TWI755601B - D-胺基酸氧化酶的強效抑制劑及其用途 - Google Patents

D-胺基酸氧化酶的強效抑制劑及其用途 Download PDF

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Abstract

本揭示內容關於一種式(I)化合物及其用途，其可強效抑制D-胺基酸氧化酶(DAAO)的活性或是治療與DAAO有關的疾病或病症，例如中樞神經系統(CNS)疾病、疼痛、肥胖、糖尿病或高血脂症。本揭示內容也關於合成本發明式(I)之化合物的方法。

Description

D-胺基酸氧化酶的強效抑制劑及其用途
相關申請案之交互參照
本發明主張美國專利申請案於2018年5月29日申請之第15/991,710號，發明名稱為「INHIBITORS OF D-AMINO ACID OXIDASE(DAAO)AND USES THEREOF」之優先權，該申請案之完整內容納入為本發明專利說明書的一部分以供參照。
本發明是關於一種強效D-胺基酸氧化酶抑制劑，特別是可用於治療D-胺基酸氧化酶及/或麩胺酸神經傳導相關的疾病與病症。
中樞神經系統(central nervous system,CNS)包括大腦以及脊髓。中樞神經系統易受到各種疾病的影響，特別是肇因於包括遺傳、創傷、感染、變性、結構缺陷及/或損傷、腫瘤、血液中斷、以及自體免疫疾病等因素的疾病。中樞神經系統疾病的症狀取決於所涉及的神經系統之區域以及該疾病的成因。
由於中樞神經系統的複雜性以及缺乏可通過血腦障壁遞送治療劑的有效技術，針對這類疾病的有效療法的發展已經落後其他治療領 域。因此，業界對於開發針對中樞神經系統疾病的新穎治療方法具有相當大的興趣。
N-甲基-D-天冬胺酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體是一種次型麩胺酸受體，且在認知、記憶與神經毒性中扮演重要角色。一般建議是，NMDA受體的調控有益於治療中樞神經系統之疾病。D-胺基酸氧化酶(D-amino acid oxidase，以下內文均稱為DAAO)是一種可將D-胺基酸氧化成相應之亞胺酸的過氧化小體酶(peroxisomal enzyme)。已知DAAO與大腦D-胺基酸(包含D-絲胺酸)的新陳代謝以及麩胺酸神經傳導的調節有關。因此，DAAO是治療與D-絲胺酸及/或麩胺酸神經傳導有關的中樞神經系統(central nervous system，CNS)疾病之標的。此外，DAAO將D-絲胺酸(D-serine)降解為3-羥基丙酮酸(3-hydroxypyruvate)，一種第二型糖尿病的潛在介質(Zhang,2015)。這表示DAAO抑制劑可用於治療肥胖、糖尿病及高血脂症。
本揭示內容是至少基於本文所述式(I)化合物作為有效的DAAO抑制劑而發展出來的。可預期這樣的化合物益於治療與DAAO及/或麩胺酸神經傳導相關的疾病與病症(例如：肥胖、糖尿病、高血脂症、疼痛或CNS疾病)。
據此，本揭示內容的一態樣提供一種式(I)之化合物：
Figure 108118544-A0202-12-0002-4
，或其藥學上可接受的鹽類，其中： 環A是一5至8員單環系統，其非必要地包含至少一選自由N、O、P、及S所組成之群組的雜原子；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8個別是不存在、或是化學式：
Figure 108118544-A0202-12-0003-5
 其非必要地經選自由C1-3烷基、鹵素、-CN、-NO2、-SH、-S(C1-3烷基)、-NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2及-O(C1-3烷基)所組成之群組的1個、2個、3個、4個或5個取代基取代；其中n是0或1；m是1、2、3、4或5；以及沒食子醯基團的總數是4至35的整數，包含4及35，且其中當式(I) 之化合物為
Figure 108118544-A0202-12-0003-6
，則沒食子醯基團的總數是15至35的整數，包含15及35。
在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8的一個、兩個、三個、四個、五個或六個基團不存在。
在另一態樣中，本揭示內容提供組合物，該組合物包含本文所述的化合物以及一載體，其可為一藥學組合物、一營養組合物、一保健食品或一醫療食品。
本文亦提供用於製備本發明式(I)之化合物的方法。所述方法包含以下步驟： (a)提供一具有式(Ia)之結構的化合物
Figure 108118544-A0202-12-0004-7
 其中R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’及R8’個別是-OH、-NH2或不存在；其中環A是一5至8員單環系統，其非必要地包含至少一選自由N、O、P、及S所組成之群組的雜原子；(b)將式(Ia)之化合物與7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯氯(7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl chloride)反應，使7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯氯共軛至該式(Ia)之化合物的R1’,R2’,R3’,R4’,R5’,R6’,R7’及R8’的一個或多個，藉此產生一第一中間物；以及(c)對已經共軛至該式(Ia)之化合物的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯氯去保護烯丙基及環狀縮醛基團，以獲得式(I)之化合物。
在某些實施方式中，R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’及R8’的一個、兩個、三個、四個、五個或六個基團不存在。
在其他態樣中，本揭示內容描述用於治療與DAAO相關之疾病或病症的方法，該方法包含對一亟需之個體投予一有效量的一組合物(例如：一藥學組合物、一保健食品產品、或一醫療食品產品)，其包含本文所述的化合物以及(ii)一藥學上可接受的載體。
在某些實施方式中，個體可以是一具有或疑似患有中樞神經系統(central nervous system，以下內文簡稱CNS)疾病、一代謝疾病或疼痛的人類，或是具有罹患中樞神經系統、一代謝疾病或疼痛之風險的人類。
例示性中樞神經系統疾病包含但不限於：精神分裂症、精神病疾患、阿茲海默症、額顳葉失智症、血管型失智症、路易氏體失智症、老年失智症、輕度知能障礙、良性健忘症、顱內受傷、自閉譜系疾患、亞斯伯格症、脆弱X染色體症候群、注意力缺失過動疾患、注意力缺失症、強迫症、抽搐症、兒童期學習障礙、經前症候群、憂鬱症、重度憂鬱症、失樂症、自殺意念及/或自殺行為、躁鬱症、焦慮症、恐慌症、創傷後精神壓力障礙、不可預測慢性輕度壓力、飲食障礙、成癮症、人格障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、共濟失調症、弗里德希氏共濟失調、妥瑞氏症、夜間遺尿症、非癲癇發作、眼瞼痙攣、杜興氏肌肉失養症及中風。
例示性代謝疾病包含但不限於：肥胖、高血脂症、高膽固醇血症、高血糖症、高胰島素血症、胰島素阻抗及糖尿病。
例示性疼痛包含但不限於：心因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、慢性疼痛症候群、神經性疼痛、傷害性疼痛以及感覺過敏。在某些實例中，疼痛疾病是心因性疼痛，其可為頭痛、肌肉痛、背痛及胃痛。在其他實例中，疼痛可以是神經性疼痛，其為坐骨神經痛、腕隧道症候群、糖尿病性神經病變、帶狀皰疹後神經痛或中樞神經痛。在其他實例中，疼痛是傷害性疼痛，其為神經根疼痛、軀體疼痛以及內臟疼痛。
在本揭示內容的任一種方法中，可以一日四次至每三個月一次的頻率對個體(例如人類個體)投予所述化合物或包含該化合物的組合物。在某些實施方式中，可以於治療之前、同時或之後，以一或多種額外治療劑治療該個體該CNS疾病及/或降低該CNS疾病之風險。
包含在本發明範疇內的還有本文所述式(I)之化合物或包含該化合物的組合物，其用於治療任何本文揭示的標的疾病以及併症的用途，還有該些化合物或組合物用於製備用以治療任何前述標的疾病/病症之藥物的用途。
以下說明將詳細闡明本發明的一或多個實施方式。在參閱下文圖式、實施方式以及後附的申請專利範圍之後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可瞭解本發明之其他技術特徵與優點。
以下的圖式形成本說明書的一部分，且用以進一步說明本揭示內容的某些態樣。參考這些圖式，並結合本文所提出的具體實施方式之詳細說明，可更加地理解本發明。
第1圖繪示具有不同數目沒食子醯基團的式(I)之化合物之人類DAAO(簡稱為hDAAO)抑制性活性(IC50，μM)。
據此，本發明提供式(I)之化合物，其具有連結至一環系統(例如葡萄糖基團)的4至35個沒食子醯基團；包含任一種式(I)之化合物以及一載體的組合物；含有任一種式(I)之化合物的套組；用於製備本文所述式 (I)之化合物的方法；以及用來抑制DAAO的方法，藉此增進一亟需之個體的基礎行為功能、體重、高活動性、焦慮、憂鬱、自殺意念及/或行為、感覺門控、疼痛閾值、記憶與認知行為，以及/或是用於治療與DAAO相關的疾病或病症，像是肥胖症、高血脂症、高膽固醇血症、高血糖症、糖尿病以及中樞神經系統(以下內文簡稱為CNS)疾病。已經有報導指出具有高數量之沒食子醯基團(例如
Figure 108118544-A0202-12-0007-117
15)的式(I)化合物呈現卓越治療效果的趨勢。此外，與天然存在的鞣酸相比，本文所述式(I)之化合物呈現出，對穿過血腦障壁並累積在腦內的活性是具有較高的水平。藉此，可預期本揭示內容式(I)之化合物對本文所揭示的CNS疾病具有較佳的治療效果。
以下說明將詳細闡明本發明的一或多個實施方式。在參閱下文實施方式、實施例以及後附的申請專利範圍之後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明的其他態樣、目的及優勢。
定義
以下詳細說明本揭示內容特定官能基團以及化學用語之定義。根據化學教克書Handbook of Chemistry and Physics,CAS version,75th Ed.內頁的元素週期表(Periodic Table of the Elements)界定化學元素，並用該描述來一般性定義特定官能基團。此外，在參考文獻：Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；and Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987裡 也有對有機化學通用原則以及特定官能部分與反應的一般性描述。本揭示內容非旨在以任何方式限制本說明書描述的取代基示例列表。
本揭示內容的化合物可包含一或多種不對稱中心，因而可以各種異構形式存在，例如鏡像異構物(enantiomer)及/或非鏡像異構物(diastereomer)。舉例來說，本揭示內容的化合物可以是獨立的鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物(geometric isomer)、或可以是立體異構物(stereoisomer)的混合形式(包含外消旋混合物及富含一或多種立體異構物的混合物)。可藉由本領域具有通常知識者已知的方法(包含手性高壓液相色層分析法(chiral high pressure liquid chromatography，HPLC)以及手性鹽類的成形與結晶)從混合物中分離異構物；或藉由不對稱合成物來製備優選的異構體。舉例來說，請參閱參考文獻：Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Ihterscience,New York,1981)；Wilen et al.,Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；and Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)的揭示內容。本揭示內容還包含本文所述的化合物，其作為實質上不含其他異構物的個別異構物，或者是作為各種異構物的混合物。
當列出數值範圍，是旨在涵蓋該範圍內每個數值及次範圍。舉例來說，「C1-6」包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5以及C5-6。
「脂肪族的」(aliphatic)包含飽和及不飽和的直鏈(straight chain)(即，非支鏈(unbranched))、支鏈、非環、環或多環脂肪族的碳氫化 合物，其可視需要以一或多種官能基團取代。本領域具有通常知識者應當理解的是，「脂肪族的」一詞旨在包含，但不限於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基以及環炔基團。如此，「烷基」(alkyl)一詞包含直鏈、支鏈及環烷基團。相似的慣例也適用於其他通用詞語，像是「烯基」(alkenyl)、「炔基」(alkynyl)等。此外，「烷基」、「烯基」、「炔基」等名詞也涵蓋其有取代和無取代基的基團。在特定實施方式中，「低級烷基」(lower alkyl)是用於表示具有1-6個碳原子的環、非環、經取代、未經取代、支鏈或直鏈烷基團。
在特定實施方式中，本揭示內容使用的烷基、烯基及炔基團含有1至20個脂肪族的碳原子。在特定實施方式中，本揭示內容使用的烷基、烯基及炔基團含有1至10個脂肪族的碳原子。在其他實施方式中，本揭示內容使用的烷基、烯基及炔基團含有1至8個脂肪族的碳原子。在又其他實施方式中，本揭示內容使用的烷基、烯基及炔基團含有1至6個脂肪族的碳原子。在其他實施方式中，本揭示內容使用的烷基、烯基及炔基團含有1至4個脂肪族的碳原子。例示性脂肪族基團包含，但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、-CH2-環丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、環丁基、-CH2-環丁基、正戊基、二級戊基、異戊基、三級戊基、環戊基、-CH2-環戊基、正己基、二級己基、環己基、-CH2-環己基團及類似物，其同樣地可包含一或多種取代基。舉例來說，烯基團包含乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等，但不限於此。代表性的炔基團則包含乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
「烷基」(alkyl)一詞是指一具有1到10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(「C1-10烷基」(C1-10 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到9個碳原子(「C1-9烷基」(C1-9 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到8個碳原子(「C1-8烷基」(C1-8 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到7個碳原子(「C1-7烷基」(C1-7 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到6個碳原子(「C1-6烷基」(C1-6 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到5個碳原子(「C1-5烷基」(C1-5 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到4個碳原子(「C1-4烷基」(C1-4 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到3個碳原子(「C1-3烷基」(C1-3 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1到2個碳原子(「C1-2烷基」(C1-2 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有1個碳原子(「C1烷基」(C1 alkyl))。在某些實施方式中，烷基團具有2到6個碳原子(「C2-6炔基(C2-6 alkyl))。例示性之C1-6烷基團包含甲烷基(C1)、乙烷基(C2)、丙烷基(C3)(例如正丙基、異丙基)、丁烷基(C4)(例如正丁基、三級丁基、二級丁基、異丁基)、戊烷基(C5)(例如正戊基、3-戊基、戊基(amyl)、新戊基、3-甲基-2-丁基、三級戊基)以及己烷基(C6)(例如正己基)。其他例示性的烷基團包含正庚基(C7)及正辛基(C8)等。除非另有所指，否則每個實施例中的烷基團可被分別取代，意即，無取代基(某「無取代基的烷基」(unsubstituted alkyl))或以一個或多個取代基(例如氟等鹵素或-OH)進行取代(某「有取代基的烷基」(substituted alkyl))。在某些實施方式中，烷基團是無取代基的C1-10烷基(例如無取代基的C1-6烷基，例如-CH3)。在某些實施方式中，烷基團是有取代基的C1-10烷基(例如有取代基的C1-6烷基或有取代基的C1-3烷基，例如-CF3或-CH2OH)。
「烯基」(alkenyl)是指一種具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵、沒有三鍵的直鏈自由基或具有支鏈的烴基(「C2-20烯基」(C2-20 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至10個碳原子(「C2-10烯基」(C2-10 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至9個碳原子(「C2-9烯基」(C2-9 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至8個碳原子(「C2-8烯基」(C2-8 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至7個碳原子(「C2-7烯基」(C2-7 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至6個碳原子(「C2-6烯基」(C2-6 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至5個碳原子(「C2-5烯基」(C2-5 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至4個碳原子(「C2-4烯基」(C2-4 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2至3個碳原子(「C2-3烯基」(C2-3 alkenyl))。在某些實施方式中，烯基團有2個碳原子(「C2烯基」(C2 alkenyl))。一或多個碳-碳雙鍵可以在內部(如2-丁烯基)或在終端(如1-丁烯基)。C2-4烯基團的實例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)及丁二烯基(C4)等。C2-6烯基團的例子包括上述的C2-4烯基團以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)及己烯基(C6)等。其它烯基實例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)及辛三烯基(C8)等。除非另有所指，否則每個實例中烯基團個別含有非必要的取代基，意即，無取代基的(某「無取代基的烯基」(unsubstituted alkenyl))或具有一或多個取代基(某「有取代基的烯基」(substituted alkenyl))。在某些實施方式中，所述烯基是無取代基的C2-10烯基。在某些實施方式中，所述烯基是有取代基的C2-10烯基。在一烯基基團中，對於非特定的立體化學的C=C雙鍵(例如：-CH=CHCH3或
Figure 108118544-A0202-12-0011-8
)可以是一(E)-或(Z)-雙鍵。
「炔基」(alkynyl)是指一具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳三鍵、和非必要的一或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基團(「C2-20炔基」(C2-20 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至10個碳原子(「C2-10炔基」(C2-10 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至9個碳原子(「C2-9炔基」(C2-9 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至8個碳原子(「C2-8炔基」(C2-8 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至7個碳原子(「C2-7炔基」(C2-7 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至6個碳原子(「C2-6炔基」(C2-6 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至5個碳原子(「C2-5炔基」(C2-5 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至4個碳原子(「C2-4炔基」(C2-4 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2至3個碳原子(「C2-3炔基」(C2-3 alkynyl))。在某些實施方式中，炔基團有2個碳原子(「C2炔基」(C2 alkynyl))。一或多個碳-碳三鍵可以位在內部(如2-丁炔基)或終端(如1-丁炔基)。C2-4炔基團的實例包含，但不限於，乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)，2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)及2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的例子包括上述的C2-4炔基團以及戊炔基(C5)及己炔基(C6)等。其它炔基實例包括庚炔基(C7)及辛炔基(C8)等。除非另有所指，否則每個實例中炔基團可非必要地被分別取代，意即，無取代基(某「無取代基的炔基」(unsubstituted alkynyl))或一個或多個取代基(某「有取代基的炔基」(substituted alkynyl))。在某些實施例中，炔基團是無取代基的C2-10炔基。在某些實施例中，炔基團是有取代基的C2-10炔基。
在非芳香環系統內，「碳環基」(carbocyclyl)或「碳環的」(carbocyclic)是指一具有3至10個環上碳原子(「C3-10碳環基」(C3-10 carbocyclyl))且不含雜原子的非芳香環狀烴基團。在某些實施方式中，碳 環基團有3至8個環上碳原子(「C3-8碳環基」(C3-8 carbocyclyl))。在某些實施方式中，碳環基團有3至6個環上碳原子(「C3-6碳環基」(C3-6 carbocyclyl))。在某些實施方式中，碳環基團有3至6個環上碳原子(「C3-6碳環基」(C3-6 carbocyclyl))。在某些實施方式中，碳環基團5至10個環上碳原子(「C5-10碳環基」(C5-10 carbocyclyl))。例示性C3-6碳環基團包含，但不限於，環丙基(C3)、環丙烯基(C3)、環丁基(C4)、環丁烯基(C4)、環戊基(C5)、環戊烯基(C5)、環己基(C6)、環己烯基(C6)及環己二烯基(C6)等。例示性C3-8碳環基團包含，但不限於，上述的C3-6碳環基團以及環庚基(C7)、環庚烯基(C7)、環庚二烯基(C7)、環庚三烯基(C7)、環辛基(C8)、環辛烯基(C8)雙環[2.2.1]庚烷基(C7)，以及雙環[2.2.2]辛基(C8)等。例示性C3-10碳環基團包含，但不限於，上述的C3-8碳環基團以及環壬基(C9)、環壬烯基(C9)、環癸基(C10)、環癸烯基(C10)、八氫-1H-茚基(C9)、十氫萘基(C10)，以及螺[4.5]癸基(C10)等。正如上述範例中所闡明，在某些特定實施方式中，碳環基團是單環的(「單環的碳環基」(monocyclic carbocyclyl))或是包含一融合、橋連或螺環(spiro ring)的環狀系統，譬如一個雙環系統(「雙環的碳環基」(bicyclic carbocyclyl))，同時可以是飽和也可以是部分不飽和。「碳環基」也包括多環系統，其中，由如上所定義環狀碳環融合至一或多個芳基或雜芳基團，又其中連接點是在環狀碳環上，在此情況下，環狀碳環系統內部碳原子的編號是以連續的編號指定之。除非另有所指，否則每個實例中碳環基團可非必要地被分別取代，意即無取代基的(某「無取代基的碳環基」(unsubstituted carbocyclyl))或一或多個取代基的(某「有取代基的碳環基」(substituted carbocyclyl))。在某些實施方式中，碳環基團是無取代基的C3-10碳環基。在某些實施方式中，碳環基團是有取代基的C3-10碳環基。
在某些實施方式中，「碳環基」是具有3到10個環碳原子的單環飽和碳環基團(「C3-10環烷基」(C3-10 cycloalkyl))。在某些實施方式中，環烷基團具有3到8個環上碳原子(「C3-8環烷基」(C3-8 cycloalkyl))。在某些實施方式中，環烷基團具有3到6個環上碳原子(「C3-6環烷基」(C3-6 cycloalkyl))。在某些實施方式中，環烷基團具有5到6個環上碳原子(「C5-6環烷基」(C5-6 cycloalkyl))。在某些實施方式中，環烷基團具有5到10個環上碳原子(「C5-10環烷基」(C5-10 cycloalkyl))。例示性的C5-6環烷基團包含環戊基(C5)及環己基(C5)。例示性的C3-6環烷基團包含上述C5-6環烷基團及環丙基(C3)與環丁基(C4)。例示性的C3-8環烷基包含上述C3-6環烷基、環庚基(C7)及環辛基(C8)。除非另有所指，否則每個實例中環烷基團是可非必要地被分別取代，意即無取代基的(某「無取代基的環烷基團」(unsubstituted cycloalkyl))或一或多個取代基的(某「有取代基的環烷基團」(unsubstituted cycloalkyl))。在某些實施方式中，環烷基團是無取代基的C3-10環烷基。在某些實施方式中，環烷基團是有取代基的C3-10環烷基。
「雜環基」(heterocyclyl)或「雜環的」(heterocyclic)是指一具有環上碳原子和1至4個環上雜原子的3至10員非芳香環系統(「3-10員雜環基」(3-10 membered heterocyclyl))，其中每個雜原子可分別選自氮、氧、硫、硼、磷及矽。在包含一或多個氮原子的雜環基團裡，在原子價數允許下，連接點可以是碳原子或氮原子。雜環基可以是單環(「單環雜環基」(monocyclic heterocyclyl))，或一融合、橋連或螺環的環狀系統，例如一雙環系統(「雙環雜環基」(bicyclic heterocyclyl))，其可以是飽和也可以是部分不飽和。環狀雜環基雙環系統可以包括一或多個雜原子在一或兩個環內。雜環基也包括環狀體系統，其中環狀雜環，如上文所定義，與一或 多個碳環基團融合，其中連接點可以是在環狀碳環基或環狀雜環基，或環狀系統上，其中環狀雜環如上文所定義，與一或多個芳基團或雜芳基團融合，其中連接點是在雜環上，在此情況下，環狀雜環系統內部環成員的編號是以連續的編號指定之。除非另有所指，否則在每個實施例中雜環基可非必要地被分別取代，意即，無取代基(某「無取代基的雜環基」(unsubstituted heterocyclyl))或一或多個取代基(某「有取代基的雜環基」(substituted heterocyclyl))。在某些實施方式中，雜環基團是沒有取代基的3-10員雜環基。在某些實施方式中，雜環基是有取代基的3-10員雜環基。
在某些實施方式中，一雜環基團是指一具有環上碳原子和1-4個環上雜原子的5-10員非芳香環系統(「5-10員雜環基」(5-10 membered heterocyclyl)，其中每一個雜原子分別選自氮、氧、硫、硼、磷和矽。在某些實施方式中，一雜環基團是指一具有環上碳原子和1-4個環上雜原子的5-8員非芳香環系統(「5-8員雜環基」(5-8 membered heterocyclyl)，其中每一個雜原子分別選自氮、氧和硫。在某些實施方式中，一雜環基團是指一具有環上碳原子和1-4個環上雜原子的5-6員非芳香環系統(「5-6員雜環基」(5-6 membered heterocyclyl)，其中每一個雜原子分別選自氮、氧和硫。在某些實施方式中，該5-6員雜環基有1-3個環上雜原子，其係選自氮、氧和硫。在某些實施方式中，該5-6員雜環基有1-2個環上雜原子，其係選自氮、氧和硫。在某些實施方式中，該5-6員雜環基有1個環上雜原子，其係選自氮、氧和硫。
含有一雜原子的3員雜環基的實例包含，但不限於，3-氮丙啶基(azirdinyl)、環氧乙烷基(oxiranyl)、噻喃基(thiiranyl)。含有一個雜原子的4員雜環基團的實例包含，但不限於，吖丁啶(azetidinyl)、環氧丙烷基 (oxetanyl)和硫雜環丁基(thietanyl)。含有一個雜原子的5員雜環基團的實例包含，但不限於，四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氫呋喃基(dihydrofuranyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、二氫噻吩基(dihydrothiophenyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、二氫吡咯基(dihydropyrrolyl)以及吡咯-2,5-二酮(pyrrolyl-2,5-dione)。含有兩個雜原子的5員雜環基團的實例包含，但不限於，二氧戊環(dioxolanyl)、環氧蜜呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)及噁唑啶-2-酮(oxazolidin-2-one)。含有3個雜原子的5員雜環基團的實例包含，但不限於，三唑啉基(triazolinyl)、噁二唑基(oxadiazolinyl)、噻二唑基(thiadiazolinyl)。含有一個雜原子的6員雜環基團的實例包含，但不限於，哌啶基(piperidinyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、二氫吡啶基(dihydropyridinyl)及噻吩基(thianyl)。含有兩個雜原子的6員雜環基團的實例包含，但不限於，哌嗪基(piperazinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、二噻環己烷基(dithianyl)及二噁烷基(dioxanyl)。含有三個雜原子的6員雜環基團的實例包含，但不限於，三嗪基(triazinanyl)。含有一個雜原子的7員雜環基團的實例包含，但不限於，氮雜環庚基(azepanyl)、氧雜環庚基(oxepanyl)及硫雜環庚基(thiepanyl)。含有一個雜原子的8員雜環基團的實例包含，但不限於，偶氮啃基(azocanyl)、氧啃基(oxecanyl)及硫啃基(thiocanyl)。5員雜環基團融合至C6芳香環(在本揭示內容亦稱為5,6-雙環雜環)的實例包含，但不限於，二氫吲哚基(indolinyl)、異二氫吲哚基(isoindolinyl)、二氫苯呋喃基(dihydrobenzofuranyl)、二氫苯噻吩基(dihydrobenzothienyl)，以及苯並噁唑酮基(benzoxazolinonyl)等。6員雜環基團融合至一芳香環(在本揭示內容亦 稱為6,6-雙環雜環)的實例包含，但不限於，四氫喹啉基及四氫異喹啉基等。
「芳基」(aryl)是指一實質具有6-14環上碳原子並且不含雜原子(「C6-14芳基」(C6-14 aryl))的單環或多環(例如，雙環或三環)之4n+2芳香環系統(例如，具有6、10或14個π電子共用的環狀排列)。在某些實施方式中，芳基具有6個環上碳原子(「C6芳基」(C6 aryl)；例如苯基)。在某些實施方式中，芳基具有10個環上碳原子(「C10芳基」(C10 aryl)；例如，萘基裡的1-萘基和2-萘基)。在某些實施方式中，芳基具有14個環上碳原子(「C14芳基」(C14 aryl)；例如蒽基)。「芳基」還包括多環系，其中的芳香環，如上述定義，與一或多個碳環基或雜環基融合，其中連接點是在芳基上，在這種情況下，芳香環狀系統內部碳原子的編號是以連續的編號指定之。除非另有所指，否則每個實例中芳基可被非必要地分別取代，即無取代基的(「無取代基的芳基」(unsubstituted aryl))或有一或多個取代基的(「有取代基的芳基」(substituted aryl))。在某些實施例中，芳基是無取代基的C6-14芳基。在某些實施例中，芳基是有取代基的C6-14芳基。
進一步以-ene字尾來形容作為二價橋接基團的烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基團，例如，亞烷基(alkylene)、亞烯基(alkenylene)、亞炔基(alkynylene)、亞碳環基(carbocyclylene)、亞雜環基(heterocyclylene)、亞芳基(arylene)及亞雜芳基(heteroarylene)。
「芳烷基」(Aralkyl)是烷基和芳基的一個子集，意指被包含非必要取代基之芳基團取代的一包含非必要取代基之烷基團。在某些實施例中，芳烷基是指包含非必要取代基的苯基。在某些實施方式中，芳烷 基為苄基(benzyl)。在某些實施例中，芳烷基是指包含非必要取代基的苯乙基(phenethyl)。在某些實施方式中，芳烷基是苯乙基。
「雜芳基」(heteroaryl)是指具有環上碳原子和芳香環內1-4個環上雜原子(每個雜原子分別選自氮、氧和硫)的5-10員單環(「5-10員雜芳基」(5-10 membered heteroaryl))或雙環4n+2芳香族環狀系統(例如，具有6或10個π電子共用的環狀排列)。內含一或多個氮原子的雜芳基團，在原子價數允許下，其連接點可以是碳原子或氮原子。雜芳基的雙環系統可在其之一或兩個環內包括一或多個雜原子。「雜芳基」還包括環狀雜芳基(如上文所定義)與一或多個碳環基團或雜環基團融合的環狀系統，其中連接點在環狀雜芳基上，在這種情況下，環狀雜芳系統內部成員的編號是以連續的編號指定之。「雜芳基」還包括環狀雜芳基(如上文所定義)融合至一個或多個芳基的環狀系統，其連接點是在芳香環或雜芳環上，在這種情況下，環成員的編號指定給所有在環狀融合(芳基/雜芳基)系統中的成員。二環雜芳基團其中一個環不包含雜原子(例如吲哚基、喹啉基及咔唑基等)，連接點可以在任一環上，即，在雜原子的環上(例如，2-吲哚基)，或不含雜原子的環上(例如，5-吲哚基)。
在某些實施方式中，雜芳基是具有環上碳原子及1-4雜原子的5-10員芳環系統(「5-10員雜芳基」(5-10 membered heteroaryl))，其中每個雜原子係獨立選自氮、氧或硫。在某些實施方式中，雜芳基是具有環上碳原子及1-4雜原子的5-8員芳環系統(「5-8員雜芳基」(5-8 membered heteroaryl))，其中每個雜原子係獨立選自氮、氧或硫。在某些實施方式中，雜芳基是具有環上碳原子及1-4雜原子的5-6員芳環系統(「5-6員雜芳基」(5-6 membered heteroaryl))，其中每個雜原子係獨立選自氮、氧或硫。 在某些實施方式中，該5-6員雜環基有1-3個環上雜原子，其係選自氮、氧和硫。在某些實施方式中，該5-6員雜環基有1-2個環上雜原子，其係選自氮、氧和硫。在某些實施方式中，該5-6員雜環基有1個環上雜原子，其係選自氮、氧和硫。除非另有所指，否則每個實例裡雜芳基團可分別含有非必要取代基，即無取代基(「無取代基的雜芳基」(unsubstituted heteroaryl))，或具有一或多個取代基(「有取代基的雜芳基」(substituted heteroaryl))。在某些實施例中，雜芳基團是無取代基的5-14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基團為有取代基的5-14員雜芳基。
含有一個雜原子的5員雜芳基團實例包含，但不限於，吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子的5員雜芳基團實例包含，但不限於，咪唑基、吡唑基、
Figure 108118544-A0202-12-0019-118
唑基、異
Figure 108118544-A0202-12-0019-119
唑基、噻唑基以及異噻唑基。含有3個雜原子的5員雜芳基團實例包含，但不限於，三唑基、
Figure 108118544-A0202-12-0019-120
二唑基以及噻二唑基。含有4個雜原子的5員雜芳基團實例包含，但不限於，四唑基。含有一個雜原子的6員雜芳基團實例包含，但不限於，吡啶基。含有兩個雜原子的6員雜芳基團實例包含，但不限於，嗒嗪基，嘧啶基及吡嗪基。含有3或4個雜原子的6員雜芳基團實例分別包含，但不限於，三嗪基及四嗪基。含有一個雜原子的7員雜芳基團實例包含，但不限於，氮庚因基(azepinyl)、氧庚因基(oxepinyl)、硫庚因基(thiepinyl)。5,6-雙環雜芳基實例包含，但不限於，吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並三唑基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並異呋喃基、苯並咪唑基、苯並
Figure 108118544-A0202-12-0019-121
