dança de São Vito; Doença de Sandhoff; Doença de Schilder; esquizence- falia; displasia septo-óptica; síndrome do bebê sacudido; cobreiro; Síndrome de Shy-Drager; Síndrome de Sjogren; apneia do sono; Sín- drome de Soto; espasticidade; espinha bífida; lesão da medula espinal; tumores da medula espinhal; atrofia muscular espinhal; síndrome da pessoa rígida; derrame; Síndrome de Sturge-Weber; panencefalite esclerosante subaguda; hemorragia subaracnoide; encefalopatia arte- riosclerótica subcortical; coreia de sydenham; síncope; siringomielia; discinesia tardia; Doença de Tay-Sachs; arterite temporal; síndrome da medula espinhal amarrada; Doença de Thomsen; Síndrome de compressão torácica; tic douloureux; Paralisia de Todd; Síndrome de Tourette; ataque isquêmico transitório; encefalopatias espongiformes transmissíveis; mielite transversa; traumatismo craniano; tremor; neuralgia trigeminal; paraparesia espástica tropical; esclerose tuberosa; demência vascular (demência multienfarte); vasculite incluindo arterite temporal; Doença de Von Hippel-Lindau (VHL); Síndrome de Wallen-berg; Doença de Werdnig-Hoffman; Síndrome de West; whiplash; Sín- drome de Williams; Doença de Wilson; e Síndrome de Zellweger.

[0078] O termo “dor” abrange dor psicogênica, dor aguda, dor crô nica, síndromes de dor crônica, dor neuropática, dor nociceptiva, hipe- ralgesia e alodinia.

[0079] A dor psicogênica é a dor física causada, aumentada ou prolongada por fatores mentais, emocionais ou comportamentais. Dor de cabeça, dor nas costas ou dor de estômago são alguns dos tipos mais comuns de dor psicogênica. A dor psicogênica é selecionada a partir do grupo que consiste em dor de cabeça, dor muscular, dor nas costas e dor de estômago.

[0080] A dor neuropática é a dor causada por lesão ou doença que afeta o sistema nervoso somatossensorial. A dor neuropática pode resultar de distúrbios do sistema nervoso periférico ou do sistema nervoso central (cérebro e medula espinhal). Assim, a dor neuropática pode ser dividida em dor neuropática periférica, dor neuropática central ou dor neuropática mista (periférica e central). A dor neuropática é selecionada a partir do grupo que consiste em ciática, síndrome do túnel do carpo, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética e síndrome da dor central.

[0081] A dor nociceptiva é o tipo de dor mais comum que as pes soas sentem. Ela se desenvolve quando as fibras nervosas nocicepti- vas são desencadeadas por inflamação, produtos químicos ou eventos físicos. A dor nociceptiva é selecionada a partir do grupo que consiste em dor radicular, dor somática e dor visceral.

[0082] O termo “distúrbio psiquiátrico” se refere a distúrbios mentais e inclui doenças e distúrbios listados no Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais - Quarta e Quinta Edição (DSM-IV, DSM-V), publicado pela American Psychiatric Association, Washington DC (1994, 2015). Os distúrbios psiquiátricos incluem, mas sem limitação, distúrbios de ansiedade (por exemplo, distúrbio de estresse agudo, agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio do pânico, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de ansiedade de separação, fobia social e fobia específica), distúrbios da infância, (por exemplo, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, distúrbio de conduta e distúrbio desafiador de oposição), distúrbios alimentares (por exemplo, anorexia nervosa e bulimia nervosa), distúrbios do humor (por exemplo, depressão, distúrbio bipolar I e II, distúrbio ciclotímico, distímico e distúrbio depressivo maior), ideação e/ou comportamento suicida, distúrbios de personalidade (por exemplo, distúrbio de personalidade antis- social, distúrbio de personalidade esquiva, distúrbio de personalidade limítrofe, distúrbio de personalidade dependente, distúrbio de personalidade histriônica, distúrbio de personalidade narcisista, distúrbio de personalidade obsessivo-compulsiva, distúrbio de personalidade paranoide, distúrbio de personalidade esquizoide e distúrbio de personalidade es- quizotípica), distúrbios psicóticos (por exemplo, distúrbio psicótico breve, distúrbio delirante, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme, esquizofrenia e distúrbio psicótico compartilhado), distúrbios relacionados a substâncias (por exemplo, dependência ou abuso de álcool, dependência ou abuso de anfetaminas, dependência de cannabis ou abuso, dependência ou abuso de cocaína, dependência ou abuso de alucinógenos, dependência ou abuso de inalantes, dependência ou abuso de nicotina, dependência ou abuso de opioides, dependência ou abuso de fenci- clidina e dependência ou abuso de sedativos), distúrbios de ajustamento, autismo, distúrbio de Asperger, distúrbio autista, delírio, demência, demência multi-infarto, distúrbios de aprendizagem e memória (por exemplo, amnésia e perda de memória relacionada à idade) e distúrbio de Tourette.

[0083] O termo “distúrbio metabólico” se refere a qualquer distúr bio que envolve uma alteração no metabolismo normal de carboidratos, lipídios, proteínas, ácidos nucleicos ou uma combinação dos mesmos. Um distúrbio metabólico está associado a uma deficiência ou excesso em uma via metabólica, resultando em um desequilíbrio no metabolismo de ácidos nucléicos, proteínas, lipídios e/ou carboidratos. Fatores que afetam o metabolismo incluem, e não estão limitados a, sistema de controle endócrino (hormonal) (por exemplo, a via de insulina, os hormônios enteroendócrinos incluindo GLP-1, PYY ou similares), o sistema de controle neural (por exemplo, GLP-1 no cérebro) ou similares. Exemplos de distúrbios metabólicos incluem, mas sem limitação, diabetes (por exemplo, diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional), hiperglicemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipe- rinsulinemia, resistência à insulina e obesidade.

[0084] Os termos “alimento saudável” ou “produto alimentício sau dável” se referem a qualquer tipo de material líquido e sóli- do/semissólido que é usado para nutrir humanos e animais, para melhorar o funcionamento comportamental básico, hiperatividade, ansiedade, depressão, ideação e/ou comportamento suicida, controle sensório-motor, limiar de dor, memória e/ou funcionamento cognitivo, peso corporal ou para facilitar o tratamento de qualquer uma das doenças- alvo mencionadas no presente documento. O termo “composição nu- tracêutica” se refere a composições que contêm componentes de fontes alimentares e que conferem benefícios extras à saúde, além do valor nutricional básico encontrado nos alimentos.

[0085] O termo “produto alimentar médico” se refere a um produto alimentar formulado para ser consumido ou administrado por via enteral, incluindo um produto alimentar que geralmente é usado sob a supervisão de um médico para o manejo dietético específico de uma doença-alvo, como as aqui descritas. Uma composição de “produto alimentar médico” pode se referir a uma composição que é especialmente formulada e processada (em oposição a um alimento natural usado em um estado natural) para um paciente que precisa do tratamento (por exemplo, pacientes humanos que sofrem de doenças ou que requerem o uso do produto como um agente ativo principal para o alívio de uma doença ou condição por meio de uma dieta alimentar específica).

COMPOSTOS DE FÓRMULA (I)

[0086] Um aspecto da presente divulgação se refere a um com posto de fórmula (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o anel A é um sistema de anel monocíclico de 5 a 8 membros, que op-cionalmente compreende pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, P e S; cada um dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8, independentemente, está ausente, ou apresenta a fórmula: , ou

que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, - CN, -NO2, -SH, -S (C1-3 alquila), -NH2, NH(CI-3 alquila), N (C1-3 alqui- la)2 e -O(C1-3 alquila); em que n é 0 ou 1; m é 1, 2, 3, 4 ou 5; e o número total de porções de galoíla é um número inteiro de 4 a 35, inclusive, e em que quando o composto de Fórmula (I) é

total de porções de galoíla é um número inteiro de 15 a 35, inclusive.

[0087] Em algumas modalidades, um dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 está ausente. Em algumas modalidades, dois dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 estão ausentes. Em algumas modalidades, três dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 estão ausentes. Em algumas modalidades, quatro dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 estão au-sentes. Em algumas modalidades, cinco dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 estão ausentes. Em algumas modalidades, seis dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 estão ausentes. Em algumas modalidades, sete dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 estão ausentes.

[0088] Em algumas modalidades, o número total de porções de galoíla do composto de Fórmula (I) descrito no presente documento é um número inteiro de 4 a 35, inclusive. Em algumas modalidades, o número total de porções de galoíla do composto de Fórmula (I) descrito no presente documento é um número inteiro de 15 a 35, inclusive. Em algumas modalidades, quando o composto de Fórmula (I) é ?1 H H

o número total de porções de galoíla é um número inteiro de 15 a 35, inclusive. Em algumas modalidades, o número total de porções de galoíla do composto de Fórmula (I) descrito no presente documento é um número inteiro de 15 a 25, inclusive. Em algumas modalidades, o número total de porções de galoíla do composto de Fórmula (I) descrito no presente documento é um número inteiro de 20 a 25, inclusive. Em algumas modalidades, o número total de porções de galoíla do composto de Fórmula (I) descrito no presente documento é um número inteiro de 15 a 20, inclusive. Em algumas modalidades, o número total de porções de galoíla do composto de Fórmula (I) descrito no presente documento é um número inteiro de 25 a 35, inclusive. Em algumas modalidades, o número total de porções de galoíla do composto de Fórmula (I) descrito no presente documento é um número inteiro de 20 a 30, inclusive. Em algumas modalidades, o número total de porções de galoíla do composto de Fórmula (I) descrito no presente documento é um número inteiro de 30 a 35, inclusive. Em algumas modalidades, o número total de porções de galoíla do composto de Fórmula (I) descrito no presente documento é 30. Em algumas modalidades, o número total de porções de galoíla do composto de Fórmula (I) descrito no presente documento é 35. Em algumas modalidades, o número total de porções de galoíla do composto de Fórmula (I) descrito no presente documento é 15, 20, 25 ou 30.

[0089] Em algumas modalidades, o Anel A é um sistema de anel monocíclico de 5 a 8 membros (por exemplo, que tem 6 elétrons pi compartilhados em uma matriz cíclica), que compreende opcionalmen- te pelo menos um heteroátomo de anel fornecido no sistema de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre (“anel heterocíclico de 5 a 8 membros”). Em algumas modalidades, o Anel A é um sistema de anel de 5 a 8 membros sem heteroátomo. Em algumas modalidades, o Anel A é um sistema de anel de 5 a 8 membros que tem átomos de carbono de anel e pelo menos um heteroátomo do anel fornecido no sistema de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre (“anel heterocíclico de 5 a 8 membros”). Em algumas modalidades, o Anel A é um sistema de anel heterocíclico de 5 a 6 membros que tem átomos de carbono de anel e pelo menos um heteroátomo do anel for- necido no sistema de anel, em que cada heteroátomo é independen-temente selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxi- gênio, fósforo e enxofre (“Anel heterocíclico de 5 a 6 membros”). Em algumas modalidades, o Anel A é um anel heterocíclico de 5 a 6 mem-bros com 1 heteroátomo no anel selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. Em algumas moda-lidades, o Anel A é um anel heterocíclico de 5 a 8 membros com pelo menos um oxigênio. Em algumas modalidades, o Anel A é um anel heterocíclico de 5 a 6 membros com pelo menos um oxigênio.

[0090] Em algumas modalidades, o Anel A é

Em algumas modalidades, o Anel A é

[0091] Em algumas modalidades, cada um dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 pode ser um dos seguintes:

[0092] Em algumas modalidades, pelo menos uma ocorrência de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ou R8 é independentemente

[0093] Em algumas modalidades, pelo menos uma ocorrência de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ou R8 é independentemente

[0094] Em algumas modalidades, pelo menos uma ocorrência de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ou R8 é independentemente

[0095] Em algumas modalidades, pelo menos uma ocorrência de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ou R8 é independentemente

[0096] Em algumas modalidades, pelo menos uma ocorrência de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ou R8 é independentemente

[0097] Em algumas modalidades, pelo menos uma ocorrência de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ou R8 está independentemente ausente.

[0098] Em algumas modalidades, cada um dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8, independentemente, apresenta a fórmula:

[0099] Em algumas modalidades, pelo menos uma ocorrência de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ou R8 é

[00100] Em algumas modalidades, pelo menos uma ocorrência de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ou R8

[00101] Em algumas modalidades, pelo menos uma ocorrência de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ou R8 está ausente.

[00102] Em algumas modalidades, cada um dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substi- tuintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-3 alquila, ha- logênio, -CN, -NO2, -SH, -S(Ci-3 alquila), -NH2, NH(CI-3 alquila), N (C1-3 alquila)2 e -O(C1-3 alquila). Em algumas modalidades, pelo menos um dentre Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 é opcionalmente substituído por Ci-3 alquila (por exemplo, metila não substituída, etila não substitu- ída ou n-propila não substituída). Em algumas modalidades, pelo me-nos um dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 é opcionalmente substitu-ído por halogênio (por exemplo, F, Cl ou Br). Em algumas modalida-des, pelo menos um dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 é opcional-mente substituído por -CN, -NO2, -SH, -S(Ci—3 alquila), -NH2, NH(Ci-3 alquila), N(C1-3 alquila)2 ou -O(C1-3 alquila). Em algumas modalidades, C1-3 alquila é metila não substituída, etila não substituída ou n-propila não substituída. Em algumas modalidades, n é 0 ou 1. Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, m é 1, 2, 3, 4 ou 5. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, m é 3. Em algumas modalidades, m é 4. Em algumas modalidades, m é 5.

[00103] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) apresenta a fórmula:

[00104] Em alguns casos, cada um dentre R1, R2, R3, R4 e R5, inde- pendentemente, pode ser:

[00105] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) apre- senta a fórmula:

[00106] Em alguns casos, cada um dentre R1, R2, R3, R4 e R5, inde-

[00107] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é: composto 24, composto 27, composto 37 ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) não é o composto 10. Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é: composto 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. As estruturas dos compostos exemplificativos mencionados acima são ilustradas na Tabela 1 abaixo.

[00108] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é o composto 101, composto 102, composto 103, composto 24 (o produto de composto de Exemplo 3), composto 27 (o produto de composto de Exemplo 4), composto 37 (o produto de composto de Exemplo 5), composto 25 (o produto de composto de Exemplo 8), composto 15 (o produto de composto de Exemplo 9), composto 40 (o produto de com-posto de Exemplo 10), composto 43 (o produto de composto de Exemplo 11), composto 46 (o produto de composto de Exemplo 12), composto 48 (o produto de composto de Exemplo 13), composto 51 (o produto de composto de Exemplo 14), composto 53 (o produto de composto de Exemplo 15), composto 56 (o produto de composto de Exemplo 16) ou composto 58 (o produto de composto de Exemplo 17). Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto na Tabela 1 abaixo. Qualquer um dos intermediários divulgados no presente documento, por exemplo, em qualquer um dos Exemplos abaixo, também está dentro do escopo da presente divulgação.

[00109] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) apresenta a fórmula:

[00110]

em que cada um dentre R1, R2 e R3, independentemente, pode ser uma das seguintes fórmulas (que podem ser opcionalmente substituídas):

dades, pelo menos um dentre R1, R2 e R3 é substituído.

[00111] Qualquer um dos compostos de Fórmula (I) descritos no presente documento (por exemplo, aqueles divulgados em qualquer um dos Exemplos abaixo) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está dentro do escopo da presente divulgação. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere a sais de adição de base rela-tivamente não tóxicos, inorgânicos ou orgânicos dos compostos de Fórmula (I). Esses sais podem ser preparados in situ no veículo de administração ou no processo de fabricação de forma de dosagem, ou reagindo-se separadamente os um ou mais compostos de Fórmula (I) descritos no presente documento com uma base orgânica ou inorgânica adequada e isolando o sal assim formado durante a purificação. As bases inorgânicas adequadas incluem, mas sem limitação, hidróxido de sódio, hidróxido de bário, hidróxido de ferro (II), hidróxido de ferro (III), hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio ou hi-dróxido de lítio. Bases orgânicas adequadas incluem, mas sem limita-ção, piridina, metilamina, imidazol, benzimidazol, histidina, bases de fosfazeno ou um hidróxido de um cátion orgânico, tais como hidróxido de amônio quaternário e hidróxido de fosfônio. Consultar, por exemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1 a 19.

[00112] Os compostos de Fórmula (I) descritos no presente documento podem ser submetidos a um ou mais procedimentos de purificação, por exemplo, recristalização e cromatografia (por exemplo, cromatografia em coluna do tipo flash) ou uma combinação dos mesmos. Consultar, por exemplo, os exemplos abaixo.

COMPOSIÇÕES DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I) E KITS QUE CONTÉM OS MESMOS

[00113] Qualquer um dos compostos descritos no presente documento pode ser formulado para formar uma composição farmacêutica, uma composição nutracêutica, um alimento saudável ou um alimento médico. Outro aspecto da presente divulgação se refere a composições, por exemplo, composições farmacêuticas, produtos alimentícios saudáveis, tais como composições nutracêuticas e alimentos médicos que compreendem um ou mais compostos de Fórmula (I) descritos neste documento e um carreador, por exemplo, um carreador farma- ceuticamente aceitável e/ou um carreador comestível. Tais carreado- res, de ocorrência natural ou não natural (sintéticos), podem conferir vários benefícios aos compostos de Fórmula (I) na composição, por exemplo, melhorando a estabilidade in vitro e/ou in vivo dos compostos de Fórmula (I), aumentando a biodisponibilidade dos compostos de Fórmula (I), aumentando a bioatividade dos compostos de Fórmula (I) e/ou reduzindo os efeitos colaterais. Em algumas modalidades, é for-necida no presente documento uma composição que compreende um composto de Fórmula (I) e um carreador. Em algumas modalidades, a composição é uma composição farmacêutica, uma composição nutra- cêutica, um alimento saudável ou um alimento médico. Os carreadores adequados incluem, mas sem limitação, diluentes, cargas, sais, tam-pões, estabilizadores, solubilizantes, agentes tamponantes, conser-vantes ou uma combinação dos mesmos. Em alguns exemplos, o car- reador pode compreender benzoato, tal como benzoato de sódio.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[00114] Em algumas modalidades, um ou mais compostos de Fórmula (I) descritos no presente documento podem ser misturados com um carreador (excipiente) farmaceuticamente aceitável para formar uma composição farmacêutica, que pode ser usada para tratar qualquer uma das doenças-alvo, conforme descrito neste documento. “Aceitável” significa que o carreador deve ser compatível com o ingrediente ativo da composição (e, de preferência, capaz de estabilizar o ingrediente ativo) e não deletério para o sujeito a ser tratado. Excipien- tes (carreadores) farmaceuticamente aceitáveis incluindo tampões, que são bem-conhecidos na técnica. Consultar, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20a Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover.