唑基、苯並異
Figure 108118544-A0202-12-0019-122
唑基、苯並
Figure 108118544-A0202-12-0019-123
二唑基(benzoxadiazolyl)、苯並噻唑基(benzthiazolyl)、苯並異噻唑基(benzisothiazolyl)、苯噻二唑基(benzthiadiazolyl)、氮茚基(indolizinyl)及嘌呤基。6,6-雙環雜芳基團實例包 含，但不限於，萘啶基、喋啶基(pteridinyl)、喹啉基、異喹啉基、
Figure 108118544-A0202-12-0020-124
啉基、喹
Figure 108118544-A0202-12-0020-125
啉基、呔嗪基及喹唑啉基。
「不飽和」(unsaturated)或「部分不飽和」(partially unsaturated)是指包括至少一個雙鍵或三鍵的基團。「部分不飽和」的環狀系統意在涵蓋具有多個不飽和鍵的環，但不包括如本揭示內容所述的芳香基團(例如，芳香或雜芳基團)。同樣地，「飽和」指的是不含有雙鍵或三鍵的基團，即，基團內全為單鍵。
除非另有所指，否則在價數允許的情況下，本揭示內容所述之原子(atom)、基團(moiety)或基(group)可以是無取代基的或有取代基的。「非必要性取代」(optionally substituted)一詞是指有取代基的或無取代基的。
除非另有所指，否則本文中一基團均指具有非必要性取代基的基團。「非必要性取代」一詞是指有取代基的或無取代基的。在某些實施方式中，烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基團是非必要性取代的基團(例如，「有取代基的」(substituted)或「無取代基的」(unsubstituted)烷基，「有取代基的」或「無取代基的」烯基的，「有取代基的」或「無取代基的」炔基，「有取代基的」或「無取代基的」碳環基，「有取代基的」或「無取代基的」雜環基，「有取代基的」或「無取代基的」芳香基「有取代基的」或「無取代基的」雜芳基)。一般而言，「有取代基的」一詞，無論是否帶有前述「非必要性」，意指該基團裡至少一個氫原子(例如，碳原子或氮原子上的氫原子)被一個允許的取代基所替換，例如，一取代基置換後變成一個穩定的化合物，例如，該化合物不透過重排、環化、去除、或其它反應而自發性的變化。除非另有指明，否 則一「有取代基的」基團是指在一或多個位置帶有取代基，當有超過一個以上的位置被取代時，這些取代基可以是相同或不同的。「有取代基的」一詞擬包括有機化合物上所有可允許被取代的取代物，本揭示內容所述之任何取代基在取代後形成一種穩定的化合物。本發明涵蓋為達成穩定化合物之所述任何和全部的組合。為達本發明的目的，本揭示內容所述的雜原子(如氮原子)上，在滿足該雜原子的化合價數且能形成穩定基團的前題下，可以含有氫的取代位及/或任何一適合的取代基。在某些實施例中，該取代基是一碳原子上的取代基。在某些實施例中，該取代基是一氮原子上的取代基。在某些實施例中，取代基是一氧原子上的取代基。在某些實施例中，取代基是一硫原子上的取代基。
例示性之碳原子取代基包含，但不限於，鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa,-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rbb)2)2、-OP(=O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(=O)(Raa)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、 -P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，C3-10碳環基，3-14員雜環基、C6-14芳香基及5-14員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rdd基團所取代；其中X-是一相對離子(counterion)；或二碳原子上的兩個孿型氫原子是由基團=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、或=NORcc所取代；在每個實施例裡Raa是分別選自由C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳香基及5-14員雜芳基所組成的群組，或由兩個Raa基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rdd基團所取代；在每個實施例裡Rbb是分別選自由氫原子、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2,-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳香基及5-14員雜芳基所組成的群組，或由兩個Rbb基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中 每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rdd基團所取代；其中X-是一相對離子；在每個實施例裡Rcc是分別選自由氫原子、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳香基及5-14員雜芳基所組成的群組，或由兩個Rcc基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rdd基團所取代；在每個實例裡Rdd是分別選自由鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2,、C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、3-10員雜環基、C6-10芳香基及5-10員雜芳基所組成的群組，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rgg基團所取代，由或兩個孿型Rdd取代基連接在一起形成=O或=S；其中X-是一相對離子；在每個實施例裡Ree是分別選自由C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、C6-10芳香基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基 所組成的群組，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rgg基團所取代；在每個實施例裡Rff是分別選自由氫原子、C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、3-10員雜環基、C6-10芳香基及5-10員雜芳基所組成的群組，或由兩個Rff基團連接起來形成一個3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rgg基團所取代；以及在每個實施例裡Rgg是分別選自由鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(=O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(=O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-OC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(=O)N(C1-6烷基)2、-NHC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6烷基)、-OC(=NH)(C1-6烷基)、-OC(=NH)OC1-6烷基、-C(=NH)N(C1-6烷基)2、-C(=NH)NH(C1-6烷基)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2,-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(=S)N(C1-6烷基)2、C(=S)NH(C1-6烷基)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6烷基)、-C(=S)SC1-6烷基、-SC(=S)SC1-6烷基、-P(=O)(OC1-6 烷基)2、-P(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、C6-10芳基、3-10員雜環基及5-10員雜芳基所組成的群組；或由兩個孿型Rgg取代基連接在一起形成=O或=S；其中X-是一個相對離子。
一「相對離子」(counterion)或「陰離子型相對離子」(anionic counterion)是一種與正電帶電基團相關的負電帶電基團，用以維持電中性。陰離子型相對離子可以是單價的(即包含一正式負電荷)。陰離子型相對離子亦可以是多價形式(即包含一個以上的正式負電荷)，例如二價或三價形式。例示性的相對離子包含鹵離子(例如F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根離子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根離子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羥乙酸根及葡萄糖酸根等)、BF4 -、PF4 -、PF6 -、AsF6 -、SbF6 -、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-、BPh4 -、Al(OC(CF3)3)4 -及碳硼烷離子(例如CB11H12-或(HCB11Me5Br6)-)。例示性之多價相對離子包含CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3- 、-B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根離子(例如酒石酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、丙二酸根、葡萄糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水楊酸根、鄰苯二甲酸根、天門冬胺酸根及麩胺酸根等)，以及碳硼烷。
「鹵」(halo)或「鹵素」(haolgen)是指氟(氟基，-F)、氯(氯基，-Cl)、溴(溴基，-Br)、或碘(碘基，-I)。
「醯基」(acyl)是指一選自由-C(=O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa及-C(=S)SRaa所組成的群組，其中Raa和Rbb是如本揭示內容所定義。
氮原子於價數允許下可以含有取代基或不含取代基，包括一級、二級、三級和四級氮原子。例示性之氮原子取代基包含，但不限於，氫、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全鹵代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基，或由兩個Rcc基團連接至氮原子形成3-14員雜環基或5-14員環狀雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳香基和雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rdd基團所取代，其中，Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上述所定義。
在某些實施方式中，氮原子的取代是一氮保護基團(也稱為胺基保護基團)。氮保護基團包括，但不限於，-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc，C1-C10烷基(例如，芳烷基、雜芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳烷基、芳基及雜芳基可分別以0、1、2、3、4或5個Rdd基團所取代，其 中，Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本揭示內容所定義。本發明所屬領域具有通常知識者皆知氮保護基團，其包含Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999所述內容，此書內容併入本揭示內容作為參考。
舉例來說，諸如醯胺基團(如，-C(=O)Raa)等氮保護基團包含，但不限於，甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯乙醯胺、3-苯丙醯胺、吡啶醯胺、3-吡啶羧胺、N-苯甲醯基苯丙胺酸根衍生物、苯甲醯胺、對-苯基苯甲醯胺、鄰-硝基苯乙醯胺、鄰-硝基苯氧乙醯胺、乙醯乙醯胺、(N’-二硫苯氧醯胺)乙醯胺、3-(對-羥基苯基)丙醯胺、3-(鄰-硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰-硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰-苯氮苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰-硝基肉桂醯胺、N-乙醯甲硫胺酸衍生物、鄰-硝基苯及鄰-(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯胺。
諸如胺甲酸酯基團(例如，-C(=O)Raa)等氮保護基團包含，但不限於，胺甲酸甲酯、胺甲酸乙酯、胺甲酸9-茀甲酯(Fmoc)、胺甲酸9-(2-硫)茀甲酯、胺甲酸9-(2,7-二溴)茀甲酯、胺甲酸2,7-二-第三-丁基-[9-(10,10-二酮-10,10,10,10-四氫噻噸基)]甲酯(DBD-Tmoc)、胺甲酸4-甲氧苯醯酯(Phenoc)、胺甲酸三氯乙酯(Troc)、胺甲酸2-三甲矽乙酯(Teoc)、胺甲酸2-苯乙酯(hZ)、胺甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲乙酯(Adpoc)、胺甲酸1,1-二甲基-2-鹵乙酯、胺甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、胺甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、胺甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯(Bpoc)、胺甲酸1-(3,5-二-第三-丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、胺甲酸2-(2'-和4'-吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺甲酸2-(N,N-二環己基碳甲醯胺基) 乙酯、胺甲酸三級-丁酯(BOC)、胺甲酸1-金剛烷酯(Adoc)、胺甲酸乙烯酯(Voc)、胺甲酸丙烯酯(Alloc)、胺甲酸1-異丙基烯丙酯(Ipaoc)、胺甲酸肉桂酯(Coc)、胺甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、胺甲酸8-喹啉基酯、胺甲酸N-羥呱啶酯、胺甲酸二硫代烷基酯、胺甲酸苯甲基酯(Cbz)、胺甲酸對-甲氧苯甲基酯(Moz)、胺甲酸對-硝基苯甲基酯、胺甲酸對-溴苯甲基酯、胺甲酸對-氯苯甲基酯、胺甲酸2,4-二氯苯甲基酯、胺甲酸4-甲亞磺醯苯甲基酯(Msz)、胺甲酸9-蒽甲酯、胺甲酸二苯甲酯、胺甲酸2-甲基硫代乙酯、胺甲酸2-甲基磺醯乙酯、胺甲酸2-(對-甲苯磺醯基)乙酯、胺甲酸[2-(1,3-二噻吩基)]甲酯(Dmoc)、胺甲酸4-甲基硫代苯酯(Mtpc)、胺甲酸2,4-二甲基硫代苯酯(Bmpc)、胺甲酸2-膦乙酯(Peoc)、胺甲酸2-三苯基膦異丙酯(Ppoc)、胺甲酸1,1-二甲基-2-氰乙酯、胺甲酸間-氯-對-醯氧苯甲基酯、胺甲酸對-(二羥硼基)苯甲基酯、胺甲酸5-苯異噁唑基甲酯、胺甲酸2-(三氟甲基)-6-苯並二氫吡喃基甲酯(Tcroc)、胺甲酸間-硝基苯酯、胺甲酸3,5-二甲氧基苯甲基酯、胺甲酸鄰-硝基苯甲基酯、胺甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲基酯、胺甲酸苯基(鄰-硝基苯基)甲酯、胺甲酸第三-戊酯、胺甲酸硫代苯甲基酯、胺甲酸對-氰基苯甲基酯、胺甲酸環丁酯、胺甲酸環己酯、胺甲酸環戊酯、胺甲酸環丙基甲酯、胺甲酸對-癸氧苯甲基酯、胺甲酸2,2-二甲氧醯基乙烯酯、胺甲酸鄰-(N,N-二甲基羧醯胺)苯甲基酯、胺甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基羧醯胺)丙酯、胺甲酸1,1-二甲基丙炔酯、胺甲酸二(2-吡啶基)甲酯、胺甲酸2-呋喃基甲酯、胺甲酸2-碘乙酯、胺甲酸異冰片酯、胺甲酸異丁酯、胺甲酸異菸鹼醯酯、胺甲酸對-(對’-甲氧苯偶氮)苯甲基酯、胺甲酸1-甲基環丁酯、胺甲酸1-甲基環己酯、胺甲酸1-甲基-1-環丙基甲酯、胺甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧苯基)乙酯、胺甲酸1-甲基-1-(對-苯偶氮苯基)乙酯、胺 甲酸1-甲基-1-苯乙酯、胺甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺甲酸苯酯、胺甲酸對-(苯偶氮)苯甲酯、胺甲酸2,4,6-三-第三-丁基苯酯、胺甲酸4-(三甲基銨)苯甲酯及胺甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。
諸如磺醯胺基團(例如，-S(=O)2Raa)之類的氮保護基團的實例包含，但不限於，對-甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基二氫苯並呱喃-6-磺醯胺(Pmc)、甲烷磺醯胺(Ms)、β-三甲矽基乙烷磺醯胺(SES)、9-蒽醌磺醯胺、4-(4',8'-二甲氧萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苯甲磺醯胺、三氟甲基苯磺醯胺和苯醯磺醯胺。
其他的氮保護基團包含，但不限於，苯並噻嗪基-(10)-醯基衍生物、N’-對-甲苯磺醯胺醯基衍生物、N’-苯胺硫代醯基衍生物、N-苯甲基苯基丙胺醯基衍生物、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑-2-酮、N-苯二醯亞胺、N-二硫代丁二醯亞胺(Dts)、N-2,3-二苯基順丁烯二醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二矽基偶氮環戊烷加成物(STABASE)、第5位置取代的1,3-二甲基-1,3,5-三偶氮環己-2-酮、第5位置取代的1,3-二苯甲基-1,3,5-三偶氮環己-2-酮、第1位置取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-酮-3-吡咯烷-3-基)胺、四級銨鹽、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧苯基)甲胺、N-5-二苯並環庚胺、N-三苯甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯茀胺(PhF)、N-2,7- 二氯-9-茀亞甲胺、N-二茂鐵基甲胺(Fcm)、N-2-吡啶甲胺N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫亞甲胺、N-苯亞甲基胺、N-p-甲氧苯亞甲基胺、N-二苯基亞甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亞甲胺、N-(N',N'-二甲基胺亞甲基)胺、N,N'-異亞丙二胺、N-對-硝苯亞甲基胺、N-亞水楊基胺、N-5-氯亞水楊基胺、N-(5-氯-2-羥苯基)苯亞甲胺、N-環亞己基胺、N-(5,5-二甲基-3-酮-1-環己基)胺、N-
Figure 108118544-A0202-12-0030-129
烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五醯鉻-或鎢)醯基]胺、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝基胺、N-亞硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦胺(Dpp)、二甲基硫代膦胺(Mpt)、二苯基硫代膦胺(Ppt)、胺基磷酸二烷酯、胺基磷酸二苯甲酯、胺基磷酸二苯酯、苯並磺醯胺、鄰-硝基苯並磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯並磺醯胺、五氯苯並磺醯胺、2-硝基-4-甲氧苯並磺醯胺、三苯甲基磺醯胺及3-硝基吡啶磺醯胺(Npys)。
例示性之氧原子取代基包含，但不限於，-Raa、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(=O)(Raa)2,-P(=O)(ORcc)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本揭示內容所定義。在某些實施方式中，在氧原子上的氧原子取代基是氧保護基團(也稱為羥基保護基團)。氧保護基團為本發明所屬領域具有通常知識者皆知者，其包含Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999所述內容，該書的內容此併入本揭示內容做為參考。例示性之氧原子保護基團包含，但不限於，甲基、第三-丁氧碳基(BOC或Boc)、甲 氧甲基(MOM)、甲基硫代甲基(MTM)、第三-丁基硫代甲基、(苯基二甲基矽基)甲氧甲基(SMOM)、苯甲氧甲基(BOM)、對-甲氧苯甲氧甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、9-芴基甲氧羰基(GUM)、第三-丁氧甲基、4-戊烯氧甲基(POM)、矽氧甲基、2-甲氧乙氧甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧甲基、雙(2-氯以氧基)甲基、2-(三甲基矽基)乙氧甲基(SEMOR)、四氫吡喃基(THP)、3-溴四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、1-甲氧環己基、4-甲氧四氫吡喃基(MTHP)、4-甲氧四氫硫代吡喃基、4-甲氧四氫硫代吡喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧呱啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲烷苯並呋喃-2-基、1-乙氧乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、1-甲基-1-苯甲氧乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽基乙基、2-(苯基硒基)乙基、第三-丁基、烯丙基、對-氯苯基、對-甲氧苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基(Bn)、對-甲氧苯甲基、3,4-二甲氧苯甲基、鄰-硝基苯甲基、對-硝基苯甲基、對-鹵苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對-氰苯甲基、對-苯基苯甲基、2-吡啶基、4-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基N-氧化物、二苯基甲基、對,對’-二硝基苯甲基、5-二苯並辛二醯基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對-甲氧苯基二苯基甲基、二(對-甲氧苯基)苯基甲基、三(對-甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯醯氧苯基)二苯基甲基、4,4',4"-三(4,5-二氯萘醯亞胺苯基)甲基、4,4',4"-三(4-酮戊醯基氧基苯基)甲基、4,4',4"-三(苯甲醯氧苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)聯(4',4"-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)噸基、9-(9-苯基-10-酮)蒽基、1,3-苯並二硫-2-基、苯並異噻唑基S,S-二氧化基、三甲基矽基 (TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、二甲基異丙基矽基(IPDMS)、二乙基異丙基矽基(DEIPS)、二甲基噻吩甲基矽基、第三丁基二甲基矽基(TBDMS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、三苯甲基矽基、三-對-二甲苯基矽基、三苯基矽基、二苯基甲基矽基(DPMS)、第三丁基甲氧基苯基矽基(TBMPS)、甲酸基、苯甲醯甲酸根、乙酸根、乙醯氯、二氯乙醯、三氯乙醯、三氟乙醯、甲氧基乙醯、三苯基甲氧乙醯、苯氧乙醯、對-氯苯氧乙醯、3-苯基丙酸根、4-酮戊醯(levulinate)、4,4-(亞乙基二硫)戊酸根(4-酮戊醯基二硫縮醛(levulinoyldithioacetal))、三甲基乙醯基(pivaloate)、金剛基(adamantoate)、巴豆酸根、4-甲氧巴豆酸、苯甲酸根、對-苯基苯甲酸根、2,4,6-三甲基苯甲酸根、烷基甲基碳酸根、9-茀甲基碳酸根(Fmoc)、烷基乙基碳酸根、烷基2,2,2-三氯乙基碳酸根(Troc)、2-(三甲基矽基)乙基碳酸根(TMSEC)、2-(苯磺醯基)乙基碳酸根(Psec)、2-(三苯基磷酸)乙基碳酸根(Peoc)、烷基異丁基碳酸根、烷基乙烯基碳酸根、烷基烯丙基碳酸根、烷基對-硝苯基碳酸根、烷基苯甲碳酸根、烷基對-甲氧苯甲基碳酸根、烷基3,4-二甲氧苯甲碳酸根、烷基鄰-硝苯甲基碳酸根、烷基對-硝苯甲基碳酸根、烷基S-苯甲基硫代碳酸根、4-乙氧-1-萘基碳酸根、甲基二硫碳酸根、2-碘苯甲酸根、4-疊氮基碘基丁酸根、4-硝基-4-甲基戊酸根、鄰-(二溴甲基)苯甲酸根、2-甲醯苯並磺酸根、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸根、2-(甲基硫代甲氧甲基)苯加酸根、2,6-二氯-4-甲基苯氧乙酸根、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧乙酸根、2,4-聯(1,1,-二甲基丙基)苯氧乙酸根、氯二苯乙酸根、異丁酸根、單丁二酸根、(E)-2-甲基-丁酸根、鄰-(甲氧醯基)苯甲酸根、α-萘酸根、硝酸根、基N,N,N',N'-四甲基膦酸二醯胺烷酯、N-苯基胺甲酸烷基酯、硼酸根、二 甲基膦酸亞硫醯基、烷基2,4-二硝基苯基磺酸根、硫酸根、甲苯磺酸根、苯甲基磺酸根和甲苯磺酸根(Ts)。
「藥學上可接受的鹽」(pharmaceutically acceptable salt)一詞是指在可靠的醫學判斷範圍內，適於人類及低等動物的組織接觸使用，且在合理的利益/風險比例下，不會造成不適當的毒性、刺激性、過敏性反應等的鹽類。本發明所屬技術領域具有通常知識者皆知藥學上可接受的鹽類。舉例來說，Berge et al.於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中所描述的藥學上可接受的鹽，在此併入本揭示內容做為參考。
本發明化合物之藥學上可接受的鹽包括該些自合適的無機和有機酸或鹼衍生的鹽類。藥學上可接受的、無毒的酸之加成性鹽的實例是胺基的鹽類，其係由胺基與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(如乙酸、草酸、順丁烯二酸或馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通過使用本領域中已知的其它方法(如離子交換法)而形成的鹽類。其它藥學上可接受的鹽包括，己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等等。從適當的鹼 中衍生出來的鹽包括自鹼金屬、鹼土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4 -衍生出來的鹽。示例性之鹼金屬或鹼土金屬鹽類包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽等等。此外，藥學上可接受的鹽包括，在合適的時候，由無毒的銨、四級銨和胺陽離子與相對離子(如鹵化物(halide)、氫氧化物(hydroxide)、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根)所共同形成的鹽類。
「溶劑合物」(solvate)一詞是指通常藉由一溶劑分解反應而與一溶劑相互作用的化合物形式。此物理分子結合可包含氫鍵。常規的溶劑包含水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO)、四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)、乙醚以及其他類似物。可將本揭示內容的化合物製備成晶體形式，也可將該化合物溶解。合適的溶劑合物包含藥學上可接受的溶劑合物且更包含化學計量溶劑合物及非化學計量溶劑合物兩者。在某些情況下，舉例來說，當一或多種溶劑分子被固定於晶形固體的晶格中時，可將溶劑合物分離。「溶劑合物」(solvate)包含溶液相及可分離的溶劑合物。代表性溶劑合物包含水合物(hydrates)、乙醇合物(ethanolate)、以及甲醇合物(methanolate)。
當可理解，具有相同分子式但自然性質、原子鍵次序或原子在空間排列方式不同的化合物在此被稱為「異構物」(isomer)。當它們的原子在空間排列不同時，此種異構物被稱為「立體異構物」(stereoisomer)。
本技術領域具有通常知識者通常將彼此不呈鏡像的立體異構物稱為「非鏡像異構物」(diastereomer)，而將彼此無法重疊的鏡像物稱為「鏡像異構物」(enantiomer)。當化合物具有不對稱中心(例如，鍵結到 四個不同的基團)時，會產生一對鏡像異構物。鏡像異構物的特點在於其不對稱中心的絕對組態，可以Cahn及Prelog的R-和S-排序法則來闡述，或以分子旋轉偏光平面的方式指定為右消旋或左消旋(即，分別為(+)或(-)-異構物)。手性化合物可以單獨或其混合物的形式存在。通常將包含相同比例之鏡像異構物的混合物稱為「消旋混合物」(racemic mixture)。
「前驅藥」(prodrug)是指具有裂解基團的化合物，在溶劑分解作用或生理條件下可轉變為本揭示內容所述之具有活體內藥學活性的化合物。該些例子包含，但不限於，膽鹼酯(choline ester)衍生物及N-烷基嗎福林酯(N-alkylmorpholine esters)等。其他本揭示內容所述之化合物的衍生物不論是酸性及酸衍生物的形式皆具有活性，唯酸敏感形式通常具有溶解度、組織相容性及於哺乳動物中延緩釋放的優點(可參見Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。)前驅藥包含本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的酸衍生物，舉例來說，以適當酒精與母體酸(parent acid)反應形成的酯類，或是以有取代基或無取代基之胺類與母體酸化合物反應形成的醯胺，或是酸酐(acid anhydrides)或混合酐。源自本發明化合物側基上酸基團的簡單脂族或芳香酯、醯胺及酐可作為特定的前驅藥。在某些情況下，可依據使用需求來製備雙酯型前驅藥，例如醯氧基烷酯((acyloxy)alkyl esters)或烷氧羰氧基烷酯(((alkoxycarbonyl)oxy)alkylesters)。較佳是本發明化合物之C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C7-C12有取代基之芳基及C7-C12芳烷基酯。
「抑制」(inhibition、inhibiting、inhibit)或「抑制劑」(inhibitor)是指相對於載體對照組，化合物可減少、減緩、停止或預防細胞特定生物反應之活性的能力。
當描述一化合物、藥學組合物、方法、用途或套組是「選擇性地」(selectively)、「專一性地」(specifically)、「競爭性地」(competitively)結合至一第一蛋白時，則相較於結合至一第二蛋白或與第一蛋白不同之物質，該化合物可以較高的結合親和力結合(例如不少於約2倍、不少於約5倍、不少於約10倍、不少於約30倍、不少於約100倍、不少於約1,000倍或不少於約10,000倍)至該第一蛋白。當一化合物是「選擇性地」、「專一性地」或「競爭性地」調控(例如增加或抑制)一蛋白的活性，則相較於至少一種與該第一蛋白不同的蛋白，該化合物可較大程度地(例如不少於約2倍、不少於約5倍、不少於約10倍、不少於約30倍、不少於約100倍、不少於約1,000倍或不少於約10,000倍)調控該蛋白的活性。
「異常活性」(aberrant activity)一詞是指偏離正常活性的活性。「增加的活性」(increased activity)是指高於正常活性的活性。
「組合物」(composition)及「製劑」、「配方」(formulation)在本揭示內容為可互換的詞彙。
可投予本發明治療的「個體」(subject)是預設地指一人類個體(即任何年齡的男性或女性，例如嬰兒、幼兒或青少年之小兒科個體，或是青年、中年或老年的成人個體)或非人類動物。一「病患」(patient)是指有需要治療一疾病的人類個體。在具體實施方式中，個體可以是具有中樞神經系統疾病、肥胖、糖尿病或高血脂症的人類，或是具有罹患中樞神經系統疾病、肥胖、糖尿病或高血脂症之風險的人類。
「投予」(administer,administering,administration)一詞是指植入、吸收、攝入、注入、吸入或其他可將本發明化合物或其組成物導入至一個體體內的方式。
「治療」(treatment,treat,treating)一詞是指反轉、減緩或延遲本揭示內容所述之疾病的發生或抑制該疾病之進程。在某些實施方式中，可於疾病一或多種徵狀或病徵發生後，或是觀察到疾病一或多種徵狀或病徵後，投予治療。在其他實施方式中，可於疾病之徵狀或病徵尚未出現前，投予治療。舉例來說，可在病徵發生前，對有罹患風險的個體投予治療(例如基於病徵的病史及/或基於病原體的接觸)，藉以延緩或預防疾病的發生。亦可於病徵消除後持續投予治療，舉例來說，藉以延緩或預防復發。
「病狀」(condition)、「疾病」(disease)及「病症」(disorder)在本揭示內容為可互換的詞彙。
本發明化合物的一「有效量」(effective amount)是指一足以產生特定生物反應(例如治療病狀)的劑量。本發明所屬技術領域具有通常知識者當可想見，本發明化合物的有效量可依據特定因素而有所調整，例如特定的生理終點、化合物的藥物動力學、欲治療的病狀、投予模式，以及個體的年齡及健康狀況。在特定實施方式中，一有效量是指一治療有效量。在某些實施方式中，一有效量是指一預防性治療。在某些實施方式中，一有效量是指本發明化合物單一劑量所產生的劑量。在某些實施方式中，一有效量是本發明化合物多劑量所產生的合併劑量。
本發明化合物的一「治療有效量」(therapeutically effective amount)是指在治療一病狀時，或是延緩或減少與該病狀相關之一或多種病徵時，足以產生治療效益的劑量。一化合物的治療有效量是指治療藥劑的劑量，其不論是單獨投予或與其他治療合併投予，皆能對該病狀產生治 療效益。「治療有效量」一詞可包含能夠改善整體治療、減少或避免該病狀之病徵、徵兆或病因，及/或提高另一種治療藥劑之治療功效的劑量。
本發明化合物的一「預防有效量」(prophylactically effective amount)是指一足以預防一病狀、一或多種與該病狀相關之病徵或預防其復發的劑量。一化合物的預防有效量是指治療藥劑的劑量，其不論是單獨投予或與其他治療合併投予，皆能對預防該病狀產生預防效益。「預防有效量」一詞可包含能夠改善整體預防或提高另一種預防藥劑之預防功效的劑量。
「血腦障壁」(blood-brain barrier，BBB)一詞是指血液與腦部之間的交界面。BBB及其對神經治療藥物的滲透作用是目前探討如何讓中樞神經系統藥物有效的重要研究對象。從藥物化學的角度來看，設計能夠穿透BBB且實現所需生物反應的藥物的能力是一項艱鉅的挑戰。另一方面，周圍作用藥物反而需要具有特定的物理化學性質以防止其穿過BBB。中度親脂藥物(logP=0-7)藉由被動擴散穿過BBB，且藥物的氫鍵鍵結特性可顯著地增加腦中對CNS攝取吸收狀況。
已知親脂性是決定藥物能否通過血腦障壁的重要因素。因此，設計出正辛醇對水的分配係數的對數，也稱為「logP」，來決定親脂性。具有較高logP正值的化合物通常是具有較高的親脂性，且被預期具有較高的細胞膜通透性。