[00115] Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem dilu- entes, cargas, sais, tampões, estabilizantes, solubilizantes e outros materiais que são bem-conhecidos na técnica. Carreadores farmaceu- ticamente aceitáveis exemplificativos para os compostos de Fórmula (I) ou seus sais em particular são descritos na Farmacopeia US 5.211.657. Essas preparações podem conter rotineiramente sal, agentes tamponantes, conservantes, veículos compatíveis e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos. Quando usados em medicina, os sais devem ser farmaceuticamente aceitáveis, mas sais não farmaceutica- mente aceitáveis podem ser convenientemente usados para preparar seus sais farmaceuticamente aceitáveis e não são excluídos do escopo da invenção. Esses sais farmacologicamente e farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, aqueles preparados a partir de uma base inorgânica adequada, (por exemplo, hidróxido de sódio, hi-dróxido de bário, hidróxido de ferro (II), hidróxido de ferro (III), hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio ou hidróxido de lítio) ou uma base orgânica adequada (por exemplo, piridina, metilami- na, imidazol, benzimidazol, histidina, bases de fosfazeno ou um hidróxido de um cátion orgânico, tais como hidróxido de amônio quaternário e hidróxido de fosfônio). Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados como sais de metais alcalinos ou alcali- noterrosos, tais como sais de lítio, sódio, potássio ou cálcio.

[00116] As composições que compreendem os compostos descritos no presente documento podem compreender carreadores, excipientes ou estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis sob a forma de for- mulações liofilizadas ou soluções aquosas. Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20a Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover. Tais carreadores, excipientes ou estabilizantes podem aumentar uma ou mais propriedades dos ingredientes ativos (por exemplo, os compostos de Fórmula (I)) nas composições descritas no presente documento), por exemplo, bioatividade, estabilidade, biodisponibilidade e outras farmacocinéticas e/ou bioatividades.

[00117] Os carreadores, excipientes ou estabilizadores aceitáveis não são tóxicos para os destinatários nas dosagens e concentrações usadas e podem compreender tampões, tais como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e me- tionina; conservantes (tais como cloreto de octadecildimetilbenzil amô- nio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benze- tônio; fenol, álcool butílico ou benzílico; alquil parabenos, tal como me- til ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclo-hexanol; 3-pentanol; benzoatos, sorbato e m-cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (menos de cerca de 10 resíduos); proteínas, tais como albumina séri- ca, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tal como polivi- nilpirrolidona; aminoácidos, tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, serina, alanina ou lisina; monossacarídeos, dissaca- rídeos e outros carboidratos, incluindo glicose, manose ou dextranos; agentes quelantes, tal como EDTA; açúcares, tal como sacarose, ma- nitol, trealose ou sorbitol; contraíons formadores de sal, tal como sódio; complexos de metal (por exemplo, complexos de Zn-proteína); e/ou tensoativos não iônicos, tal como TWEENTM (polissorbato), PLU- RONICSTM (tensoativos não iônicos) ou polietilenoglicol (PEG).

[00118] Em outros exemplos, a composição farmacêutica descrita no presente documento pode ser formulada em um formato de liberação sustentada. Os exemplos adequados de preparações de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbi- cos sólidos que contêm os compostos de Fórmula (I) descritos no pre-sente documento, cujas matrizes estão sob a forma de artigos moldados, por exemplo, filmes ou microcápsulas. Exemplos de matrizes de liberação sustentada incluem, mas sem limitação, poliésteres, hidrogé- is (por exemplo, poli(2-hidroxietilmetacrilato) ou poli(álcool vinílico)), polilactídeos (Patente US 3.773.919), copolímeros de ácido L- glutâmico e 7 etil-L-glutamato, etileno-vinil acetato não degradável, co- polímeros de ácido lático-ácido glicólico degradáveis, tal como o LUPRON DEPOTTM (microesferas injetáveis compostas por copolíme- ro de ácido lático-ácido glicólico e acetato de leuprolida), isobutirato de acetato de sacarose e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.

[00119] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas usadas para administração in vivo são estéreis. Isso é facilmente reali-zado, por exemplo, por filtração através de membranas de filtração es-téreis. As composições terapêuticas são geralmente colocadas em um recipiente com uma porta de acesso estéril, por exemplo, um saco ou frasco de solução intravenosa com uma rolha perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica.

[00120] As composições farmacêuticas descritas no presente do-cumento podem estar sob formas de dosagem unitária, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões, ou supositórios, para administração oral, parenteral ou retal, ou administração por inalação ou insuflação, ou via intratecal ou intrace-rebral.

[00121] Para a preparação de composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal pode ser misturado com um carreador farmacêutico, por exemplo, ingredientes convencionais para comprimidos, tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou go-mas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou um sal não tó-xico farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, entende-se que o ingrediente ativo é disperso de modo uniforme por toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida sob formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Essa composição de pré-formulação sólida é, então, subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima, que contêm de 0,1 a cerca de 1.000 mg do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da composição podem ser revestidos ou de outro modo compostos para fornecer uma forma de dosagem que proporcione a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma dosagem in-terna e um componente de dosagem externa, sendo o último na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desinte-gração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno ou seja retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, em que tais materiais incluem uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[00122] Os agentes tensoativos adequados incluem, em particular, agentes não iônicos, tais como polioxietilenossorbitanos (por exemplo, TweenTM 20, 40, 60, 80 ou 85) e outros sorbitanos (por exemplo, SpanTM 20, 40, 60, 80 ou 85). As composições com um agente de superfície ativa compreenderão convenientemente entre 0,05 e 5% do agente de superfície ativa e podem estar entre 0,1 e 2,5%. Será observado que outros ingredientes podem ser adicionados, por exemplo, ma- nitol ou outros veículos farmaceuticamente aceitáveis, se necessário.

[00123] Emulsões adequadas podem ser preparadas com o uso de emulsões de gordura comercialmente disponíveis, tais como Intrali- pidTM, LiposynTM, InfonutrolTM, LipofundinTM e LipiphysanTM. O ingredi-ente ativo pode ser dissolvido em uma composição de emulsão pré- misturada ou alternativamente pode ser dissolvido em um óleo (por exemplo, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de milho ou óleo de amêndoa) e uma emulsão formada após a mistura com um fosfolipídio (por exemplo, fosfolipídios de ovo, fosfolipídios de soja ou lecitina de soja) e água. Será observado que outros ingredientes podem ser adicionados, por exemplo glice- rol ou glicose, para ajustar a tonicidade da emulsão. Emulsões adequadas conterão tipicamente até 20% de óleo, por exemplo, entre 5 e 20%. A emulsão de gordura pode compreender gotículas de gordura entre 0,1 e 1,0 μm, particularmente, 0,1 e 0,5 μm, e ter um pH na faixa de 5,5 a 8,0.

[00124] As composições farmacêuticas para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuti- camente aceitáveis adequados, conforme estabelecido acima. Em al-gumas modalidades, as composições são administradas pela via respi-ratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico.

[00125] As composições em solventes farmaceuticamente aceitáveis, de preferência estéreis, podem ser nebulizadas pelo uso de gases. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente a partir do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser conectado a uma máscara facial, dreno ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas, de preferência, por via oral ou nasal, a partir de dispositivos que administram a formulação de uma maneira apropriada.

[00126] Em algumas modalidades, qualquer uma das composições que compreendem os compostos descritos no presente documento pode compreender ainda um segundo agente terapêutico com base nos usos terapêuticos pretendidos da composição.

[00127] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente antiobesidade, incluindo, mas sem limitação, orlistat, lorca- serina, sibutramina, rimonabanto, metformina, exenatida, pralintida, fentermina, fenfluramina, dexfenfluramina, topiramato, dinitrofenol, bupropiona e zonisamida.

[00128] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente para o tratamento de uma doença/distúrbio do SNC. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico pode ser um an- tidepressivo, um antipsicótico, um psicoestimulante, um estabilizador de humor, um ansiolítico, um agente para o tratamento do distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou um agente para o trata-mento de doença de Alzheimer (AD).

[00129] Fármacos antipsicóticos exemplificativos incluem, mas sem limitação, (por exemplo, haloperidol (HALDOLTM), fenotiazina (por exemplo, clorpromazina (THORAZINETM), flufenazina (PROLIXINTM), perfenazina (TRILAFONTM), proclorperazina (COMPAZINETM), tiorida- zina (MELLARILTM), trifluoperazina (STELAZINETM), mesoridazina, promazina, triflupromazina (VESPRINTM), levomepromazina (NOZI- NANTM), prometazina (PHENERGANTM), tioxanteno (por exemplo, clorprotixeno, flupentixol (DEPIXOLTM, FLUANXOLTM), tiotixeno (NA- VANETM), zuclopentixol (CLOPIXOLTM, ACUPHASETM), clozapina (CLOZARILTM), olanzapina (ZYPREXATM), risperidona (RISPERDALTM, RISPERDAL CONSTATM), quetiapina (SEROQUELTM), ziprasidona (GEODONTM), amisulprida (SOLIANTM), asenapina, paliperidona (IN VEGA®), aripiprazol (ABILIFYTM), agonistas parciais de dopamina (BI- FEPRUNOXTM, NORCLOZAPINETM (ACP-104)), lamotrigina (LAMIC- TALTM), canabidiol, LY2140023, droperidol, pimozida, butaperazina, carfenazina, remoxiprida, piperacetazina, sulpirida, acamprosato, te- trabenazina (NITOMANTM, XENAZINETM) e similares.

[00130] Alternativamente, o segundo agente terapêutico pode ser um antidepressivo e/ou estabilizador de humor. Em determinadas mo-dalidades, o antidepressivo compreende um inibidor da monoamina oxidase (IMAO), um antidepressivo tricíclico (TCA), um antidepressivo tetracíclico (TeCA), um inibidor seletivo de recaptação de serotonina (SSRI), um antidepressivo noradrenérgico e serotonérgico específico (NASSA), um inibidor de recaptação de norepinefrina (noradrenalina), um inibidor de recaptação de norepinefrina-dopamina, um inibidor de recaptação de serotonina-norepinefrina-dopamina (SNDRI), um inibidor de recaptação de serotonina-norepina (SNDRI), um inibidor de re- captação de serotonina-norepina e/ou inibidor de monoamina oxidase (IMAO). SSRIs exemplificativos incluem fluoxetina (PROZACTM), paro- xetina (PAXILTM, SEROXATTM), escitalopram (LEXAPROTM, ESI- PRAMTM), citalopram (CELEXATM), sertralina (ZOLOFTTM), fluvoxamina (LUVOXTM)). SNRIs exemplificativos incluem venlafaxina (EFFE- XORTM), milnacipram e duloxetina (CYMBALTATM). Antidepressivos adicionais incluem um antidepressivo noradrenérgico e serotonérgico específico (NASSA) (por exemplo, mirtazapina (AVANZATM, ZISPINTM, REMERONTM), ou mianserina, um inibidor de recaptação de norepine- frina (noradrenalina) (NRI) (por exemplo, reboxetina (EDRONAXTM)), inibidores de recaptação de norepinefrina-dopamina (por exemplo, bupropion (WELLBUTRINTM, ZYBANTM)), amitriptilina, nortriptilina, pro- triptilina, desipramina, imipramina, trimipramina, amoxapina, bupropion, bupropion SR, clomipramina, doxepina, isocarboxazida, venlafa- xina XR, tranilcipromina, trazodona, nefazodona, fenelzina, lamatrogi- na, lítio, topiramato, gabapentina, carbamazepina, oxacarbazepina, valporato, maprotilina, mirtazapina, brofaromina, gepirona, moclobemi- da, isoniazida, iproniazida e similares.

[00131] Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico pode ser um agente para o tratamento de ADD e/ou ADHD. Os medicamentos adequados para o TDAH incluem, mas sem limitação, anfe- tamina, modafinil, desoxina, metanfetamina, cocaína, arecolina, dex- metilfenidato (focalina, focalin XR), dextroanfetamina (dexedrina, es- pânsulos de dexedrina, dextroanfetamina ER, dextrostato, metilfenida- to, metilfenidato (concerta, daytrana, metadado CD, metadado ER, metilina, metilina ER, ritalina, ritalina-LA, ritalina-SR), dimesilato de lis- dexanfetamina (Vyvanse), sais mistos de anfetamina (Adderall, Adde- rall XR), atomoxetina (Strattera), cloridrato de clonidina (Catapres), clo- ridrato de guanfacina (Tenex), arecolina e pemolina.

[00132] Além disso, em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico pode ser um agente para uso no tratamento de um distúrbio cognitivo e/ou uma condição caracterizada por neurodegeneração (por exemplo, doença de Alzheimer ou doença de Parkinson). Esses agentes terapêuticos incluem, mas sem limitação, tacrina, rivastigmina, donepezil (AriceptTM), fisostigmina, nicotina, arecolina, huperzina alfa, selegilina, rilutekTM (riluzol), memantina (AXURATM, AKATINOLTM, NA- MENDATM, EBIXATM, ABIXATM), vitamina C, vitamina E, carotenoides, ginkgo biloba e similares.

PRODUTOS ALIMENTÍCIOS SAUDÁVEIS

[00133] Em algumas modalidades, as composições descritas no presente documento podem ser um alimento saudável ou um produto alimentício saudável, que pode ser qualquer tipo de material líquido e sólido/semissólido que é usado para nutrir seres humanos e animais, para melhorar o funcionamento comportamental básico, hiperatividade, ansiedade, depressão, ideação e/ou comportamento suicida, bloqueio sensório-motor, limiar de dor, memória e/ou funcionamento cognitivo, ou para facilitar o tratamento de qualquer uma das doenças-alvo men-cionadas no presente documento (por exemplo, um distúrbio de obesi-dade, hiperlipidemia, hiperglicemia, diabetes ou um distúrbio do SNC, incluindo aqueles aqui descritos). O produto alimentício saudável pode ser um produto alimentício (por exemplo, bebidas à base de chá, suco, refrigerantes, café, leite, geleia, biscoitos, cereais, chocolates, barras de cereais, extratos de ervas, produtos lácteos (por exemplo, sorvete e iogurte), um alimento/suplemento dietético ou uma formulação nutra- cêutica.

[00134] O produto alimentício saudável descrito no presente documento, que contém um ou mais compostos de Fórmula (I), pode compreender um ou mais carreadores comestíveis, que conferem um ou mais dos benefícios aos compostos de Fórmula (I) no produto, conforme descrito no presente documento. Exemplos de carreadores comestíveis incluem amido, ciclodextrina, maltodextrina, metilcelulose, car- bonometoxicelulose, goma xantana e soluções aquosas dos mesmos. Outros exemplos incluem solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardamento de absorção, estabilizadores, géis, ligantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, corantes, tais como materiais e combinações dos mesmos, conforme é conhecido por um versado na técnica. Em alguns exemplos, os produtos alimentícios saudáveis descritos no presente documento podem incluir ainda alimentos neuroprotetores, tais como óleo de peixe, óleo de linhaça e/ou benzoato.

[00135] Em alguns exemplos, o produto alimentício saudável é uma composição nutracêutica, que se refere a composições que contêm componentes de fontes alimentares e que conferem benefícios extras à saúde, além do valor nutricional básico encontrado nos alimentos. Uma composição nutracêutica, conforme descrito no presente docu-mento, compreende o conteúdo do composto de Fórmula (I) aqui des-crito e ingredientes e suplementos adicionais que promovem uma boa saúde e/ou aumentam a estabilidade e a bioatividade dos compostos de Fórmula (I).

[00136] As ações das composições nutracêuticas podem ser rápidas e/ou de curto prazo ou podem ajudar a alcançar objetivos de saúde a longo prazo como aqueles descritos no presente documento, por exemplo, melhorar o funcionamento comportamental básico, hiperati- vidade, ansiedade, depressão, ideação e/ou comportamento suicida, controle sensório-motor, limiar de dor, memória e/ou funcionamento cognitivo em, por exemplo, sujeitos humanos que têm ou estão com risco de doenças associadas a DAAO, tais como distúrbios do SNC, ou sujeitos humanos que têm ou estão em risco de um distúrbio de obesi-dade. As composições nutracêuticas podem estar contidas em um ma-terial comestível, por exemplo, como um suplemento dietético ou uma formulação farmacêutica. Como suplemento dietético, podem ser inclu-ídos nutrientes adicionais, tais como vitaminas, minerais ou aminoáci- dos. A composição também pode ser uma bebida ou um produto ali-mentício, por exemplo, chá, refrigerante, suco, leite, café, biscoito, ce-real, chocolate e barra de cereal. Se desejado, a composição pode ser adoçada pela adição de um adoçante, tais como sorbitol, maltitol, xarope de glicose hidrogenada e hidrolisado de amido hidrogenado, xarope de milho com alto teor de frutose, açúcar de cana, açúcar de beterraba, pectina ou sucralose.

[00137] A composição nutracêutica divulgada no presente documento pode estar sob a forma de uma solução. Por exemplo, a formulação nutracêutica pode ser fornecida em um meio, tal como um tampão, um solvente, um diluente, um carreador inerte, um óleo ou um creme. Em alguns exemplos, a formulação está presente em uma so-lução aquosa que contém opcionalmente um cossolvente não aquoso, tal como um álcool. A composição nutracêutica também pode estar sob a forma de pó, pasta, geleia, cápsula ou comprimido. A lactose e o amido de milho são comumente usados como diluentes para cápsulas e como carreadores para comprimidos. Os agentes lubrificantes, tal como o estearato de magnésio, são tipicamente adicionados para formar comprimidos.

[00138] Os produtos alimentícios saudáveis podem ser formulados para uma via de administração adequada, por exemplo, administração oral. Para administração oral, a composição pode tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, preparados por meios con-vencionais com excipientes aceitáveis, tais como agentes ligantes (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidro- xipropilmetilcelulose); cargas (por exemplo, lactose, celulose microcris- talina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estea- rato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes umectantes (por exemplo, laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem-conhecidos na técnica. Também estão incluídas bar-ras e outras formulações para mastigar.

[00139] Em alguns exemplos, o produto alimentício saudável pode estar sob a forma líquida e um ou mais carreadores comestíveis podem ser um solvente ou meio de dispersão que compreende, mas sem limitação, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, polietile- noglicol líquido), lipídios (por exemplo, triglicerídeos, óleos vegetais, lipossomas) ou combinações dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como a lecitina; pela manutenção do tamanho de partícula requerido por dispersão em carreadores, tais como, por exemplo, poliol líquido ou lipí- dios; pelo uso de tensoativos, tal como, por exemplo, hidroxipropilcelu- lose; ou combinações dos mesmos. Em muitos casos, será aconselhá-vel incluir um agente isotônico, tais como, por exemplo, açúcares, clo-reto de sódio ou combinações dos mesmos.

[00140] As preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Em uma modalidade, as preparações líquidas podem ser formuladas para administração com suco de fruta. Essas preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, metil ou propil-p-hidroxibenzoatos, benzoato ou sorbato).

[00141] Os produtos alimentícios saudáveis descritos no presente documento podem compreender ainda um ou mais segundos agentes terapêuticos, incluindo aqueles descritos no presente documento.

PRODUTOS ALIMENTÍCIOS MÉDICOS

[00142] Em determinadas modalidades, a composição é um alimento médico, que pode ser um produto alimentício formulado para ser consumido ou administrado por via enteral. Em determinadas modali-dades, o alimento médico é usado para melhorar o funcionamento comportamental básico, hiperatividade, ansiedade, depressão, ideação e/ou comportamento suicida, bloqueio sensório-motor, limiar de dor, memória e/ou funcionamento cognitivo e/ou para tratar uma doença- alvo, conforme descrito no presente documento (por exemplo, um dis-túrbio de obesidade, hiperlipidemia, hiperglicemia, diabetes ou um dis- túrbio do SNC). Esse produto alimentício é geralmente usado sob a supervisão de um médico para o gerenciamento dietético específico de uma doença-alvo, como as descritas no presente documento. Em alguns casos, tal composição de alimento médico é especialmente formulada e processada (em oposição a um alimento natural usado em um estado natural) para um paciente que necessita do tratamento (por exemplo, pacientes humanos que sofrem de doença ou que requerem o uso do produto como o principal agente ativo para o alívio de uma doença ou condição por meio de uma dieta específica). Em alguns exemplos, uma composição de alimento médico aqui descrita não é uma daquelas que seria simplesmente recomendada por um médico como parte de uma dieta geral para controlar os sintomas ou reduzir o risco de uma doença ou condição.