「神經精神疾病」(neuropsychiatric disorder)一詞包含神經疾病(neurological diseases)或精神異常(psychiatric disorders)或中樞神經系統疾病(central nervous system disorders)，或是指受到神經退化性或器質性大腦障礙症(organic brain disorders)造成的行為或精神症狀或症侯群。神經精 神症狀的主要特徵包括發生各種精神症狀、認知損傷(cognitive impairment)神經症狀或早期腦發育症狀的可能性。舉例來說，神經精神疾病可包含但不限於：精神分裂症(schizophrenia)、精神病疾患(psychotic disorders)、重度憂鬱症(major depressive disorder)、自殺意念及/或行為(suicidal ideation and/or behavior)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、失智症(dementia)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia)、輕度知能障礙(mild cognitive impairment)、良性健忘症(benign forgetfulness)、顱內受傷(closed head injury)、自閉譜系疾患(autistic spectrum disorder)、亞斯伯格症(Asperger’s disorder))、X染色體脆折症(fragile X syndrome)、注意力缺失/過動症(attention-deficit/hyperactivity disorder)、合併注意力缺失/過動症及抽動症(combined attention-deficit hyperactivity disorder and tic disorder)、強迫症(obsessive compulsive disorder)、抽動症(tic disorder)、妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、兒童期學習障礙(childhood learning disorder)、經前症候群(premenstrual syndrome)、憂鬱症(depression)、躁鬱症(bipolar disorder)、焦慮症(anxiety disorder)、恐慌症(panic disorder)、創傷後精神壓力障礙(post-traumatic stress disorder)、慢性疼痛(chronic pain)、飲食障礙(eating disorder)、成癮症(addiction disorder)、人格障礙(personality disorder)、帕金森氏症(Parkinson’s disorder)、亨丁頓氏症(Huntington’s disorder)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、夜間遺尿症(nocturnal enuresis)、中風(stroke)、杜興氏肌肉失養症(Duchenne muscular dystrophy)、眼瞼痙攣(blepharospasm)及非癲癇發作(non-epileptic seizures)。
「神經性疾病」(neurological disease)一詞是指神經系統的任何疾病，其包括涉及中樞神經系統(腦、腦幹、脊髓及小腦)、周邊神經系統(包含腦神經)、以及自律神經系統(部分位在中樞神經系統及周邊神經系統中)的疾病。神經退化性疾病是一種因神經細胞減少所造成的神經性疾病，其包含但不限於：阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、陶蛋白病(tauopathies)(包括額顳葉失智症)、多重系統萎縮(multiple system atrophy)以及亨丁頓氏症(Huntington’s disease)。神經性疾病的實例包括但不限於：頭痛、木僵(stupor)和昏迷(stupor and coma)、失智症、癲癇、睡眠障礙、創傷、感染、瘤(neoplasm)、神經性眼病(neuro-ophthalmopathy)、運動障礙、髓鞘脫失病(demyelinating disease)、脊髓疾病以及周邊神經、肌肉及神經肌肉會合處之病症。「神經性疾病」(neurological disease)一詞是指神經系統的任何疾病，其包括涉及中樞神經系統(腦、腦幹、脊髓及小腦)、周邊神經系統(包含腦神經)、以及自律神經系統(部分位在中樞神經系統及周邊神經系統中)的疾病。神經退化性疾病是一種因神經細胞減少所造成的神經性疾病，其包含但不限於：阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、陶蛋白病變(tauopathies)(包括額顳葉失智症)、多重系統萎縮(multiple system atrophy)以及亨丁頓氏症(Huntington’s disease)。神經性疾病的實例包括但不限於：頭痛、木僵(stupor)和昏迷、失智症、癲癇、睡眠障礙、創傷、感染、腫瘤(neoplasm)、神經性眼部病變(neuro-ophthalmopathy)、運動障礙、髓鞘脫 失病(demyelinating disease)、脊髓疾病以及周邊神經、肌肉及神經肌肉接合處之病症。神經性疾病或中樞神經系統疾病的定義也涵蓋成癮症和精神疾病，其包括但不限於，憂鬱症(depression)、自殺意念及/或行為(suicidal ideation and/or behavior)、躁鬱症(bipolar disorder)及精神分裂症(schizophrenia)。神經性疾病的更多實例包含後天癲癇性失語症(acquired epileptiform aphasia)；急性瀰漫性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)；腎上腺腦白質失養症(adrenoleukodystrophy)；胼胝體發育不全(agenesis of the corpus callosum)；失認症(agnosia)；愛卡第症候群(Aicardi syndrome)；亞歷山大症(Alexander disease)；阿爾珀斯病(Alpers’ disease)；交替性偏癱(alternating hemiplegia)；阿茲海默症(Alzheimer’s disease)；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)；無腦症(anencephaly)；天使人症候群(Angelman syndrome)；血管瘤病(angiomatosis)；缺氧症(anoxia)；失語症(aphasia)；失用症(apraxia)；蛛網膜囊腫(arachnoid cysts)；蛛網膜炎(arachnoiditis)；阿諾德-希阿里畸形(Arnold-Chiari malformation)；動靜脈畸形(arteriovenous malformation)；亞斯伯格症(Asperger syndrome)；共濟失調毛細血管擴張症候群(ataxia telangiectasia)；注意力缺失過動症(attention deficit hyperactivity disorder)；自閉症(autism)；自律神經功能異常(autonomic dysfunction)；背痛(back pain)；巴登氏病(Batten disease)；貝賽特氏病(Behcet’s disease)；貝爾氏麻痺(Bell’s palsy)；良性特發性眼瞼痙攣症(benign essential blepharospasm)；良性侷限性肌萎縮症(benign focal amyotrophy)；良性顱內高壓(benign intracranial hypertension)；賓斯旺格病(Binswanger’s disease)；眼瞼痙攣(blepharospasm)；Bloch-Sulzberger綜合症(Bloch Sulzberger syndrome)；臂 神經叢損傷(brachial plexus injury)；腦膿瘍(brain abscess)；腦損傷(brain injury)；腦腫瘤(brain tumors，包含多形性神經膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme))；脊髓腫瘤(spinal cord tumor)；布朗-斯夸氏症候群(Brown-Sequard syndrome)；康納丸氏病(Canavan disease)；腕隧道症候群(carpal tunnel syndrome，CTS)；灼痛(causalgia)；中樞性疼痛症候群(central pain syndrome)；橋腦中央髓鞘溶解症(central pontine myelinolysis)；頭部發展疾病(cephalic disorder)；腦動脈瘤(cerebral aneurysm)；腦動脈硬化(cerebral arteriosclerosis)；腦萎縮(cerebral atrophy)；大腦巨大畸形(cerebral gigantism)；腦性麻痺(cerebral palsy)；恰克馬利杜斯症(Charcot-Marie-Tooth disease)；化學治療引起的神經病變與神經病變性疼痛(chemotherapy-induced neuropathy and neuropathic pain)；希阿里畸形(Chiari malformation)；舞蹈病(chorea)；慢性脫髓鞘多發性神經炎(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)；慢性疼痛(chronic pain)；慢性局部疼痛綜合症(chronic regional pain syndrome)；Coffin-Lowry氏症候群(Coffin Lowry syndrome)；昏迷(coma，包含持續性植物人狀態(persistent vegetative state))；先天性兩側面癱症候群(congenital facial diplegia)；皮質基底節變性(corticobasal degeneration)；顱動脈炎(cranial arteritis)；顱縫線封閉過早(craniosynostosis)；庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)；累積創傷病變(cumulative trauma disorder)；庫欣氏症(Cushing’s syndrome)；巨細胞包涵體病(cytomegalic inclusion body disease，CIBD)；巨細胞病毒感染(cytomegalovirus infection)；眼足舞蹈症候群(dancing eyes-dancing feet syndrome)；Dandy-Walker氏症候群(Dandy-Walker syndrome)；道森病(Dawson disease)；狄莫西亞氏症候群(De Morsier’s syndrome)； Dejerine-Klumpke氏麻痺(Dejerine-Klumpke palsy)；失智症(dementia)；皮肌炎(dermatomyositis)；糖尿病性神經病變(diabetic neuropathy)；瀰漫性硬化(diffuse sclerosis)；自律神經失調(dysautonomia)；書寫障礙(dysgraphia)；閱讀障礙(dyslexia)；肌張力障礙(dystonias)；早期嬰幼兒癲癇性腦病(early infantile epileptic encephalopathy)；空蝶鞍症(empty sella syndrome)；腦炎(encephalitis)；腦膨出(encephaloceles)；大腦三叉神經性血管瘤病(encephalotrigeminal angiomatosis)；癲癇(epilepsy)；Erb氏麻痺(Erb’s palsy)；自發性震顫(essential tremor)；法布瑞氏症(Fabry’s disease)；Fahr氏症候群(Fahr’s syndrome)；昏倒(fainting)；家族性痙攣性麻痺(familial spastic paralysis)；熱性痙攣(febrile seizures)；費雪症候群(Fisher syndrome)；弗里德希氏共濟失調(Friedreich’s ataxia)；額顳葉失智症(frontotemporal dementia)及其他陶蛋白病變(tauopathies)；高雪氏病(Gaucher’s disease)；格斯特曼症候群(Gerstmann’s syndrome)；巨大細胞動脈炎(giant cell arteritis)；巨細胞包涵體病(giant cell inclusion disease)；球狀細胞腦白質失養症(globoid cell leukodystrophy)；格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)；HTLV-1相關的脊髓病(HTLV-1 associated myelopathy)；Hallervorden-Spatz氏病(Hallervorden-Spatz disease)；頭部損傷(head injury)；頭痛(headache)；半面痙攣(hemifacial spasm)；遺傳痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia)；多神經炎型遺傳性運動失調(heredopathia atactica polyneuritiformis)；耳部帶狀皰疹(herpes zoster oticus)；帶狀皰疹(herpes zoster)；平山症(Hirayama syndrome)；HIV相關的失智症及神經病變(HIV-associated dementia and neuropathy)(也可參考AIDS的神經症狀(neurological manifestation))；前腦無裂畸形(holoprosencephaly)；亨丁頓氏 症(Huntington’s disease)以及其他多麩醯胺酸重覆疾病(polyglutamine repeat diseases)；腦內積水(hydranencephaly)；水腦(hydrocephalus)；高皮質醇症(hypercortisolism)；缺氧(hypoxia)；免疫介導性腦脊髓炎(immune-mediated encephalomyelitis)；包涵體肌炎(inclusion body myositis)；色素失調症(incontinentia pigmenti)；嬰兒植烷酸貯積病(infantile phytanic acid storage disease)；嬰兒雷夫敘姆病(Infantile Refsum disease)；嬰兒痙攣(infantile spasms)；發炎性肌病變(inflammatory myopathy)；顱內囊腫(intracranial cyst)；顱內高壓(intracranial hypertension)；朱伯特症候群(Joubert syndrome)；Kearns-Sayre氏症侯群(Kearns-Sayre syndrome)；甘迺迪氏症(Kennedy disease)；Kinsbourne氏症候群(Kinsbourne syndrome)；小兒頸椎融合症候群(Klippel Feil syndrome)；克拉伯病(Krabbe disease)；輕度型脊髓性肌肉萎縮症(Kugelberg-Welander disease)；庫魯病(kuru)；拉弗拉病(Lafora disease)；藍伯伊頓肌無力症(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)；藍道克里夫那症候群(Landau-Kleffner syndrome)；外側延髓症候群(lateral medullary(Wallenberg)syndrome)；學習障礙(learning disabilities)；萊氏症(Leigh’s disease)；雷葛氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome)；尼氏乃罕症候群(Lesch-Nyhan syndrome)；腦白質失養症(leukodystrophy)；路易氏體失智症(Lewy body dementia)；平腦畸形(lissencephaly)；閉鎖症候群(locked-in syndrome)；路格里克氏病(Lou Gehrig’s disease，也稱為運動神經元疾病(motor neuron disease)或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis))；腰椎間盤疾病(lumbar disc disease)；萊姆病-神經後遺症(lyme disease-neurological sequelae)；Machado-Joseph氏症(Machado-Joseph disease)；巨腦畸形(macrencephaly)；巨腦症(megalencephaly)；Melkersson- Rosenthal氏症候群(Melkersson-Rosenthal syndrome)；梅尼爾氏症(Menieres disease)；腦膜炎(meningitis)；門克斯病(Menkes disease)；異染性腦白質失養症(metachromatic leukodystrophy)；小頭畸形(microcephaly)；偏頭痛(migraine)；米勒費雪症候群(Miller Fisher syndrome)；小中風(mini-stroke)；粒線體肌病(mitochondrial myopathies)；牟比士症候群(Mobius syndrome)；單體肌萎縮(monomelic amyotrophy)；運動神經元疾病(motor neurone disease)；毛毛樣腦血管疾病(moyamoya disease)；黏多醣症(mucopolysaccharidoses)；多發性梗塞失智(multi-infarct dementia)；多灶性運動神經病變(multifocal motor neuropathy)；多發性硬化症(multiple sclerosis)及其他脫髓鞘疾病(demyelinating disorder)；有體位性低血壓(postural hypotension)的多重系統萎縮(multiple system atrophy)；肌肉萎縮症(muscular dystrophy)；重症肌無力(myasthenia gravis)；瀰漫性脫髓鞘硬化症(myelinoclastic diffuse sclerosis)；嬰兒的肌陣攣性腦病變(myoclonic encephalopathy of infants)；肌陣攣(myoclonus)；肌病變(myopathy)；先天性肌強直(myotonia congenital)；嗜睡症(narcolepsy)；神經纖維瘤病(neurofibromatosis)；抗精神病藥惡性症侯群(neuroleptic malignant syndrome)；AIDS的神經症狀(neurological manifestations of AIDS)；狼瘡的神經後遺症(neurological sequelae of lupus)；神經性肌強直(neuromyotonia)；神經性類蠟脂褐質病(neuronal ceroid lipofuscinosis)；神經元移行異常(neuronal migration disorders)；尼曼匹克症(Niemann-Pick disease)；O’Sullivan-McLeod症候群(O’Sullivan-McLeod syndrome)；枕骨神經痛(occipital neuralgia)；隱性脊柱神經管閉合不全序列癥(occult spinal dysraphism sequence)；大田原症候群(Ohtahara syndrome)；橄欖體橋腦小 腦萎縮(olivopontocerebellar atrophy)；眼陣攣肌陣攣(opsoclonus myoclonus)；視神經炎(optic neuritis)；起立性低血壓(orthostatic hypotension)；過度使用症候群(overuse syndrome)；感覺異常(paresthesia)；帕金森氏症(Parkinson’s disease)；先天性副肌強直(paramyotonia congenita)；腫瘤附屬症候群(paraneoplastic diseases)；陣發性發作(paroxysmal attacks)；Parry Romberg氏症候群(Parry Romberg syndrome)；家族性腦中葉硬化症(Pelizaeus-Merzbacher disease)；週期性癱瘓(periodic paralyses)；周邊神經病變(peripheral neuropathy)；疼痛性神經病變(painful neuropathy)及神經性疼痛(neuropathic pain)；持續性植物人狀態(persistent vegetative state)；廣泛性發展障礙(pervasive developmental disorders)；光噴嚏反射(photic sneeze reflex)；植烷酸貯積病(phytanic acid storage disease)；匹克症(Pick’s disease)；夾神經(pinched nerve)；腦下垂體腫瘤(pituitary tumors)；多發性肌炎(polymyositis)；腦穿通畸形(porencephaly)；脊髓灰質炎後遺症(Post-Polio syndrome)；帶狀皰疹後神經痛(postherpetic neuralgia，PHN)；感染後腦脊髓炎(postinfectious encephalomyelitis)；體位性低血壓(postural hypotension)；普瑞德威利氏症候群(Prader-Willi syndrome)；原發性側索硬化(primary lateral sclerosis)；普里昂疾病(prion diseases)；進行性面偏側萎縮(progressive hemifacial atrophy)；進行性多病灶腦白質病(progressive multifocal leukoencephalopathy)；進行性硬化性灰質萎縮(progressive sclerosing poliodystrophy)；進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)；腦假瘤(pseudotumor cerebri)；雷氏症候群(Ramsay-Hunt syndrome，第I型及第II型)；拉斯穆森氏腦炎(Rasmussen’s Encephalitis)；反射性交感神經失養症(reflex sympathetic dystrophy syndrome)；雷夫敘姆病(Refsum disease)；重複性運動失調(repetitive motion disorders)；重複性壓力傷害(repetitive stress injuries)；不寧腿症候群(restless legs syndrome)；逆轉錄病毒相關的脊髓病變(retrovirus-associated myelopathy)；雷特氏症候群(Rett syndrome)；雷伊氏症候群(Reye’s syndrome)；聖維特斯舞蹈症(Saint Vitus Dance)；山多夫氏病(Sandhoff disease)；希爾逗病(Schilder’s disease)；腦裂畸形(schizencephaly)；視隔發育不全(septo-optic dysplasia)；嬰兒搖晃症候群(shaken baby syndrome)；帶狀皰疹(shingles)；Shy-Drager症候群(Shy-Drager syndrome)；休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)；睡眠呼吸中止(sleep apnea)；索托氏症(Soto’s syndrome)；痙攣(spasticity)；脊柱裂(spina bifida)；脊髓損傷(spinal cord injury)；脊髓腫瘤(spinal cord tumors)；脊髓性肌萎症(spinal muscular atrophy)；僵硬人症候群(stiff-person syndrome)；中風(stroke)；Sturge-Weber二氏症候群(Sturge-Weber syndrome)；亞急性硬化性泛腦炎(subacute sclerosing panencephalitis)；蛛膜下出血(subarachnoid hemorrhage)；皮層下動脈硬化性腦病變(subcortical arteriosclerotic encephalopathy)；辛登南氏舞蹈病(sydenham chorea)；暈厥(syncope)；脊髓空洞病(syringomyelia)；遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)；戴氏-薩克斯氏病(Tary-Sachs disease)；顳動脈炎(temporal arteritis)；骨髓栓系症候群(tethered spinal cord syndrome)；湯姆森氏病(Thomsen disease)；胸廓出口症候群(thoracic outlet syndrome)；痛性抽搐(tic douloureux)；托德癱瘓(Todd’s paralysis)；妥瑞氏症(Tourette syndrome)；短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack)；傳染性海綿狀腦病變(transmissible spongiform encephalopathies)；橫貫性脊髓炎(transverse myelitis)；創傷性腦損傷(traumatic brain injury)；震顫(tremor)；三叉神經痛 (trigeminal neuralgia)；熱帶痙攣性下肢輕癱(tropical spastic paraparesis)；結節性硬化症(tuberous sclerosis)；血管型失智症(vascular dementia，多發性梗塞失智症(multi-infarct dementia))；血管炎(包含顳動脈炎(temporal arteritis))；馮希伯-林道症候群(Von Hippel-Lindau Disease，VHL)；外側延髓症候群(Wallenberg’s syndrome)；沃德尼格.霍夫曼病(Werdnig-Hoffman disease)；韋氏症候群(West syndrome)；揮鞭式創傷症候群(whiplash)；威廉斯氏症候群(Williams syndrome)；威爾森氏病(Wilson’s disease)；以及齊威格氏病(Zellweger syndrome)。
「疼痛」(pain)一詞包含心因性疼痛(psychogenic pain)、急性疼痛(acute pain)、慢性疼痛(chronic pain)、慢性疼痛症候群(chronic pain syndrome)、神經性疼痛(neuropathic pain)、傷害性疼痛(nociceptive pain)以及感覺過敏(hyperalgesia)及痛覺超敏(allodynia)。
心因性疼痛是一種因心理、情緒或行為因素所造成、增加或延長的身體疼痛。頭痛、背痛或胃痛則是心因性疼痛最常見的幾種類型。心因性疼痛選自由頭痛、肌肉痛、背痛及胃痛所組成之群組。
神經性疼痛是被受傷或疾病所影響體感覺神經系統所造成的疼痛。神經性疼痛可肇因於周邊神經系統或中樞神經系統(腦及脊隨)的疾病。因此，神經性疼痛可分成周邊神經性疼痛、中樞神經性疼痛或是混合型(周邊及中樞)神經性疼痛。神經性疼痛是選自由坐骨神經痛(sciatica)、腕隧道症候群(carpal tunnel syndrome)、糖尿病性神經病變(diabetic neuropathy)、帶狀皰疹後神經痛(postherpetic neuralgia)以及中樞神經痛(central pain syndrome)所組成之群組。
傷害性疼痛是人們最常經歷的疼痛類型。當傷害性神經纖維受到發炎、化學物質或物理事件觸發時，其發展出傷害性疼痛。傷害性疼痛是選自由神經根疼痛(radicular pain)、軀體疼痛(somatic pain)以及內臟疼痛(visceral pain)所組成之群組。
「精神異常」(psychiatric disorder)一詞是有關於心理疾病，且包含在由美國精神醫學學會(American Psychiatric Association)出版的《心理疾病診斷與統計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第四版及第五版(DSM-Ⅳ,DSM-V)，Washington D.C.(1994,2013))中所表列的疾病與病狀。精神異常包含但不限於，焦慮症(anxiety disorder，例如：急性壓力疾患(acute stress disorder)、廣場恐懼症(agoraphobia)、廣泛性焦慮症(generalized anxiety disorder)、強迫症(obsessive-compulsive disorder)、恐慌症(panic disorder)、創傷後壓力疾患(posttraumatic stress disorder)、分離焦慮症(separation anxiety disorder)、社交恐懼症(social phobia)以及特定對象畏懼症(specific phobia))、兒童期疾患(childhood disorder，例如：注意力缺失/過動症(attention-deficit/hyperactivity disorder)、品行疾患(conduct disorder)以及對立性反抗症(oppositional defiant disorder))、飲食障礙(eating disorders，例如：神經性厭食症(anorexia nervosa)及心因性暴食症(bulimia nervosa))、情感疾患(mood disorders，例如：憂鬱症(depression)、第一型及第二型躁鬱症(bipolar disorder I and II)、循環性情感疾患(cyclothymic disorder)、輕鬱症(dysthymic disorder)以及重度憂鬱症(major depressive disorder))、人格障礙(personality disorder，例如：反社會人格疾患(antisocial personality disorder)、迴避性人格疾患(avoidant personality disorder)、邊緣性人格疾患(borderline personality disorder)、依賴性人格疾患(dependent personality disorder)、做作型人格疾患(histrionic personality disorder)、自戀型人格疾患(narcissistic personality disorder)、強迫性人格疾患(obsessive-compulsive personality disorder)、妄想性人格疾患(paranoid personality disorder)、類分裂性人格疾患(schizoid personality disorder)以及分裂病性人格疾患(schizotypal personality disorder))、精神病疾患(psychotic disorders，例如：短期精神病性疾患(brief psychotic disorder)、妄想症(delusional disorder)、分裂情感性疾患(schizoaffective disorder)、類精神性分裂病性疾患(schizoaffective disorder)、精神分裂症(schizophrenia)、以及共享性精神病疾患(shared psychotic disorder))、物質關聯疾患(substance-related disorder，例如：酒精依賴或酒精濫用(abuse)、安非他命依賴或安非他命濫用、大麻依賴或大麻濫用、古柯鹼依賴或古柯鹼濫用、迷幻劑依賴或迷幻劑濫用、吸入劑依賴或吸入劑濫用、菸鹼依賴或菸鹼濫用、類鴉片依賴或類鴉片濫用、苯環己哌啶(phencyclidine)依賴或苯環己哌啶濫用、以及鎮定劑依賴或鎮定劑濫用)、適應障礙(adjustment disorder)、自閉症(autism)、亞斯伯格症(Asperger’s disorder)、譫妄(delirium)、失智症(dementia)、多發性梗塞失智(multi-infarct dementia)、學習及記憶障礙(learning and memory disorders，例如：失憶症(amnesia)及年齡相關的記憶退化)以及妥瑞氏症(Tourette’s disorder)。
「代謝疾病」(metabolic disorder)一詞是指涉及碳水化合物、脂質、蛋白質、核酸或其組合的正常代謝改變的任何疾病。一代謝疾病與代謝路徑的缺損或過度有關，均導致核酸、蛋白質、脂質及/或碳水化合物新陳代謝的不平衡。影響新陳代謝的因素包含但不限於：內分泌 (激素)調控系統(例如：胰島素路徑、包含GLP-1、PYY或類似物的腸內分泌激素)、中樞調控系統(例如：腦內GLP-1)之類。代謝疾病之實例包含但不限於，糖尿病(例如第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病)、高血糖症、高血脂症、高膽固醇血症、高胰島素血症、胰島素阻抗以及肥胖。
「保健食品」(health food)或「保健食品產物」(health food product)一詞是指任何可滋補人類及動物的液體與固體/半固體材料，藉以增進基礎行為功能、高活動性，焦慮、憂鬱、自殺意念及/或行為、感覺運動門控(sensorimotor gating)、疼痛閾值(pain threshold)、記憶及/或認知功能(cognitive functioning)、體重，或藉以促進本揭示內容提及任何標的疾病的治療。「營養組合物」(nutraceutical composition)是指包含源自食物來源的成分，可提供食物基本營養價值外的額外健康效益。
「醫療食品產物」(medical food product)一詞是指一種配製為可經腸內消耗或投予的食物產品，該食物產品通常在醫護人員監控下針對標的疾病(例如本揭示內容所述之疾病)投予的特定飲食管理中被使用。一「醫療食品產物」(medical food product)組合物可指一種針對極需治療之病患(例如罹患疾病之人類病患，或需要產品作為主要活性劑、藉由特定飲食管理來減緩疾病或病狀之人類個體)所配製及處理(相對於天然狀態下使用的天然食物)的組成物。
式(I)之化合物
本揭示內容之一態樣是式(I)之化合物：
Figure 108118544-A0202-12-0051-9
 或其藥學上可接受的鹽類，其中：環A是一5至8員單環系統，其非必要地包含至少一選自由N、O、P及S所組成之雜原子群組；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8個別是不存在或化學式：
Figure 108118544-A0202-12-0052-10
 其非必要地經選自由C1-3烷基、鹵素、-CN、-NO2、-SH、-S(C1-3烷基)、-NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2及-O(C1-3烷基)所組成之群組的1個、2個、3個、4個或5個取代基取代；其中n是0或1；m是1、2、3、4或5；以及沒食子醯基團的總數是4至35的整數，包含4及35，且 其中當式(I)之化合物為
Figure 108118544-A0202-12-0052-11
，則沒食子醯基團的總數是15至35的整數，包含15及35。
在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8其中之一不存在。在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8其中之二不存在。在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8其中之三不存在。在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8其中之四不存在。在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8其 中之五不存在。在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8其中之六不存在。在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8其中之七不存在。
在一些實施方式中，沒食子醯基團的總數是4至35的一整數，包含4及35。在一些實施方式中，沒食子醯基團的總數是15至35的一 整數，包含15及35。在一些實施方式中，當式(I)之化合物是
Figure 108118544-A0202-12-0053-14
，該沒食子醯基團的總數是15至35的一整數，包含15及35。在一些實施方式中，本揭示內容之式(I)化合物的沒食子醯基團之總數為15至25的整數，包含端點。在一些實施方式中，本揭示內容之式(I)之化合物的沒食子醯基團之總數為20至25的整數，包含端點。在一些實施方式中，本揭示內容之式(I)之化合物的沒食子醯基團之總數為15至20的整數，包含端點。在某些實施方式中，本揭示內容之式(I)之化合物的沒食子醯基團之總數為25至35的整數，包含端點。在某些實施方式中，本揭示內容之式(I)之化合物的沒食子醯基團之總數為20至30的整數，包含端點。在某些實施方式中，本揭示內容之式(I)之化合物的沒食子醯基團之總數為30至35的整數，包含端點。在某些實施方式中，本揭示內容之式(I)之化合物的沒食子醯基團之總數為30。在某些實施方式中，本揭示內容之式(I)之化合物的沒食子醯基團之總數為35。在一些實施方式中，本揭示內容之式(I)之化合物的沒食子醯基團之總數為15、20、25或30。
在某些實施方式中，環A是一個5至8員單環系統(例如：具有6π電子共用的環狀排列)，其非必要地包含在環系統中提供的至少一個 雜原子環，其中各雜原子個別是選自由氮、氧氣、磷及硫(「5至8員雜環」)。在某些實施方式中，環A是一個不具雜原子的5至8員環系統。在某些實施方式中，環A是一個具有環上碳原子且該環系統中提供至少一環雜原子的5至8員環系統，其中雜原子係個別是選自由氮、氧、磷及硫所組成之群組(「5至8員雜環」)。在某些實施方式中，環A是一個具有環上碳原子且該環系統中提供至少一環雜原子的5至6員環系統，其中雜原子係個別是選自由氮、氧、磷及硫所組成之群組(「5至6員雜環」)。在某些實施方式中，環A是一個帶有一雜原子環的5至6員雜環，且所述雜原子選自由氮、氧、磷及硫所組成之群組。在某些實施方式中，環A是一具有至少一個氧原子的5至8員雜環。在某些實施方式中，環A是一具有至少一個氧原子的5至6員雜環。
在某些實施方式中，環A是
Figure 108118544-A0202-12-0054-15
、
Figure 108118544-A0202-12-0054-16
、
Figure 108118544-A0202-12-0054-17
或
Figure 108118544-A0202-12-0054-18
。 在某些實施方式中，環A是
Figure 108118544-A0202-12-0054-19
。
在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8可以個別是以下結構的其中之一：
Figure 108118544-A0202-12-0054-20
Figure 108118544-A0202-12-0055-21
Figure 108118544-A0202-12-0055-22
以及不存在。
在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、或R8之至少一實例是個別為
Figure 108118544-A0202-12-0055-23
。
在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8的 至少一實例是個別為
Figure 108118544-A0202-12-0055-24
。
在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8的 至少一實例是個別為
Figure 108118544-A0202-12-0055-25
。
在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、或R8 之至少一實例個別為
Figure 108118544-A0202-12-0055-27
。
在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8之 至少一實例個別為
Figure 108118544-A0202-12-0055-28
。
在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8之至少一實例個別是不存在。
在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8個別是化學式：
Figure 108118544-A0202-12-0056-29
、
Figure 108118544-A0202-12-0056-31
或不存在。
在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8的至少一實例是
Figure 108118544-A0202-12-0056-32
。
在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8的至少一實例是
Figure 108118544-A0202-12-0056-33
。
在某些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8的至少一實例是不存在。
在某些非必要實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8個別是經選自由C1-3烷基、鹵素、-CN、-NO2、-SH、-S(C1-3烷基)、-NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、以及-O(C1-3烷基)所組成之群組的1 個、2個、3個、4個或5個取代基取代。在某些實施方式中，非必要地，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8至少一以C1-3烷基(例如：無取代基的甲基、無取代基的乙基或無取代基的正丙基)取代。在某些實施方式中，非必要地，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8至少一以鹵素(例如：F、Cl或Br)取代。在某些非必要實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8至少一以-CN、-NO2、-SH、-S(C1-3烷基)、-NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或-O(C1-3烷基)取代。在某些實施方式中，C1-3烷基是無取代基的的甲基、無取代基的乙基或無取代基的正丙基。在某些實施方式，n是0或1。在某些實施方式中，n是0。在某些實施方式，n是1。在某些實施方式，m是1、2、3、4或5。在某些實施方式中，m是1。在一些實施方式中，m是2。在一些實施方式中，m是3。在一些實施方式中，m是4。在一些實施方式，m是5。
在一些實施方式中，式(I)之化合物是化學式：
Figure 108118544-A0202-12-0057-34
。
在某些實施例中，R1、R2、R3、R4及R5可以個別是：
Figure 108118544-A0202-12-0057-35
、
Figure 108118544-A0202-12-0057-36
、或
Figure 108118544-A0202-12-0057-37
所組成之群組。
在一些實施方式中，式(I)之化合物是化學式：
Figure 108118544-A0202-12-0058-38
。
在某些實施例中，R1、R2、R3、R4及R5可以個別是：
Figure 108118544-A0202-12-0058-39
在一些實施方式中，式(I)化合物為：化合物24、化合物27、化合物37、或其藥學上可接受的鹽類。在一些實施方式中，式(I)之化合物不是化合物10。在一些實施方式中，式(I)之化合物為：化合物37、或其藥學上可接受的鹽類。前述提及的例示性化合物的結構則繪示於表1。
在一些實施方式中，式(I)之化合物為化合物101、化合物102、化合物103、化合物24(實施例3的化合物產物)、化合物27(實施例4的化合物產物)、化合物37(實施例5的化合物產物)、化合物25(實施例8的化合物產物)、化合物15(實施例9的化合物產物)、化合物40(實施例10的化合物產物)、化合物43(實施例11的化合物產物)、化合物46(實施例12的化合物產物)、化合物48(實施例13的化合物產物)、化合物51(實施例14的化合物產物)、化合物53(實施例15的化合物產物)、化合物56(實施例16的 化合物產物)、或化合物58(實施例17的化合物產物)。在某些實施方式中，式(I)之化合物是下表1的化合物。本文提及的任何中間物，舉例來說在下列實施例內的任何中間物也在本揭示內容的範疇內。
在某些實施方式中，式(I)之化合物是化學式：
Figure 108118544-A0202-12-0059-40
，其中R1,R2及R3可以個別是以下化學式之一(且可選擇性被取代)：
Figure 108118544-A0202-12-0059-41
Figure 108118544-A0202-12-0059-42
或
Figure 108118544-A0202-12-0059-43
。在某些實施方式中，R1、R2及R3的至少一是被取代的。
本揭示內容的範疇包含本文提及的任一種式(I)之化合物(例如：下文實施例描述的任一種)或其藥學上可接受的鹽類。「藥學上可接受的鹽類」(pharmaceutically-acceptable salts)一詞是指相對無毒的式(I)之化合物的無機或有機鹼加成鹽類。這些鹽類可於製造給藥載體或劑型過程中被同步製造，或是令一或多種式(I)之化合物分別與合適的有機或無機鹼反應，再於後續純化過程中將該鹽類單離後而製得。合適的無機鹼包含， 但不限於，氫氧化鈉、氫氧化鋇、氫氧化鐵(II)、氫氧化鐵(III)、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈀或氫氧化鋰。合適的有機鹼包含但不限於：吡啶、甲胺、咪唑、苯並咪唑、組胺酸、膦氮烯鹼(phosphazene base)、或有機陽離子的氫氧化物例如四級氫氧化銨及氫氧化鏻。舉例來說，可參閱Berge等人，(1977)J.Pharm.Sci.66：1-19)的文章說明。
可經由一或多道純化程序(舉例來說，再結晶及色層分析法(例如：管柱層析法(flash column chromatography))或其組合)來處理本揭示內容的式(I)之化合物。請參閱以下的實施例。
式(I)之化合物的組合物以及含有該組合物的套組
本文描述的任一種化合物可以製成一藥學組合物、一營養組合物、一健康食品或一醫療食品。本揭示內容的其他態樣是關於組成物，舉例來說，藥學組成物、保健食品產物(例如營養組合物)以及醫療食品，其中該醫療食品包含一或多種本揭示內容的式(I)之化合物及一載體(例如一藥學上可接受的載體及/或一可食用載體)。這類載體，不論是天然或非天然(合成)，均可賦予組合物中的式(I)之化合物各種效益，舉例來說，改善活體外及/或活體內的式(I)之化合物穩定度、提高式(I)之化合物的生體可用率、增加式(I)之化合物的生物活性、及/或降低副作用。在某些實施方式中，提供的是包含式(I)之化合物以及一載體的組合物。在一些實施方式中，組合物是一藥學組合物、一營養組合物、一健康食品或一醫療食品。合適的載體包括，但不限於，稀釋劑、填充劑、鹽類、緩衝液、安定劑、助溶劑、緩衝劑、防腐劑或其組合。在某些實例中，載體可包含苯甲酸鹽例如苯甲酸鈉。
藥學組合物
在一些實施方式中，本文所述的一或多種式(I)之化合物可與藥學上可接受的載體(賦形劑)混合以形成一藥學組合物，該藥學組合物可用於治療本文所載的任何目標疾病。「可接受的」(Acceptable)表示載體應可與組合物的活性成分相容(較佳是能夠穩定該活性成分)且不會對接受治療的個體造成危害。藥學上可接受的賦形劑(載體)(包括緩衝劑)是所屬技術領域的通常知識。請參閱Remington：The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.(2000)Lippincott Williams and Wilkins,Ed.K.E.Hoover。
藥學上可接受的載體包含稀釋劑、填充劑、鹽類、緩衝劑、安定劑、助溶劑以及其他本技術領域已知的材料。具體來說，美國專利號U.S.5,211,657已記載式(I)之化合物或其鹽類之示例性藥學上可接受的載體。這類製劑一般均含有鹽類、緩衝劑、防腐劑、相容載體以及其他視需要而添加的治療劑。當用於醫藥品時，鹽類應該是藥學上可接受的鹽類。但也可利用非藥學上可接受的鹽來簡便地製備其藥學上可接受的鹽，因此這類非藥學上可接受的鹽不應被排除在本發明範疇外。這樣的藥理學上以及藥學上可接受的鹽類包括，但不限於，從合適的無機鹼(例如：氫氧化鈉、氫氧化鋇、氫氧化鐵(II)、氫氧化鐵(III)、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化銫或氫氧化鋰)或從合適的有機鹼(例如：吡啶、甲胺、咪唑、苯並咪唑、組胺酸、膦氮烯鹼、或有機陽離子的氫氧化物例如四級氫氧化銨及氫氧化鏻)所製備的鹽類。藥學上可接受的鹽也可製備成鹼金屬鹽或鹼土鹽，例如鋰、鈉、鉀或鈣鹽。
包含本文所述之化合物的組合物可包含凍乾製劑或水性溶液形式的藥學上可接受的載體、賦形劑或安定劑。參閱Remington：The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.(2000)Lippincott Williams and Wilkins,Ed.K.E.Hoover。此類載體、賦形劑或安定劑可增進本文所述組合物中有效成分(例如：式(I)之化合物)的一或多種性質，例如生物活性、穩定度、生體可用率以及其他藥物動力學及/或生物活性。
可接受的載體、賦形劑或安定劑所使用的劑量及濃度，必須對使用者是無毒的，且可包含緩衝劑，像是磷酸鹽、檸檬酸鹽、以及其他有機酸；抗氧化劑(包括抗壞血酸以及甲硫胺酸)；防腐劑(例如：十八烷二甲基苄基氯化銨(octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride)、氯化六甲雙銨(hexamethonium chloride)、氯化苯甲烷銨(benzalkonium chloride)、氯化本索寧(benzethonium chloride)、酚、丁基或苄基醇類)；烷基對羥基苯甲酸酯例如：甲基或丙基對羥基苯甲酸酯；兒茶酚；間苯二酚(resorcinol)；環己醇(cyclohexanol)；3-戊醇(3-pentanol)；苯甲酸鹽、山梨酸酯及間甲酚(m-cresol)；低分子量(小於約10個殘基)的多肽；蛋白質，像是血清白蛋白、明膠、或免疫球蛋白；親水性聚合物例如聚乙烯氫吡咯酮；胺基酸例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸、絲胺酸、丙胺酸或離胺酸；單醣、雙醣以及其他碳水化合物例如：葡萄糖、甘露糖或聚葡糖；螯合劑例如EDTA；糖類例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相對離離子，例如鈉；金屬複合物(例如：鋅-蛋白質(Zn-protein)複合物)；以及/或非離子型界面活性劑，例如TWEENTM(聚山梨醇酯(polysorbate))、PLURONICSTM(非離子型界面活性劑)或聚乙二醇(PEG)。
在其他實例中，可將本發明的藥學組合物配製成緩釋劑型(sustained-release format)。持續釋放製劑的合適實施例包括含有本文式(I)之化合物的固體疏水性聚合物之半透性基質，其中該基質是以有形固體存 在，例如膜、或微膠囊。緩釋基質的實例包含但不限於：聚酯、水膠(舉例來說：聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯(poly(2-hydroxyethyl-methacrylate))、或聚(乙烯醇)(poly(vinylalcohol))、聚乳酸酯(polylactides)(美國專利號：3,773,919))、L-麩胺酸與7乙基-L-麩胺酸鹽的共聚物(copolymers of L-glutamic acid and 7 ethyl-L-glutamate)、非降解型乙烯乙酸乙酯(ethylene-vinyl acetate)、降解型乳酸-羥乙酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(含有乳酸-羥乙酸共聚物以及利普安(leuprolide acetate)的可注射微球體)、蔗糖乙酸異丁酯(sucrose acetate isobutyrate)、以及聚-D-(-)-3-羥丁酸(poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid)。
在某些實施方式中，用於活體內投藥的藥學組合物必須為無菌。舉例來說，可透過無菌過濾膜過濾來完成滅菌。治療組成物通常放置於具有一無菌入口的容器中，舉例來說，一靜脈注射溶液袋或具有可被皮下注射針刺穿的瓶塞之藥劑瓶。
本揭示內容的藥學組合物可以是單位劑量存在的錠劑、丸劑、膠囊、粉末、顆粒、溶液或懸浮液或塞劑，並可透過口服、非口服或經直腸的給藥途徑投藥、或是藉由吸入或吹藥法(insufflation)、或脊椎內或大腦內之給藥途徑投藥。
為了製備固體的組成物(例如錠劑)，可混合主要的活性成分與藥學載體以及其他藥學稀釋劑，以形成含有本發明之化合物的同質混合物或是其無毒性的藥學上可接受鹽之固體預配方組成物。藥學載體可以是習用的錠劑型的成分，像是玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、或膠類。其他藥學稀釋劑則可以是水。當指這些預配方組成物為同質物時，是表示活性成分是平均地分散在組成物 中，藉此可容易地將組成物平分成相等的有效單位劑型，像是錠劑、丸劑以及膠囊。固體預配方組成物接著可被平分成前述的單位劑量形式，其含有本發明之約0.1毫克至約1000毫克的本發明活性成分組合物的錠劑或丸劑可另以包衣包覆或是以其他方式化合(compounded)，以提供可給予延長活性之優勢的劑型。舉例來說，錠劑或丸劑可包含內劑量以及外劑量組成，後者是覆蓋前者的套膜形式。可以利用腸溶層將兩個組成隔開，腸溶層可在胃中作為抵抗解體且允許內成分完整地穿過進入十二指腸或可延緩釋放。各種材料可用於前述的腸溶層或腸溶包衣，這類的材料通常包含一些聚合酸以及聚合酸與蟲膠、十六烷醇以及乙酸纖維素等材料的混合物。
合適的表面活性劑特別包含非離子劑，例如聚氧乙烯山梨醇(例如：TweenTM 20、40、60、80或85)以及其他山梨醇酐(例如：SpanTM 20、40、60、80或85)。具有表面活性劑的組成物包含介於0.05%與5%之間的表面活性劑，其可介於0.1%與2.5%之間。顯然地，必要時，也可添加其他成分，舉例來說，可加入甘露醇或其他藥學上可接受的載體。
可從市售的脂肪乳化劑來製備合適的乳化劑，該脂肪乳化劑像是IntralipidTM、LiposynTM、InfonutrolTM、LipofundinTM以及LipiphysanTM。可將活性成分溶解在預先混合的乳化組合物中或溶解於油(例如：大豆油、紅花油、棉花籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)中，當其再與磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)以及水混合時，即可形成乳化液。應當被理解的是，也可以加入其他成分，例如甘油或葡萄糖以調整乳化液的張力。合適的乳化液通常含有高達20%的油，例如介於5%至20%之間的油。脂肪乳化劑可包含介於0.1與1.0μm之間的脂肪微滴，特別是介於0.1與0.5μm之間，且具有5.5至8.0之間的pH值。
用於吸入或吹藥法的藥學組成物包括溶解或懸浮在藥學上可接受的水溶液或有機溶劑或其組合中的溶液以及懸浮液，以及粉末。液體或固體組合物可含有前述之合適的藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，可透過口服或經鼻呼吸路徑投藥以達成局部或全身性效果。
可使用氣體將溶在無菌、藥學上可接受的溶劑中的組合物霧化。透過呼吸從霧化裝置直接吸入霧化溶液，或是霧化裝置可與面罩(face mask)、氣罩(tent)或是間歇性正壓呼吸器連接。可從能以合適方式遞送製劑的裝置優先經口或經鼻投予本發明之溶液、懸浮液或粉末組成物。
在某些實施方式中，任何包含本揭示內容化合物的組合物可基於該組合物意欲達成的治療用途而更包含一第二治療劑。
在某些實例中，所述第二治療劑是抗肥胖劑，其包含但不限於：奧利司他(orlistat)、氯卡色林(lorcaserin)、西布曲明(sibutramine)、利莫那班(rimonabant)、每福敏(metformin)、艾賽那肽(exenatide)、普蘭林肽(pramlintide)、苯丁胺(phentermine)、氟苯丙胺(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、托比拉邁(topiramate)、二硝基苯酚(dinitrophenol)、安非他酮(bupropion)以及唑尼沙胺(zonisamide)。
在其他實施方式中，第二治療劑是用於治療一中樞神經系統疾病/病徵之藥劑。在某些實施方式中，第二治療劑可以是抗憂鬱劑、抗精神病藥、精神興奮劑(psychostimulant)、情緒穩定劑、抗焦慮藥、用於治療注意力缺失過動疾患(ADHD)之藥劑或是用於治療阿茲海默症(AD)之藥劑。
例示性抗精神病藥包含(但不限於)：丁醯苯(例如：氟哌啶醇(haloperidol)(商品名：哈泊度(HALDOLTM))、啡噻
Figure 108118544-A0202-12-0065-126
(例如：氯苯噻
Figure 108118544-A0202-12-0065-127
(chlorpromazine)(商品名：THORAZINETM))、氟奮乃靜(fluphenazine)(商品名：PROLIXINTM)、奮乃靜(perphenazine)(商品名：TRILAFONTM)、普氯拉嗪(prochlorperazine)(商品名：COMPAZINETM)、硫利達嗪(thioridazine)(商品名：MELLARILTM)、三氟拉嗪(trifluoperazine)(商品名：STELAZINETM)、美索達嗪(mesoridazine)、普馬嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)(商品名：VESPRINTM)、左美丙嗪(levomepromazine)(商品名：NOZINANTM)、異丙嗪(promethazine)(商品名：PHENERGANTM)、硫雜蒽(thioxanthene)(例如：氯丙硫蒽(chlorprothixene)、氟哌噻噸(flupenthixol)(商品名：DEPIXOLTM、FLUANXOLTM)、替沃噻噸(thiothixene)(商品名：NAVANETM)、氯哌噻噸(zuclopenthixol)(商品名：CLOPIXOLTM、ACUPHASETM)、氯氮平(clozapine)(商品名：CLOZARILTM)、奥氮平(olanzapine)(商品名：ZYPREXATM)、利培酮(risperidone)(商品名：RISPERDALTM、RISPERDAL CONSTATM)、喹硫平(quetiapine)(商品名：SEROQUELTM)、齊拉西酮(ziprasidone)(商品名：GEODONTM)、氨磺必利(amisulpride)(商品名：SOLIANTM)、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)(商品名：INVEGA®)、阿立哌唑(aripiprazole)(商品名：ABILIFYTM)、多巴胺局部拮抗劑(商品名：BIFEPRUNOXTM、NORCLOZAPINETM(ACP-104))、拉莫三嗪(lamotrigine)(商品名：LAMICTALTM)、大麻二酚(cannabidiol)、LY2140023、氟哌利多(droperidol)、派脈淨(pimozide)、布他哌嗪(butaperazine)、卡奮乃靜(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、舒必利(sulpiride)、阿坎酸(acamprosate)、丁苯那嗪(tetrabenazine)(商品名：NITOMANTM、XENAZINETM)等。
或是，第二治療劑可以是抗憂鬱劑及/或情緒穩定劑。在特定實施方式中，抗憂鬱劑包含單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環抗鬱劑(TCA)、四環抗憂鬱劑(TeCA)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、正腎上腺素及專一性血清基抗憂鬱劑(NASSA)、正腎上腺素(去甲腎上腺素)再吸收抑制劑、正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑、血清素-正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(SNDRI)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、情緒穩定劑及/或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)。例示性SSRIs包含氟西汀(fluoxetine)(商品名：PROZACTM)、帕羅西汀(paroxetine)(商品名：PAXILTM、SEROXATTM)、依地普侖(escitalopram)(商品名：LEXAPROTM、ESIPRAMTM)、西酞普蘭(citalopram)(商品名：CELEXATM)、舍曲林(sertraline)(商品名：樂復得(ZOLOFTTM))、氟伏沙明(fluvoxamine)(商品名：無鬱寧(LUVOXTM))。例示性的SNRIs包含萬拉法辛(venlafaxine)(商品名：EFFEXORTM)、米那普侖(milnacipram)以及杜洛西汀(duloxetine)(商品名：千憂解(CYMBALTATM))。其他額外的抗憂鬱劑包含正腎上腺素及專一性血清素抗憂鬱劑(NASSA)(例如：米達紗賓(mirtazapine)(商品名：AVANZATM、ZISPINTM、REMERONTM)、或米塞林(mianserin)、正腎上腺素(去甲腎上腺素)再吸收抑制劑(NRI)(例如：瑞波西汀(reboxetine)(商品名：EDRONAXTM))、正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(例如：安非他酮(bupropion)(商品名：WELLBUTRINTM、ZYBANTM))、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptiline)、普羅替林(protriptyline)、地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、安莫散平(amoxapine)、安非他酮、安非他酮SR、可洛米普明(clomipramine)、多慮平(doxepin)、異噁唑醯肼(isocarboxazid)、萬拉法辛XR(venlafaxine XR)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、萘法唑酮(nefazodone)、苯乙肼(phenelzine)、拉莫三嗪(lamatrogine)、鋰、托比拉邁(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxacarbazepine)、丙戊酸鹽(valporate)、馬普替林(maprotiline)、米達紗賓(mirtazapine)、溴法羅明(brofaromine)、吉哌隆(gepirone)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、異菸肼(isoniazid)、異丙菸肼(iproniazid)等。
在某些實施方式中，所述第二治療劑可以是用於治療ADD及/或ADHD的藥劑。合適的ADHD藥品包含，但不限於安非他命(amphetamine)、莫達非尼(modafinil)、右旋甲基苯丙胺(desoxyn)、甲基安非他命(methamphetamine)、古柯鹼(cocaine)、檳榔鹼(arecoline)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)(商品名：focalin、focalin XR)、右旋安非他命(dextroamphetamine)(商品名：迪西卷(dexedrine)、迪西卷膠囊(dexedrine spansule)、右旋安非他命ER(dextrostat))、甲基芬尼特(methylphenidate)(商品名：專思達(concerta)、daytrana、metadate CD、metadate ER、methylin、methylin ER、利他能(ritalin)、持續型利他能(ritalin-LA)、緩釋利他能(ritalin-SR))、二甲磺酸賴右苯丙胺(lisdexamfetamine dimesylate)(商品名：Vyvanse)、安非他命混合鹽類(商品名：Adderall、Adderall XR)、阿托西汀(atomoxetine)(商品名：思銳(Strattera))、鹽酸克氯尼定(clonidine hydrochloride)(商品名：降保適(Catapres))、鹽酸脈法辛(guanfacine hydrochloride)(商品名：Tenex)、檳榔鹼以及匹莫林(pemoline)。
此外，在某些實施方式中，第二治療劑可以是能治療認知異常及/或具有神經退化性疾病病徵的狀態(例如阿茲海默症或帕金森氏症)。這類的治療劑包括但不限於：他克林(tacrine)、卡巴拉汀 (rivastigmine)、多奈哌齊(donepezil)(商品名：愛憶欣(AriceptTM))、毒扁豆鹼(physostigmine)、菸鹼(nicotine)、檳榔鹼、石杉鹼甲(huperzine alpha)、希利治林(selegiline)、利鲁唑(riluzole)(商品名：銳力得(rilutekTM)、美金胺(memantine)(商品名：AXURATM、AKATINOLTM、NAMENDATM、EBIXATM、ABIXATM)、維生素C、維生素E、類胡蘿蔔素、銀杏(Ginkgo biloba)等類似物。
保健食品產物
在某些實施方式中，本發明組成物可為保健食品(health food)或保健食品產物(health food product)。保健食品產物是任何可滋補人類及動物的的液體及固體/半固體材料，藉以改善基礎行為功能、過動、焦慮、憂鬱、自殺意念及/或自殺行為、感覺運動門控、疼痛閾值、記憶及/或認知功能、或用於改善本文所述任何標的疾病(例如：包括本文揭露的肥胖、高血脂症、高血糖症、糖尿病或CNS疾病)之治療。保健食品產物可為食品產物(例如：茶基底的飲料、果汁、軟性飲料、咖啡、奶類、果凍、餅乾、穀物、巧克力、營養棒、草藥萃取物、乳製品(例如冰淇淋和優格))、食品/飲食補充品、或營養製劑。
本揭示內容的包含一或多個式(I)之化合物的保健食品產物可包含一或多個可食用載體，其授予本揭示內容產物式(I)之化合物一或多種益處。可食用載體包括澱粉、環糊精(cyclodextrin)、麥芽糊精(maltodextrin)、甲基纖維素(methylcellulose)、羧甲基纖維素(carbonmethoxy cellulose)、黃原膠(xanthan gum)以及其水性溶液。其他實施例包含溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑及抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、安定劑、凝膠、結合劑、賦 形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染劑等相關材料及其組合，均為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的。在某些實施例中，本揭示內容所述之保健食品產物可更包含神經保護食品，例如魚油、亞麻仁油及/或苯甲酸鹽。
在某些實施例中，保健食品產物是營養組成物，其指包含源自食物來源的成分且提供食物內基本營養價值外的額外健康效益的組成物。本揭示內容所述之營養組合物包含本發明式(I)之化合物以及其它成分及補充劑，藉以促進健康及/或增加該式(I)之化合物的穩定度及生物活性。
本揭示內容的營養組成物可具有快速/短期性的作用，亦可以輔助罹患或具有DAAO相關的疾病(像是中樞神經系統(CNS)疾病)之風險的人類個體、或是罹患或具有肥胖風險之人類個體以達成長期健康之目的，如改善基礎行為功能、過動、焦慮、憂鬱、感覺運動門控、疼痛閾值、記憶及/或認知功能。營養組成物可包含於可食用載體中，舉例來說，膳食補充劑或藥物製劑。膳食補充劑可包含其他營養物質，例如維生素、礦物質或胺基酸。組成物亦可是飲品或食物產品，例如茶、汽水、果汁、牛奶、咖啡、餅乾、穀物、巧克力及營養棒。若有需要，可於組成物中加入諸如山梨醇(sorbitol)、麥芽糖醇(maltitol)、氫化葡萄糖漿(hydrogenated glucose syrup)、氫化澱粉水解物(hydrogenated starch hydrolysate)、高果糖玉米糖漿(high fructose corn syrup)、蔗糖(cane sugar)、甜菜糖(beet sugar)、果膠(pectin)或蔗糖素(sucralose)等甜味劑。
可將本揭示內容所述之營養組成物製備為溶液形式。舉例來說，可將營養組成物配製於介質中，例如緩衝液、溶劑、稀釋劑、惰性 載體、油或霜劑。在某些實施例中，是將製劑配製於水性溶液中，其可非必要性地包含一非水性共溶劑，例如酒精。亦可將營養組成物製備為粉末、糊劑、膠凍、膠囊或錠劑等形式。乳糖及玉米澱粉為製備膠囊時常見的稀釋劑，亦為製備錠劑時常見的載體。通常會添加潤滑劑，像是硬脂酸鎂來形成錠劑。
可依適當的投予路徑(舉例來說，口服給藥)來配製保健食品產物。若為口服給藥，可以習知方法及可接受的賦形劑，將組成物配製為錠劑或膠囊；其中該可接受的賦形劑可以是結合劑(舉例來說，預膠化之玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(舉例來說，乳糖、微晶質纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(舉例來說，硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)、崩解劑(舉例來說，馬鈴薯澱粉或澱粉羥乙酸鈉)或潤溼劑(舉例來說，硫酸月桂酸鈉)。可以習知方法來包覆錠劑。本揭示內容亦包含條棒及其他可咀嚼的製劑。
在某些實施例中，可將保健食品產物配製為液體形式，且一或多種可食用之載體可以是溶劑或分散介質，其包含，但不限於，乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇)、脂質(例如三酸甘油酯、植物油或微脂體)或其組合。可維持適當的流動性，舉例來說，藉由使用卵磷脂等包衣、藉由分散於液體多元醇或脂質等載體來維持特定的顆粒大小、藉由使用羥丙基纖維素等界面活性劑，或是其組合。在許多例子中，較佳是包含等張劑，舉例來說，糖、氯化鈉或其組合。
用以口服給藥的液體劑型可以是，舉例來說，溶液、糖漿或懸浮液，或是可將其配製為使用前以水或其他適合之載體重組的乾燥產物。在一實施方式中，可將液體製劑配製為以果汁給藥的劑型。可以習知 方法及藥學上可接受之添加物來配製液體製劑，其中該添加物可以是懸浮劑(舉例來說，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(舉例來說，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(舉例來說，杏仁油、油酯(oily esters)、乙醇或經分餾之植物油)，以及防腐劑(舉例來說，對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸酯或山梨酸酯)。
本揭示內容的保健食品產品可更包含一或多個第二治療劑(包含先前提過的治療劑)。
醫療食品產物
在某些實施方式中，該組合物為醫療食品，其可配製為可經腸內消耗或給藥的食物產品。在某些實施方式中，醫療食品可用來改善基礎行為功能、過動、焦慮、憂鬱、自殺意念及/或行為、感覺運動門控、疼痛閾值、記憶及/或認知行為、及/或用於治療如本文所載之目標疾病(例如肥胖症、高血脂症、高血糖症、糖尿病或CNS疾病)。該種食物產品通常可在醫護人員監控下針對標的疾病(例如本揭示內容所述之疾病)進行特定的飲食管理時使用。在某些情況下，該醫療食品組合物是針對極需治療之病患(例如罹患疾病之人類病患，或需要產品作為主要活性劑、藉由特定飲食管理來減緩疾病或病狀之人類個體)所特別配製及處理(相對於天然狀態下使用的天然食物)的組合物。在某些實施例中，本揭示內容所述之醫療食品組成物不是醫護人員簡單推薦、作為管理症狀或減少罹患疾病或病症之整體飲食一部分的組合物。
可將本揭示內容中任一種包含一或多種式(I)之化合物分子或其鹽類及至少一載體(例如本揭示內容所述之該些載體)的醫療食品組合物，配製為液體溶液、粉末、條棒、薄片(wafer)或懸浮於適當液體或適當 乳化劑中的懸浮物。該至少一載體可以是天然或合成(非天然)的載體，可賦予組合物中的式(I)之化合物一或多種效益，舉例來說，穩定度、生體可用率及/或生物活性。可利用本揭示內容所述之任一種載體來製備本發明醫療食品組合物。在某些實施方式中，醫療食品組合物更包含一或多種額外添加的成分，其係選自包含有，但不限於，天然香料、人造香料、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、牛奶、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠及/或甜味劑所組成的群組。可將醫療食品組合物置於適當的容器中，其可更包含至少一種額外的治療劑(例如本揭示內容所述之治療劑)。
套組
本揭示內容也提供用以治療任何前述標的疾病的套組。在某些實施方式中，套組可用來改善基礎行為功能、過動、焦慮、憂鬱、自殺意見及/或行為、感覺運動門控、疼痛閾值、記憶及/或認知行為、及/或用於治療如本文所載之目標疾病(例如肥胖症、高血脂症、高血糖症、糖尿病或CNS疾病)。這類的套組包含一或多個含有本發明之式(I)之化合物之組合物的容器，且可選地包含如前述的一或多個額外治療劑。
在某些實施方式中，本發明套組包含根據前述任何方法的使用操作說明。該些使用操作說明可包含，舉例來說，含有式(I)化合物之組合物的投藥方法描述，以及視需要而納入的第二治療劑的投藥方法的說明，藉此以改善基礎行為功能、過動、焦慮、憂鬱、自殺意念及/或行為、感覺運動門控、疼痛閾值、記憶及/或認知行為、及/或用於治療如本文所載之目標疾病。套組可更包含如何挑選合適個體以進行治療的說明性文字，其係根據該個體是否罹患該疾病或是具有罹患該疾病之風險來進行 挑選。在其他實施方式中，使用操作說明包含對有罹患該疾病風險的個體或急需改善基礎行為功能、過動、焦慮、憂鬱、自殺意念及/或行為、感覺運動門控、疼痛閾值、記憶及/或認知行為之個體投予一或多個本發明的藥劑的給藥說明。
關於使用含有式(I)之化合物的組合物來達成目標治療效果的操作說明，通常會包含針對目標疾病的劑量、給藥順序以及給藥途徑的資訊。容器可以是單位劑量、定量包裝(例如多劑量包裝)或子單位劑量。本發明套組提供的使用操作說明，通常是將使用操作說明書寫在標籤或仿單(例如，套組內的文件)上，但也可接受可藉由機器讀取的使用操作說明(例如：利用磁碟或光碟儲存的使用操作說明檔案)。