[00143] Qualquer uma das composições de alimento médico descritas no presente documento, que compreenda um ou mais compostos de moléculas de Fórmula (I) ou sais dos mesmos e pelo menos um carreador (por exemplo, aqueles aqui descritos), pode estar sob a forma de uma solução líquida; pó, barra, wafer, uma suspensão em um líquido apropriado ou em uma emulsão adequada, conforme detalhado abaixo. O pelo menos um carreador, que pode ser de ocorrência natural ou sintético (de ocorrência não natural), confere um ou mais benefícios ao conteúdo do composto de Fórmula (I) na composição, por exemplo, estabilidade, biodisponibilidade e/ou bioatividade. Qualquer um dos carreadores descritos pode ser usado para produzir a composição de alimento médico. Em algumas modalidades, a composição de alimento médico pode compreender ainda um ou mais ingredientes adicionais selecionados a partir do grupo que inclui, mas sem limitação, sabores naturais, sabores artificiais, principais vestígios e ultra- vestígios de minerais, minerais, vitaminas, aveia, nozes, especiarias, leite, ovo, sal, farinha, lecitina, goma xantana e/ou adoçantes. A com- posição de alimento médico pode ser colocada em um recipiente ade-quado, que pode ainda compreender pelo menos um agente terapêutico adicional, tal como aqueles descritos no presente documento.

KITS

[00144] A presente divulgação também fornece kits para uso no tra-tamento de qualquer um dos distúrbios-alvo descritos no presente do-cumento. Em algumas modalidades, os kits são para uso na melhoria do funcionamento comportamental básico, hiperatividade, ansiedade, depressão, ideação e/ou comportamento suicida, bloqueio sensório- motor, limiar de dor, memória e/ou funcionamento cognitivo e/ou para tratar uma doença-alvo, conforme descrito no presente documento (por exemplo, um distúrbio de obesidade, hiperlipidemia, hiperglicemia, diabetes ou um distúrbio do SNC). Esses kits podem incluir um ou mais recipientes que compreendem uma composição que compreende um composto de Fórmula (I) conforme descrito no presente documento e, opcionalmente, um ou mais dos segundos agentes terapêuticos como também aqui descrito.

[00145] Em algumas modalidades, o kit pode compreender instru ções para uso de acordo com qualquer um dos métodos descritos no presente documento. As instruções incluídas podem compreender, por exemplo, uma descrição da administração da composição que com-preende um composto da Fórmula (I) e, opcionalmente, uma descrição da administração do segundo agente (ou agentes) terapêutico para melhorar o funcionamento comportamental básico, hiperatividade, an-siedade, depressão, ideação e/ou comportamento suicida, bloqueio sensório-motor, limiar de dor, memória e/ou funcionamento cognitivo, ou para tratar uma doença-alvo, conforme descrito no presente documento. O kit pode compreender ainda uma descrição da seleção de um indivíduo adequado para tratamento com base na identificação de se esse indivíduo tem a doença ou está em risco de contrair a doença. Em ainda outras modalidades, as instruções compreendem uma des-crição da administração de um ou mais agentes da divulgação a um indivíduo com risco da doença ou a um indivíduo que precisa melhorar o funcionamento comportamental básico, hiperatividade, ansiedade, depressão, ideação e/ou comportamento suicida, controle sensório- motor, limiar de dor, memória e/ou funcionamento cognitivo.

[00146] As instruções relacionadas ao uso da composição que compreende um composto de Fórmula (I) para atingir os efeitos tera-pêuticos pretendidos geralmente incluem informações sobre dosagem, esquema de dosagem e via de administração para o tratamento pre-tendido. Os recipientes podem ser doses unitárias, embalagens a granel (por exemplo, embalagens com múltiplas doses) ou doses subuni- tárias. As instruções fornecidas nos kits da invenção são normalmente instruções escritas em um rótulo ou bula (por exemplo, uma folha de papel incluída no kit), mas instruções legíveis por máquina (por exemplo, instruções contidas em um disco de armazenamento magnético ou óptico) também são aceitáveis.

[00147] O rótulo ou folheto informativo pode indicar que a composição é usada para as finalidades terapêuticas pretendidas. As instruções podem ser fornecidas para a prática de qualquer um dos métodos descritos neste documento.

[00148] Os kits desta invenção estão em embalagens adequadas. A embalagem adequada inclui, mas sem limitação, frascos, garrafas, po-tes, embalagens flexíveis (por exemplo, Mylar selado ou sacos de plástico) e similares. Também são contempladas embalagens para uso em combinação com um dispositivo específico, tal como um inalador, dispositivo de administração nasal (por exemplo, um atomizador) ou um dispositivo de infusão, tal como uma minibomba. Um kit pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco com uma rolha perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). O recipiente também pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco com uma rolha perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica).

[00149] Os kits podem opcionalmente fornecer componentes adicionais, tais como tampões e informações interpretativas. Normalmente, o kit compreende um recipiente e um rótulo ou folheto (ou folhetos) no recipiente ou associado ao mesmo. Em algumas modalidades, a in-venção fornece artigos de fabricação que compreendem o conteúdo dos kits descritos acima.

MÉTODOS DE TRATAMENTO

[00150] Qualquer um dos compostos descritos no presente documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I)) pode ser usado para tratar doenças ou distúrbios. Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para melhorar o funcionamento comportamental básico, redução de peso, hiperatividade, ansiedade, depressão, ideação e/ou comportamento suicida, controle sensório-motor, limiar de dor, memória e/ou funcionamento cognitivo em um sujeito que necessita do tratamento. Esses compostos também podem ser usados para tratar doenças ou distúrbios associados a DAAO, tal como um distúrbio do sistema nervoso central (por exemplo, aqueles descritos no presente documento). Os compostos também podem ser usados para tratar um distúrbio de obesidade.

[00151] Conforme usado no presente documento, o termo “tratar” se refere à aplicação ou administração de uma composição que inclui um ou mais agentes ativos a um sujeito que necessita do tratamento, por exemplo, que tem uma doença ou distúrbio-alvo, um sintoma de doença/distúrbio ou uma predisposição para a doença/distúrbio, com o propósito de curar, sarar, aliviar, atenuar, alterar, prevenir, amenizar, melhorar ou afetar o distúrbio, o sintoma da doença ou a predisposição para a doença ou distúrbio.

[00152] O alívio de uma doença/distúrbio-alvo inclui atrasar o de-senvolvimento ou a progressão da doença ou reduzir a gravidade da doença. O alívio da doença não requer necessariamente resultados curativos. Conforme usado no presente documento, “atrasar” o desen-volvimento de uma doença ou distúrbio-alvo significa adiar, impedir, desacelerar, retardar, estabilizar e/ou adiar a progressão da doença. Esse atraso pode ser de vários períodos de tempo, dependendo do histórico da doença e/ou indivíduos que são tratados. Um método que “retarda” ou alivia o desenvolvimento de uma doença, ou retarda o início da doença, é um método que reduz a probabilidade de desenvolver um ou mais sintomas da doença em um determinado período de tempo e/ou reduz a extensão dos sintomas em um determinado intervalo de tempo, quando comparado à não utilização do método. Essas comparações são normalmente baseadas em estudos clínicos, utilizando um número suficiente de sujeitos para fornecer um resultado estatisticamente significativo.

[00153] “Desenvolvimento” ou “progressão” de uma doença significa as manifestações iniciais e/ou a progressão subsequente da doença. O desenvolvimento da doença pode ser detectado e avaliado com o uso de procedimentos clínicos padrão bem-conhecidos na técnica. No entanto, o desenvolvimento também se refere à progressão que pode ser não detectável. Para o propósito desta divulgação, desenvolvimento ou progressão se refere ao curso biológico dos sintomas. “De-senvolvimento” inclui ocorrência, recorrência e início. Conforme usado no presente documento, “início” ou “ocorrência” de uma doença ou dis-túrbio-alvo inclui o início e/ou recorrência inicial.

[00154] Para atingir qualquer um dos efeitos terapêuticos pretendidos descritos no presente documento, uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento (por exemplo, um composto de Fórmula (I)) pode ser administrado a um sujeito em necessidade do tratamento por uma via adequada.

[00155] Os termos “sujeito”, “indivíduo” e “paciente” são usados in-distintamente no presente documento e se referem a um mamífero que é avaliado para tratamento e/ou que é tratado. Os sujeitos podem ser humanos, mas também incluem outros mamíferos, particularmente aqueles mamíferos úteis como modelos de laboratório para doenças humanas, por exemplo, camundongo, rato, coelho, cachorro, etc.

[00156] Um sujeito humano que precisa do tratamento pode ser um paciente humano que tem, está em risco ou com suspeita de ter uma doença/distúrbio-alvo, tal como um distúrbio do SNC, ou uma doença associada à obesidade, por exemplo, diabetes, hiperglicemia, hiperco- lesterolemia ou hiperlipidemia. Um sujeito que tem uma doença ou dis-túrbio-alvo pode ser identificado por exame médico de rotina, por exemplo, testes de laboratório, testes funcionais de órgãos e/ou testes de comportamento. Um sujeito com suspeita de ter qualquer uma dessas doenças/distúrbios-alvo pode mostrar um ou mais sintomas da do- ença/distúrbio. Um sujeito em risco para a doença/distúrbio pode ser um sujeito que tem um ou mais dos fatores de risco para essa doen- ça/distúrbio, por exemplo, um fator genético. Em alguns casos, o sujeito humano é uma criança que tem, está com suspeita de ter ou está em risco de obesidade ou um distúrbio do SNC associado a crianças, por exemplo, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH), autismo, distúrbio de Asperger, distúrbio obsessivo-compulsivo, depressão, ideação e/ou comportamento suicida, psicose, dor crônica e distúrbio de aprendizagem.

[00157] Os métodos e composições descritos no presente documento podem ser usados para tratar um distúrbio do SNC. Distúrbios do SNC exemplificativos que podem ser tratados pelos métodos e composições descritos no presente documento incluem esquizofrenia, distúrbios psicóticos, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência senil, comprometimento cognitivo leve, esquecimento benigno, traumatismo craniano fechado, distúrbio do espectro autista, distúrbio de Asperger, síndrome do X frágil, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio obsessivo compulsivo, distúr-bios de tiques, distúrbios de aprendizagem na infância, síndrome pré- menstrual, depressão, distúrbio depressivo maior, anedonia, ideação e/ou comportamento suicida, distúrbio bipolar, distúrbio de ansiedade, distúrbio de pânico, distúrbio de estresse pós-traumático, estresse crônico leve e imprevisível, distúrbios alimentares, distúrbios de de-pendência, distúrbios de personalidade, distúrbio de Parkinson, distúrbio de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, ataxia, ataxia de Friedreich, síndrome de Tourette, enurese noturna, convulsões não epilépticas, blefaroespasmo, distrofia muscular de Duchenne, acidente vascular cerebral, dor crônica, dor neuropática que inclui hiperalgesia e alodinia, polineuropatia diabética e síndromes de dor crônica.

[00158] Uma doença associada à obesidade inclui doenças e distúrbios que levam à obesidade, bem como doenças e distúrbios que têm uma alta taxa de ocorrência em pacientes com obesidade. A obesidade é uma condição médica caracterizada pelo acúmulo de excesso de gordu-ra corporal a ponto de ter um efeito negativo sobre a saúde. A obesidade pode ser determinada pelo índice de massa corporal (IMC), uma medida obtida que divide o peso de uma pessoa por sua altura ao quadrado. Por exemplo, IMC acima de 30 kg/m2 pode indicar obesidade. Doenças exemplificativas associadas à obesidade incluem, mas sem limitação, distúrbios alimentares, anorexia nervosa, bulimia nervosa, acidente vas-cular cerebral, doença cardíaca coronária, ataque cardíaco, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca congênita, hipertensão, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, esteato-hepatite não alcoólica, resistência à insulina, hiperuricemia, hipotireoidismo, osteoartrite, cálculos biliares, infertilidade (por exemplo, hipogonadismo e hiperandro- gegismo), síndrome de hipoventilação de obesidade, apneia obstrutiva do sono, doença pulmonar obstruída crônica e asma.

[00159] Em algumas modalidades, administra-se um composto descrito no presente documento ao sujeito humano (por exemplo, um composto de fórmula (I)) com uma frequência de quatro vezes ao dia a uma vez a cada três meses, inclusive. Em algumas modalidades, administra-se um composto descrito no presente documento ao sujeito humano (por exemplo, um composto de fórmula (I)) com uma frequência de quatro vezes ao dia, três doses ao dia, duas doses ao dia, uma dose ao dia, uma dose a cada dois dias, uma dose a cada três dias, uma dose a cada semana, uma dose a cada duas semanas, uma dose mensal, uma dose a cada dois meses ou uma vez a cada três meses. Em algumas modalidades, administra-se um composto descrito no presente documento ao sujeito humano (por exemplo, um composto de fórmula (I)) com uma frequência de uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, cinco vezes ao dia, seis vezes ao dia, sete vezes ao dia, oito vezes ao dia, nove vezes ao dia ou dez vezes ao dia. Em algumas modalidades, administra-se um composto descrito no presente documento ao sujeito humano (por exemplo, um composto de fórmula (I)) com uma frequência de quatro vezes ao dia. Em algumas modalidades, administra-se um composto descrito no presente documento ao sujeito humano (por exemplo, um composto de fórmula (I)) com uma frequência de uma vez a cada três meses. Em algumas modalidades, administra-se um composto descrito no presente documento ao sujeito humano (por exemplo, um composto de fórmula (I)) com uma frequência de uma vez a cada um mês, uma vez a cada dois meses, uma vez a cada três meses, uma vez a cada quatro meses, uma vez a cada cinco meses ou uma vez a cada seis meses. Em algumas modalidades, o sujeito humano é tratado si-multaneamente com, antes de ou subsequentemente a um ou mais agentes farmacêuticos adicionais para tratar e/ou reduzir o risco de um distúrbio do SNC ou uma doença associada à obesidade.

[00160] Conforme usado no presente documento, “uma quantidade eficaz” se refere à quantidade de cada agente ativo (por exemplo, os compostos de Fórmula (I), conforme descrito no presente documento) necessária para conferir efeito terapêutico ao sujeito, seja isoladamente ou em combinação com um ou mais outros agentes ativos, tais como um ou mais dos segundos agentes terapêuticos descritos no presente documento. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é inibir a atividade de DAAO (por exemplo, em pelo menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou superior) no sujeito. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é a melhoria do funcionamento comportamental básico, redução de peso, hiperatividade, ansiedade, depressão, ideação e/ou comportamento suicida, controle sensório-motor, limiar de dor, memória e/ou melhora do funcionamento cognitivo. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é o alívio de um ou mais sintomas associados a qualquer um dos distúrbios do SNC descritos no presente documento. Alternativamente, ou adicionalmente, o efeito terapêutico é manter ou reduzir o peso corporal do sujeito.

[00161] A determinação de se uma quantidade da composição, con-forme descrito no presente documento, atingiu o efeito terapêutico, é evidente para uma pessoa de habilidade na técnica. As quantidades eficazes variam, conforme reconhecido pelos versados na técnica, de-pendendo da condição específica a ser tratada, da gravidade da con-dição, dos parâmetros individuais do paciente, incluindo idade, condição física, tamanho, gênero e peso, da duração do tratamento, da natureza da terapia simultânea (se houver), da via específica de adminis- tração, de fatores genéticos e fatores semelhantes dentro do conheci-mento e da experiência do profissional de saúde. Esses fatores são bem-conhecidos pelos versados na técnica e podem ser analisados simplesmente com experimentação de rotina. É geralmente preferível que uma dose máxima dos componentes individuais ou combinações dos mesmos seja usada, isto é, a dose segura mais alta de acordo com o julgamento médico sólido.

[00162] Considerações empíricas, tal como a meia-vida, geralmente contribuirão para a determinação da dosagem. A frequência de admi-nistração pode ser determinada e ajustada ao longo do curso da terapia e é geralmente, mas não necessariamente, baseada no tratamento e/ou na supressão e/ou amenização e/ou atraso de uma doen- ça/distúrbio-alvo. Alternativamente, formulações de liberação contínua sustentada de uma composição, conforme descrito no presente documento, podem ser apropriadas. Várias formulações e dispositivos para alcançar a liberação sustentada são conhecidos na técnica.

[00163] Geralmente, para administração de qualquer uma das com-posições, uma dosagem diária exemplificativa pode variar de cerca de 0,1 μg/kg a 3 μg/kg a 30 μg/kg a 300 μg/kg a 3 mg/kg, a 30 mg/kg a 100 mg/kg ou mais, dependendo dos fatores acima mencionados. Para administrações repetidas ao longo de vários dias ou mais, dependendo da condição, o tratamento é mantido até que ocorra uma supressão desejada dos sintomas ou até que níveis terapêuticos suficientes sejam alcançados para aliviar uma doença ou distúrbio-alvo, ou um sintoma dos mesmos. Um regime de dosagem exemplificativo compreende a administração de uma ou mais doses iniciais em um intervalo adequado durante um período adequado. Se necessário, múltiplas doses de manutenção podem ser administradas ao sujeito em um intervalo adequado durante um período de tempo adequado. No entanto, outros regimes de dosagem podem ser úteis, dependendo do padrão de degradação farmacocinética que o médico deseja atingir. Por exemplo, a dosagem de uma a quatro vezes ao dia ou uma semana é contemplada. Em algumas modalidades, a dosagem varia de cerca de 3 μg/mg a cerca de 2 mg/kg (tal como cerca de 3 μg/mg, cerca de 10 μg/mg, cerca de 30 μg/mg, cerca de 100 μg/mg, cerca de 300 μg/mg, cerca de 1 mg/kg e cerca de 2 mg/kg) podem ser usados. Em algumas modalidades, a frequência de dosagem pode ser três vezes ao dia, duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez a cada dois dias, uma vez por semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 2 meses ou uma vez a cada 3 meses. O regime de dosagem pode variar com o tempo.

[00164] Em algumas modalidades, para um paciente adulto de peso normal, doses que variam de cerca de 0,3 a 100 mg/kg/dia (por exemplo, 0,5 a 90 mg/kg/dia, 1 a 50 mg/kg/dia, 5 a 30 mg/kg/dia ou 10 a 20 mg/kg/dia) podem ser administradas. O regime de dosagem específico, isto é, dose, tempo e repetição, dependerá do indivíduo específico e do histórico médico desse indivíduo, bem como das propriedades dos agentes individuais (tal como a meia-vida do agente e outras con-siderações bem-conhecidas na técnica).

[00165] Para o propósito da presente divulgação, a dosagem apropriada de um composto descrito no presente documento dependerá do composto específico descrito no presente documento e/ou outro ingre-diente ativo empregado, do tipo e da gravidade da doença/distúrbio, de se a composição é administrada para fins preventivos ou para fins te-rapêuticos, de terapia anterior, de histórico clínico do paciente e de resposta ao inibidor de DAAO, e do critério do médico assistente. Normalmente, o médico irá administrar uma composição até que uma dosagem seja atingida que alcance o resultado desejado.