標籤或仿單上可載明所述組合物意欲達成的治療用途。使用操作說明可提供任何本文所述之方法的執行方式。
本發明套組是放在合適的包裝內。合適的包裝包括但不限於，小管、瓶、罐、軟質包裝(例如：密封聚酯薄膜(sealed Mylar)或塑膠袋)等等。本發明範疇也涵蓋可與特定裝置，像是跟吸入器、鼻腔給藥裝置(例如噴霧器)或輸液裝置(例如微量泵)等裝置一起使用的包裝。套組可具有無菌入口(舉例來說，容器可以是靜脈注射溶液袋或具有可被皮下注射針刺穿的瓶塞之藥劑瓶)。容器也可具有無菌入口(舉例來說，容器可以是靜脈注射溶液袋或具有可被皮下注射針刺穿的瓶塞之藥劑瓶)。
套組還可視需要提供額外的成分，諸如，緩衝劑以及說明性資訊。正常來說，套組包含容器以及在該容器上或與容器相連的標籤或是仿單。在某些實施方式中，本發明提供含有前述套組之內容物的製品。
治療方法
本文所述的任何化合物(例如：式(I)之化合物)可用於治療疾病或病症。在特定實施方式中，本文提供的方法可改善一亟需治療之個體的基礎行為功能、體重減輕過動、焦慮、憂鬱、自殺意念及/或行為、感覺運動門控、疼痛閾值、記憶與認知行為。這樣的化合物也可用來治療與DAAO相關之疾病或病症(像是例如本文描述的中樞神經系統疾病)。所述化合物也可以用來治療肥胖症。
本文所使用的「治療」(treating)一詞是指，以治療、治癒、緩和、舒緩、改變、補救、改善、改進或影響病症、疾病的症狀或該疾病或病症之體質為目的，將包含一或多種活性劑之組合物應用於一亟需治療的個體、或對一亟需治療之個體投予包含一或多種活性劑之組合物。所謂亟需治療之個體，舉例來說，該個體罹患目標疾病或病症、具有該疾病/病症之症狀、或有該疾病/病症之體質。
緩和(alleviating)目標疾病/病徵包括延遲該疾病的進程或發展、或降低疾病嚴重性。緩和疾病不一定要有具有療效的結果。本文使用的「延遲」(delaying)目標疾病或病症的發展是表示延緩(defer)、阻止(hinder)、減緩(slow)、推遲(retard)、穩定(stabilize)、及/或延長疾病的進程。延遲的時間長度可取決於被治療之個體及/或該疾病的病史。「延遲」或緩和疾病之發展的方法、或延遲該疾病發作的方法，是指在一給定時間框架內，減低疾病一或多種症狀發展的機率及/或減低症狀之程度的方法(相較於非使用該方法的狀況而言)。通常是基於透過能提供統計學上顯著之結果的數目的受試者所進行的臨床研究來達成前述的比較。
疾病的「發展」(Development)或「進程」(progression)表示疾病的初始表現及/或該疾病隨後的發展。疾病的發展可透過本領域技術 人員所嫻熟習知標準臨床技術來偵測及評估。然而，疾病的發展也可以是無法覺察的疾病進程。針對本發明的目的，疾病發展或是疾病進程是指症狀的生物演進。「發展」包括發生(occurrence)、復發(recurrence)、以及發作(onset)。在本文中，一目標疾病或病症的「發作」，或是「發生」包含初始的發病及/或復發。
為了達到本發明預期的任何治療效果，可透過合適的路徑將一有效量的化合物(例如式(I)之化合物)投予亟需之個體。
在本文中，「受試者」(subject)、「個體」(individual)以及「患者」(patient)可互換地使用，且可指稱被評估是否治療及/或正進行治療的哺乳類。個體可以是人類，但也可包括其他哺乳類動物，特別是那些可當昨人類疾病的實驗模式哺乳類動物(例如小鼠、大鼠、兔子、狗等等)。
需要治療的人類個體可以是罹患目標疾病/病症、具有罹患目標疾病/病症風險、或是疑似患有目標疾病/病症(例如CNS疾病、肥胖症、高血糖症、高膽固醇血症或高血脂症)的人類病患。可藉由常規醫學檢測(例如實驗室測試、器官功能檢測、及/或行為測試)來找出罹患目標疾病或病症的個體。疑似患有任何這類目標疾病/病症的個體會表現出一或多個該疾病/病症的症狀。具有罹患該疾病/病症風險的個體可以是具有一或多個該疾病/病症之風險因素的個體，舉例來說，遺傳因素。在一些情況中，人類個體是指患有與孩童相關的CNS疾病的孩童、疑似患有該些疾病、或是具有罹患該些疾病風險的孩童。該些疾病例如是注意力缺失過動疾患(ADHD)、自閉症、亞斯伯格症、強迫症、憂鬱症、自殺意念及/或行為、精神病、慢性疼痛以及學習障礙。
本揭示內容的方法及組合物可用於治療CNS疾病。例示性中樞神經系統疾病包含，但不限於：精神分裂症(schizophrenia)、精神病疾患(psychotic disorders)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia)、血管型失智症(vascular dementia)、路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies)、老年失智症(senile dementia)、輕度知能障礙(mild cognitive impairment)、良性健忘症(benign forgetfulness)、顱內受傷(closed head injury)、自閉譜系疾患(autistic spectrum disorder)、亞斯伯格症(Asperger’s disorder)、脆弱X染色體症候群(fragile X syndrome)、注意力缺失過動疾患(attention deficit hyperactivity disorders)、注意力缺失症(attention deficit disorder)、強迫症(obsessive compulsive disorder)、抽搐症(tic disorders)、兒童期學習障礙(childhood learning disorders)、經前症候群(premenstrual syndrome)、憂鬱症(depression)、重度憂鬱症(major depressive disorder)、失樂症(anhedonia)、自殺意念及/或自殺行為(suicidal ideation and/or behaviors)、躁鬱症(bipolar disorder)、焦慮症(anxiety disorders)、恐慌症(panic disorder)、創傷後精神壓力障礙(post-traumatic stress disorder)、不可預測慢性輕度壓力(chronic mild and unpredictable stress)、飲食障礙(eating disorders)、成癮症(addiction disorders)、人格障礙(personality disorders)、帕金森氏症(Parkinson’s disorder)、亨丁頓氏症(Huntington’s disorder)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、共濟失調症(ataxia)、弗里德希氏共濟失調(Friedreich’s ataxia)、妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、夜間遺尿症(nocturnal enuresis)、非癲癇發作(non-epileptic seizures)、臉痙攣(blepharospasm)、杜興氏肌肉失養症(Duchenne muscular dystrophy)、中風(stroke)、慢性疼痛 (chronic pain)、包含痛覺過敏(hyperalgesia)及痛覺超敏(allodynia)的神經性疼痛(neuropathic pain)、糖尿病多發性神經病變(diabetic polyneuropathy)以及慢性疼痛症候群(chronic pain syndromes)。
與肥胖症相關的疾病，是包含導致肥胖的疾病及病症，以及在肥胖病患族群中有高發率的疾病及病症。肥胖症的臨床表現為體脂肪過量累積至可能對健康有負面影響的程度。肥胖症可以身體質量指數(body mass index，BMI)來測定，可將一個體的體重除以該個體身高的平方來計算該身體質量指數。舉例來說，BMI超過30kg/m2表示肥胖。例示性與肥胖相關的疾病包含，但不限於，不正常食慾障礙(eating disorder)、神經性厭食症(anorexia nervosa)、心因性暴食症(bulimia nervosa)、中風、冠狀動脈心疾病(coronary heart disease)、心臟病(heart attack)、鬱血性心疾病(congestive heart failure)、先天性心臟病(congenital heart disease)、高血壓(hypertension)、糖尿病(diabetes mellitus)、高血脂症(hyperlipidemia)、高膽固醇血症(hypercholesterolemia)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)、胰島素阻抗(insulin resistance)、高尿酸血症(hyperuricemia)、甲狀腺功能低下症(hypothyroidism)、骨關節炎(osteoarthritis)、膽結石(gallstones)、不孕症(infertility，例如：性腺低能症(hypogonadism)及雄性素過多症(hyperandrogegism))、肥胖性換氣不足症候群(hypoventilation syndrome)、阻塞性睡眠呼吸中止(obstructive sleep apnea)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructed pulmonary disease)以及氣喘。
在某些實施方式中，以一日四次至每三個月一次的頻率對人類個體投予本發明之組合物(例如式(I)之化合物)。在某些實施方式中，以每日四劑、每日三劑、每日兩劑、每日一劑、每隔一天一劑、每三天一 劑、每週一劑、每兩週一劑、每個月一劑、每隔一個月1劑或每隔三個月一劑的頻率對人類個體投予本揭示內容之化合物(例如式(I)之化合物)。在某些實施方式中，以一日一次、一日兩次、一日三次、一日四次、一日五次、一日六次、一日七次、一日八次、一日九次或一日十次的頻率對人類個體投予本揭示內容的化合物(例如式(I)之化合物)。在某些實施方式中，以一日四次的頻率對人類個體投予本發明化合物(例如式(I)之化合物)。在某些實施方式中，以每三個月一次的頻率對人類個體投予本發明之化合物(例如式(I)之化合物)。在某些實施方式中，以每月一次、每兩個月一次、每三個月一次、每四個月一次、每五個月一次或每六個月一次的頻率對人類個體投予本發明之化合物(例如式(I)之化合物)。在某些實施方式中，可以於治療之前、同時或之後，以一或多種額外治療劑治療該人類個體的CNS疾病或與肥胖相關疾病以及/或是降低罹患該些疾病之風險。
「一有效量」(an effective amount)在本文中是指可確保對個體具有治療效果的每一種活性成分(例如本揭示內容的式(I)化合物)的量，不論是單獨施用或與一或多種其他活性成分(像是本揭示內容的一或多種第二治療劑)合併施用。在一些實施方式中，治療效果是抑制個體中的DAAO活性(例如：至少抑制20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更高)。在一些實施方式中，治療效果是改善基礎行為功能、體重減輕、過動、焦慮、憂鬱、自殺意念及/或行為、感覺運動門控、疼痛閾值、記憶、以及/或是認知功能的改善。在一些實施方式中，治療效果是緩和與本揭示內容之任何CNS相關的一或多個症狀。治療效果也可以是、或是額外地維持個體的體重、或減少個體的體重。
本揭示內容中組合物的量是否有達到治療效果的判定方法是本技術領域中的通常知識。所屬技術領域中具有通常知識者理解的有效量，會根據治療的特定病症、病症的嚴重程度、病患個體的身體狀況(包括年齡、物理狀況、體型、性別和體重、治療的期間、合併治療的疾病種類(如果有的話)、給藥的特定途徑、遺傳因素以及健康從業人員的通常知識及專業知識中的其他類似因素而有所不同。該些因素對所屬技術領域中具有通常知識者而言是習知技術，且不需過度實驗就可以實施。在較佳的實施方式中，係使用個別成分或合併使用該等成分的最大劑量，也就是根據合理醫學判斷所示的最高安全劑量。
可根據經驗法則(例如半衰期)決定前述劑量。通常，可視需要基於治療及/或抑制及/或緩和及/或延遲目標疾病/病症的目的，在治療過程中測定及調整給藥的頻率。抑或是，也可給予本揭示內容之組合物的緩釋配方。用於達成緩釋目的之各種配方以及裝置是本發明所屬技術領域的通常知識。
通常來說，本發明任一組成物的每日劑量可為從約0.1μg/kg起，至3μg/kg、至30μg/kg、至300μg/kg、至3mg/kg、至30mg/kg、至100mg/kg或更高範圍中的任一劑量，此劑量會因前述因素而改變。為了在數天內或更長期間內重複給藥，基於特定狀況，可持續治療直到出現想要抑制的症狀為止，或持續直到達成足夠緩和目標疾病或病症、或其症狀的治療程度為止。例示性劑量方案包含在一合適期間內，以合適間隔，投予一或多個初始劑量。必要的話，也可在合適期間以合適間隔對個體投予多個維持劑量。然而，也可以依據醫療從業人員預期完成的藥物動力學衰退模式，提供其他給藥方案。舉例來說，可預期的劑量是從一天一至四次 至一周一至四次。在一些實施方式中，可採用的劑量範圍是從3μg/mg至約2mg/kg(例如約3μg/mg、約10μg/mg、約30μg/mg、約100μg/mg、約300μg/mg、約1mg/kg以及約2mg/kg)。在某些實施方式中，劑量施用頻率為一日三次、一日兩次、一日一次、每兩日一次、每週一次、每二週一次、每四週一次、每兩個月一次或每三個月一次。劑量方案可隨著時間改變。
在某些實施方式中，特別針對正常體重的成人患者，給藥的劑量是從約每日每單位體重(公斤)0.3毫克至100毫克(例如：每日每公斤0.5毫克至90毫克、每日每公斤1毫克至50毫克、每日每公斤5毫克至30毫克、或每日每公斤10毫克至20毫克)。特定的劑量方案(亦即，劑量、時間以及重複次數)是取決於特定個體以及該特定個體的用藥史，還有該藥劑的特性(例如藥劑的半衰期、以及本發明所屬技術領域中通知的考量)。
為了本發明之目的，本揭示內容化合物的合適劑量將取決於本文揭示之特定化合物，及/或其他採用的活性成分、病症/疾病的種類與嚴重程度、是否為了預防或治療之目的投予組合物、先前的治療、病患的臨床病史與對該DAAO抑制物的反應、以及主治醫師的判斷。通常來說，臨床人員會投予一組合物，直到可達到期望結果的劑量為止。
可藉由醫學領域中具有通常知識者已知的常規方法對一個體投予該組成物(例如藥學組成物、保健食品組成物、營養組成物或醫療食品組成物)，其取決於被治療的疾病種類或該疾病的位置。可透過其他常規路徑投予本發明之組成物，例如：口服給藥、非口服給藥、噴霧吸入給藥、局部給藥、直腸內給藥、鼻腔內給藥、頰內給藥、陰道內給藥或透過植入型藥盒(implanted reservoir)給藥。本揭示內容所使用的「非口服」 (parenteral)包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊隨內、病灶內、以及顱內注射或輸液技術。此外，可經由可注射的儲存器投藥路徑投予個體，例如使用一週、半個月(或兩週)、1個月、3個月、或6個月的可注射儲存器或生物可降解材料及方法。在一些實例中，藥學組成物是經眼內或玻璃體內投予。
可注射的組合物可包含各種載體，例如蔬菜油、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、乳酸乙酯、碳酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)、乙醇、以及多元醇(甘油、丙二醇、液相丙二醇以及其類似物)。針對靜脈內注射、可藉由滴注法投予水溶性抗體，藉此注入含有式(I)化合物以及生理上可接受的賦形劑的藥物配方。生理上可接受的賦形劑可包含，舉例來說，5%的右旋糖、0.9%的食鹽水、林格氏液或其他合適的賦形劑。肌內製劑(例如：式(I)化合物的合適可溶性鹽類形式的無菌製品)可溶解於藥學賦形劑，諸如注射用水(Water-for-Injection)、0.9%食鹽水與5%葡萄糖，並以藥學賦形劑之形式來投予。
在一實施方式中，本揭示內容化合物是透過部位特異性或標的局部遞藥技術投予。部位特異性或標的局部遞送技術的實例包含本揭示內容化合物的各種可植入儲存器來源或各種局部遞送導管，諸如輸液導管、留置導管、針導管、合成植入物、外膜包裝、分流器與塑模或其他可植入裝置、部位特異性載體、直接注射或直接施予。請參閱例如PCT公開號WO 00/53211以及美國專利號：5,981,568。
針對目標疾病/病症的治療效能可透過本發明所屬技術領域中已知的方法進行評估。
本揭示內容的合併治療是指使用本揭示內容化合物以及如本文前述的第二治療劑。本文使用的「合併治療」(combination therapy)一詞包含依序地投予該些治療劑(例如：本文所述式(I)之化合物以及抗中樞神經系統疾病治療劑或抗肥胖治療劑)，也就是說，每個治療劑是在不同時間點被投予，或是實質上同時投予這些治療劑、或實質上同時投予至少兩種治療劑。依序地投予藥劑或實質上同時投予藥劑可受到任何適當的給藥途徑所影響，給藥途徑包括但不限於：口服途徑、靜脈內途徑、肌內、皮下途徑以及透過黏膜組織的直接吸收。可透過相同途徑或不同途徑投予該些藥劑。舉例來說，第一藥劑(例如式(I)之化合物)可經口服給藥，而第二藥劑(例如抗中樞神經系統疾病的藥劑或抗肥胖藥劑)可經靜脈內給藥。
除非本文另有說明，否則本文所使用的「依序」(sequential)一詞表示正常的順序或次序。舉例說明，如果一劑量方案是包括本文所述化合物及抗中樞神經系統疾病藥劑或抗肥胖藥劑的給藥，依序劑量方案可包括在投予抗中樞神經系統疾病藥劑或抗肥胖藥劑之前投予本文所述化合物、同時投予本文所述化合物、實質上同時投予本文所述化合物或之後投予本文所述化合物，但兩種藥劑均以正常順序或次序進行投予。除非另有說明，「分開、分離、隔開」(separate)一詞指保持一個與另一個分離的狀態。除非另有說明，「同時」(simultaneously)一詞的意思是指在相同的時間發生或完成，亦即，本發明的藥劑是在同時間給予。「實質上同時」(substantially simultaneously)是指投予的藥劑與彼此之間的差距在幾分鐘之內(例如在10分鐘之內)且意圖包含聯合給藥(joint administeratton)以及連貫給藥(consecutive administeration)，但若給藥是連貫的話，其僅在時間上間隔很短(例如醫藥從業人員分別給予兩個化合物所 花的時間)的分離給藥。如本文所使用的，同時給藥以及實質上同時給藥可交替使用。依序給藥((sequential administeration))是指在不同時間投予本發明藥劑。
合併治療也可包含將本揭露內容的藥劑(例如：式(I)之化合物以及抗中樞神經系統疾病或抗肥胖之藥劑)進一步與其他生物活性成分(例如另一個不同的抗中樞神經系統疾病)以及非藥物療法(例如：手術)合併投予。
應當理解的是，可以任意順序使用式(I)之化合物以及第二治療劑(例如抗中樞神經系統疾病或抗肥胖之藥劑)的任意組合來治療目標疾病。可根據一些因素挑選本揭示內容的組合，該些因素包括但不限於：抑制DAAO的有效性、改善基礎行為功能、體重減輕、過動、焦慮、憂鬱、自殺意念及/或行為、感覺運動門控、疼痛閾值、記憶或增強認知功能、及/或緩和至少一種標的疾病的症狀、或減輕組合中另一藥劑的副作用。舉例來說，本發明的合併治療可減低與組合中每一個別成分相關的任何副作用，例如，與第二治療劑相關的副作用。
製備式(I)之化合物的方法
本揭示內容提供製備本發明化合物的方法。本揭示內容的一態樣提供製備式(I)化合物的方法。本揭示內容的一態樣是關於本揭示內容化合物(例如式(I)之化合物)的合成(例如製備)方法。在一些實施方式中是提供用於製備式(I)化合物的方法，其包含：(a)提供一具有式(Ia)之結構的化合物：
Figure 108118544-A0202-12-0085-44
 其中R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’及R8’個別是-OH、-NH2或不存在；其中環A是一5至8員單環系統，其非必要地包含至少一選自由N、O、P、及S所組成之群組的雜原子；(b)將式(Ia)之化合物與7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯氯(7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl chloride)反應，使7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯氯之化合物共軛至式(Ia)化合物的R1’,R2’,R3’,R4’,R5’,R6’,R7’及R8’的一個或多個，藉以產生第一中間物；以及(c)對已經共軛至式(Ia)之化合物的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯氯去保護烯丙基及環狀縮醛基團，以獲得式(I)之化合物。
在一些實施方式中，環A是一5至8員單環系統，其非必要地包含至少一選自由N、O、P、及S所組成之群組的雜原子。在一些實施方式中，環A是一5至8員單環系統，其包含至少一個N。在某些實施方式中，環A是一5至8員單環系統，其包含至少一個O。在一些實施方式中，環A包含至少一選自由N、O、P、及S所組成之群組的雜原子。在一些實施方式中，環A是包含至少兩個O的雜環。在一些實施方式中，環A是包含 至少一個O的5至8員雜環。在一些實施方式中，環A是：
Figure 108118544-A0202-12-0085-45
、
Figure 108118544-A0202-12-0085-46
、
Figure 108118544-A0202-12-0085-47
或
Figure 108118544-A0202-12-0085-48
。
在某些實施方式中，環A是：
Figure 108118544-A0202-12-0086-49
。
在一些實施方式中，式(Ia)之化合物是葡萄糖。
在一些實施方式中，式(Ia)之化合物是α形或β形的葡萄糖。
在一些實施方式中，式(Ia)之化合物是α形的葡萄糖。
在一些實施方式中，式(Ia)之化合物是β形的葡萄糖。
在一些實施方式中，在步驟(a)中，式(Ia)之化合物是
Figure 108118544-A0202-12-0086-50
。
在一些實施方式中，在步驟(a)中，化合物的結構式為：
Figure 108118544-A0202-12-0086-51
。
在一些實施方式中，R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’及R8’個別是選自由-OH、-NH2以及不存在所組成之群組。在一些實施方式中，R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’或R8’的至少一是-OH。在一些實施方式中，R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’及R8’全部皆為-OH。在一些實施方式中，R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’或R8’的至少一為-NH2。在一些實施方式中，R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’或R8’的至少一個不存在。
在某些實施方式中，步驟(b)包含將式(Ia)之化合物與
Figure 108118544-A0202-12-0087-52
(7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯氯)反應。
在一些實施方式中，步驟(b)包含在一鹼類(例如N-甲基嗎啉(N-methylmorpholine，NMM)以及4-二甲胺基吡啶(4-Dimethylaminopyridine，DMAP))存在下，將式(Ia)之化合物與7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯氯進行反應。
在一些實施方式中，步驟(b)包含將式(Ia)之化合物與7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯氯以及一鹼類進行反應。
在一些實施方式中，鹼類是三甲胺(trimethylamine，TEA)、吡啶或是NMM。
在一些實施方式中，步驟(c)包含對已經共軛至式(Ia)之化合物的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯氯，進行去保護烯丙基及環狀縮醛基團，以產生式(I)之化合物。
在某些實施方式中，是藉由對已共軛至式(Ia)之化合物的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯氯進行步驟(c1)：去保護烯丙基基團；以及步驟(c2)：去保護環狀縮醛基團來執行步驟(c)。
在一些實施方式中，是藉由對已共軛至式(Ia)之化合物的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯氯進行步驟(c1)：去保護烯丙基基團。
在一些實施方式中，是藉由步驟(c1)：利用鈀催化劑和胺鹼去保護該烯丙基基團，以執行步驟(c)。
在一些實施方式中，胺鹼是三級胺。
在一些實施方式中，胺鹼是空間性三級胺。
在一些實施方式中，胺鹼是丁胺。
在一些實施方式中，胺鹼是一種芳香胺。
在一些實施方式中，是藉由步驟(c1)：去保護烯丙基基團，也就是移除該
Figure 108118544-A0202-12-0088-53
(烯丙基)基團，以執行步驟(c)。
在某些實施方式中，是藉由步驟(c1)：使用鈀催化劑與苯胺去保護烯丙基基團，以執行步驟(c)。
在一些實施方式中，是藉由步驟(c1)：使用Pd(PPh3)4與苯胺去保護烯丙基基團，以執行步驟(c)。
在一些實施方式中，是藉由步驟(c2)：對已經共軛至式(Ia)之化合物的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯氯進行去保護環狀縮醛基團，來執行步驟(c)。
在一些實施方式中，是藉由步驟(c2)：包含將
Figure 108118544-A0202-12-0089-54
轉換成
Figure 108118544-A0202-12-0089-55
的去保護環狀縮醛基團之步驟，其中l a表示環狀縮醛與其餘環狀中間物的連接，來執行步驟(c)。
在某些實施方式中，是藉由步驟(c2)：使用鈀催化劑去保護環狀縮醛基團，以執行步驟(c)。
在某些實施方式中，是藉由步驟(c2)：在氫氣下使用鈀碳去保護環狀縮醛基團，以執行步驟(c)。
在一些實施方式中，製備式(I)之化合物的方法包含：在步驟(c2)之前，重複步驟(b)及步驟(c1)所組成之製程3至7次。
在一些實施方式中，用於製備式(I)之化合物的方法包含：在步驟(c2)之前，重複步驟(b)及步驟(c1)所組成之製程3至4次、3至5次、3至6次、3至7次、4至5次、4至6次、4至7次、5至6次、5至7次或6至7次。
在一些實施方式中，用於製備式(I)之化合物的方法包含：在步驟(c2)之前，重複步驟(b)及步驟(c1)所組成之製程3次、4次、5次、6次或7次。
在一些實施方式中，製備式(I)之化合物的方法包含：在步驟(c2)之前，重複步驟(b)及步驟(c1)所組成之製程3次。
在一些實施方式中，製備式(I)之化合物的方法包含：在步驟(c2)之前，重複步驟(b)及步驟(c1)所組成之製程4次。
在一些實施方式中，製備式(I)之化合物的方法包含：在步驟(c2)之前，重複步驟(b)及步驟(c1)所組成之製程5次。
在一些實施方式中，製備式(I)之化合物的方法包含：在步驟(c2)之前，重複步驟(b)及步驟(c1)所組成之製程6次。
在一些實施方式中，製備式(I)之化合物的方法包含：在步驟(c2)之前，重複步驟(b)及步驟(c1)所組成之製程7次。
在一些實施方式中，製備式(I)之化合物的方法包含：在步驟(c2)之前，重複步驟(b)及步驟(c1)所組成之製程3至7次。
在一些實施方式中，製備式(I)之化合物的方法包含步驟(c3)：去保護環狀縮醛基團及苄基團。
在一些實施方式中，用於製備式(I)化合物的方法更包含在步驟(c)之後純化所產生的式(I)之化合物。
在一些實施方式中，用於製備式(I)化合物的方法更包含在步驟(c)之後純化所產生的中間物。
在一些實施方式中，純化包含一或多道純化程序。
在一些實施方式中，純化包含再結晶以及色層分析法(例如：快速柱層析法)或其組合。
在一些實施方式中，純化包含再結晶。在一些實施方式中，純化包含色層分析法。
本揭示內容提供本發明化合物的合成方法。鑒於本文提供的實施例及公開內容，本領域具有通常知識者可理解合成本文所述化合物的合成技術。基於本揭示內容提供實施例及公開內容，本領域具有通常知識者將認知到合成本文所述化合物的合成技術(例如標準有機合成反應)。
通用技術
除非另有說明，實施本發明所採用的神經科學、分子生物學(包含重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學以及免疫學之常規技術是本發明所屬技術領域所習知的。該些技術已被完整地在公開文獻中解釋，諸如：Current protocol in Neuroscience(Developmental Editor：Eric Prager,Online ISBN：9780471142300,DOI：10.1002/0471142301)；Molecular Cloning：A Laboratory Manual,second edition(Sambrook,et al.,1989)Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984)；Methods in Molecular Biology,Humana Press；Cell Biology：A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,ed.,1998)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.,1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell and Tissue Culture：Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.,1993-8)J.Wiley and Sons；Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.)；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos,eds.,1987)；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,et al.,eds.,1987)；PCR：The Polymerase Chain Reaction,(Mullis,et al.,eds.,1994)；Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan et al.,eds.,1991)；Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway and P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies：a practical approach(D.Catty.,ed.,IRL Press,1988-1989)；Monoclonal antibodies：a practical approach(P.Shepherd and C.Dean,eds.,Oxford University Press,2000)；Using antibodies：a laboratory manual(E.Harlow and D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)；The Antibodies(M.Zanetti and J.D.Capra,eds.,Harwood Academic Publishers,1995)。
無須進一步說明，據信所屬技術領域中具有通常知識者可根據上述描述，最大限度地利用本發明。據此本文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。
實施例1：合成7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-碳醯氯(7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl chloride)(5)
Figure 108118544-A0202-12-0092-56
製備3,4,5-三羥基苯甲酸甲酯(methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate)(1)
在室溫下將硫酸(3.1毫升，58.8毫莫耳)加入溶有3,4,5-三羥基苯甲酸(10.0克，58.8毫莫耳)的甲醇溶液(118.0毫升)中。加熱回流6小時。反應完全後，以真空濃縮該反應混合物。將粗產物用乙酸乙酯稀釋， 與水萃取之後，再以飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥過濾。濃縮前述濾液，得到白色固體的3,4,5-三羥基苯甲酸甲酯(1)(重量：9.6克，產率：89%)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ 7.03(s,2H),3.81(s,3H)。
製備7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸甲酯(methyl 7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(2)
將碳酸鉀(15.0克，108.6毫莫耳)以及α,α-二氯二苯甲烷(9.9毫升，51.6毫莫耳)加至溶有3,4,5-三羥基苯甲酸甲酯(化合物1，10.0克，54.3毫莫耳)的乙腈(543.0毫升)溶液中。於40℃下攪拌6小時。反應完全後，以真空濃縮該混合物。以二氯甲烷稀釋該粗產物，與水萃取後，再以飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥過濾。濃縮前述濾液。透過管柱層析法以乙酸乙酯/正己烷(1：3)沖堤純化得白色固體7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸甲酯(2)(重量：10.5克，產率：55%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.57-7.55(m,4H),7.39-7.34(m,7H),7.20(s,1H),3.84(s,3H)。
製備7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸甲酯(methyl 7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(3)
將碳酸鉀(7.9克，57.4毫莫耳)以及溴丙烯(8.7毫升，100.5毫莫耳)加至溶有7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸甲酯(化合物2，10.0克，28.7毫莫耳)的甲基乙基酮(144.0毫升)溶液中。於40℃攪拌該混合物6小時。反應完全後，濃縮該混合物。以二氯甲烷稀釋該粗產物，與水萃取後，再以飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥過濾。濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：4)純化前 述粗產物，獲得白色固體之7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸甲酯(3)(重量：10.4克，產率：93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.59-7.57(m,4H),7.37(d,J=5.2Hz,6H),7.32(s,1H),7.26(s,1H),6.09-6.02(m,1H),5.40(d,J=17.2Hz,1H),5.28(d,J=10.5Hz,1H),4.70(d,J=5.4Hz,2H),3.85(s,3H)。
製備7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸(7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid)(4)
將氫氧化鋰(1.2克，51.5毫莫耳)加至溶有7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸甲酯(化合物3，10.0克，28.7毫莫耳)的甲醇/四氫呋喃(1：1，102.0毫升)溶液中。於40℃攪拌該混合物6小時。在真空下濃縮該混合物。以滴加方式添加10%的HCl(水溶液)，使得反應粗產物呈酸性(pH=5)。以乙酸乙酯/正己烷(1：4)再結晶純化反應固體，獲得白色固體之7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸(4)(重量：9.0克，產率：93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.60-7.58(m,4H),7.38-7.37(m,7H),7.32(s,1H),6.11-6.01(m,1H),5.41(d,J=17.2Hz,1H),5.29(d,J=10.8Hz,1H),4.71(d,J=5.2Hz,2H)。
製備7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-碳醯氯(7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl chloride)(5)
於0℃下，將草醯氯(6.2毫升，72.1毫莫耳)及二甲基甲醯胺(0.1毫升)加至溶有7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸(化合物4，9.0克，24.0毫莫耳)的二氯甲烷(120.0毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物16小時。以真空濃縮該混合物，獲得黃色固體的7- (烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-碳醯氯(5)(9.1克，粗萃物)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.59-7.58(m,4H),7.42-7.39(m,8H),6.11-6.01(m,1H),5.44(dd,J=17.2,1.2Hz,1H),5.33(dd,J=10.4,0.9Hz,1H),4.73(d,J=5.4Hz,2H)。
實施例2：合成7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸(7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid)(9)
Figure 108118544-A0202-12-0095-57
製備7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸叔丁酯(tert-butyl 7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(6)
於0℃下，在N2環境中，將叔丁醇鉀(10.3克，91.8毫莫耳)加至溶有7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-碳醯氯(化合物5，30.0克，76.5毫莫耳)的四氫呋喃(300.0毫升)溶液中。在室溫下 攪拌混合物2個小時。反應完成後，以乙酸乙酯稀釋所得粗產物，經水萃取後，以飽和食鹽水洗滌並以無水硫酸鎂乾燥過濾。以真空濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：8)純化前述粗產物，獲得白色固體的化合物(6)(重量：32克，產率：97%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.60-7.57(m,4H),7.39-7.35(m,6H),7.29-7.28(d,J=1.2Hz,1H),7.22-7.21(d,J=1.2Hz,1H),6.11-6.01(m,1H),5.42-5.38(dd,J=17.2,1.5Hz,1H),5.29-5.26(dd,J=10.5,1.3Hz 1H),4.71-4.69(d,J=5.6Hz,2H),1.55(s,9H)。
製備7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸叔丁酯(tert-butyl 7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(7)
將苯胺(5.2毫升，37.2毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(8.6克，7.43毫莫耳)加至7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸叔丁酯(化合物6，32.0克，74.3毫莫耳)的無水四氫呋喃(766.0毫升)溶液中攪拌。於室溫下氮氣環境中攪拌混合物16小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：4)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(7)(重量：27克，產率：93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.61-7.58(m,4H),7.40-7.38(m,7H),7.19-7.18(d,J=1.4Hz,1H),6.14(br,1H),1.58(s,9H)。
製備6-(三級-丁氧羰基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯(6-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(8)
於0℃攪拌溶有化合物(7)(27克，69.2毫莫耳)、7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]-二氧雜環戊烯-5-羧酸(化合物4，27.2克，72.6毫莫耳)以及4-二甲胺基吡啶(0.84克，6.9毫莫耳)的二氯甲烷(692.0毫升)溶液，接著於0℃下加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺(14.6克，76.1毫莫耳)並攪拌該混合物10分鐘後，回室溫。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。在真空濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：9)，獲得白色固體化合物(8)(重量：48.2克，產率：93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.64-7.61(m,4H),7.59-7.56(m,4H),7.54-7.53(d,J=1.5Hz,1H),7.50-7.49(d,J=1.5Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.43-7.38(m,12H),6.16-6.06(m,1H),5.48-5.43(dd,J=17.2,1.4Hz,1H),5.34-5.31(dd,J=10.4,1.2Hz,1H),4.78-4.76(d,J=5.5Hz,2H),1.57(s,9H)。
製備7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸(7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid)(9)
於0℃，將甲酸(377.6毫升)加入溶有化合物(8)(28.2克，37.8毫莫耳)的無水二氯甲烷(377.6毫升)溶液中攪拌。經10分鐘後，在室溫下攪拌前述溶液4小時。以水萃取該混合物3次，以飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥過濾。以真空濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/二氯甲烷(3：7)純化前述粗產物，獲得白色固體的化合物(9)(重量：16.0克，產率：61%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.61-7.58(m,5H),7.56-7.53(m,4H),7.51-7.49(m,2H),7.46-7.45(d,J=1.5Hz,1H),7.41- 7.37(m,12H),6.12-6.03(m,1H),5.45-5.40(d,J=17.2,1.5Hz,1H),5.32-5.28(d,J=10.8,1.3Hz,1H),4.75-4.73(d,J=1.4Hz,5.5,2H)。
實施例3：合成7-((7-(芐氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸(7-((7-(benzyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid)(12)
Figure 108118544-A0202-12-0098-58
製備6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基-7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯(6-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(10)
將苯胺(1.9毫升，13.4毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(3.1克，2.7毫莫耳)加入溶有化合物(8)(20.0克，26.8毫莫耳)的無水四氫呋喃(267.8毫升)溶液中攪拌。於室溫氮氣環境下攪拌混合物16小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：5)純化前述粗產物，獲得白色固體化合物(10)(重量：17.5克，產率：92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.62-7.58 (m,4H),7.58-7.54(m,4H),7.52-7.51(d,J=1.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.45(s,1H),7.43-7.36(m,13H),5.67(br,1H),1.56(s,9H)。
製備6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基-7-(芐氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯(6-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-(benzyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(11)
將碳酸鉀(1.5克，10.6毫莫耳)及溴化苄(1.3毫升，10.6毫莫耳)加入溶有化合物(10)(2.5克，3.5毫莫耳)的甲基乙基酮(35.4毫升)溶液中。於40℃下攪拌混合物6小時。反應完成後，以真空濃縮該混合物。以二氯甲烷稀釋該粗產物，經水萃取後，以飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥過濾。以真空濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/己烷(1：8)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(11)(重量：2.6克，產率：92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.61-7.55(m,9H),7.48-7.33(m,20H),5.29(s,2H),1.56(s,9H)。
製備7-((7-(芐氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸(7-((7-(benzyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid)(12)
於0℃下，將甲酸(31.4毫升)加至溶有化合物(11)(2.5克，3.1毫莫耳)的無水二氯甲烷(31.4毫升)溶液中攪拌。10分鐘後，在室溫下攪拌前述溶液4小時。以水萃取該混合物3次，以飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥過濾。以真空濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/二氯甲烷(1：10)純化前述粗產物，獲得白色固體的化合物 (12)(重量：1.3克，產率：60%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.60-7.53(m,10H),7.52-7.51(d,J=1.5Hz,1H),7.47-7.45(m,3H),7.41-7.32(m,15H),5.28(s,2H)。
實施例4：合成7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸(7-((7-((7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid)(16)
Figure 108118544-A0202-12-0100-59
製備6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基-7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-殺酸酯(6-(tert- butoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(13)
於0℃攪拌溶有化合物(10)(17.5克，24.8毫莫耳)、化合物4)(9.7克，26.0毫莫耳)以及4-二甲胺基吡啶(0.3克，2.5毫莫耳)的二氯甲烷(354.0毫升)溶液，並於0℃下加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺(9.7克，26.0毫莫耳)並於0℃攪拌該混合物10分鐘後，回室溫。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。以真空濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：8)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(13)(重量：25.0克，產率：95%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.74-7.73(d,J=1.5Hz,1H),7.66-7.65(d,J=1.5Hz,1H),7.62-7.52(m,12H),7.52-7.51(d,J=1.4Hz,1H),7.48-7.47(d,J=1.4Hz,1H),7.43-7.34(m,20H),6.13-6.03(m,1H),5.46-5.41(dd,J=17.2,1.4Hz,1H),5.32-5.29(dd,J=10.5,1.1Hz,1H),4.76-4.74(d,J=5.4Hz,2H)。
製備6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基-7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯(6-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(14)
將苯胺(1.6毫升，11.8毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(2.7克，2.4毫莫耳)加入溶有化合物(13)(25.0克，23.5毫莫耳)的無水四氫呋喃(235.2毫 升)溶液中攪拌。於室溫氮氣環境中攪拌混合物16小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：4)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(14)(重量：22.2克，產率：91%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.75-7.74(d,J=1.6Hz,1H),7.67-7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.62-7.55(m,12H),7.52-7.51(d,J=1.5Hz,1H),7.45-7.37(m,21H),5.50(br,1H),1.56(s,9H)。
製備6-(叔丁氧基羰基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基-7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[]d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯(6-(tert-butoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-((7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(15)
於0℃攪拌一溶有化合物(14)(20.0克，19.6毫莫耳)、化合物(9)(13.5克，19.6毫莫耳)以及4-二甲胺基吡啶(0.24克，2.0毫莫耳)的二氯甲烷(325.8毫升)溶液，並添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺(4.1克，21.5毫莫耳)，於0℃下攪拌該混合物10分鐘接著回室溫。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。以真空濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及二氯甲烷/正己烷(3：2)純化前述粗產物，獲得白色固體化合物(15)(重量：31.4克，產率：95%)。 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.78-7.75(m,3H),7.70-7.67(m,3H),7.65-7.55(m,20H),7.55-7.54(d,J=1.4Hz,1H),7.51-7.50(d,J=1.4Hz,1H),7.46(s,2H),7.44-7.37(m,30H),6.15-6.06(m,1H),5.49-5.43(dd,J=17.2,1.4Hz,1H),5.35-5.31(dd,J=10.5,1.2Hz,1H),4.78-4.76(d,J=5.5Hz,2H),1.57(s,9H)。
製備7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸(7-((7-((7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid)(16)
於0℃下，將甲酸(88.5毫升)加入溶有化合物(15)(30.0克，17.7毫莫耳)的無水二氯甲烷(176.9毫升)溶液中攪拌。經10分鐘後，在室溫下攪拌前述溶液4小時。以水萃取該混合物3次，以飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥過濾。以真空濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/二氯甲烷(1：8)純化前述粗產物，獲得白色固體的化合物(16)(質量：22.5克，產率：78%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.74-7.71(m,3H),7.66-7.63(m,3H),7.61-7.53(m,21H),7.51-7.50(d,J=1.5Hz,1H),7.50-7.49(d,J=1.5Hz,1H),7.47-7.46(d,J=1.5Hz,1H),7.41-7.35(m,30H), 6.12-6.02(m,1H),5.45-5.39(dd,J=17.2,1.5Hz,1H),5.31-5.28(dd,J=10.5,1.3Hz,1H),4.75-4.73(d,J=5.5Hz,2H)。
實施例5：合成α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoate))(21)
Figure 108118544-A0202-12-0104-130
Figure 108118544-A0202-12-0105-61
製備α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-(allyloxy)-2,2-diphenyl benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(17)
在室溫下，攪拌α-D-(+)-葡萄糖(1.5克，8.3毫莫耳)、吡啶(9.4毫升，116.6毫莫耳)及化合物5(28.9克，58.3毫莫耳)的無水乙腈(43.0毫升)溶液12小時。反應完成後，以真空濃縮該混合物。以二氯甲烷稀釋該粗產物，經水萃取後，以飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥過濾。以真空濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：3)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(17)(重量：10.2克，產率：62%)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 7.62-7.58(m,8H),7.55-7.47(m,12H),7.40-7.29(m,34H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),7.16(s,1H),7.14(s,1H),7.11(s,2H),6.70(d,J=3.7Hz,1H),6.10(t,J=10.0Hz,1H),6.07-5.92(m,4H),5.88-5.81(m,1H),5.67(t,J=10.0Hz,1H),5.46(dd,J=10.3,3.7Hz,1H),5.43(s, 1H),5.40(s,1H),5.37-5.31(m,2H),5.27-5.17(m,5H),5.10(d,J=10.6Hz,1H),4.71-4.69(m,4H),4.62(d,J=5.5Hz,2H),4.57-4.54(m,3H),4.46-4.44(m,3H),4.29(dd,J=12.5,4.6Hz,1H)。
製備α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-hydroxy-2,2-diphenyl benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(18)
將苯胺(1.9毫升，20.4毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(3.0克，2.6毫莫耳)加至化合物(17)(10.0克，5.1毫莫耳)的無水四氫呋喃(51.0毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物16小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：1)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(18)(重量：7.4克，產率：82%)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 7.55-6.97(m,60H),6.59(d,J=3.4Hz,1H),6.07(t,J=10.0Hz,1H),5.69(t,J=10.0Hz,1H),5.42(dd,J=10.1,3.5Hz,1H),4.53(d,J=11.0Hz,1H),4.42-4.40(m,1H),4.25(dd,J=12.4,4.4Hz,1H)。
製備α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-2-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-6-(((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基參(7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜 環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-2-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-6-(((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyltris(7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(19)
在室溫下，攪拌化合物(18)(7.4克，4.2毫莫耳)、三乙胺(17.6毫升，126.2毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(0.3克，2.1毫莫耳)及化合物(5)(16.5克，42.1毫莫耳)的二氯甲烷(84.0毫升)溶液12小時。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。在真空濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：2)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(19)(重量：12.7克，產率：85%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.61-7.28(m,120H),6.76(d,J=4.0Hz,1H),6.12(t,J=10.0Hz,1H),6.08-5.96(m,5H),5.68(t,J=10.0Hz,1H),5.51(dd,J=10.0,3.2Hz,1H),5.43-5.35(m,5H),5.29-5.23(m,5H),4.72-4.64(m,10H),4.47(d,J=10.8Hz,2H),4.42-4.38(m,1H)。
製備α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5- carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayltetrakis(7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(20)
在室溫下，攪拌化合物(19)(12.7克，3.6毫莫耳)、苯胺(1.3毫升，14.3毫莫耳)、四(三苯基膦)鈀(2.1克，1.8毫莫耳)的無水四氫呋喃(70.0毫升)溶液16小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體以及乙酸乙酯/正己烷(1：1)純化粗產物，獲得化合物(20)(重量：10.7克，產率：89%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.59-7.12(m,120H),6.74(d,J=3.3Hz,1H),6.08(t,J=9.6Hz,1H),5.59-5.52(m,2H),4.59-4.56(m,1H),4.52-4.50(m,1H),4.39-4.37(m,1H)。
製備α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayltetrakis(3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoate)(21)
加入10wt%的鈀碳(100毫克)於溶有化合物(20)(100.0毫克，0.02毫莫耳)之無水四氫呋喃(3.0毫升)的溶液中攪拌。在室溫下以高壓氫氣(8atm)攪拌該混合物24小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，以丙酮(10毫升)洗滌，並於真空下濃縮該濾液。以乙酸乙酯/正己烷(1：25)對前述粗產物做析出，獲得灰白色固體的化合物(21)(重量：37.0毫克，產率：64%)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ 7.59-6.96(m,20H),6.80(s, 1H),6.19(t,J=9.6Hz,1H),5.79(t,J=9.2Hz,1H),5.62-5.61(m,1H),4.68(s,1H),4.52(s,2H).ESI-MS,m/z 1699[M-H]-。
實施例6：合成α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5 trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate)(24)
Figure 108118544-A0202-12-0109-62
Figure 108118544-A0202-12-0110-63
製備α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(22)
在室溫下，攪拌化合物(20)(10.7克，3.2毫莫耳)、N-甲基嗎啉(10.6毫升，96.0毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(0.2克，1.6毫莫耳)及化合物(5)(12.6克，32.0毫莫耳)的二氯甲烷(64.0毫升)溶液16小時。反應完成之 後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。以真空濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：2)純化粗產物，獲得白色固體之化合物(22)(重量：15.0克，產率：91%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.66-7.26(m,180H),6.79(d,J=3.2Hz,1H),6.16(t,J=9.8Hz,1H),6.13-6.02(m,5H),5.71(t,J=10.0Hz,1H),5.55(dd,J=10.4,3.4Hz,1H),5.47-5.40(m,5H),5.33-5.28(m,5H),4.77-4.64(m,10H),4.52-4.49(m,2H),4.43-4.41(m,1H)。
製備α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(23)
將苯胺(1.1毫升，11.7毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(1.7克，1.5毫莫耳)加入溶有化合物(22)(15.0克，3.6毫莫耳)的無水四氫呋喃(60.0毫升)溶液中攪拌。於室溫氮氣環境下攪拌該混合物24小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經 二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：1)純化前述粗產物，獲得化合物(23)(重量：12.3克，產率：85%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.58-7.22(m,180H),6.73(d,J=3.5Hz,1H),6.09(t,J=9.2Hz,1H),5.62(t,J=9.2Hz,1H),5.51(dd,J=9.7,2.9Hz,1H),4.48-4.46(m,2H),4.39-4.37(m,1H)。
製備α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate)(24)
加入10wt%的鈀碳(100毫克)於溶有化合物(23)(100.0毫克，0.02毫莫耳)之無水四氫呋喃(3.0毫升)的溶液中攪拌。在室溫下以高壓氫氣(8atm)攪拌該混合物24小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，以丙酮(10毫升)洗滌，並於真空下濃縮該濾液。以乙酸乙酯/正己烷(1：25)對前述粗產物做析出，獲得灰白色固體的化合物(24)(重量：37.0毫克，產率：64%)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ 7.59-7.12(m,30H),6.81(d,J=9.2Hz,1H),6.19(s,1H),5.80(s,1H),5.62(s,1H),4.69(s,1H),4.53(s,2H).MALDI-MS,m/z 2484.2200[M+Na]。
實施例7：合成α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四氫四(3-((3,4- 二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(27)
Figure 108118544-A0202-12-0113-64
製備α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四氫四(7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(25)
將N-甲基嗎啉(10.6毫升，96.0毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(25.0毫克，0.2毫莫耳)以及化合物(5)(1.6克，4.1毫莫耳)加入溶有化合物(23)(2.0克，0.4毫莫耳)的二氯甲烷(8.0毫升)溶液中攪拌。在室溫攪拌該混合物12小時。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。以真空濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：2)純化粗產物，獲得白色固體之化合物(25)(重量：2.5克，產率：92%)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 7.65-7.24(m,240H),6.75 (d,J=3.6Hz,1H),6.12(t,J=9.6Hz,1H),6.10-6.00(m,5H),5.67(t,J=9.6Hz,1H),5.51(dd,J=10.2,3.6Hz,1H),5.44-5.38(m,5H),5.32-5.26(m,5H),4.72-4.64(m,10H),4.49-4.47(m,2H),4.38-4.36(m,1H)。
製備α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四氫四(7-((7-((7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayltetrakis(7-((7-((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(26)
將苯胺(0.2毫升，1.5毫莫耳)及四(三苯膦)鈀(0.2克，0.2毫莫耳)加入溶有化合物(25)(2.5克，0.4毫莫耳)的無水四氫呋喃(8.0毫升)溶液中攪拌。在室溫攪拌該混合物12小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸 乙酯/正己烷(1：1)純化粗產物，獲得白色固體之化合物(26)(重量：2.3克，產率：93%)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 7.59-7.12(m,240H),6.72(d,J=3.7Hz,1H),6.09(t,J=10.8Hz,1H),5.64(t,J=10.0Hz,1H),5.47(dd,J=10.7Hz,3.7Hz,1H),4.45-4.44(m,2H),4.36-4.35(m,1H)。
製備α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(3-((3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(27)
加入10wt%的鈀碳(100毫克)於溶有化合物(26)(100.0毫克，0.02毫莫耳)之無水四氫呋喃(3.0毫升)的溶液中攪拌。在室溫下以高壓氫氣(8atm)攪拌該混合物24小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，以丙酮(10毫升)洗滌，並於真空濃縮該濾液。以乙酸乙酯/正己烷(1：25)將前述粗產物做析出，獲得灰白色固體的化合物(27)(重量：21.5毫克，產率：43%)。1H NMR(MeOD,600MHz)δ 7.60-7.03(m,40H),6.82(d,J=11.4Hz,1H),6.20(s,1H),5.81(s,1H),5.68-5.63(m,1H),4.70(s,2H),4.54(s,1H).MALDI-MS,m/z 3244.2758[M+Na]。
實施例8：合成α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基) 氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(3-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(30)
Figure 108118544-A0202-12-0117-65
Figure 108118544-A0202-12-0118-66
製備α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(Allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-((7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)- 2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(28)