[00166] Métodos convencionais, conhecidos por aqueles versados na técnica da medicina, podem ser usados para administrar a compo- sição (por exemplo, uma composição farmacêutica, uma composição alimentícia saudável, uma composição nutracêutica ou uma composição de alimento médico) ao sujeito, dependendo do tipo de doença a ser tratada ou do sítio da doença. Esta composição também pode ser administrada por outras vias convencionais, por exemplo, administrada por via oral, parenteral, por inalação com aspersão, topicamente, por via retal, por via nasal, por via oral, por via vaginal ou através de um reservatório implantado. O termo “parenteral”, conforme usado no pre-sente documento, inclui injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. Além disso, pode ser administrado ao sujeito por meio de vias de adminis-tração de depósito injetáveis, tal como o uso de materiais e métodos injetáveis ou biodegradáveis de depósito de 1 semana, meia (ou duas semanas), 1, 3 ou 6 meses. Em alguns exemplos, a composição far-macêutica é administrada por via intraocular ou por via intravítrea.

[00167] As composições injetáveis podem conter vários veículos, tais como óleos vegetais, dimetilactamida, dimetilformamida, lactato de etila, carbonato de etila, miristato de isopropila, etanol e polióis (glice- rol, propilenoglicol, polietilenoglicol líquido e similares). Para injeção intravenosa, anticorpos solúveis em água podem ser administrados pelo método de gotejamento, em que uma formulação farmacêutica contém os compostos de Fórmula (I) e um excipiente fisiologicamente aceitável é infundido. Excipientes fisiologicamente aceitáveis podem incluir, por exemplo, 5% de dextrose, 0,9% de solução salina, solução de Ringer ou outros excipientes adequados. As preparações intramusculares, por exemplo, uma formulação estéril de uma forma de sal solúvel adequada dos compostos de Fórmula (I), podem ser dissolvidas e administradas em um excipiente farmacêutico, tal como Água para Injeção, 0,9% de solução salina ou 5% de solução de glicose.

[00168] Em uma modalidade, um composto descrito no presente documento é administrado por meio de uma técnica de entrega local específica ou direcionada. Exemplos de técnicas de entrega local es-pecíficas ou direcionadas incluem várias fontes de depósito implantáveis do composto descrito no presente documento ou cateteres de entrega local, tais como cateteres de infusão, um cateter permanente ou um cateter de agulha, enxertos sintéticos, envoltórios adventícios, shunts e stents, ou outros dispositivos implantáveis, carreadores de sítio específico, injeção direta ou aplicação direta. Consultar, por exemplo, Publicação PCT no. WO 00/53211 e Pat. U.S. no. 5.981.568.

[00169] A eficácia do tratamento para uma doença/distúrbio-alvo pode ser avaliada por métodos bem-conhecidos na técnica.

[00170] Também são fornecidas no presente documento terapias combinadas que usam qualquer um dos compostos descritos neste documento e um segundo agente terapêutico, tal como aqueles descri-tos neste documento. O termo “terapia de combinação”, conforme usado no presente documento, abrange a administração desses agentes (por exemplo, um composto de Fórmula (I) como descrito neste documento e um agente antidistúrbio do SNC ou antiobesidade) de forma sequencial, isto é, em que cada agente terapêutico é administrado em um momento diferente, bem como a administração desses agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes, de forma substancialmente simultânea. A administração sequencial ou substancialmente simultânea de cada agente pode ser afetada por qualquer via apropriada, incluindo, mas sem limitação, vias orais, vias intravenosas, vias intramusculares, subcutâneas e absorção direta através dos tecidos de membrana de mucosa. Os agentes podem ser administrados pela mesma via ou por vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente (por exemplo, um composto de Fórmula (I), conforme descrito no presente documento) pode ser administrado por via oral, e um se gundo agente (por exemplo, um agente antidistúrbio do SNC ou um agente antiobesidade) pode ser administrado por via intravenosa.

[00171] Conforme usado no presente documento, o termo “sequencial” significa, a menos que especificado de outra forma, caracterizado por uma sequência ou ordem regular, por exemplo, se um regime de do-sagem incluir a administração de um composto aqui descrito e um agente antidistúrbio do SNC ou antiobesidade, um regime de dosagem sequencial pode incluir a administração do composto descrito no presente documento antes, simultaneamente, substancialmente simultaneamente ou após a administração do agente antidistúrbio do SNC ou antiobesidade, mas ambos os agentes serão administrados em uma sequência ou ordem regular. O termo “separado” significa, a menos que especificado de outra forma, manter-se separado um do outro. O termo “simultaneamente” significa, a menos que especificado de outra forma, que ocorre ou é feito ao mesmo tempo, isto é, os agentes da invenção são administrados ao mesmo tempo. O termo “substancialmente simultaneamente” significa que os agentes são administrados com um intervalo de minutos entre os mesmos (por exemplo, dentro de 10 minutos entre um e outro) e pretende abranger a administração conjunta, bem como a administração consecutiva, mas se a administração for consecutiva é separada no tempo por apenas um curto período (por exemplo, o tempo que um médico leva para administrar dois compostos separadamente). Conforme usado no presente documento, a administração simultânea e a administração substancialmente simultânea são usadas de forma intercambiável. A ad-ministração sequencial se refere à administração separada temporalmente dos agentes descritos no presente documento.

[00172] A terapia de combinação também pode abranger a adminis-tração dos agentes descritos neste documento (por exemplo, um com-posto de Fórmula (I) e um agente antidistúrbio do SNC ou antiobesi- dade) em combinação adicional com outros ingredientes biologicamen- te ativos (por exemplo, um agente antidistúrbio do SNC diferente) e terapias não medicamentosas (por exemplo, cirurgia).

[00173] Deve-se observar que qualquer combinação de um composto descrito no presente documento e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente antidistúrbio do SNC ou antiobesidade) pode ser usado em qualquer sequência para o tratamento de uma doença-alvo. As combinações descritas no presente documento podem ser selecionadas com base em uma série de fatores, que incluem, mas sem limitação, eficácia de inibir DAAO, melhorar o funcionamento comportamental básico, redução de peso, hiperatividade, ansiedade, depressão, ideação e/ou comportamento suicida, bloqueio sensório-motor, limiar de dor, memória ou melhoria do funcionamento cognitivo e/ou alívio de pelo menos um sintoma associado à doença-alvo, ou a eficácia para mitigar os efeitos colaterais de outro agente da combinação. Por exemplo, uma terapia combinada aqui descrita pode reduzir qualquer um dos efeitos colaterais associados a cada membro individual da combinação, por exemplo, um efeito colateral associado ao segundo agente terapêutico.

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I)

[00174] A presente divulgação fornece métodos para preparar com-postos descritos no presente documento. Em um aspecto, a presente divulgação fornece métodos de preparação de compostos de Fórmula (I). Em um aspecto, é fornecido no presente documento um método de síntese (por exemplo, preparação) de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I)). Em algumas modalidades, é for-necido um método para preparar o composto de Fórmula (I), que com-preende: (a) fornecer um composto de fórmula (Ia) em queRi', R2', R3', R4', R5', R6', R7' e R8', independentemente, cada um, são -OH, -NH2 ou estão ausentes; em que

o anel A é um sistema de anel monocíclico de 5 a 8 membros, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, P e S; (b) reagir o composto de fórmula (Ia) com cloreto de 7- (aliloxi)-2,2-difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila, para permitir conju-gação do composto de cloreto de 7-(aliloxi)-2,2-difenilbenzo[d][1,3] dioxol-5-carbonila para um ou mais dentre R1', R2', R3', R4', R5', R6', R7' e R8' do composto de fórmula (Ia), assim produzindo um primeiro intermediário; e (c) desproteger os grupos alila e os grupos acetal cíclicos em cloreto de 7-(aliloxi)-2,2-difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila que é conjugado ao composto de Fórmula (Ia) para obter o composto de Fórmula (I).

[00175] Em algumas modalidades, o Anel A é um sistema de anel monocíclico de 5 a 8 membros, que opcionalmente compreende pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, P e S. Em algumas modalidades, o Anel A é um sistema de 5 a 8 membros de anel monocíclico, que compreende pelo menos um N. Em algumas modalidades, o Anel A é um sistema de anel monocíclico de 5 a 8 membros, que compreende pelo menos um O. Em algumas mo-dalidades, o anel A compreende pelo menos um heteroátomo selecio-nado a partir do grupo que consiste em N, O, P e S. Em algumas mo-dalidades, o anel A é um heterociclo que compreende pelo menos um O. Em algumas modalidades, o anel A é um heterociclo de 5 a 8 membros que compreende pelo menos um O. Em algumas modalidades, o anel A é:

[00176] Em algumas modalidades, o anel A é: .

[00177] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (Ia) é glicose.

[00178] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (Ia) é glicose na forma de ou na forma de b.

[00179] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (Ia) é glicose na forma de .

[00180] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (Ia) é glicose na forma de b.

[00181] Em algumas modalidades, na etapa (a), um composto de fórmula (Ia) é .

[00182] Em algumas modalidades, na etapa (a), um composto de fórmula é .

[00183] Em algumas modalidades, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e R8¢, independentemente, cada um, são selecionados a partir do grupo que consiste em -OH, -NH2 e ausentes. Em algumas modalidades, pelo menos um dentre R1¢, R2¢, R3¢, R4¢, R5¢, R6¢, R7¢ ou R8¢ é –OH. Em algumas modalidades, todos dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ou R8¢ são –OH. Em algumas modalidades, pelo menos um dentre R1, R2¢, R3¢, R4, R5¢, R6¢, R7¢ ou R8 é -NH2. Em algumas modalidades, pelo menos um dentre R1¢, R2, R3¢, R4¢, R5¢, R6¢, R7¢ ou R8¢ está ausente.

[00184] Em algumas modalidades, a etapa (b) compreende reagir o composto de fórmula (Ia) com cloreto de (7-(aliloxi)-2,2- difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila).

[00185] Em algumas modalidades, a etapa (b) compreende reagir o composto de fórmula (Ia) com cloreto de 7-(aliloxi)-2,2-difenilbenzo [d][1,3]dioxol-5-carbonila, na presença de uma base (por exemplo, N- metilmorfolina (NMM)), e 4-Dimetilaminopiridina (DMAP).

[00186] Em algumas modalidades, a etapa (b) compreende reagir o composto de fórmula (Ia) com cloreto de 7-(aliloxi)-2,2-difenilbenzo [d][1,3]dioxol-5-carbonila, e uma base.

[00187] Em algumas modalidades, a base é trimetilamina (TEA), piridina ou N-metilmorfolina (NMM).

[00188] Em algumas modalidades, a etapa (c) compreende desproteger os grupos alila e os grupos acetal cíclicos em cloreto de 7- (aliloxi)-2,2-difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila que é conjugado com o composto de Fórmula (Ia) para obter o composto de fórmula (I).

[00189] Em algumas modalidades, a etapa (c) é realizada ao: etapa (c1) desproteger os grupos alila; e etapa (c2) desproteger os grupos acetal cíclicos em cloreto de 7-(aliloxi)-2,2-difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5- carbonila que é conjugado com o composto de Fórmula (Ia).

[00190] Em algumas modalidades, a etapa (c) é realizada ao: (c1) desproteger os grupos alila em cloreto de 7-(aliloxi)-2,2-difenilbenzo [d][1,3]dioxol-5-carbonila que é conjugado com o composto de Fórmula (Ia).

[00191] Em algumas modalidades, a etapa (c) é realizada ao: (c1) desproteger os grupos alila com o uso de catalisador de paládio com uma base de amina.

[00192] Em algumas modalidades, a base de amina é uma amina terciária.

[00193] Em algumas modalidades, a base de amina é uma amina terciária volumosa.

[00194] Em algumas modalidades, a base amina é t-butilamina.

[00195] Em algumas modalidades, a base de amina é uma amina aromática.

[00196] Em algumas modalidades, a etapa (c) é realizada ao: (c1) desproteger os grupos alila, que compreende a remoção dos grupos

(alila).

[00197] Em algumas modalidades, a etapa (c) é realizada ao: (c1) desproteger os grupos alila com o uso do catalisador de paládio com anilina.

[00198] Em algumas modalidades, a etapa (c) é realizada ao: (c1) desproteger os grupos alila com o uso de Pd(PPh3)4 com anilina.

[00199] Em algumas modalidades, a etapa (c) é realizada ao: (c2) desproteger os grupos acetal cíclicos em cloreto de 7-(aliloxi)-2,2- difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila que é conjugado com o composto de Fórmula (Ia).

[00200] Em algumas modalidades, a etapa (c) é realizada ao: (c2) desproteger os grupos acetal cíclicos que compreendem a conver- são

para on

, em que la indica a fixação do acetal cíclico ao resto do intermediário cíclico.

[00201] Em algumas modalidades, a etapa (c) é realizada ao: (c2) desproteger os grupos acetal cíclicos com o uso de catalisador de pa-ládio.

[00202] Em algumas modalidades, a etapa (c) é realizada ao: (c2) desproteger os grupos acetal cíclicos, utilizando Pd/C sob gás H2.

[00203] Em algumas modalidades, o método de preparação de um composto de Fórmula (I) compreende: antes da etapa (c2), repetir o processo que consiste nas etapas (b) e (c1) por 3 a 7 vezes.

[00204] Em algumas modalidades, o método para preparar o com- posto de Fórmula (I) compreende: antes da etapa (c2), repetir o processo que consiste nas etapas (b) e (c1) por 3 a 4 vezes, 3 a 5 vezes, 3 a 6 vezes, 3 a 7 vezes, 4 a 5 vezes, 4 a 6 vezes, 4 a 7 vezes, 5 a 6 vezes, 5 a 7 vezes ou 6 a 7 vezes.

[00205] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto de Fórmula (I) compreende: antes da etapa (c2), repetir o processo que consiste nas etapas (b) e (c1) por 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes ou 7 vezes.

[00206] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto de Fórmula (I) compreende: antes da etapa (c2), repetir o processo que consiste nas etapas (b) e (c1) por 3 vezes.

[00207] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto de Fórmula (I) compreende: antes da etapa (c2), repetir o processo que consiste nas etapas (b) e (c1) por 4 vezes.

[00208] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto de Fórmula (I) compreende: antes da etapa (c2), repetir o processo que consiste nas etapas (b) e (c1) por 5 vezes.

[00209] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto de Fórmula (I) compreende: antes da etapa (c2), repetir o processo que consiste nas etapas (b) e (c1) por 6 vezes.

[00210] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto de Fórmula (I) compreende: antes da etapa (c2), repetir o processo que consiste nas etapas (b) e (c1) por 7 vezes.

[00211] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto de Fórmula (I) compreende: antes da etapa (c2), repetir o processo que consiste nas etapas (b) e (c1) por 3 a 7 vezes.

[00212] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto de Fórmula (I) compreende (c3) desproteger os grupos acetal cíclicos e os grupos benzila.

[00213] Em algumas modalidades, o método para preparar o com- posto de Fórmula (I) compreende ainda a purificação do composto de Fórmula (I) produzido após a etapa (c).

[00214] Em algumas modalidades, o método para preparar o composto de Fórmula (I) compreende ainda a purificação do intermediário produzido após a etapa (c).

[00215] Em algumas modalidades, a purificação compreende um ou mais procedimentos de purificação.

[00216] Em algumas modalidades, a purificação compreende recris- talização e cromatografia (por exemplo, cromatografia em coluna do tipo flash) ou uma combinação das mesmas.

[00217] Em algumas modalidades, a purificação compreende recris- talização. Em algumas modalidades, a purificação compreende croma- tografia.

[00218] A presente divulgação fornece métodos de síntese de com-postos descritos no presente documento. Tendo em vista os Exemplos e a divulgação aqui fornecidos, um versado na técnica entenderia técnicas sintéticas para sintetizar os compostos descritos neste documento. Um versado na técnica reconhece as técnicas sintéticas (por exemplo, reações sintéticas orgânicas padrão) para sintetizar os compostos descritos no presente documento com base nos exemplos e na divul-gação aqui fornecidos.

TÉCNICAS GERAIS

[00219] A prática da presente invenção empregará, salvo indicação em contrário, técnicas convencionais de neurociência, biologia molecular (incluindo técnicas recombinantes), microbiologia, biologia celular, bioquímica e imunologia, que estão dentro da perícia na técnica. Essas técnicas são totalmente explicadas na literatura, tal como, Protocolo Atual em Neurociência (Editor de Desenvolvimento: Eric Prager, Online ISBN: 9780471142300, DOI: 10.1002/0471142301). Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook, et al., 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel, et al., eds., 1987); PCR: The Poly-merase Chain Reaction, (Mullis, et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Mo-lecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a prac-tical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal anti-bodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. Har-low and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The An-tibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publish-ers, 1995).

[00220] Sem mais elaboração, acredita-se que uma pessoa versada na técnica pode, com base na descrição acima, utilizar a presente invenção em toda a sua extensão. As modalidades específicas fornecidas no presente documento devem, portanto, ser interpretadas como meramente ilustrativas e não limitativas do restante da divulgação de forma alguma. Todas as publicações citadas no presente documento são incorporadas a título de referência para os fins ou assuntos men-cionados neste documento. EXEMPLO 1. SÍNTESE DE CLORETO DE 7-(ALILOXI)-2,2- DIFENILBENZO[ D ][1,3]DIOXOL-5-CARBONILA (5)

PREPARAÇÃO DE 3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOATO DE METILA (1)

[00221] A uma solução de ácido 3,4,5-tri-hidroxibenzoico (10,0 g, 58,8 mmols) em metanol (118,0 ml) à TA foi adicionado ácido sulfúrico (3,1 ml, 58,8 mmols). A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 6 h. Depois que a reação foi concluída, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila, extraído com água, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo para gerar 3,4,5-tri- hidroxibenzoato de metila (1), tal como um sólido branco (9,6 g, 89%). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz) δ 7,03 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).

PREPARAÇÃO DE 7-HIDROXI-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5- CARBOXILATO DE METILA (2)

[00222] A uma solução de 3,4,5-tri-hidroxibenzoato (1, 10,0 g, 54,3 mmols) em acetonitrila (543,0 ml) foi adicionado carbonato de potássio (15,0 g, 108,6 mmols) e α,α-diclorodifenilmetano (9,9 ml, 51,6 mmols). A mistura foi agitada a 40 °C durante 6 h. Após a reação ser concluída, a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com diclo- rometano, extraído com água, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:3) para gerar 7- hidróxi-2,2-difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de metila (2) como um sólido branco (10,5 g, 55%). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) δ 7,577,55 (m, 4H), 7,39-7,34 (m, 7H), 7,20 (s, 1H), 3,84 (s, 3H).

PREPARAÇÃO DE 7-(ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL- 5-CARBOXILATO DE METILA (3)

[00223] A uma solução de 7-hidroxi-2,2-difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5- carboxilato de metila (2, 10,0 g, 28,7 mmols) em metiletilcetona (144,0 ml) foi adicionado carbonato de potássio (7,9 g, 57,4 mmols) e brometo de alila (8,7 ml, 100,5 mmols). A mistura foi agitada a 40 °C durante 6 h. Após a reação ser concluída, a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com diclorometano, extraído com água, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi eliminado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna do tipo flash, com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:4) para gerar 7-(aliloxi)-2,2-difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de me- tila (3) como um sólido branco (10,4 g, 93%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,59-7,57 (m, 4H), 7,37 (d, J = 5,2 Hz, 6H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,09-6,02 (m, 1H), 5,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H).

PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 7-(ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3] DIOXOL-5-CARBOXÍLICO (4)

[00224] A uma solução de 7-(aliloxi)-2,2-difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5- carboxilato de metila (3, 10,0 g, 28,7 mmols) em metanol/tetra- hidrofurano (1:1, 102,0 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (1,2 g, 51,5 mmols). A mistura resultante foi agitada a 40 °C durante 6 h. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi tornado ácido (pH = 5) com a adição gota a gota de HCl(aq) a 10%. O sólido foi coletado e purificado por recristalização com acetato de etila/hexanos (1:4) para gerar ácido 7-(aliloxi)-2,2-difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico (4) como um sólido branco (9,0 g, 93%). RMN de 1H (CDCl 3, 400 MHz)δ 7,60-7,58 (m, 4H), 7,38-7,37 (m, 7H), 7,32 (s, 1H), 6,11-6,01 (m, 1H), 5,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,2 Hz, 2H).

PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 7-(ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO[D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONILA (5)

[00225] A uma solução de agitação de ácido 7-(aliloxi)-2,2- difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico (4, 9,0 g, 24,0 mmols) em diclo- rometano (120,0 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (6,2 ml, 72,1 mmols) e DMF (0,1 ml) a 0 °C.A mistura foi agitada à TA durante 16 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para gerar cloreto de 7-(aliloxi)- 2,2-difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila (5) (9,1 g, bruto) como um sólido amarelo. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) δ 7,59-7,58 (m, 4H), 7,42-7,39 (m, 8H), 6,11-6,01 (m, 1H), 5,44 (dd, J = 17,2, 1,2 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 10,4, 0,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,4 Hz, 2H). EXEMPLO 2. SÍNTESE DE ÁCIDO 7-((7-(ALILOXI)-2,2- DIFENILBENZO[ D ][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[ D ][1,3]DIOXOL-5-CARBOXÍLICO (9)

PREPARAÇÃO DE 7-(ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL- 5-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (6)

[00226] A uma solução de cloreto de 7-(aliloxi)-2,2- difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila (5, 30,0 g, 76,5 mmols) em tetra- hidrofurano (300,0 ml) foi adicionada solução de terc-butóxido de po-tássio (10,3 g, 91,8 mmols) em tetra-hidrofurano (100 ml) sob N2 a 0 °C. A mistura foi agitada à TA durante 2h. Após a reação estar completa, o resíduo foi diluído com acetato de etila, extraído com água, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi eliminado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:8) para gerar o composto (6) como um sólido branco (32 g, 97%). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz)δ 7,60-7,57 (m, 4H), 7,39-7,35 (m, 6H), 7,29-7,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,22-7,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,11-6,01 (m, 1H), 5,42-5,38 (dd, J = 17,2, 1,5 Hz, 1H), 5,29-5,26 (dd, J = 10,5, 1,3 Hz 1H), 4,71-4,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,55 (s, 9H).

PREPARAÇÃO DE 7-HIDROXI-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA (7)

[00227] A uma soIução agitada de 7-(aliloxi)-2,2-difenilbenzo[d] [1,3]dioxol-5-carboxilato de terc-butila (6, 32,0 g, 74,3 mmoIs) em tetra- hidrofurano anidro (766,0 mI) foram adicionados aniIina (5,2 m, 37,2 mmoIs) e tetraquis(trifeniI fosfina)paIádio (8,6 g, 7,43 mmoIs). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 16 h. A mistura foi fiItrada através de um Ieito de CeIite e o fiItrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coIuna do tipo fIash com geI de síIica e acetato de etiIa/hexanos (1:4) para gerar o composto (7) (27 g, 93%) como um sóIido branco. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) δ 7,61-7,58 (m, 4H), 7,40-7,38 (m, 7H), 7,19-7,18 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,14 (br, 1H), 1,58 (s, 9H).

PREPARAÇÃO DE 7-(ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL- 5-CARBOXILATO DE 6-(TERC-BUTOXICARBONIL)-2,2-DIFENILBEN ZO[D][1,3]DIOXOL-4-ILA (8)

[00228] Uma mistura do composto (7) (27 g, 69,2 mmoIs), ácido 7- (aIiIoxi)-2,2-difeniIbenzo[d][1,3]-dioxoI-5-carboxíIico (4, 27,2 g, 72,6 mmols) e 4-dimetiIaminopiridina (0,84 g, 6,9 mmols) em diclorometano (692,0 ml) foi agitada a 0°C, adicionada 1-EtiI-3-(3-dimetiI- aminopropil)carbodi-imida (14,6 g, 76,1 mmols) e a mistura foi agitada 10 min a 0 °C, então, retornada à TA. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:9) para gerar o composto (8, 48,2 g, 93%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) δ 7,64-7,61 (m, 4H), 7,59-7,56 (m, 4H), 7,54-7,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50-7,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 12H), 6,16-6,06 (m, 1H), 5,48-5,43 (dd, J = 17,2, 1,4 Hz, 1H), 5,34-5,31 (dd, J = 10,4, 1,2 Hz, 1H), 4,78-4,76 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,57 (s, 9H).

PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 7-((7-(ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO[D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)- 2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL- 5-CARBOXÍLICO (9)

[00229] A uma solução agitada do composto (8, 28,2 g, 37,8 mmols) em diclorometano anidro (377,6 ml) foi adicionado ácido fórmi- co (377,6 ml) a 0 °C. Após 10 minutos, agitou-se por 4 h à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com água 3 vezes, lavada com sal-moura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/diclorometano (3:7) para gerar o composto (9) (16,0 g, 61%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,61-7,58 (m, 5H), 7,56-7,53 (m, 4H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,46-7,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 12H), 6,12-6,03 (m, 1H), 5,45-5,40 (d, J = 17,2, 1,5 Hz,1H), 5,32-5,28 (d, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 4,75-4,73 (d, J = 1,4 Hz, 5,5, 2H). EXEMPLO 3. SÍNTESE DE ÁCIDO 7-((7-(BENZILOXI)-2,2-DIFENIL BENZO[ D ][1,3]DIOXOL- 5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO[ D ] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXÍLICO (12)

PREPARAÇÃO DE 7-HIDROXI-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5- CARBOXILATO DE 6-(TERC-BUTOXICARBONIL)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-4-ILA (10)

[00230] A uma solução agitada de cloreto de 7-(aliloxi)-2,2- difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila (5, 20,0 g, 26,8 mmols) em tetra- hidrofurano anidro (267,8 ml) foram adicionados anilina (1,9 ml, 13,4 mmols) e tetraquis(trifenil fosfina)paládio (3,1 g, 2,7 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 16 h. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:5) para gerar o composto (10) como um sólido branco (17,5 g, 92%). RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) δ 7,62 a 7,58 (m, 4H), 7,58 a 7,54 (m, 4H), 7,52 a 7,51 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 13H), 5,67 (br, 1H), 1,56 (s, 9H).

PREPARAÇÃO DE 7-(BENZILOXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIO XOL-5-CARBOXILATO DE 6-(TERC-BUTOXICARBONIL)-2,2-DIFENIL BENZO[D][1,3]DIOXOL-4-ILA (11)

[00231] A uma solução do composto (10, 2,5 g, 3,5 mmols) em metil etil cetona (35,4 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,5 g, 10,6 mmols) e brometo de benzila (1,3 ml, 10,6 mmols). A mistura foi agitada a 40 °C por 6 h. Após a reação ser concluída, a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com diclorometano, extraído com água, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi eliminado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:8) para gerar o composto (11) como um sólido branco (2,6 g, 92%). RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz)δ 7,61-7,55 (m, 9H), 7,48-7,33 (m, 20H), 5,29 (s, 2H), 1,56 (s, 9H).

PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 7-((7-(BENZILOXI)-2,2-DIFENILBENZO[D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL- 5-CARBOXÍLICO (12)

[00232] A uma soIução agitada do composto (11, 2,5 g, 3,1 mmoIs) em dicIorometano anidro (31,4 mI) foi adicionado ácido fórmico (31,4 mI) a 0 °C. Após 10 minutos, agitou-se por 4 h à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com água 3 vezes, Iavada com saImoura, seca sobre suIfato de magnésio anidro e fiItrada. O fiItrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coIuna do tipo fIash com geI de síIica e acetato de etiIa/dicIorometano (1:10) para gerar o composto (12) (1,3 g, 60%) como um sóIido branco. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz)δ 7,60-7,53 (m, 10H), 7,52-7,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47-7,45 (m, 3H), 7,41-7,32 (m, 15H), 5,28 (s, 2H). EXEMPLO 4. SÍNTESE DE ÁCIDO 7-((7-((7-((7-((7-(ALILOXI)-2,2- DIFENILBENZO[ D ][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[ D ][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[ D ][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[ D ][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[ D ][1,3]DIOXOL-5-CARBOXÍLICO (16)

PREPARAÇÃO DE 7-((7-(ALILOXI)- 2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIO XOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5- CARBOXILATO DE 6-(TERC-BUTOXICARBONIL)-2,2-DIFENILBEN ZO[D][1,3]DIOXOL-4-ILA (13)

[00233] Uma mistura do composto (10, 17,5 g, 24,8 mmols), ácido 7-(aliloxi)-2,2-difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico (4, 9,7 g, 26,0 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (0,3 g, 2,5 mmols) em diclorometano (354,0 ml) foi agitada a 0°C, 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida adicionada (9,7 g, 26,0 mmols) e a mistura foi agitada 10 min a 0°C então de volta para TA. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:8) para gerar o composto (13) (25,0 g, 95%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCh, 400 MHz)δ 7,74- 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66-7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62-7,52 (m, 12H), 7,52-7,51 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,48-7,47 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43-7,34 (m, 20H), 6,13-6,03 (m, 1H), 5,46-5,41 (dd, J = 17,2, 1,4 Hz, 1H), 5,32-5,29 (dd, J = 10,5, 1,1 Hz, 1H), 4,76-4,74 (d, J = 5,4 Hz, 2H).

PREPARAÇÃO DE 7-((7-HIDROXI-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DI OXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5- CARBOXILATO DE 6-(TERC-BUTOXICARBONIL)-2,2-DIFENILBEN ZO[D][1,3]DIOXOL-4-ILA (14)

[00234] A uma solução agitada do composto (13, 25,0 g, 23,5 mmols) em tetra-hidrofurano anidro (235,2 ml) foram adicionados anilina (1,6 ml, 11,8 mmols) e tetraquis (trifenil fosfina) paládio (2,7 g, 2,4 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 16 h. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:4) para gerar o composto (14) como um sólido branco (22,2 g, 91%). RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) δ 7,75-7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,677,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 12H), 7,52-7,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45-7,37 (m, 21H), 5,50 (br, 1H), 1,56 (s, 9H).

PREPARAÇÃO DE 7-((7-((7-((7-(ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO [D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO DE 6-(TERC- BUTOXICARBONIL)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-4-ILA (15)

[00235] Uma mistura do composto (14, 20,0 g, 19,6 mmols), composto (9, 13,5 g, 19,6 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (0,24 g, 2,0 mmols) em diclorometano (325,8 ml) foi agitada a 0 °C, adicionou-se 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (4,1 g, 21,5 mmols) e a mistura foi agitada por 10 minutos a °C em seguida, de volta à TA. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O fil-trado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e diclorometano/hexanos (3:2) para gerar o composto (15) (31,4 g, 95%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) δ 7,78-7,75 (m, 3H), 7,70-7,67 (m, 3H), 7,65-7,55 (m, 20H), 7,55-7,54 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,51-7,50 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,44-7,37 (m, 30H), 6,15-6,06 (m, 1H), 5,49-5,43 (dd, J = 17,2, 1,4 Hz, 1H), 5,35-5,31 (dd, J = 10,5, 1.2 Hz, 1H), 4,784,76 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,57 (s, 9H).

PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 7-((7-((7-((7-((7-(ALILOXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)- 2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3] DIOXOL-5-CARBOXÍLICO (16)

[00236] A uma soIução agitada do composto (15, 30,0 g, 17,7 mmoIs) em dicIorometano anidro (176,9 mI) foi adicionado ácido fórmi- co (88,5 mI) a 0 °C. Após 10 minutos, agitou-se por 4 h à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com água 3 vezes, Iavada com saI- moura, seca sobre suIfato de magnésio anidro e fiItrada. O fiItrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em co- Iuna do tipo fIash com geI de síIica e acetato de etiIa/dicIorometano (1:8) para gerar o composto (16) (22,5 g, 78%) como um sóIido branco. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz)δ 7,74-7,71 (m, 3H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,61-7,53 (m, 21H), 7,51-7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50-7,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47-7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41-7,35 (m, 30H), 6,12-6,02 (m, 1H), 5,45-5,39 (dd, J = 17,2, 1,5 Hz, 1H), 5,31-5,28 (dd, J = 10,5, 1,3 Hz, 1H), 4,75-4,73 (d, J = 5,5 Hz, 2H).

EXEMPLO 5. SÍNTESE DE FORMA α DE TETRAQUIS(3,4-DI- HIDROXI-5-((3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOATO) DE (2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-6-(((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5-TRI- HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2 H- PIRAN-2,3,4,5-TETRAÍLA (21)

PREPARAÇÃO DE FORMA α DE TETRAQUIS(7-(ALILOXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO)DE (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-(ALILOXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAÍLA (17)

[00237] Uma mistura de a-D-(+)-glicose (1,5 g, 8,3 mmols), piridina (9,4 ml, 116,6 mmols) e cloreto de 7-(aliloxi)-2,2- difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila (5, 28,9 g, 58,3 mmols) em acetoni- trila anidra (43,0 ml) foi agitado à temperatura ambiente por 12 h. Após a reação ser concluída, a mistura foi evaporada a vácuo. O resíduo foi diluído com diclorometano, extraído com água, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:3) para gerar o composto (17) (10,2 g, 62%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 600 MHz)δ 7,62-7,58 (m, 8H), 7,55-7,47 (m, 12H), 7,40-7,29 (m, 34H), 7,21 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,10 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,07-5,92 (m, 4H), 5,88-5,81 (m, 1H), 5,67 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 5,46 (dd, J = 10,3, 3,7 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,37-5,31 (m, 2H), 5,27-5,17 (m, 5H), 5,10 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,71-4,69 (m, 4H), 4,62 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,57-4,54 (m, 3H), 4,46-4,44 (m, 3H), 4,29 (dd, J = 12,5, 4,6 Hz, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA α DE TETRAQUIS(7-HIDROXI-2,2- DIFENIL BENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO)DE (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-HIDROXI-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAÍLA (18)

[00238] A uma solução do composto (17, 10,0 g, 5,1 mmols) em tetra-hidrofurano anidro (51,0 ml) foram adicionados anilina (1,9 ml, 20,4 mmols) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (3,0 g, 2,6 mmols). A mistura foi agitada à TA durante 16 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:1) para gerar o composto (18) (7,4 g, 82%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 600 MHz) δ7,55 a 6,97 (m, 60H), 6,59 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,07 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 5,69 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 10,1, 3,5 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,424,40 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA α DE (2R,3R,4S,5R,6R)-2-((7-((7- (ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-6-(((7-((7- (ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-3,4,5-TRI-ILTRIS(7-((7-(ALILOXI)-2,2- DIFENIL- BENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) (19)

[00239] Uma mistura do composto (18, 7,4 g, 4,2 mmols), trietilami- na (17,6 ml, 126,2 mmols), 4-dimetilaminopiridina (0,3 g, 2,1 mmols) e o composto (5, 16,5 g, 42,1 mmols) em diclorometano (84,0 ml) foi agitada à TA durante 12 h. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com sílica gel e acetato de etila/hexanos (1:2) para gerar o composto (19) (12,7 g, 85%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) δ 7,61 a 7,28 (m, 120H), 6,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,12 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,085,96 (m, 5H), 5,68 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 10,0, 3,2 Hz, 1H), 5,43-5,35 (m, 5H), 5,29-5,23 (m, 5H), 4,72-4,64 (m, 10H), 4,47 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 4,42-4,38 (m, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA α DE (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7- HIDROXI-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL) TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAILTETRAQUIS(7-((7-HIDROXI-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) (20)

[00240] Uma mistura do composto (19, 12,7 g, 3,6 mmols), anilina (1,3 ml, 14,3 mmols), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (2,1 g, 1,8 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (70,0 ml) foi agitada à TA durante 16 h. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite e o filtrado foi concen-trado a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em co-luna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:1) para gerar o composto (20) (10,7 g, 89%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz)δ 7,59-7,12 (m, 120H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,08 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,59-5,52 (m, 2H), 4,59-4,56 (m, 1H), 4,52-4,50 (m, 1H), 4,39-4,37 (m, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA α DE (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3,4—DI- HIDROXI-5- ((3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)METIL) TETRA-HIDRO- 2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAILTETRAQUIS(3,4-DI- HIDROXI-5-((3,4,5-TRI -HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOATO) (21)

[00241] A uma soIução agitada do composto (20, 100,0 mg, 0,02 mmoI) em tetra-hidrofurano anidro (3,0 mI) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (100 mg). A mistura foi agitada à TA sob H2 (8 atm) durante 24 h. A mistura foi, então, fiItrada através de CeIite e Iavada com acetona (10 mI), e os fiItrados combinados foram evaporados a vácuo. O resíduo foi precipitado com acetato de etiIa/hexanos (1:25) para gerar o composto (21) como um sóIido esbranquiçado (37,0 mg, 64%). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz)δ 7,59-6,96 (m, 20H), 6,80 (s, 1H), 6,19 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,79 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,62-5,61 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,52 (s, 2H). ESI-MS, m/z 1699[M-H]-. EXEMPLO 6. SÍNTESE DE FORMA α DE TETRAQUIS(3-((3,4-DI- HIDROXI-5-((3,4,5 TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOATO) DE (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-DI-HIDROXI- 5-((3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5- TETRAÍLA (24)

PREPARAÇÃO DE FORMA α DE TETRAQUIS(7-((7-((7-(ALILOXI)- 2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO)DE (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-(ALILOXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAÍLA (22)

[00242] Uma mistura do composto (20, 10,7 g, 3,2 mmols), N- metilmorfolina (10,6 ml, 96,0 mmols), 4-dimetilaminopiridina (0,2 g, 1,6 mmol) e o composto (5, 12,6 g, 32,0 mmols) em diclorometano (64,0 ml) foi agitado à TA durante 16 h. Após a reação ser concluída, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:2) para gerar o composto (22) (15,0 g, 91%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) δ 7,66-7,26 (m, 180H), 6,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 6,13-6,02 (m, 5H), 5,71 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 10,4, 3,4 Hz, 1H), 5,47-5,40 (m, 5H), 5,33-5,28 (m, 5H), 4,77-4,64(m, 10H), 4,52-4,49 (m, 2H), 4,43-4,41 (m, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA α DE TETRAQUIS(7-((7-((7-HIDROXI- 2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENIL BENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO[D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) DE (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7- HIDROXI-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBEN ZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H- PIRAN-2,3,4,5-TETRAÍLA (23)

[00243] A uma solução agitada do composto (22, 15,0 g, 3,6 mmols) em tetra-hidrofurano anidro (60,0 ml) foram adicionados anilina (1,1 ml, 11,7 mmols) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (1,7 g, 1,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob N2 por 24 h. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:1) para gerar o composto (23) (12,3 g, 85%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz)δ 7,58-7,22 (m, 180H), 6,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 9,7, 2,9 Hz, 1H), 4,48-4,46 (m, 2H), 4,39-4,37 (m, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA α DE TETRAQUIS(3-((3,4-DI-HIDROXI-5- ((3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOATO) DE (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-DI-HIDROXI- 5-((3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5- TETRAÍLA (24)

[00244] A uma solução agitada do composto (23, 100,0 mg, 0,02 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (3,0 ml) foi adicionado Pd a 10% em peso/C (100 mg). A mistura foi agitada à TA sob H2 (8 atm) durante 24 h. A mistura foi, então, filtrada através de Celite, lavada com acetona (10 ml) e os filtrados combinados foram evaporados a vácuo. O resíduo foi precipitado com acetato de etila/hexanos (1:25) para gerar o composto (24) como um sólido esbranquiçado (37,0 mg, 64%). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz)δ 7,59-7,12 (m, 30H), 6,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,53 (s, 2H). MALDI-MS, m/z 2.484,2200 [M+Na]. EXEMPLO 7. SÍNTESE DE FORMA α DE TETRAQUIS(3-((3,4-DI- HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI) BEMZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOATO) DE (2R, 3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-DI-HIDROXI-5- ((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5- TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5- TETRAÍLA (27)

PREPARAÇÃO DE FORMA α DE TETRAQUIS(7-((7-((7-((7-(ALILO XI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFE NILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO [D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIO XOL-5-CARBOXILATO) DE (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-(ALIO XI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFE NILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO [D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIO XOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5- TETRAÍLA (25)

[00245] A uma solução agitada do composto (23, 2,0 g, 0,4 mmol) em diclorometano (8,0 ml) foram adicionados N-metilmorfolina (10,6 ml, 96,0 mmols), 4-dimetilaminopiridina (25,0 mg, 0,2 mmol) e o composto (5, 1,6 g, 4,1 mmols). A mistura foi agitada à TA durante 12 h. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:2) para gerar o composto (25) (2,5 g, 92%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3, 600 MHz)δ 7,65-7,24 (m, 240H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,12 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,10-6,00 (m, 5H), 5,67 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 10,2, 3,6 Hz, 1H), 5,44-5,38 (m, 5H), 5,32-5,26 (m, 5H), 4,72-4,64 (m, 10H), 4,49-4,47 (m, 2H), 4,38-4,36 (m, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA α DE (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7- HIDROXI-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAILTETRAQUIS(7-((7-((7-((7- HIDROXI-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) (26)

[00246] A uma solução agitada do composto (25, 2,5 g, 0,4 mmol) em tetra-hidrofurano seco (8,0 ml) foram adicionados anilina (0,2 ml, 1,5 mmol) e tetraquis(trifenil fosfina)paládio (0,2 g, 0,2 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 12 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de eti- la/hexanos (1:1) para gerar o composto (26) (2,3 g, 93%) como um só-lido branco. RMN de 1H (CDCI3, 600 MHz) δ7,59-7,12 (m, 240H), 6,72 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 5,64 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 5,47 (dd, J = 10,7 Hz, 3,7 Hz, 1H), 4,45-4,44 (m, 2H), 4,36-4,35 (m, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA α DE TETRAQUIS(3-((3-((3,4-DI- HIDROXI-5-((3,4,5- TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5- DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOATO)DE (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5- TR- HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5- TETRAÍLA (27)

[00247] A uma solução agitada do composto (26, 100,0 mg, 0,02 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (3,0 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (100 mg). A mistura foi agitada à TA sob H2 (8 atm) durante 24 h. A mistura foi, então, filtrada através de Celite, lavada com acetona (10 ml) e os filtrados combinados foram evaporados a vácuo. O resíduo foi precipitado com acetato de etila/hexanos (1:25) para gerar o composto (27) como um sólido esbranquiçado (21,5 mg, 43%). RMN de 1H (MeOD, 600 MHz)δ 7,60-7,03 (m, 40H), 6,82 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,68-5,63 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,54 (s, 1H). MALDI-MS, m/z 3.244,2758 [M+Na]. EXEMPLO 8. SÍNTESE DE FORMA α DE TETRAQUIS(3-((3,4-DI- HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5-TRI- HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)- 4,5-DI-HIDROXIBENZOATO) DE (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-DI- HIDROXI-5- ((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5-TRI- HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)- 4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN- 2,3,4,5-TETRAÍLA (30)

PREPARAÇÃO DE FORMA α DE TETRAQUIS(7-((7-((7-((7-((7- (ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,31DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D1[1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) DE (2R,3R,4S,5R, 6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIO XOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5- CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL) OXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAÍLA (28)

[00248] A uma solução agitada do composto (26, 0,58 g, 0,1 mmol) em diclorometano (4,5 ml) foram adicionados N-metilmorfolina (0,4 ml, 3,6 mmols), 4-dimetilaminopiridina (5,0 mg, 0,04 mmol) e o composto (5, 0,5 g, 1,3 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 12 h. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de eti- la/diclorometano/hexanos (5/40/55) para gerar o composto (28) (0,63 g, 85%) como um sólido branco. RMN de 1H (CD2CI2, 500 MHz) δ 7,707,18 (m, 300H), 6,70-6,69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6,09-5,99 (m, 6 H), 5,695,66 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 5,54-5,51 (m, 1H), 5,42-5,36 (m, 5H), 5,285,24 (m, 5H), 4,69-4,63 (m, 10H), 4,51-4,47 (m, 2H), 4,37-4,35 (m, 1H). PREPARAÇÃO DE FORMA α DE TETRAQUIS(7-((7- ((7-((7-((7- (HIDROXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)- 2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENIL BENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3 ]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-

CARBOXILATO) DE (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(HIDRO XI)-2,2-DIFENLBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OX)-2,2-DIFE NILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBEN ZO[D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIO XOL- 5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-CARBONIL) OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAÍLA (29)

[00249] A uma solução agitada do composto (28, 0,63 g, 0,08 mmol) em tetra-hidrofurano seco (1,5 ml) foram adicionados anilina (0,03 ml, 0,31 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (44 mg, 0,04 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 12 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/diclorometano/hexanos (15/50/35) para gerar o composto (29) (0,4 g, 65%) como um sólido branco. RMN de 1H (CD2Cl2, 400 MHz)δ 7,66-7,22 (m, 300H), 6,74-6,73 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,156,10 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 5,83-5,79 (m, 5H), 5,73-5,68 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 5,58-5,54 (m, 1H), 4,56-4,51 (m, 2H), 4,41-4,39 (m, 1H). PREPARAÇÃO DE FORMA α DE (2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-DI- HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5)-((3,4,5-TRI- HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)- 4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN- 2,3,4,5-TETRA-HIDROTETRAQUIS(3-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4-DI- HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5-TRI- HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)- 4,5-DI-HIDROXIBENZOATO) (30)

[00250] A uma solução agitada do composto (29, 0,1 g, 0,012 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (3,0 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (0,1 g). A mistura foi agitada à TA sob H2 (8 atm) durante 24 h. A mistura foi, então, filtrada através de Celite, lavada com tetra-hidrofurano (10 ml) e os filtrados combinados foram evaporados a vácuo. O resíduo foi pre-cipitado com acetato de etila/hexanos (1:25) para gerar o composto (30) como um sólido esbranquiçado (18 mg, 36%). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz) δ 7,59-7,18 (m, 50H), 6,82 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,53 (s, 1H). EXEMPLO 9. SÍNTESE DE FORMA β DE TETRAQUIS(3-((3,4-DI- HIDROXI-5-((3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOATO) DE (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-DI-HIDROXI- 5-((3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5- TETRAÍLA (37)

PREPARAÇÃO DE FORMA β DE TETRAQUIS(7-(ALILOXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) DE (2S,3R,4S,5R ,6R)-6-(((7-(ALILOXI) -2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5- CARBONIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN- 2,3,4,5-TETRAÍLA (31)

[252] Uma mistura deβ -D-(+)-glicose (200,0 mg, 1,1 mmol), piridi- na (1,3 ml, mmol) e do composto (5, 3,1 g, 7,8 mmols) em acetonitrila anidra (6,0 ml) foi agitada à TA durante 12 h. Após a reação ser concluí-da, a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com diclo- rometano, extraído com água, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resí-duo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:2) para gerar o composto (31) (1,1 g, 49%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3, 500 MHz) δ 7,56-7,04 (m, 60H), 6,05-5,89 (m, 6 H), 5,82 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,63 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,40-5,27 (m, 5H), 5,25-5,14 (m, 5H), 4,68-4,52 (m, 10H), 4,27-4,23 (m, 1H), 4,20-4,18 (m, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA β DE (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-HIDROXI- 2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAILTETRAQUIS(7-HIDROXI-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) (32)

[253] A uma solução agitada do composto (31, 1,0 g, 0,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5,0 ml) foram adicionados anilina (0,2 ml, 2,0 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,3 g, 0,3 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 12 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de eti- la/hexanos (1:1) para gerar o composto (32) (598,0 mg, 66%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 600 MHz)δ 7,52-6,93 (m, 60H), 6,13 (d, J = 7,8 H, 1H), 5,86 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,72-5,71 (m, 2H), 4,57 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,32 (m, 2H).

PREPARAÇÃO DE FORMA β DE (2S,3R,4S,5R,6R)-2-((7-((7- (ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-6-(((7-((7- (ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-3,4,5-TRI-ILTRIS(7-((7-(ALILOXI)-2,2- DIFENIL- BENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) (33)

[254] Uma mistura do composto (32, 573,0 mg, 0,3 mmol), trieti- lamina (1,4 ml, 9,8 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (20,0 mg, 0,2 mmol) e o composto (5, 1,3 g, 3,3 mmols) em diclorometano (6,6 ml) foi agitada à TA durante 12 h. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:2) para gerar o composto (33) (1,1 g, 96%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCfe, 600 MHz)δ 7,587,26 (m, 120H), 6,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,06-5,96 (m, 5H), 5,85 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 9,6, 8,5 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 5,40-5,34 (m, 5H), 5,26-5,22 (m, 5H), 4,68-4,63 (m, 10H), 4,45 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 12,0, 4,8 Hz, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA β DE (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7- HIDROXI-2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL) TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAILTETRAQUIS(7-((7-HIDROXI-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)- 2,2-DIFENILBEN ZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) (34)

[255] A uma solução agitada do composto (33, 1,1 g, 0,3 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (6,0 ml) foram adicionados anilina (0,1 ml, 1,3 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,2 g, 0,2 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 12 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de eti- la/hexanos (1:1) para gerar o composto (34) (0,8 g, 76%) como um só-lido branco. RMN de 1H (CDCI3, 600 MHz)δ 7,62-7,19 (m, 120H), 6,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,64 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,51 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 4,37-4,35 (m, 1H), 4,25-4,23 (m, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA β DE TETRAQUIS(7-((7-((7-(ALILOXI)- 2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENIL- BENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) DE (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7- (ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENIL- BENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H- PIRAN-2,3,4,5-TETRAÍLA (35)

[256] Uma mistura do composto (34, 789,0 mg, 0,2 mmol), N- metilmorfolina (0,8 ml, 7,1 mmols), 4-dimetiIaminopiridina (14,0 mg, 0,1 mmol) e o composto (5, 927,0 mg, 2,4 mmols) em diclorometano (2,4 ml) foi agitada à TA durante 12 h. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:2) para gerar o composto (35) (600,0 mg, 50%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,68-7,22 (m, 180H), 6,08-5,96 (m, 6 H), 5,84 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 5,66 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,41-5,36 (m, 5H), 5,26-5,24 (m, 5H), 4,68-4,63 (m, 10H), 4,46 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,334,31 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA β DE TETRAQUIS(7-((7-((7-HIDROXI-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBEN ZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIO XOL-5-CARBOXILATO) DE (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-HIDROXI- 2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAÍLA (36)

[257] A uma solução agitada do composto (35, 598,0 mg, 0,1 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2,5 ml) foram adicionados anilina (0,04 ml, 0,8 mmol) e tetraquis(trifenil fosfina)paládio (67,0 mg, 0,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à TA durante 12 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:1) para gerar o composto (36) (340,0 mg, 59%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 600 MHz) δ 7,67-7,18 (m, 180H), 6,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,82 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,52 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,37-4,34 (m, 1H), 4,19-4,17 (m, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA β DE TETRAQUIS(3-((3,4-DI-HIDROXI-5- ((3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXI BENZOATO) DE (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5- TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOIL) OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAÍLA (37)

[258] A uma solução agitada do composto (36, 100,0 mg, 0,02 mmol) em THF seco (3,0 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (100 mg). A mistura foi agitada à TA sob H2 (8 atm) durante 24 h. A mistura foi, então, filtrada através de Celite, lavada com acetona (10 ml) e os filtrados combinados foram evaporados a vácuo. O resíduo foi precipitado com acetato de etila/hexanos (1:25) para gerar o composto (37) como um sólido esbranquiçado (21,0 mg, 42%). RMN de 1H (Me- OD, 600 MHz)δ 7,54-6,97 (m, 30H), 6,32 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,59-4,49 (m, 3H). ESI-MS, m/z 1229 [M-2H]2-. EXEMPLO 10. SÍNTESE DE FORMA β DE (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3- ((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5-TRI- HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5- TETRAILTETRAQUIS(3-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5- ((3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5- DI-HIDROXIBENZOATO) (40)

PREPARAÇÃO DE FORMA β DE (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7- (ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAILTETRAQUIS(7-((7-((7-((7- (ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) (38)

[259] A uma solução agitada do composto (36, 2,0 g, 0,4 mmol) em diclorometano (8,0 ml) foram adicionados N-metilmorfolina (10,6 ml, 96,0 mmols), 4-dimetilaminopiridina (25,0 mg, 0,2 mmol) e o composto (5) (1,6 g, 4,1 mmols). A mistura foi agitada à TA durante 12 h. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/hexanos (1:2) para gerar o composto (38) (2,5 g, 92%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz)δ 7,72-7,45 (m, 120H), 7,43-7,31 (m, 103H), 7,30-7,21 (m, 37H), 6,11-6,01 (m, 6 H), 5,89-5,84 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 5,71-5,67 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 5,60-5,55 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,455,37 (m, 5H), 5,32-5,26 (m, 5H), 4,72-4,67 (m, 10H), 4,51-4,48 (m, 1H), 4,36-4,34 (m, 1H), 4,23-4,20 (m, 1 H).

PREPARAÇÃO DE FORMA β DE (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7- HIDROXI-2,2-DIFENILBENZO) [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAILTETRAQUIS(7-((7-((7-((7- HIDROXI-2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) (39)

[260] A uma solução agitada do composto (38, 2,5 g, 0,4 mmol) em tetra-hidrofurano seco (8,0 ml) foram adicionados anilina (0,2 ml, 1,5 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,2 g, 0,2 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 12 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de eti- la/hexanos (1:1) para gerar o composto (39) (2,3 g, 93%) como um só-lido branco. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) δ 7,60-7,20 (m, 240H), 6,11-6,09 (d, J = 8,2 Hz,1H), 5,98 (br, 5H), 5,88-5,84 (t, J = 9,5 Hz,1H), 5,71-5,66 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,60-5,54 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 4,51-4,48 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,36-4,34 (m, 1H), 4,23-4,21 (m, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA β DE TETRAQUIS(3-((3,4-DI-HIDROXI- 5)-((3,4-DI-HIDROXI-5—((3,4,5-TRI- HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOATO) DE (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-DI-HIDROXI- 5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5-TRI- HIDROXIBENZOIL))OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5- TETRAÍLA (40)

[261] A uma solução agitada do composto (39, 100,0 mg, 0,02 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (3,0 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (100 mg). A mistura foi agitada à TA sob H2 (8 atm) durante 24 h. A mistura foi, então, filtrada através de Celite, lavada com tetra- hidrofurano (10 ml) e os filtrados combinados foram evaporados a vácuo. O resíduo foi precipitado com acetato de etila/hexanos (1:25) para gerar o composto (40) como um sólido esbranquiçado (21,5 mg, 43%). RMN de 1H (MeOD, 500 MHz)δ 7,41-6,95 (m, 40H), 6,29 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,65-5,62 (m, 2H), 4,49-4,42 (m, 3H). EXEMPLO 11. SÍNTESE DE FORMA β DE TETRAQUIS(3-((3,4-DI- HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5-TRI- HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)- 4,5-DI-HIDROXIBENZOATO) DE (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-DI- HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5-TRI- HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)- 4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN- 2,3,4,5-TETRAÍLA (43)

PREPARAÇÃO DE FORMA β DE TETRAQUIS(7-((7-((7-((7-((7- (ALILOXI)-2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO)DE (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(ALILOXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAÍLA (41)

[262] A uma solução agitada do composto (39, 0,58 g, 0,1 mmol) em diclorometano (4,5 ml) foram adicionados N-metilmorfolina (0,4 ml, 3,6 mmols), 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 0,04 mmol) e o composto (5, 0,5 g, 1,3 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 12 h. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de eti- la/diclorometano/hexanos (5/40/55) para gerar o composto (41) (0,63 g, 85%) como um sólido branco. RMN de 1H (CD2CI2, 500 MHz)δ 7,737,46 (m, 140H), 7,46-7,24 (m, 160H), 6,17-6,03 (m, 6 H), 5,92-5,87 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,73-5,68 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,67-5,62 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,46-5,40 (m, 5H), 5,32-5,28 (m, 5H), 4,72-4,68 (m, 10H), 4,554,52 (m, 1H), 4,42-4,40 (m, 1H), 4,31 -4,29 (m, 1 H).

PREPARAÇÃO DE β FORMA DE TETRAQUIS(7-((7-((7-((7-((7- (HIDROXI))-2,2-DIFENILBENZO) [D1 [1,31DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)- 2,2-DIFENILBENZO [D1 [1,31DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D1 [1,31DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D1 [1,31DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D1 [1,31DIOXOL-5-CARBOXILATO)DE (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(HIDROXI)))-2,2- DIFENILBENZO [D1 [1,31DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D1 [1,31DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D1 [1,31DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D1 [1,31DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D1 [1,31DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)METIL)TETRA- HIDRO-2H-PIRAN-2,3,4,5-TETRAÍLA (42)

[263] A uma solução agitada do composto (41, 0,63 g, 0,08 mmol) em tetra-hidrofurano seco (1,5 ml) foram adicionados anilina (0,03 ml, 0,31 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (44 mg, 0,04 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 12 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi pu-rificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/diclorometano/hexanos (15/50/35) para gerar o com-posto (42) (0,4 g, 65%) como um sólido branco. RMN de 1H (CD2Cl2, 400 MHz)δ 7,70-7,43 (m, 140H), 7,43-7,24 (m, 160H), 6,18-6,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,93-5,88 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,74-5,69 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,68-5,63 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,56-4,53 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,43-4,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H).