將N-甲基嗎啉(0.4毫升，3.6毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(5.0毫克，0.04毫莫耳)及化合物(5)(0.5克，1.3毫莫耳)加入溶有化合物(26)(0.58克，0.1毫莫耳)的二氯甲烷(4.5毫升)溶液中攪拌。在室溫攪拌該混合物12小時。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。以真空濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷(5/40/55)純化粗產物，獲得白色固體之化合物(28)(重量：0.63克，產率：85%)。1H NMR(CD2Cl2,500MHz)δ 7.70-7.18(m,300H),6.70-6.69(d,J=3.7Hz,1H),6.09-5.99(m,6H),5.69-5.66(t,J=10.0Hz,1H),5.54-5.51(m,1H),5.42-5.36(m,5H),5.28-5.24(m,5H),4.69-4.63(m,10H),4.51-4.47(m,2H),4.37-4.35(m,1H)。
製備α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(羥基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-((7-((7-((7-(羥基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(hydroxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)- 2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-((7-((7-((7-(hydroxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(29)
將苯胺(0.03毫升，0.31毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(44毫克，0.04毫莫耳)加入溶有化合物(28)(0.63克，0.08毫莫耳)的無水四氫呋喃(1.5毫升)溶液中攪拌。在室溫攪拌該混合物12小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷(15/50/35)純化粗產物，獲得白色固體之化合物(29)(重量：0.4克，產率：65%)。1H NMR(CD2Cl2,400MHz)δ 7.66-7.22(m,300H),6.74-6.73(d,J=3.7Hz,1H),6.15-6.10(t,J=9.7Hz,1H),5.83-5.79(m,5H),5.73-5.68(t,J=10.0Hz,1H),5.58-5.54(m,1H),4.56-4.51(m,2H),4.41-4.39(m,1H)。
製備α形式的(2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(3-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥 基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)((2R,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayltetrakis(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(30)
加入10wt%鈀碳(0.1克)於溶有化合物(29)(0.1克，0.012毫莫耳)之無水四氫呋喃(3.0毫升)的溶液中攪拌。在室溫下以高壓氫氣(8atm)攪拌該混合物24小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，以四氫呋喃(10毫升)洗滌，並於真空濃縮該濾液。以乙酸乙酯/正己烷(1：25)將前述粗產物做析出，獲得灰白色固體的化合物(30)(重量：18毫克，產率：36%)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ 7.59-7.18(m,50H),6.82(d,J=11.4Hz,1H),6.20(s,1H),5.80(s,1H),5.64(s,1H),4.66(s,2H),4.53(s,1H)。
實施例9：合成β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)((2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(37)
Figure 108118544-A0202-12-0122-67
Figure 108118544-A0202-12-0123-68
製備β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(31)
在室溫下，攪拌溶於無水乙腈(6.0毫升)的β-D-(+)-葡萄糖(200.0毫克，1.1毫莫耳)、吡啶(1.3毫升，15.5毫莫耳)及化合物(5)(3.1克，7.8毫莫耳)之混合物12小時。反應完成後，以真空濃縮該混合物。以二氯甲烷稀釋該粗產物，經水萃取後，以飽和食鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥過濾。以真空濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：2)純化粗產物，獲得白色固體之化合物(31)(重量：1.1克，產率：49%)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ 7.56-7.04(m,60H),6.05-5.89(m,6H),5.82(t,J=9.8Hz,1H),5.63(t,J=9.6Hz,1H),5.56(t,J=9.8Hz,1H),5.40-5.27(m,5H),5.25-5.14(m,5H),4.68-4.52(m,10H),4.27-4.23(m,1H),4.20-4.18(m,1H)。
製備β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基肆(7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayltetrakis(7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(32)
將苯胺(0.2毫升，2.0毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(0.3克，0.3毫莫耳)加至溶有化合物(31)(1.0克，0.5毫莫耳)的無水四氫呋喃(5.0毫升)溶液中攪拌。在室溫攪拌該混合物12小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：1)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(32)(重量：598.0毫克，產率：66%)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 7.52-6.93(m,60H),6.13(d,J=7.8H,1H),5.86(t,J=9.0Hz,1H),5.72-5.71(m,2H),4.57(d,J=10.8Hz,1H),4.32(m,2H)。
製備β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-6-(((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三(7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2S,3R,4S,5R,6R)-2-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-6-(((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2- diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyltris(7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(33)
在室溫下，攪拌化合物(32)(573.0毫克，0.3毫莫耳)、三乙胺(1.4毫升，9.8毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(20.0毫克，0.2毫莫耳)及化合物(5)(1.3克，3.3毫莫耳)的二氯甲烷(6.6毫升)溶液12小時。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。在真空中濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：2)純化粗產物，獲得白色固體之化合物(33)(重量：1.1克，產率：96%)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 7.58-7.26(m,120H),6.08(d,J=8.4Hz,1H),6.06-5.96(m,5H),5.85(t,J=9.6Hz,1H),5.67(dd,J=9.6,8.5Hz,1H),5.56(t,J=9.7Hz,1H),5.40-5.34(m,5H),5.26-5.22(m,5H),4.68-4.63(m,10H),4.45(d,J=10.8Hz,1H),4.34(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),4.20-4.17(m,1H)。
製備β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayltetrakis(7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(34)
將苯胺(0.1毫升，1.3毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(0.2克，0.2毫莫耳)加至溶有化合物(33)(1.1克，0.3毫莫耳)的無水四氫呋喃(6.0毫升)溶液中攪拌。在室溫攪拌該混合物12小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：1)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(34)(重量：0.8克，產率：76%)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 7.62-7.19(m,120H),6.09(d,J=8.4Hz,1H),5.85(t,J=9.6Hz,1H),5.64(t,J=9.6Hz,1H),5.51(t,J=9.6Hz,1H),4.60(dd,J=12.0,3.6Hz,1H),4.37-4.35(m,1H),4.25-4.23(m,1H)。
製備β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(35)
在室溫下，攪拌化合物(34)(789.0毫克，0.2毫莫耳)、N-甲基嗎啉(0.8毫升，7.1毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(14.0毫克，0.1毫莫耳)以及化合物(5)(927.0毫克，2.4毫莫耳)的二氯甲烷(2.4毫升)溶液12小時。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。以真空濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：2)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(35)(重量：600.0毫克，產率：50%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.68-7.22(m,180H),6.08-5.96(m,6H),5.84(t,J=9.5Hz,1H),5.66(t,J=8.9Hz,1H),5.55(t,J=9.6Hz,1H),5.41-5.36(m,5H),5.26-5.24(m,5H),4.68-4.63(m,10H),4.46(d,J=11.4Hz,1H),4.33-4.31(m,1H),4.21-4.17(m,1H)。
製備β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(36)
將苯胺(0.04毫升，0.8毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(67.0毫克，0.1毫莫耳)加入溶有化合物(35)(598.0毫克，0.1毫莫耳)的無水四氫呋喃(2.5毫升)溶液中攪拌。在室溫攪拌該混合物12小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：1)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(36)(重量：340.0毫克，產率：59%)。1H NMR(CDCl3,600MHz)δ 7.67-7.18(m,180H),6.07(d,J=7.8Hz,1H),5.82(t,J=9.6Hz,1H),5.64(t,J=9.0Hz,1H),5.52(t,J=9.6Hz,1H),4.45(d,J=10.2Hz,1H),4.37-4.34(m,1H),4.19-4.17(m,1H)。
製備β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate)(37)
將10wt%的鈀碳(100毫克)加至溶有化合物(36)(100.0毫克，0.02毫莫耳)的無水四氫呋喃(3.0毫升)溶液中攪拌。在室溫下以高壓氫氣(8atm)攪拌該混合物24小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，以丙酮(10毫升)洗滌，並於真空下濃縮該濾液。以乙酸乙酯/正己烷(1：25)將前述粗產物做析出，獲得灰白色固體的化合物(37)(重量：21.0毫 克，產率：42%)。1H NMR(MeOD,600MHz)δ 7.54-6.97(m,30H),6.32(s,1H),6.01(s,1H),5.68(s,2H),4.59-4.49(m,3H).ESI-MS,m/z 1229[M-2H]2-。
實施例10：合成β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(3-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)((2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayltetrakis(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(40)
Figure 108118544-A0202-12-0129-69
Figure 108118544-A0202-12-0130-70
製備β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基肆(7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-(Allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayltetrakis(7-((7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2- diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(38)
將N-甲基嗎啉(10.6毫升，96.0毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(25.0毫克，0.2毫莫耳)以及化合物(5)(1.6克，4.1毫莫耳)加入溶有化合物(36)(2.0克，0.4毫莫耳)的二氯甲烷(8.0毫升)溶液中攪拌。在室溫攪拌該混合物12小時。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。在真空中濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：2)純化粗產物，獲得白色固體之化合物(38)(重量：2.5克，產率：92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.72-7.45(m,120H),7.43-7.31(m,103H),7.30-7.21(m,37H),6.11-6.01(m,6H),5.89-5.84(t,J=9.5Hz,1H),5.71-5.67(t,J=8.9Hz,1H),5.60-5.55(t,J=9.6Hz,1H),5.45-5.37(m,5H),5.32-5.26(m,5H),4.72-4.67(m,10H),4.51-4.48(m,1H),4.36-4.34(m,1H),4.23-4.20(m,1H)。
製備β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-((7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-Hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2- diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayltetrakis(7-((7-((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(39)
將苯胺(0.2毫升，1.5毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(0.2克，0.2毫莫耳)加入溶有化合物(38)(2.5克，0.4毫莫耳)的無水四氫呋喃(8.0毫升)溶液中攪拌。在室溫攪拌該混合物12小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/正己烷(1：1)純化粗產物，獲得白色固體之化合物(39)(重量：2.3克，產率：93%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.60-7.20(m,240H),6.11-6.09(d,J=8,2Hz,1H),5.98(br,5H),5.88-5.84(t,J=9.5Hz,1H),5.71-5.66(t,J=8.5Hz,1H),5.60-5.54(t,J=9.8Hz,1H),4.51-4.48(d,J=10.8Hz,1H),4.36-4.34(m,1H),4.23-4.21(m,1H)。
製備β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(3-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3- ((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(40)
加入10wt%的鈀碳(100毫克)於溶有化合物(39)(100.0毫克，0.02毫莫耳)之無水四氫呋喃(3.0毫升)的溶液中攪拌。在室溫下以高壓氫氣(8atm)攪拌該混合物24小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，以四氫呋喃(10毫升)洗滌，並於真空下濃縮該濾液。以乙酸乙酯/正己烷(1：25)將前述粗產物做析出，獲得灰白色固體的化合物(40)(重量：21.5毫克，產率：43%)。1H NMR(MeOD,500MHz)δ 7.41-6.95(m,40H),6.29(s,1H),5.97(s,1H),5.65-5.62(m,2H),4.49-4.42(m,3H)。
實施例11：合成β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(3-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)((2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(43)
Figure 108118544-A0202-12-0134-71
製備β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸 酯)((2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(Allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-((7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(41)
將N-甲基嗎啉(0.4毫升，3.6毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(5.0毫克，0.04毫莫耳)及化合物(5)(0.5克，1.3毫莫耳)加入溶有化合物(39)(0.58克，0.1毫莫耳)的二氯甲烷(4.5毫升)溶液中攪拌。在室溫攪拌該混合物12小時。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。在真空中濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷(5/40/55)純化粗產物，獲得白色固體之化合物(41)(重量：0.63克，產率：85%)。1H NMR(CD2Cl2,500MHz)δ 7.73-7.46(m,140H),7.46-7.24(m,160H),6.17-6.03(m,6H),5.92-5.87(t,J=9.6Hz,1H),5.73-5.68(t,J=8.1Hz,1H),5.67-5.62(t,J=9.8Hz,1H),5.46-5.40(m,5H),5.32-5.28(m,5H),4.72-4.68(m,10H),4.55-4.52(m,1H),4.42-4.40(m,1H),4.31-4.29(m,1H)。
製備β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(羥基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(7-((7-((7-((7-((7-(羥基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)((2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((7-((7-((7-((7-((7-(hydroxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayl tetrakis(7-((7-((7-((7-((7-(hydroxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(42)
將苯胺(0.03毫升，0.31毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(44毫克，0.04毫莫耳)加入溶有化合物(41)(0.63克，0.08毫莫耳)的無水四氫呋喃(1.5毫升)溶液中攪拌。在室溫攪拌該混合物12小時。透過矽藻土(商品名 Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷(15/50/35)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(42)(重量：0.4克，產率：65%)。1H NMR(CD2Cl2,400MHz)δ 7.70-7.43(m,140H),7.43-7.24(m,160H),6.18-6.16(d,J=8.1Hz,1H),5.93-5.88(t,J=9.8Hz,1H),5.74-5.69(t,J=8.2Hz,1H),5.68-5.63(t,J=9.5Hz,1H),4.56-4.53(d,J=11.1Hz,1H),4.43-4.41(d,J=7.9Hz,1H),4.32-4.29(m,1H)。
製備β形式的(2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四(3-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)((2S,3R,4S,5R,6R)-6-(((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayltetrakis(3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(43)
加入10wt%的鈀碳(0.1克)於溶有化合物(42)(0.1克，0.012毫莫耳)之無水四氫呋喃(3.0毫升)的溶液中攪拌。在室溫以高壓氫氣(8atm)攪拌該混合物24小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，以四氫呋喃(10毫升)洗滌，並於真空下濃縮該濾液。以乙酸乙酯/正己烷 (1：25)將前述粗產物做析出，獲得灰白色固體的化合物(43)(重量：18毫克，產率：36%)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ 7.58-6.98(m,50H),6.33(s,1H),6.01(s,1H),5.69(s,1H),4.64-4.43(m,3H).MALDI-MS,m/z 4005.3496[M+Na]。
實施例12：合成5-((5-((5-((2,3-二羥基-5-(苯氧基羰基)苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯基3,4,5-三羥基苯甲酸酯(5-((5-((5-((2,3-dihydroxy-5-(phenoxycarbonyl)phenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenyl 3,4,5-trihydroxybenzoate)(46)
Figure 108118544-A0202-12-0138-72
製備6-(苯氧基羰基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5- 羧酸酯(6-(phenoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-((7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(44)
於0℃下攪拌溶有苯酚(80毫克，0.85毫莫耳)、化合物(16)(1.46克，0.89毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(108毫克，0.89毫莫耳)的二氯甲烷(8.5毫升)溶液，並加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺(171毫克，0.89毫莫耳)並於0℃下攪拌該混合物10分鐘，接著回室溫。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。在真空中濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷(3/37/60)純化粗產物，獲得白色固體之化合物(44)(重量：1.16克，產率：80%)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ 7.71-7.70(m,3H),7.66-7.65(d,J=1.6Hz,1H),7.63-7.62(m,3H),7.59-7.56(m,5H),7.55-7.51(m,16H),7.48-7.47(d,J=1.4Hz,1H),7.45-7.44(d,J=1.5Hz,1H),7.38-7.33(m,32H),7.21-7.19(m,1H),7.13-7.12(m,2H),6.07-6.01(m,1H),5.42-5.37(dd,J=17.2,1.4Hz,1H),5.28-5.25(dd,J=10.6,1.3Hz,1H),4.72-4.70(d,J=5.5Hz,2H)。
製備6-(苯氧基羰基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基7-((7-((7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯(6-(phenoxycarbonyl)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-((7-((7-((7- hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(45)
將苯胺(0.19毫升，2.03毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(78毫克，0.07毫莫耳)加入溶有化合物(44)(1.16克，0.68毫莫耳)的無水四氫呋喃(13.5毫升)溶液中攪拌。在室溫攪拌該混合物12小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷(2/50/48)純化粗產物，獲得白色固體之化合物(45)(重量：978毫克，產率：86%)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ 7.76-7.75(m,3H),7.72-7.71(d,J=1.3Hz,1H),7.68-7.67(m,3H),7.64-7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.61-7.57(m,21H),7.52-7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.44-7.39(m,35H),7.26-7.17(m,3H),5.38(s,1H).MALDI-MS,m/z 877.0857[M+Na]。
製備5-((5-((5-((2,3-二羥基-5-(苯氧基羰基)苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯氧基3,4,5-三羥基苯甲酸酯(5-((5-((5-((2,3-dihydroxy-5-(phenoxycarbonyl)phenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenyl 3,4,5-trihydroxybenzoate)(46)
加入10wt%的鈀碳(63毫克)於溶有化合物(45)(125毫克，0.08毫莫耳)之無水四氫呋喃(7.5毫升)的溶液中攪拌。在室溫下以高壓氫氣(8atm)攪拌該混合物24小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，以四氫呋喃(10毫升)洗滌，並於真空下濃縮該濾液。以乙酸乙酯/正己 烷(1：25)將前述粗產物做析出，獲得灰白色固體的化合物(46)(重量：50毫克，產率：78%)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ 7.61-7.42(m,8H),7.33-7.19(m,7H)。
實施例13：合成5-((5-((5-((5-((5-((2,3-二羥基-5-(苯氧基羰基)苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯基3,4,5-三羥基苯甲酸酯(5-((5-((5-((5-((5-((2,3-dihydroxy-5-(phenoxycarbonyl)phenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenyl 3,4,5-trihydroxybenzoate)(48)
Figure 108118544-A0202-12-0141-73
製備6-(苯氧基羰基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基7-((7-((7-((7-((7-((7-(苄氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯(6-(phenoxycarbonyl)-2,2- diphenylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl 7-((7-((7-((7-((7-((7-(benzyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(47)
於0℃下攪拌溶有化合物(45)(500毫克，0.30毫莫耳)、化合物(12)(232毫克，0.31毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(38毫克，0.31毫莫耳)混合物的二氯甲烷(3.0毫升)溶液，並添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺(60毫克，0.31毫莫耳)，接著在於0℃下攪拌該混合物10分鐘，接著回室溫。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。在真空中濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷(4/36/60)純化粗產物，獲得白色固體之化合物(47)(重量：600毫克，產率：84%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.73-7.14(m,89H),5.27(s,2H)。
製備5-((5-((5-((5-((5-((2,3-二羥基-5-(苯氧基羰基)苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯氧基)羰基)-2,3-二羥基苯基3,4,5-三羥基苯甲酸酯(5-((5-((5-((5-((5-((2,3-dihydroxy-5-(phenoxycarbonyl)phenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenoxy)carbonyl)-2,3-dihydroxyphenyl 3,4,5-trihydroxybenzoate)(48)
加入10wt%的鈀碳(100毫克)於溶有化合物(47)(200毫克，0.08毫莫耳)之無水四氫呋喃(8.3毫升)的溶液中攪拌。在室溫下以高壓氫氣(8atm)攪拌該混合物24小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，以四氫呋喃(10毫升)洗滌，並於真空下濃縮該濾液。以乙酸乙酯/己烷(1：25)將前述粗產物做析出，獲得灰白色固體的化合物(48)(重量：40毫克，產率：41%)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ 7.62-7.38(m,11H),7.34-7.16(m,8H).MALDI-MS,m/z 1181.1071[M+Na]。
實施例14：合成1,3-亞苯基雙(3-((3-((3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)(1,3-phenylene bis(3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(51)
Figure 108118544-A0202-12-0143-74
Figure 108118544-A0202-12-0144-75
製備1,3-亞苯基雙(7-((7-((7-((7-((7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)(1,3-phenylene bis(7-((7-((7-((7-((7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(49)
於0℃下攪拌溶有間苯二酚(50毫克，0.45毫莫耳)、化合物(16)(1.53克，0.93毫莫耳)以及4-二甲胺基吡啶(113毫克，0.93毫莫耳)的二氯甲烷(9毫升)溶液，並加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺(178毫克，0.93毫莫耳)，並於0℃下攪拌該混合物10分鐘，接著回室溫。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。在真空中濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/ 甲苯(2/98)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(49)(重量：1.4克，產率：92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.75-7.74(m,5H),7.68-7.66(m,7H),7.62-7.54(m,40H),7.52-7.51(d,J=1.2Hz,2H),7.49-7.48(d,J=1.4Hz,2H),7.41-7.36(m,63H),7.10-7.08(m,3H),6.11-6.03(m,2H),5.45-5.41(dd,J=17.2,1.3Hz,2H),5.31-5.28(dd,J=10.5,1.0Hz,2H),4.75-4.73(d,J=5.4Hz,4H)。