PREPARAÇÃO DE FORMA β DE (2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-DI- HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5-TRI- HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)- 4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)METIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN- 2,3,4,5-TETRAILTETRAQUIS(3-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4-DI- HIDROXI-5-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5-TRI- HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI) BENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)- 4,5-DI-HIDROXIBENZOATO) (43)

[264] A uma solução agitada do composto (42, 0,1 g, 0,012 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (3 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (0,1 g). A mistura foi agitada à TA sob H2 (8 atm) durante 24 h. A mistura foi, então, filtrada através de Celite, lavada com tetra- hidrofurano (10 ml) e os filtrados combinados foram evaporados a vácuo. O resíduo foi precipitado com acetato de etila/hexanos (1:25) para gerar o composto (43) como um sólido esbranquiçado (18 mg, 36%). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz)δ 7,58-6,98 (m, 50H), 6,33 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,64-4,43 (m, 3H). MALDI-MS, m/z 4.005,3496 [M+Na]. EXEMPLO 12. SÍNTESE DE 3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOATO DE 5-((5- ((5-((2,3-DI-HIDROXI-5-(FENOXICARBONIL)FENOXI)CARBONIL)- 2,3-DI-HIDROXIFENOXI)CARBONIL)-2,3-DI- HIDROXIFENOXI)CARBONIL)-2,3-DI-HIDROXIFENILA (46)

PREPARAÇÃO DE 7-((7-((7-((7-(ALILOXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO DE 6- (FENOXICARBONIL)-2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-4-ILA (44)

[265] Uma mistura de fenol (80 mg, 0,85 mmol), composto (16, 1,46 g, 0,89 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (108 mg, 0,89 mmol) em diclorometano (8,5 ml) foi agitada a 0°C, adicionou-se 1-Etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (171 mg, 0,89 mmol) e a mistura foi agitada por 10 minutos a 0°C em seguida, de volta para TA. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de eti- la/diclorometano/hexanos (3/37/60) para gerar o composto (44) (1,16 g, 80%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCh, 500 MHz)δ 7,717,70 (m, 3H), 7,66-7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63-7,62 (m, 3H), 7,597,56 (m, 5H), 7,55-7,51 (m, 16H), 7,48-7,47 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,457,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 32H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,137,12 (m, 2H), 6,07-6,01 (m, 1H), 5,42-5,37 (dd, J = 17,2, 1,4 Hz, 1H), 5,28-5,25 (dd, J = 10,6, 1,3 Hz, 1H), 4,72-4,70 (d, J = 5,5 Hz, 2H).

PREPARAÇÃO DE 7-((7-((7-((7-HIDROXI-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO DE 6- (FENOXICARBONIL)-2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-4-ILA (45)

[266] A uma solução agitada do composto (44, 1,16 g, 0,68 mmol) em tetra-hidrofurano seco (13,5 ml) foram adicionados anilina (0,19 ml, 2,03 mmols) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (78 mg, 0,07 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 12 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi pu-rificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/diclorometano/hexanos (2/50/48) para gerar o composto (45) (978 mg, 86%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz)δ 7,76-7,75 (m, 3H), 7,72-7,71 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,68-7,67 (m, 3H), 7,64-7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 21H), 7,52-7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44-7,39 (m, 35H), 7,26-7,17 (m, 3H), 5,38 (s, 1H). MAL- DI-MS, m/z 877,0857 [M+Na].

PREPARAÇÃO DE 3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOATO DE 5-((5-((5-((2,3- DI-HIDROXI-5-(FENOXICARBONIL)FENOXI)CARBONIL)-2,3-DI- HIDROXIFENOXI)CARBONIL)-2,3-DI-HIDROXIFENOXI)CARBONIL)- 2,3-DI-HIDROXIFENILA (46)

[267] A uma solução agitada do composto (45, 125 mg, 0,08 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (7,5 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (63 mg). A mistura foi agitada à TA sob H2 (8 atm) durante 24 h. A mistura foi, então, filtrada através de Celite, lavada com tetra- hidrofurano (10 ml) e os filtrados combinados foram evaporados a vácuo. O resíduo foi precipitado com acetato de etila/hexanos (1:25) para gerar o composto (46) como um sólido esbranquiçado (50 mg, 78%). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz)δ 7,61-7,42 (m, 8H), 7,33-7,19 (m, 7H). EXEMPLO 13. SÍNTESE DE 3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOATO DE 5-((5- ((5-((5-((5-((2,3-DI-HIDROXI-5- (FENOXICARBONIL)FENOXI)CARBONIL)-2,3-DI- HIDROXIFENOXI)CARBONIL)-2,3-DI-HIDROXIFENOXI)CARBONIL)- 2,3-DI-HIDROXIFENOXI)CARBONIL)-2,3-DI- HIDROXIFENOXI)CARBONIL)-2,3-DI-HIDROXIFENILA (48)

PREPARAÇÃO DE 7-((7-((7-((7-((7-((7-(BENZILOXI)))-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]-DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO DE 6- (FENOXICARBONIL)-2,2-DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-4-ILA (47)

[268] Uma mistura do composto (45, 500 mg, 0,30 mmol), com posto (12, 232 mg, 0,31 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (38 mg, 0,31 mmol) em diclorometano (3,0 ml) foi agitada a 0°C, adicionou-se 1-Etil- 3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (60 mg, 0,31 mmol) e a mistura foi agitada por 10 minutos a 0°C em seguida, de volta à TA. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de eti- la/diclorometano/hexanos (4/36/60) para gerar o composto (47) (600 mg, 84%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz)δ 7,73-7,14 (m, 89H), 5,27 (s, 2H). PREPARAÇÃO DE 3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOATO DE 5-((5-((5-((5- ((5-((2,3-DI-HIDROXI-5-(FENOXICARBONIL)FENOXI)CARBONIL)- 2,3-DI-HIDROXIFENOXI)CARBONIL)-2,3-DI- HIDROXIFENOXI)CARBONIL)-2,3-DI-HIDROXI-FENOXI)CARBONIL)- 2,3-DI-HIDROXIFENOXI)CARBONIL)-2,3-DI-HIDROXIFENILA (48)

[269] A uma solução agitada do composto (47, 200 mg, 0,08 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (8,3 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (100 mg). A mistura foi agitada à TA sob H2 (8 atm) durante 24 h. A mistura foi, então, filtrada através de Celite, lavada com tetra- hidrofurano (10 ml) e os filtrados combinados foram evaporados a vácuo. O resíduo foi precipitado com acetato de etila/hexanos (1:25) para gerar o composto (48) como um sólido esbranquiçado (40 mg, 41%). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz)δ 7,62-7,38 (m, 11H), 7,34-7,16 (m, 8H). MALDI-MS, m/z 1.181,1071 [M+Na]. EXEMPLO 14. SÍNTESE DE BIS(3-((3-((3-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5- TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOATO) DE 1,3-FENILENO (51)

PREPARAÇÃO DE BIS(7-((7-((7-((7-((7-(ALILOXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) DE 1,3-FENILENO (49)

[270] Uma mistura de benzeno-1,3-diol (50 mg, 0,45 mmol), composto (16, 1,53 g, 0,93 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (113 mg, 0,93 mmol) em diclorometano (9 ml) foi agitada a 0 °C, 1-Etil-3- (3- dimetilaminopropil)carbodi-imida adicionada (178 mg, 0,93 mmol) e a mistura foi agitada por 10 minutos a °C, em seguida, de volta à TA. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/tolueno (2/98) para gerar o composto (49) (1,4 g, 92%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCh, 400 MHz)δ 7,75-7,74 (m, 5H), 7,68-7,66 (m, 7H), 7,62-7,54 (m, 40H), 7,52-7,51 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,49-7,48 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,41-7,36 (m, 63H), 7,10-7,08 (m, 3H), 6,11-6,03 (m, 2H), 270.45- 41 (dd, J = 17,2, 1,3 Hz, 2H), 5,31-5,28 (dd, J = 10,5, 1,0 Hz, 2H), 4,75-4,73 (d, J = 5,4 Hz, 4H).

PREPARAÇÃO DE BIS(7-((7-((7-((7-((7-(HIDROXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) (50)

[271] A uma solução agitada do composto (49, 1,4 g, 0,42 mmol) em tetra-hidrofurano seco (8,4 ml) foram adicionados anilina (0,11 ml, 1,25 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (48 mg, 0,04 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 12 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/tolueno (4/96) para gerar o composto (50) (1,2 g, 88%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCfe, 400 MHz)δ 7,73 (s, 5H), 7,68-7,67 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 5H), 7,60-7,59 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,597,53 (m, 40H), 7,48-7,47 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,40-7,36 (m, 65H), 7,097,07 (m, 3H), 5,54 (br, 2H).

PREPARAÇÃO DE BIS(3-((3-((3-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5-TRI- HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOATO) DE 1,3-FENILENO (51)

[272] A uma solução agitada do composto (50, 200 mg, 0,06 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (4 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (100 mg). A mistura foi agitada à TA sob H2 (8 atm) durante 24 h. A mistura foi, então, filtrada através de Celite, lavada com tetra- hidrofurano (10 ml) e os filtrados combinados foram evaporados a vácuo. O resíduo foi precipitado com acetato de etila/hexanos (1:25) para gerar o composto (51) como um sólido esbranquiçado (44 mg, 44%). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz)δ 7,59-7,47 (m, 13H), 7,31-7,24 (m, 8H), 7,15 (s, 3H). MALDI-MS, m/z 2.430,2 [M+Na]. EXEMPLO 15. SÍNTESE DE BIS(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-DI-HIDROXI-5- ((3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOATO) DE 1,3-FENILENO (53)

PREPARAÇÃO DE BIS(7-((7-((7-((7-((7-(7-((7-(BENZILOXI)))-2,2- DIFENILBENZO) [D] [1,31DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,31DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D1 [1,31DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,31DIOXOL-5-CARBOXILATO) DE 1,3-FENILENO (52)

[273] Uma mistura do composto (50, 800 mg, 0,24 mmol), com- posto (12, 371 mg, 0,50 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (61 mg, 0,50 mmol) em diclorometano (2,5 ml) foi agitado a 0°C, 1-Etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida adicionada (96 mg, 0,5 mmol) e a mistura foi agitada por 10 minutos a °C em seguida, de volta à TA. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/tolueno (2/96) para gerar o composto (52) (919 mg, 80%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCh, 400 MHz)δ 7,73 (s, 8H), 7,67-7,65 (m, 10H), 7,59-7,55 (m, 62H), 7,47-7,33 (m, 98H), 7,09-7,07 (m, 4H), 5,26 (s, 4H).

PREPARAÇÃO DE BIS(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5- TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI) -4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOATO) DE 1,3-FENILENO (53)

[274] A uma solução agitada do composto (52, 200 mg, 0,04 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (4 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (100 mg). A mistura foi agitada à TA sob H2 (8 atm) durante 24 h. A mistura foi, então, filtrada através de Celite, lavada com tetra- hidrofurano (10 ml) e os filtrados combinados foram evaporados a vácuo. O resíduo foi precipitado com acetato de etila/hexanos (1:25) para gerar o composto (53) como um sólido esbranquiçado (50 mg, 53%). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz)δ 7,58-7,47 (m, 18H), 7,31-7,24 (m, 10H), 7,15 (s, 4H). MALDI-MS, m/z 2.262,1866 [M+Na]. EXEMPLO 16. SÍNTESE DE TRIS(3-((3-((3-((3,4-DI-HIDROXI-5- ((3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOATO) DE BENZENO-1,3,5-TRI-ILA (56)

PREPARAÇÃO DE TRIS(7-((7-((7-((7-((7-ALILOXI-2,2- DIFENILBENZO) [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)- 2,2DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) DE BENZENO- 1,3,5-TRI-ILA (54)

[275] Uma mistura de benzeno-1,3,5-triol (150 mg, 1,19 mmol), composto (16, 6,44 g, 3,93 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (476 mg, 3,93 mmols) em diclorometano (40 ml) foi agitada a 0°C, 1-Etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida adicionada (752 mg, 3,93 mmols) e a mistura foi agitada por 10 minutos a 0°C e depois de volta à TA. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de eti- la/diclorometano/hexano (2/50/48) para gerar o composto (54) (5,5 g, 92%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCh, 400 MHz)δ 7,787,76 (m, 9H), 7,70-7,68 (m, 12H), 7,64-7,57 (m, 63H), 7,54-7,53 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 7,51-7,50 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 7,43-7,37 (m, 90H), 7,07 (s, 3H), 6,15-6,05 (m, 3H), 5,48-5,42 (dd, J = 17,2, 1,5 Hz, 3H), 5,34-5,30 (dd, J = 10,5, 1,4 Hz, 3H), 4,77-4,75 (d, J = 5,3 Hz, 6H).

PREPARAÇÃO DE TRIS(7-((7-((7-((7-((7-HIDROXI-2,2- DIFENILBENZO) [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) DE BENZENO- 1,3,5-TRI-ILA (55)

[276] A uma solução agitada do composto (54, 5,5 g, 1,1 mmol) em tetra-hidrofurano seco (11 ml) foram adicionados anilina (0,23 ml, 1,64 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (126 mg, 0,11 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 12 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/tolueno (5/95) para gerar o composto (55) (4,0 g, 75%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz)δ 7,76-7,75 (m, 9H), 7,68-7,66 (m, 12H), 7,61-7,57 (m, 63H), 7,50-7,49 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 7,42-7,37 (m, 93H), 7,06 (s, 3H), 5,74 (br, 3H).

PREPARAÇÃO DE TRIS(3-((3-((3-((3,4-DI-HIDROXI-5-((3,4,5-TRI- HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOATO) DE BENZENO-1,3,5-TRI-ILA (56)

[277] A uma solução agitada do composto (55, 500 mg, 0,04 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (4 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (100 mg). A mistura foi agitada à TA sob H2 (8 atm) durante 24 h. A mistura foi, então, filtrada através de Celite, lavada com tetra- hidrofurano (10 ml) e os filtrados combinados foram evaporados a vácuo. O resíduo foi precipitado com acetato de etila/hexanos (1:25) para gerar o composto (53) como um sólido esbranquiçado (50 mg, 53%). RMN de 1H (MeOD, 400 MHz)δ 7,59-7,55 (m, 9H), 7,50-7,46 (m, 9H), 7,31-7,23 (m, 12H), 7,13-7,11 (m, 3H). MALDI-MS, m/z 2.430,1925 [M+Na]. EXEMPLO 17. SÍNTESE DE TRIS(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-DI-HIDROXI- 5-)((3,4,5-TRI-HIDROXIBENZOIL))OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOATO) DE BENZENO-1,3,5-TRI-ILA (58)

PREPARAÇÃO DE TRIS(7-((7-((7-((7-((7-(7-(7-(7-BENZILOXI-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBONIL)OXI)-2,2- DIFENILBENZO [D] [1,3]DIOXOL-5-CARBOXILATO) DE BENZENO- 1,3,5-TRI-ILA (57)

[278] Uma mistura do composto (55, 650 mg, 0,13 mmol), com posto (12, 326 mg, 0,44 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (53 mg, 0,44 mmol) em diclorometano (4,5 ml) foi agitada a 0 °C, 1-Etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida adicionada (84 mg, 0,44 mmol) e a mistura foi agitada por 10 minutos a 0 °C em seguida, de volta à TA. Após a reação estar completa, a mistura foi extraída com água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O fil-trado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna do tipo flash com gel de sílica e acetato de etila/tolueno (2/96) para gerar o composto (57) (755 mg, 80%) como um sólido branco. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz)δ 7,72-7,30 (m, 267H), 7,03 (s, 3H), 5,25 (s, 6H).

PREPARAÇÃO DE TRIS(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-DI-HIDROXI-5- ((3,4,5- TRI-HIDROXIBENZOIL)OXI)BENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI-HIDROXIBENZOIL)OXI)-4,5-DI- HIDROXIBENZOATO) DE BENZENO-1,3,5-TRI-ILA (58)

[279] A uma solução agitada do composto (57, 100 mg, 0,01 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (4 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (100 mg). A mistura foi agitada à TA sob H2 (8 atm) durante 24 h. A mistura foi, então, filtrada através de Celite, lavada com tetra- hidrofurano (10 ml) e os filtrados combinados foram evaporados a vá- cuo. O resíduo foi precipitado com acetato de etila/hexanos (1:25) para gerar o composto (58) como um sólido esbranquiçado (30 mg, 60%). RMN de 1H (MeOD, 500 MHz)δ 7,55-7,43 (m, 27H), 7,27-7,20 (m, 15H), 7,09-7,08 (m, 3H).MALDI-MS, m/z 3.343,3317 [M+Na].

EXEMPLO 18. MEDIÇÕES IN VITRO DA ATIVIDADE DE D- AMINOÁCIDO OXIDASE (HDAAO) HUMANA

[280] As atividades inibidoras de hDAAO de Exemplos acima fo ram medidas com o uso de D-serina como um substrato para produzir H2O2. O H2O2 produzido é oxidado por peroxidase, e os radicais livres produzidos reagem adicionalmente com reagente Amplex Red para emitir fluorescência. A intensidade da fluorescência a 590 nm é medida para representar a atividade de hDAAO. Todos os compostos foram dissolvidos em DMSO. Cada composto foi diluído com DMSO em dilui-ção em série de 3 vezes para criar uma curva de resposta à dose de 9 pontos. Cada amostra foi adicionada em triplicado, 1 μl/ poço, em placas pretas de 96 poços. Adicionou-se 1 μl de DMSO aos poços de controle positivo. Então, 49 μl de tampão de ensaio (Tris-HCl a 100 mM, pH 8,5) que contém 1,2 ng/ml de hDAAO, 900 nM FAD, 0,2 unidade/ml de HRP e Amplex Red a 100μM foram adicionados a cada poço da placa com o uso de uma pipeta com múltiplos canais. Em seguida, 50μl de D-Serina a 100 mM em tampão de ensaio foram adicionados. As placas de reação foram, então, incubadas no escuro à temperatura ambiente. A leitura de fluorescência foi detectada a 0 e 20 minutos pelo leitor de fluorescência Molecular Device Gemini EM com o uso das seguintes configurações: filtro de excitação a 530 nm e filtro de emissão a 590 nm. A porcentagem dos valores de inibição para cada poço foi calculada com a seguinte equação: a porcentagem de inibição = (amostra de fluorescência, 20 min - amostra de fluorescência, 0 min)/(fluorescência de DMSO, 20 min - fluorescência de DMSO, 0 min) x 100% O modelo de ajuste de curva não linear no GraphPad Prism 5 foi usado para calcular o valor de IC50 para cada composto. Os resultados são mostrados na Tabela 1 e na Figura 1. TABELA 1. OS VALORES DE IC50 DE COMPOSTOS EXEMPLIFICA- TIVOS DE FÓRMULA (I)

[281] Conforme ilustrado na Tabela 1, há uma tendência geral de que quanto mais porções químicas de galoíla, menores serão os valores de IC50 em termos de μM.

EXEMPLO 19. O ESTUDO DE TOXICIDADE AGUDA DO COMPOSTO EXEMPLIFICATIVO 24

[282] O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito adverso e deter minar a dose máxima tolerada (MTD), com o uso do Composto 24 ilus-trado no Exemplo 6 como um exemplo, após uma administração de dose única por gavagem oral (p.o.) após um período de observação de 7 dias.

[283] Os camundongos C57BL/6J foram alojados em grupo (3 a 5 camundongos do mesmo sexo por gaiola) com comida e água dispo-níveis ad libitum em gaiolas ventiladas por polissulfona (Alternative Design, AR, EUA) no biotério de SyneuRx. A colônia foi mantida em ciclo claro/escuro de 12/12 horas à temperatura de 22 ± 2 °C e todos os tratamentos experimentais e estudos comportamentais foram realizados durante o ciclo escuro. Todos os animais usados neste estudo eram camundongos adultos (pelo menos 2,5 meses de idade). Todos os procedimentos com animais foram realizados de acordo com os protocolos aprovados pelo Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC).

[284] Os camundongos foram distribuídos aleatoriamente em três grupos, Grupo 1: controle de veículo, Grupo 2: Composto 24 (4.000 mg/kg) e Grupo 3: Composto 24 (4.500 mg/kg), que receberam admi-nistração por via oral de 65% de PEG400 em ddH2O, composto 24 a 4.000 mg/kg e composto 24 a 4.500 mg/kg, respectivamente. Os animais foram observados duas vezes ao dia (manhã e tarde) ou tão fre-quentemente quanto necessário durante os períodos de estudo para sinais de mortalidade, morbidade, respiração, secreção, fezes e capa-cidade de ingestão de água e comida. O peso corporal de cada ca-mundongo, que serviu como um índice de seu desenvolvimento físico e metabolismo, foi registrado diariamente ao longo do estudo. Nenhuma mudança no peso corporal, ingestão de alimentos, visão geral e nenhuma mortalidade ou morbidade foram observadas em todos os camundongos no estudo. Sob a condição deste estudo, a dose máxima tolerada (MTD) do composto 24 foi determinada como 4.500 mg/kg.

EXEMPLO 20. EFEITOS TERAPÊUTICOS DO COMPOSTO EXEM- PLIFICATIVO 24

[285] Camundongos machos C57BL/6J foram alojados em grupo sob as mesmas condições descritas no Exemplo 1. Os camundongos foram distribuídos aleatoriamente em três grupos, Grupo 1: controle de veículo, Grupo 2: MK-801, Grupo 3: Cpd 24 (30 mg/kg) + MK-801. Os camundongos dos Grupos 2 e 3 receberam uma injeção intraperitoneal aguda (ip) de MK-801 (Sigma-Aldrich EUA), um antagonista de receptor de NMDA, dissolvido em solução salina normal, a 0,3 mg/kg 20 minutos antes do teste de inibição de pré-pulso. Cada camundongo nos Grupos 1 e 2 e Grupo 3 recebeu, respectivamente, uma administração oral aguda de 65% de PEG400 em ddH2O e composto 24 a 30 mg/kg (dissolvido com 65% de PEG400 em ddH2O) 20 minutos antes da ad-ministração de MK-801.

[286] A inibição de pré-pulso, com o uso de aparelho de alarme SR-LAB (San Diego Instruments, San Diego, CA, EUA), foi usada para determinar a eficácia do composto 24 na atenuação do déficit induzido por MK-801 da função de ativação sensório-motora em camundongos. Abaixo de 65 dB de ruído de fundo, cada sessão foi composta por um período de acumulação de 5 minutos seguido por 64 tentativas em quatro blocos. O teste de pulso isoladamente (PA) foi uma explosão de ruído branco de 40 ms, 120 dB. Nas tentativas de pré-pulso (pp) + pulso, um estímulo de pré-pulso de ruído branco de 20 ms de 71 dB (pp6), 75 dB (pp10) e 83 dB (pp18) foram apresentados 100 ms antes de um pulso de 40 ms de 120 dB. As tentativas sem estímulo (NS) apresentaram apenas o ruído de fundo. O bloco inicial e o último foram compostos por seis ensaios de PA, respectivamente. Dois blocos intermediários consistem em ensaios de PA, pp + pulso e de NS. Esses ensaios foram apresentados de forma pseudoaleatória e separados por intervalos intertribais de 15 segundos em média (variando de 10 a 20 s). A porcentagem de inibição do pré-pulso foi avaliada pela seguinte fórmula: % de PPI = 100 x [(pontuação de PA) - (pontuação de pp- P)]/(pontuação de PA), em que a pontuação de PA era a média do valor de PA nos blocos intermediários.

[287] A Figura 2 mostra os efeitos do Composto 24 exemplificati- vo na inibição pré-pulso em camundongos tratados com MK-801. Em-bora o grupo MK-801 tenha exibido déficits de inibição de pré-pulso em todas as intensidades de pré-pulso, o composto 24 a 30 mg/kg aumentou moderadamente a porcentagem de inibição em intensidades de pré-pulso de 71 e 83 dB e melhorou significativamente o pré-pulso induzido por déficit de inibição de pulso induzido por MK-801 na inten-sidade de pré-pulso de 75 dB.

EXEMPLO 21. VALOR DE LOGP DE COMPOSTOS EXEMPLIFICA- TIVOS DE FÓRMULA I

[288] A lipofilicidade é um fator significativo para determinar se um medicamento é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica (BBB) e processar o efeito terapêutico do fármaco no cérebro. O loga-ritmo do coeficiente de partição de n-octanol/água, também conhecido como logP, foi desenvolvido para determinar a lipofilicidade. Um com-posto com um valor positivo mais alto de logP geralmente se refere a uma maior lipofilicidade, que é esperada com uma maior permeabilidade da membrana celular.

[289] Os compostos de amostra testados nos experimentos de logP incluíram ácido tânico enriquecido (preparado pelo método de enriquecimento 10 de US10105378), compostos 21, 24, 27, 46 e 56. Primeiramente, n-octanol e água foram saturados um com o outro para atingir o equilíbrio de partição e as duas fases foram separadas para uso posterior. Os compostos de amostra foram dissolvidos em água e fase de n-octanol, respectivamente. Ambas as fases foram misturadas por movimento de rotação vertical. Após as fases aquosa e n-octal atingirem o estado de equilíbrio, ambas as fases foram analisadas para determinar as concentrações dos compostos da amostra para a determinação dos valores de logP. Todas as amostras foram realizadas em um sistema de HPLC Shimadzu CBM-20A. A separação cromato- gráfica foi realizada em uma coluna Kinetex C18 100Â LC de 5 μm (100 x 4,6 mm). A fase móvel foi 0,1% de ácido fórmico em água e acetonitrila/metanol definido como gradiente. A taxa de fluxo usada foi de 1,2 ml/min. A coluna estava à temperatura ambiente de 20 ± 5 °C.

[290] O coeficiente de partição abreviado P é calculado com base na concentração em n-octanol dividido pela concentração na água. A fórmula de logP é mostrada abaixo:

[291]

é a concentração de n-octanol; Cw é a concentração de água)

[292] Os resultados são apresentados na Tabela 2 abaixo. TABELA 2. VALORES DE LogP

EXEMPLO 22. AS DISPOSIÇÕES E ENRIQUECIMENTO DO COM-POSTO 24 NO CÉREBRO DE CAMUNDONGO

[293] O objetivo deste experimento foi comparar a concentração do Composto 24 e ácido tânico enriquecido no cérebro de camundongo após administração intraperitoneal (ip). O ácido tânico enriquecido foi preparado pelo método de enriquecimento 10 de US10105378. Camundongos C57BL/6J com 14 semanas de idade foram divididos em dois grupos com 3 camundongos cada. Os camundongos dos grupos I e II foram, respectivamente, injetados ip com o Composto 24 a 30 mg/kg e ácido tânico enriquecido a 15 mg/kg uma vez a cada dois dias durante três meses. A amostra de cérebro foi coletada de cada animal 24 horas após a administração ip final e imediatamente congelada e armazenada a -70°C até uso posterior.

[294] As quantidades de Composto 24 e ácido tânico enriquecido no cérebro de camundongos foram analisadas por cromatografia líquida de alto desempenho-espectrometria de massa (HPLC-MS) após hidrólise enzimática em ácido gálico. Cada amostra de cérebro conge- lada foi homogeneizada com 4 vezes o volume de água desionizada (DDH2O) com o uso de um homogeneizador de tecido portátil (BT Lab Systems). Cada amostra, imediatamente após a homogeneização, foi bem misturada com 200 μl de solução de reação de tanase (grau de análise, E. Merck KGaA, Alemanha) (15 mg/ml). As misturas foram in-cubadas a 30 °C durante 4 horas para completar a reação de hidrólise. Os hidrolisados foram extraídos com 10 vezes o volume de reagente de extração (1,5% (p/p) de ácido fórmico em acetonitrila) e centrifugados a 12.000 rpm por 10 min a 2 a 8 °C. O sobrenadante foi coletado e misturado com 50 μl de padrão interno (ácido 4-hidroxibenzoico, 40 μg/ml), seguido por evaporação até a secura sob N2. O extrato seco que contém ácido gálico foi reconstituído em 200 μl de ácido fórmico a 0,1% (v/v) em DDH2O e filtrado através de um filtro de membrana de 0,45 μm. As amostras foram armazenadas a -20 °C antes da análise por HPLC-MS.

[295] A análise cromatográfica foi realizada com o uso de uma coluna Phenomenex Kinetex C8 (150 x 4,6 mm, 5 μm). A fase móvel consiste em (A) 0,1% (v/v) de ácido fórmico em ddH2O e (B) acetonitri- la/metanol (80/20 (v/v)) com uma condição de gradiente conforme mostrado na Tabela 3. A taxa de fluxo foi de 0,3 ml/min. A temperatura do amostrador automático foi fixada em 4 °C e o volume de injeção foi mantido em 20 μl. O tempo total de execução de LC foi de 40 minutos. A ionização e a detecção do analito foram realizadas em um espec- trômetro de massa de ionização por eletroaspersão no modo de íon negativo. A quantificação foi feita com o uso do modo de cromatogra- ma de monitoramento de íons selecionados (SIM) para monitorar o íon precursor de m/z 169 para ácido gálico e m/z 137 para ácido 4- hidroxibenzoico como um padrão interno. As concentrações de Com-posto 24 e ácido tânico enriquecido em cérebros de camundongos foram mostradas na Tabela 4. Em comparação com o grupo de ácido tânico enriquecido, o nível de dose do composto 24 foi 2 vezes maior, enquanto as concentrações cerebrais do composto 24 foram cerca de mais de 9 vezes mais altas do que o ácido tânico enriquecido. Este resultado indicou que o composto 24 possuía uma melhor distribuição cerebral ou capacidade de permeabilidade do que o ácido tânico enri-quecido, o que é consistente com os resultados nos Exemplos 20 e 21. TABELA 3: FASE MÓVEL DE LC-MS PARA AMOSTRAS CEREBRAIS

TABELA 4: CONCENTRAÇÕES DE COMPOSTO 24 E ÁCIDO TÂNICO ENRIQUECIDO NO CÉREBRO DE CAMUNDONGO APÓS INJE- ÇÃO I.P.

[296] Em suma, com base nas descobertas de valores de logP, concentrações cerebrais e efeitos terapêuticos conforme ilustrado nos Exemplos 20, 21 e 22, os compostos de Fórmula I, com um valor de logP mais alto, devem cruzar a BBB para alcançar uma concentração mais alta no cérebro, resultando assim em efeitos terapêuticos mais favoráveis do que os ácidos tânicos de ocorrência natural.

OUTRAS MODALIDADES

[297] Todas as características divulgadas neste relatório descriti vo podem ser combinadas em qualquer combinação. Cada caracterís-tica divulgada neste relatório descritivo pode ser substituída por uma característica alternativa servindo ao mesmo propósito, equivalente ou semelhante. Assim, a menos que expressamente declarado de outra forma, cada recurso divulgado é apenas um exemplo de uma série ge-nérica de recursos equivalentes ou semelhantes.

[298] A partir da descrição acima, um versado na técnica pode facilmente determinar as características essenciais da presente divul-gação e, sem se afastar da essência e escopo da mesma, pode fazer várias mudanças e modificações na divulgação para adaptá-la a vários usos e condições. Assim, outras modalidades também estão dentro das reivindicações.

EQUIVALENTES

[299] Embora várias modalidades inventivas tenham sido descritas e ilustradas no presente documento, aqueles versados na técnica pron-tamente imaginarão uma variedade de outros meios e/ou estruturas pa-ra realizar a função e/ou obter os resultados e/ou uma ou mais das van-tagens descritas neste documento, e cada uma de tais variações e/ou modificações é considerada como estando dentro do escopo das moda-lidades inventivas descritas no presente documento. De modo mais ge-ral, aqueles versados na técnica observarão prontamente que todos os parâmetros, dimensões, materiais e configurações descritos neste do-cumento se destinam a ser exemplificativos e que os parâmetros, di-mensões, materiais e/ou configurações reais dependerão da aplicação ou das aplicações específicas para as quais os ensinamentos inventivos são usados. Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar usando apenas experimentação de rotina, muitos equivalen-tes às modalidades inventivas específicas descritas no presente docu-mento. Deve, portanto, ser entendido que as modalidades anteriores são apresentadas a título de exemplo apenas e que, dentro do escopo das reivindicações anexas e equivalentes às mesmas, as modalidades inventivas podem ser praticadas de outra forma que não especificamen-te descrito e reivindicado. Modalidades inventivas da presente divulga-ção se referem a cada recurso, sistema, artigo, material, kit e/ou método individual descritos no presente documento. Além disso, qualquer com-binação de dois ou mais recursos, sistemas, artigos, materiais, kits e/ou métodos, se esses recursos, sistemas, artigos, materiais, kits e/ou mé-todos não forem mutuamente inconsistentes, está incluída no escopo inventivo da presente divulgação.

[300] Todas as definições, conforme definidas e usadas neste documento, devem ser entendidas como controlando as definições de dicionário, definições em documentos incorporados a título de referên-cia e/ou significados comuns dos termos definidos.

[301] Todas as referências, patentes e pedidos de patentes di vulgados neste documento são incorporados a título de referência com relação ao assunto para o qual cada um é citado, o que em alguns ca-sos pode abranger a totalidade do documento.

[302] Os artigos indefinidos “um” e “uma”, conforme usado no presente documento no relatório descritivo e nas reivindicações, a me-nos que seja claramente indicado o contrário, devem ser entendidos como significando “pelo menos um/uma”.

[303] A frase “e/ou”, conforme usada neste documento no relató rio descritivo e nas reivindicações, deve ser entendida como signifi-cando “um ou ambos” dos elementos assim conjugados, isto é, ele-mentos que estão conjuntivamente presentes em alguns casos e dis-juntivamente presentes em outros casos. Vários elementos listados com “e/ou” devem ser interpretados da mesma maneira, ou seja, “um ou mais” dos elementos assim unidos. Outros elementos podem estar opcionalmente presentes além dos elementos especificamente identifi-cados pela cláusula de “e/ou”, sejam relacionados ou não a esses elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitativo, uma referência a “A e/ou B”, quando usada em conjunto com a linguagem aberta, como “compreendendo” pode se referir, em uma modalidade, apenas a A (opcionalmente incluindo elementos diferentes B); em outra modalidade, apenas a B (opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, a A e B (opci-onalmente incluindo outros elementos); etc.

[304] Conforme usado neste documento no relatório descritivo e nas reivindicações, “ou” deve ser entendido como tendo o mesmo significado que “e/ou”, conforme definido acima. Por exemplo, ao separar itens em uma lista, “ou” ou “e/ou” deve ser interpretado como inclusivo, isto é, a inclusão de pelo menos um, mas também incluindo mais de um, de um número ou lista de elementos, e, opcionalmente, itens adicionais não listados. Somente os termos claramente indicados em contrário, como “apenas um dentre” ou “exatamente um de”, ou quando usados nas reivindicações, “consistindo em”, se referem à inclusão de exatamente um elemento de um número ou lista de elementos. Em geral, o termo “ou”, conforme usado neste documento, deve ser interpretado apenas como indicando alternativas exclusivas (isto é, “um ou outro, mas não ambos”) quando precedido por termos de exclusividade, como “qualquer um”, “um de”, “apenas um de” ou “exatamente um de”. “Consistindo essencialmente em”, quando usado nas reivindicações, deve ter seu significado comum conforme usado no campo do direito de patentes.

[305] Conforme usado no presente documento, no relatório descri tivo e nas reivindicações, a frase “pelo menos um”, em referência a uma lista de um ou mais elementos, deve ser entendida como significando pelo menos um elemento selecionado a partir de qualquer um ou mais dos elementos na lista de elementos, mas não necessariamente inclu-indo pelo menos um de cada um dos elementos especificamente lista-dos na lista de elementos e não excluindo quaisquer combinações de elementos na lista de elementos. Essa definição também permite que elementos possam estar opcionalmente presentes diferentes dos ele-mentos especificamente identificados na lista de elementos aos quais a frase “pelo menos um” se refere, sejam eles relacionados ou não àque-les elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitativo, “pelo menos um dentre A e B” (ou, equivalentemente, “pelo menos um dentre A ou B” ou, equivalentemente, “pelo menos um dentre A e/ou B”) pode se referir, em uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, sem B presente (e opcio-nalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B, sem A presen-te (e opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda ou-tra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, e pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B (e opcio-nalmente incluindo outros elementos); etc.

[306] Também deve ser entendido que, a menos que seja clara mente indicado o contrário, em quaisquer métodos reivindicados neste documento que incluam mais de uma etapa ou ato, a ordem das etapas ou atos do método não está necessariamente limitada à ordem em que as etapas ou atos do método são recitados.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o anel A é um sistema de anel monocíclico de 5 a 8 membros, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, P e S; cada um dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8, independentemente, está ausente, ou apresenta a fórmula: ou

em que pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 está presente; em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, -CN, -NO2, -SH, -S(Ci—3 alquila), -NH2, NH(C1-3 alquila), N(C1-3 alquila)2 e -O(C1-3 alquila); e em que n é 0 ou 1; m é 1, 2, 3, 4 ou 5; e o número total de porções de galoíla é um número inteiro de 15 a 35, inclusive.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fato de que o Anel A é:

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que cada um dentre R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8, independentemente, apresenta a fórmula:

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracteriza- do pelo fato de que o composto de Fórmula (I) apresenta a fórmula:

; e em que cada um dentre R1, R2, R3, R4 e R5é seleciona- do a partir do grupo que consiste em:

5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracteriza-do pelo fato de que o composto de Fórmula (I) apresenta a fórmula:

, e, em que R1, R2, R3, R4 e R5 são, cada um, selecionados

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fato de que apresenta a fórmula: on

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um carreador.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracteri-zada pelo fato de que é uma composição farmacêutica, uma composi-ção nutracêutica, um alimento saudável ou um alimento médico.

9. Método para preparar um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) fornecer um composto de fórmula (Ia)

em que Ri', R2', R3', R4', R5', R6', R7' e R8', cada um, independente-mente, são -OH, -NH2 ou estão ausentes; em que pelo menos um de Ri', R2', R3', R4', R5', R6', R7' e R8' está pre-sente; e em que o Anel A é um sistema de anel monocíclico de 5 a 8 membros, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo selecio-nado a partir do grupo que consiste em N, O, P e S; (b) reagir o composto de fórmula (Ia) com cloreto de 7-(aliloxi)-2,2- difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila, para permitir a conjugação de cloreto de 7-(aliloxi)-2,2-difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila a um ou mais dentre R1', R2', R3', R4', R5', R6', R7' e R8' do composto de fórmula (Ia), assim produzindo um primeiro intermediário; e (c) desproteger os grupos alila em cloreto de 7-(aliloxi)-2,2- difenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonila que é conjugado com o composto de Fórmula (Ia) para obter o composto, como definido na reivindicação 1.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) é realizada ao: (c1) desproteger os grupos alila; (c2) desproteger os grupos acetal cíclicos.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-do pelo fato de que ainda compreende, antes da etapa (c2), repetir o processo que consiste nas etapas (b) e (c1) por 3 a 7 vezes.

12. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o Anel A é: ou

13. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (Ia) é glicose.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracteriza-do pelo fato de que a glicose está na forma α ou na forma β.

15. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que ainda compreende purificar o composto, como definido na reivindicação 1, produzido após a etapa (c).

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