製備1,3-亞苯基雙(7-((7-((7-((7-((7-(羥基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)(1,3-phenylene bis(7-((7-((7-((7-((7-(hydroxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(50)
將苯胺(0.11毫升，1.25毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(48毫克，0.04毫莫耳)加至溶有化合物(49)(1.4克，0.42毫莫耳)的無水四氫呋喃(8.4毫升)溶液中攪拌。在室溫攪拌該混合物12小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/甲苯(4/96)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(50)(重量：1.2克，產率：88%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.73(s,5H),7.68-7.67(d,J=1.4Hz,2H),7.65(s,5H),7.60-7.59(d,J=1.5Hz,2H),7.59- 7.53(m,40H),7.48-7.47(d,J=1.4Hz,2H),7.40-7.36(m,65H),7.09-7.07(m,3H),5.54(br,2H)。
製備1,3-亞苯基雙(3-((3-((3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)(1,3-phenylene bis(3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(51)
加入10wt%的鈀碳(100毫克)於溶有化合物(50)(200毫克，0.06毫莫耳)之無水四氫呋喃(4毫升)的溶液中攪拌。在室溫下以高壓氫氣(8atm)攪拌該混合物24小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，以四氫呋喃(10毫升)洗滌，並於真空下濃縮該濾液。以乙酸乙酯/正己烷(1：25)將前述粗產物做析出，獲得灰白色固體的化合物(51)(重量：44毫克，產率：44%)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ 7.59-7.47(m,13H),7.31-7.24(m,8H),7.15(s,3H).MALDI-MS,m/z 2430.2[M+Na]。
實施例15：合成1,3-亞苯基雙(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)(1,3-phenylene bis(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(53)
Figure 108118544-A0202-12-0147-76
製備1,3-亞苯基雙(7-((7-((7-((7-((7-((7-((7-(苄氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)(1,3-phenylene bis(7-((7-((7-((7-((7-((7-((7-(benzyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2- diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(52)
於0℃下攪拌溶有化合物(50)(800毫克，0.24毫莫耳)、化合物(12)(371毫克，0.50毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(61毫克，0.50毫莫耳)的二氯甲烷(2.5毫升)溶液，並添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺(96毫克，0.5毫莫耳)，接著在於0℃下攪拌該混合物10分鐘，接著回室溫。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。在真空中濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/甲苯(2/96)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(52)(重量：919毫克，產率：80%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.73(s,8H),7.67-7.65(m,10H),7.59-7.55(m,62H),7.47-7.33(m,98H),7.09-7.07(m,4H),5.26(s,4H)。
製備1,3-亞苯基雙(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)(1,3-phenylene bis(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(53)
加入10wt%的鈀碳(100毫克)於溶有化合物(52，200毫克，0.06毫莫耳)之無水四氫呋喃(4毫升)的溶液中攪拌。在室溫下以高壓氫氣(8atm)攪拌該混合物24小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，以四氫呋喃(10毫升)洗滌，並於真空下濃縮該濾液。以乙酸乙酯/正己烷(1：25)將前述粗產物做析出，獲得灰白色固體的化合物(53)(重量：50毫 克，產率：53%)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ 7.58-7.47(m,18H),7.31-7.24(m,10H),7.15(s,4H).MALDI-MS,m/z 2262.1866[M+Na]。
實施例16：合成苯-1,3,5-三基三(3-((3-((3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)(benzene-1,3,5-triyl tris(3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(56)
Figure 108118544-A0202-12-0149-77
Figure 108118544-A0202-12-0150-78
製備苯-1,3,5-三基三(7-((7-((7-((7-((7-烯丙氧基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)(benzene-1,3,5-triyl tris(7-((7-((7-((7-((7-allyloxy-2,2- diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(54)
於0℃下攪拌溶有間苯三酚(150毫克，1.19毫莫耳)、化合物(16)(6.44克，3.93毫莫耳)以及4-二甲胺基吡啶(479毫克，3.93毫莫耳)的二氯甲烷(40毫升)溶液，並加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺(752毫克，3.93毫莫耳)，並於0℃下攪拌該混合物10分鐘，接著回室溫。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。在真空中濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷(2/50/48)純化粗產物，獲得白色固體之化合物(54)(重量：5.5克，產率：92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.78-7.76(m,9H),7.70-7.68(m,12H),7.64-7.57(m,63H),7.54-7.53(d,J=1.5Hz,3H),7.51-7.50(d,J=1.5Hz,3H),7.43-7.37(m,90H),7.07(s,3H),6.15-6.05(m,3H),5.48-5.42(dd,J=17.2,1.5Hz,3H),5.34-5.30(dd,J=10.5,1.4Hz,3H),4.77-4.75(d,J=5.3Hz,6H)。
製備苯-1,3,5-三基三(7-((7-((7-((7-((7-羥基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)(benzene-1,3,5-triyl tris(7-((7-((7-((7-((7-hydroxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2- diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate))(55)
將苯胺(0.23毫升，1.64毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(126毫克，0.11毫莫耳)加至溶有化合物(54)(5.5克，1.1毫莫耳)的無水四氫呋喃(11毫升)溶液中攪拌。在室溫攪拌該混合物12小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，並於真空下濃縮濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/甲苯(5/95)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(55)(重量：4.0克，產率：75%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.76-7.75(m,9H),7.68-7.66(m,12H),7.61-7.57(m,63H),7.50-7.49(d,J=1.6Hz,3H),7.42-7.37(m,93H),7.06(s,3H),5.74(br,3H)。
製備苯-1,3,5-三基三(3-((3-((3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)(benzene-1,3,5-triyl tris(3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(56)
加入10wt%的鈀碳(100毫克)於溶有化合物(55)(500毫克，0.04毫莫耳)之無水四氫呋喃(4毫升)的溶液中攪拌。在室溫下以高壓氫氣(8atm)攪拌該混合物24小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，以四氫呋喃(10毫升)洗滌，並於真空下濃縮該濾液。以乙酸乙酯/己烷(1：25)將前述粗產物做析出，獲得灰白色固體的化合物(53)(重量：50毫 克，產率：53%)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ 7.59-7.55(m,9H),7.50-7.46(m,9H),7.31-7.23(m,12H),7.13-7.11(m,3H).MALDI-MS,m/z 2430.1925[M+Na]。
實施例17：合成苯-1,3,5-三基三(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)(benzene-1,3,5-triyl tris(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(58)
Figure 108118544-A0202-12-0153-79
Figure 108118544-A0202-12-0154-80
製備苯-1,3,5-三基三(7-((7-((7-((7-((7-((7-((7-苄氧基-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰基)氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羧酸酯)(benzene-1,3,5-triyl tris(7-((7-((7-((7-((7-((7-((7-benzyloxy-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl)oxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate)(57)
於0℃下攪拌溶有化合物(55)(650毫克，0.13毫莫耳)、化合物(12)(326毫克，0.44毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(53毫克，0.44毫莫耳)的二氯甲烷(4.5毫升)溶液，並添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺(84毫克，0.44毫莫耳)，接著在於0℃下攪拌該混合物10分鐘，接著回室溫。反應完成之後，以水萃取混合物，並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過濾。在真空中濃縮前述濾液。以管柱層析法經二氧化矽膠體及乙酸乙酯/甲苯(2/96)純化前述粗產物，獲得白色固體之化合物(57)(重量：755毫克，產率：80%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.72-7.30(m,267H),7.03(s,3H),5.25(s,6H)。
製備苯-1,3,5-三基三(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-二羥基-5-((3,4,5-三羥基苯甲醯基)氧基)苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲醯基)氧基)-4,5-二羥基苯甲酸酯)(benzene-1,3,5-triyl tris(3-((3-((3-((3-((3-((3,4-dihydroxy-5-((3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxy)benzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoyl)oxy)-4,5-dihydroxybenzoate))(58)
加入10wt%的鈀碳(100毫克)於溶有化合物(57)(100毫克，0.01毫莫耳)之無水四氫呋喃(4毫升)的溶液中攪拌。在室溫下以高壓氫氣(8atm)攪拌該混合物24小時。透過矽藻土(商品名Celite)對該混合物進行過濾，以四氫呋喃(10毫升)洗滌，並於真空下濃縮該濾液。以乙酸乙酯/正己烷(1：25)將前述粗產物做析出，獲得灰白色固體的化合物(58)(重量：30毫克，產率：60%)。1H NMR(MeOD,500MHz)δ 7.55-7.43(m,27H),7.27-7.20(m,15H),7.09-7.08(m,3H).MALDI-MS,m/z 3343.3317[M+Na]。
實施例18：人類D-胺基酸氧化酶(human D-amino acid oxidase，以下以hDAAO稱之)活性的體外測試
藉由使用D-絲胺酸作為受質產生H2O2，來測量上述實施例的hDAAO抑制劑活性。所產生的H2O2會被過氧化酶氧化，所產生的自由基可與市售的H2O2探針試劑(例如Amplex Red reagent)反應以發射螢光。藉由測得波長為590nm時的螢光強度，以表示hDAAO的活性。將所有化合物溶解於DMSO。用DMSO對各化合物進行連續3倍稀釋，以產生9個點的劑量反應曲線。各樣品分成三等份，以每孔1μL的量分裝至黑色96孔盤中，進行三重複試驗。在正控制組的孔中加入1μL的DMSO。然後，利用多通道微量分注器將含有hDAAO(1.2ng/mL)、FAD(900nM)、HRP(0.2units/mL)以及Amplex Red(100μM)的49μL之測定緩衝液(100mM Tris-HCl，pH 8.5)，加至前述孔盤的每一個孔中。接著，將50μL的D-絲胺酸(濃度100mM)加入前述測定緩衝液中。然後將反應盤置放於室溫的黑暗環境中進行反應。藉由市售檢測分析儀(廠商名：Molecular Device，儀器型號：Gemini EM fluorescence reader)在0分鐘及20分鐘檢測螢光示值讀數。 設定如下：激發濾波器530nm、發射濾波器590nm。藉由以下方程式來計算每個孔的抑制值百分比：抑制百分比=(第20分鐘樣本螢光讀值-第0分鐘樣本螢光讀值)/(第20分鐘DMSO螢光讀值-第0分鐘DMSO螢光讀值)×100%
利用醫學繪圖設計軟體(具體軟體名稱：GraphPad Prism 5)的非線性曲線擬合模型來計算各化合物的半抑制濃度(IC50)值。第1圖及表1分別呈現前述結果。
Figure 108118544-A0202-12-0157-81
Figure 108118544-A0202-12-0158-82
如表1所示，有一個一般性趨勢是當沒食子醯基團的數目越多，則IC50(μM)值越低。
實施例19：例示性化合物24的急性毒性研究
本實驗的目的在於，以實施例6揭示的化合物24為例，藉由單一劑量管餵方式(p.o.)給予該化合物，並經7天觀察期之後，評估該化合物是否具有任何副作用及最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)。
將C57BL/6J小鼠分群圈養(每籠3到5隻相同性別的小鼠)於心悅生醫動物房內由聚碸製成的通風鼠籠(購自Alternative Design,AR，美國)中，使其可任意採食食物與水。飼養環境維持在12/12小時的光/暗循環，且室內溫度維持在22±2℃，而所有的行為實驗均在暗循環期間進行。本實驗使用的動物均為成鼠(至少2.5個月大)。所有動物實驗均在動物照顧及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)批准下執行。
將小鼠隨機分成三組，第1組：載體控制組；第2組：化合物24(每公斤4000毫克)；以及第3組：化合物24(每公斤4500毫克)。分別對該些小鼠投予溶於ddH2O之PEG400(65%)、每公斤4000毫克的化合物24以及每公斤4500毫克的化合物24。以一天兩次(早，晚)的頻率或在實驗期間根據需要而頻繁觀察動物死亡、發病、呼吸、排泄、糞便以及攝取食物與水之能力的跡象。進行本實驗的整個過程中，每日紀錄每隻小鼠的體重，該體重可做為其生理發育及新陳代謝之指標。在本研究中並沒有觀察到有小鼠體重、食物攝取、總體觀察的變化，也沒有觀察到有死亡或是發病。在本研究的條件下，化合物24的最大耐受劑量(MTD)為每公斤4500毫克。
實施例20：實施例化合物24的治療效果
在與實施例19相同的條件下分組圈養C57BL/6J雄性小鼠。將小鼠隨機分成三組，第1組：載體控制組；第2組：MK-801；第3組：Cpd 24(每公斤30毫克)+MK-801。MK-801是一種NMDA受體拮抗劑，在前脈衝抑制測試前20分鐘，第2組及第3組的小鼠均接受腹腔注射(i.p.)給予單一劑量(劑量為每公斤0.3毫克)溶解於普通食鹽水的MK-801(購自Sigma-Aldrich，美國)。在投予MK-801之前20分鐘，分別對第1、2組及第3組的 每隻小鼠給予溶於ddH2O的PEG400(65%)以及每公斤30毫克的化合物24(溶於含有65%之PEG400的ddH2O中)。
藉由SR-LAB驚嚇反應測試裝置(購自San Diego Instruments,San Diego,CA，美國)進行的前脈衝抑制是用來決定化合物24減輕被MK-801誘導之小鼠感覺運動門控缺損的功效。在音量為65dB(分貝)的背景噪音之下，每一節實驗(session)的組成是先有5分鐘的累計期間(accumulation period)，緊接著在四個區段(block)進行64次試驗(trail)。單脈衝(PA)試驗是40ms、120dB的白噪音爆發(white noise burst)。在前脈衝(pp)+脈衝試驗中，先給71dB(pp6)、75dB(pp10)及83dB(pp18)的20ms白噪音刺激，100ms後，再給予一40ms的120dB脈衝。無刺激(NS)試驗則是僅存有背景雜音。初始及最後區段是分別由六個PA試驗組成。中間兩個區段是由PA、pp+脈衝以及NS試驗所組成。這些試驗是以偽隨機方式(pseudo-randomly)進行，且各試驗之間的間隔平均為15秒(從10秒至20秒不等)。前脈衝抑制的百分比是以下列公式計算：% PPI=100×[(PA分數)-(pp-P分數)]/(PA分數)，其中PA分數是中間區段的平均PA值。
第2圖呈現的是例示性化合物24對經MK-801處理的小鼠的前脈衝抑制效果。雖然MK-801組在所有前脈衝強度測試中呈現前脈衝抑制的缺陷，但劑量為每公斤30毫克的化合物24則適度地增加了在71及83dB前脈衝強度下的抑制百分比，並顯著地改善了在75dB前脈衝強度下被MK-801誘導的前脈衝抑制缺陷。
實施例21：例示性式(I)之化合物的LogP值
親脂性是決定藥物能否通過血腦障壁(BBB)並給予該藥物在腦中具有治療效果的重要因素。因此，設計出藥物在正辛醇與水的分配 係數的對數，也稱為「logP」，來決定親脂性。具有較高logP正值的化合物通常是具有較高的親脂性，且被預期具有較高的細胞膜通透性。
用於logP實驗測試的樣本化合物包含精緻純化鞣酸(以專利號US10105378的精緻純化方法10來製備之)、化合物21、24、27、46及56。首先，使正辛醇及水對彼此飽和以達到分配平衡，接著分離成兩相以供後續使用。樣本化合物分別溶解於水相及正辛醇相中。以垂直旋轉運動混合兩相。水相及正辛醇相達到分配平衡狀態後，分析兩相中的樣本化合物濃度，用來決定樣本化合物的logP值。所有的樣本均在高效能液相層析儀(HPLC)系統(儀器型號：Shimadzu CBM-20A)中執行分析。使用5μm層析管柱(Kinetex C18 100Å LC column，100×4.6mm)中執行分析。流動相為含有0.1%之甲酸的水溶液，以及乙腈/甲醇(80/20(v/v)之梯度條件。流速控制為每分鐘1.2毫升。管柱為室溫溫度20±5℃。
將正辛醇中的化合物濃度除以水中的化合物濃度來計算出分配係數(簡寫為P)。以下是logP的方程式：
Figure 108118544-A0202-12-0161-83
(Co表示正辛醇中的化合物濃度；Cw表示水中的化合物濃度)，結果列於表2。
Figure 108118544-A0202-12-0161-84
Figure 108118544-A0202-12-0162-85
實施例22：化合物24及精緻純化鞣酸在小鼠腦內的濃度分佈比較
本實驗的目的在於經經腹腔注射(i.p.)給予化合物24或精緻純化鞣酸後，在老鼠腦內的濃度分佈比較。精緻純化鞣酸是以美國專利號US10105378的精緻純化方法10製備之。將14週齡大的C57BL/6J小鼠分成兩組，每組各三隻。分別對第I組及第II組的小鼠以i.p.注射方式，每兩天給予一次化合物24(劑量：30毫克/公斤)及精緻純化鞣酸(劑量：15毫克/公斤)，持續三個月。在最後一次i.p.投予的24小時後，取得每隻小鼠的大腦樣本，並立即凍存於-70℃待後續使用。
藉由高效液相層析質譜法(HPLC-MS)以及酶水解法分析化合物24及精緻純化鞣酸在老鼠腦中的含量。使用手持式組織均質機(購自BT Lab Systems)對每個冷凍的腦組織以四倍的去離子水(ddH2O)進行均質化。每個樣本，在均質化後，立即與200μL的鞣酸酶(供應商：Analysis grade,E.Merck KGaA,Germany)反應溶液(每毫升15毫克)進行混合。將混合溶液放置於30℃下反應4小時，使其完全水解為沒食子酸。以十倍體積的萃取試劑(含1.5%(w/w)的甲酸之乙腈溶液)萃取水解產物，並於2-8℃下，以12,000rpm離心10分鐘。收集上清液，並與50μL的內標準品(4-羥基苯甲酸，每毫升40微克)混合，接著使用N2進行樣品蒸發至乾燥。內含沒食子酸的乾燥萃取物以體積為200μL、濃度為0.1%(v/v)的甲酸水溶液進行 回溶，並以孔徑為0.45微米的膜過濾器加以過濾。在進行HPLC-MS分析之前，將樣本儲存於-20℃。
使用層析柱(商品名：Phenomenex Kinetex C8 column；尺寸：150×4.6mm,5μm)進行層析分析。如表3所示的梯度條件，流動相為(A)：含有0.1%(v/v)的甲酸水溶液；以及(B)：乙腈/甲醇(80/20(v/v))。流速控制為每分鐘0.3毫升。自動取樣器的溫度設在4℃，且注射體積保持在20μL。總LC運行時間為40分鐘。在電灑游離質譜儀上，於負離子模式中進行分析物的離子化及偵測。使用選擇離子監測層析(SIM)模式來定量，以監控m/z為169的沒食子酸母離子訊號以及m/z為137的4-羥基苯甲酸(內標準品)母離子訊號。化合物24及精緻純化鞣酸於小鼠腦內的濃度則列於表4。相比於精緻純化鞣酸組，化合物24的劑量是前述精緻純化鞣酸組的兩倍，然而化合物24在腦中的濃度卻是精緻純化鞣酸於腦內濃度的9倍之多。這結果表示，化合物24比起精緻純化鞣酸具有更優異的腦分部或通透能力，這也與實施例20及實施例21的結果相符。
Figure 108118544-A0202-12-0163-86
Figure 108118544-A0202-12-0164-87
Figure 108118544-A0202-12-0164-88
總結而言，基於實施例20、21及22分別闡述的logP值、腦內濃度及治療效果的結果，可預期本揭示內容式(I)之化合物(具有較高的logP值)能穿越血腦障壁，增加腦中的濃度，藉此產生比天然鞣酸更有利的治療功效。
其他實施例
本說明書所揭示內容的所有特徵可以以任何組合方式進行組合。本說明書揭示的每一個特徵可以被出自於相同、等同或相似目的的可替換特徵取代。因此，除非另有說明，本發明所公開的各個特徵只是一系列等同或相似特徵中的一個實例。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者可從以上敘述輕易地確定本揭示內容的必要技術特徵，在不偏離本發明精神和範圍的基礎上，可以對本揭示內容做出各種改變以及使其適應多種用途和情況，因此，其他實施方式也包含於申請專利範圍中。
均等範圍
雖然本文已經描述和圖示了若干發明實施方式，但是本發明所屬技術領域中具有通常知識者可容易預想到用於執行本文所描述的功能及/或獲得本文所描述的結果及/或一或多個優點的各種手段及/或結構，且且每一個這樣的變化及/或修飾仍被視為在本揭示內容描述的發明實施方式之範疇內。更普遍地情況是，本發明所屬技術領域中具有通常知識者將容易理解本文描述的所有參數、尺寸、材料以及配置旨在示例性地說明，而實際的參數、尺寸、材料及/或配置將取決於發明教示中所使用的具體應用。本發明所屬技術領域中具有通常知識者將會認識到或是能夠僅使用例行常規的實驗就可確定本揭示內容描述的具體實施例的許多同等方案。因此，要理解的是，前述實施方式僅透過示例的方式呈現，並且在附錄的申請專利範圍及其同等方案的範圍內，也可除了如具體描述和要求保護之外，以其他方式來實踐本發明的實施方式。本揭示內容之發明實施方式涉及本文所描述的每個獨特特徵、系統、製品、材料、套組及/或方法。此外，如果這樣的特徵、系統、製品、材料、套組及/或方法不相互矛盾的話，任意兩個或更多這樣的特徵、系統、製品、材料、套組及/或方法的組合都包括在本揭示內容中的發明範疇內。
本揭示內容界定及使用的所有定義應當被理解是優先於(control over)字典定義、透過引用併入本文之文件中的定義、及/或有定義之字詞的普通涵義。
藉由引用，將本文揭示的所有參考文獻、專利案以及專利申請案中每個被引用的標的在此納入本文，在某些情況下可以包含該文件的全文。
除非明顯地相反，否則本文在說明書及申請專利範圍中使用的不定冠詞「一("a"及"an")」應當理解成意指「至少一」。
如本文在說明書中和申請專利範圍中使用的詞語「及/或(and/or)」應當理解成意指被連結的元件中的「任一個或兩者均」，亦即，在一些情况下結合存在並且在其它情况下分開存在的元件。透過「及/或」列出的多個元件應當以相同方式來解讀，亦即，被連結的元件中的「一個或多個」。除了藉由「及/或」子句具體界定的元件之外，其它元件無論與具體界定的那些元件相關或無關，均可可選地存在。藉此，作為非限制性實施例，當與諸如「包含、包括(comprising)」之類的開放式語言結合使用時，對「A及/或B」的引用可以在一個實施方式中僅指A(可選地包含除了B之外的元件)；在另一實施方式中是僅指B(可選地包含除了A之外的元件)；在又一實施方式中是指A和B二者(可選地包括其它元件)等。
如本文在說明書中和申請專利範圍中所使用的「或」應當理解成具有與以上「及/或」的定義相同的含義。舉例來說，當在列表中羅列項目時，「或」或者「及/或」應當解釋為包括性的，亦即，包括至少一個，但是也包括數個元件或元件列表中一個以上的，以及可選地，額外未列出的項目。除非有明顯指示相反的詞語，否則像是「......的僅一個」或「......的其中一個」、或在申請專利範圍中使用時的「由......組成」，將是指包括數個元件或元件列表中的就那一個元件。一般而言，當前面有諸如「任一個(either)」、「之一(one of)」、「唯一(only one of)」、或「就那一(exactly one of)」之類的排他性詞語時，本文所使用的詞語「或」應當僅被解釋為指示排他性的可替換方案(亦即：「一個或另一個 但非二者」)。當在申請專利範圍中使用時，「由......構成」應當具有如其在專利法領域中使用的普通含義。
如本文在說明書中和申請專利範圍中使用的，參考一個或多個元件的列表的詞語「至少一」應當理解成意旨從元件列表中的任何一個或多個元件選擇的至少一個元件，但是不一定包括在元件列表內具體列出的每一個元件中的至少一個，並且不排除元件列表中的元件之間的任何組合。該定義還允許可以可選地存在除了詞語「至少一個」所指的元件列表內具體界定之元件之外的元件，無論該元件與具體界定的那些元件相關還是無關。因此，作為非限制性的實施例，「A和B中的至少一」(或等同「A或B中的至少一」、或等同「A及/或B中的至少一」)在一個實施例中可以是指至少一個，可選地包括多於一個A，且沒有B存在(並且可選地包括除了B之外的元件)；在另一實施例中是指至少一個，可選地包括多於一個B，且沒有A(並且可選地包括除了A之外的元件)；在又一實施例中是指至少一個，可選地包括多於一個A，以及至少一個，可選地包括多於一個B(並且可選地包括其它元件)等。
應當理解的是，除非明顯相反地指明，否則在包括多於一個步驟或動作的本揭示內容之申請專利範圍保護的任何方法中，方法的步驟或動作的次序不必限於以其敘述該方法的步驟或動作的順序。
Figure 108118544-A0202-11-0002-3

Claims (20)

  1. 一種如式(I)之化合物：
    Figure 108118544-A0305-02-0170-1
    或其藥學上可接受的鹽類，其中：R1、R2、R3、R4及R5個別是選自由
    Figure 108118544-A0305-02-0170-2
    Figure 108118544-A0305-02-0170-3
    及
    Figure 108118544-A0305-02-0170-4
    所組成之群組；以及沒食子醯基團的總數是10至35的一整數，不包含10，包含35。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中該式(I)之化合物是化學 式：
    Figure 108118544-A0305-02-0170-5
    ，且其中R1、R2、R3、R4及R5個別是選自由
    Figure 108118544-A0305-02-0171-6
    、
    Figure 108118544-A0305-02-0171-7
    及
    Figure 108118544-A0305-02-0171-8
    所組成之群組，且沒食子醯基團的總數是15至35的整數，包含15及35。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中該式(I)之化合物是化學 式：
    Figure 108118544-A0305-02-0171-9
    ；其中R1、R2、R3、R4及R5個別是選自由：
    Figure 108118544-A0305-02-0171-10
    、
    Figure 108118544-A0305-02-0171-12
    Figure 108118544-A0305-02-0171-13
    及
    Figure 108118544-A0305-02-0171-14
    所組成之群組。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物係選自由
    Figure 108118544-A0305-02-0172-23
    化合物21、
    Figure 108118544-A0305-02-0172-24
    化合物24、
    Figure 108118544-A0305-02-0172-25
    化合物27、
    Figure 108118544-A0305-02-0173-26
    化合物30、
    Figure 108118544-A0305-02-0173-27
    化合物37、
    Figure 108118544-A0305-02-0174-28
    化合物40及
    Figure 108118544-A0305-02-0174-21
    化合物43所組成之群組。
  5. 一種組合物，包含如請求項1至4所述之任一種化合物以及一載體。
  6. 如請求項5所述之組合物，其中該組合物為一藥學組合物、一營養組合物、一保健食品或一醫療食品。
  7. 一種如請求項1至4所述之任一種化合物或是如請求項5或6所述之任一種組合物用於製備藥物的用途，其中該藥物係用以抑制一個體之D-胺基酸氧化酶。
  8. 如請求項7所述之用途，其中該個體為一具有、疑似患有、或具有風險罹患中樞神經系統疾病、代謝疾病或疼痛的一人類。
  9. 如請求項8所述之用途，其中該中樞神經系統疾病係選自由精神分裂症、阿茲海默症、額顳葉失智症、路易氏體失智症、輕度知能障礙、自閉譜系疾患、亞斯伯格症、脆弱X染色體症候群、注意力缺失過動疾患、強迫症、抽搐症、兒童期學習障礙、重度憂鬱症、躁鬱症、焦慮症、恐慌症、創傷後精神壓力障礙人格障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、妥瑞氏症、夜間遺尿症、非癲癇發作以及眼瞼痙攣所組成之群組。
  10. 如請求項8所述之用途，其中該代謝疾病係選自由肥胖、高血脂症、高膽固醇血症、高血糖症、高胰島素血症、胰島素阻抗以及糖尿病所組成之群組。
  11. 如請求項8所述之用途，其中該疼痛係選自由心因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、慢性疼痛症候群、神經性疼痛、傷害性疼痛以及感覺過敏所組成之群組。
  12. 如請求項11所述之用途，其中該心因性疼痛係選自由頭痛、肌肉痛、背痛及胃痛所組成之群組；該神經性疼痛係選自由坐骨神經痛、腕隧道症候群、糖尿病性神經病變、帶狀皰疹後神經痛以及中樞神經痛所組成之群組；且該傷害性疼痛係選自由神經根疼痛(radicular pain)、軀體疼痛以及內臟疼痛所組成之群組。
  13. 如請求項7至12所述之任一種用途，其中對該個體以一日四次至每三個月一次的一頻率投予該化合物或包含該化合物的該組合物。
  14. 如請求項13所述之用途，其中於治療之前、同時或之後，以一或多種額外治療劑治療該個體之一中樞神經系統疾病/或降低該中樞神經疾病之風險。
  15. 如請求項7至12所述之任一種用途，其中於治療之前、同時或之後，以一或多種額外治療劑治療該個體之一中樞神經系統疾病/或降低該中樞神經疾病之風險。
  16. 一種用於製備如請求項1所述之化合物的方法，包含：(a)提供一具有式(Ia)之結構的化合物：
    Figure 108118544-A0305-02-0176-22
     (b)將式(Ia)之化合物與7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯基氯(7-(allyloxy)-2,2-diphenylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carbonyl chloride)反應，使7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯基氯共軛至該式(Ia)之化合物的羥基，藉以產生第一中間物；以及(c)對已經共軛至該式(Ia)之化合物的7-(烯丙氧基)-2,2-二苯基苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-羰醯基氯去保護烯丙基基團，以獲得如請求項1所述之化合物。
  17. 如請求項16所述之方法，其中藉由以下步驟執行該步驟(c)：(c1)去保護該烯丙基基團；以及 (c2)去保護該環狀縮醛基團。
  18. 如請求項17所述之方法，更包含在步驟(c2)之間，重複由步驟(b)及(c1)所組成之製程3至7次。
  19. 如請求項16所述之方法，其中藉由以下步驟執行該步驟(c)：(c3)去保護該環狀縮醛基團以及該苄基基團。
  20. 如請求項16所述之方法，在步驟(c)之後，更包含純化所產生的如請求項1所述之化合物。
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