ES2628022T3 - Derivados de camptotecina con actividad antitumoral - Google Patents

Abstract

Compuestos de fórmula general (I):**Fórmula** en donde: R es F; R1 es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, nitrilo, alcoxiamino, ariloxiamino, sililalquilo; R2 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, aminoalquilo; R3 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, aminoalquilo; con la condición de que cuando R1 es hidrógeno, R2 y R3 son hidrógenos; en donde los grupos alquilo, alcoxi, aminoalquilo o alcoximino pueden contener de 1 a 8 átomos de carbono, en una cadena lineal o ramificada, y los grupos ariloxi pueden contener de 5 a 10 átomos de carbono; las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, diastereómeros de estas, y las mezclas correspondientes.

Description

imagen1

imagen2

en donde: R es F; R1 es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, nitrilo, alcoximino, ariloximino, sililalquilo; R2 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, aminoalquilo; R3 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, aminoalquilo; con la condición de que cuando R1 es hidrógeno, R2 y R3 son hidrógeno; en donde los grupos alquilo, alcoxi, aminoalquilo o alcoximino pueden contener de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4, en una cadena lineal o ramificada, y los grupos ariloxi pueden contener de 5 a 10 átomos de carbono; las sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros, diastereómeros de estas, y las mezclas correspondientes.

Los compuestos de la invención muestran baja unión a proteínas y tienen buena solubilidad y alta potencia incluso a dosis muy bajas.

La vía de síntesis preferida para la preparación de los compuestos de la invención se ilustra en Esquema y comprende las siguientes etapas: a) protección de los grupos hidroxi precursores; b) derivatización en 5 a través de la formación de un carbanión y la reacción con un reactivo electrofílico; c) desprotección de los grupos hidroxi;

Esquema

imagen3

En Esquema, R, R1, R2 y R3 tienen los significados descritos anteriormente, y PG es un grupo protector de hidroxi.

3

Los precursores pueden estar disponibles comercialmente u obtenidos como se describe en la literatura.

Los carbaniones en 5 pueden obtenerse por tratamiento del precursor con una base orgánica fuerte, preferentemente LiHMDS.

El carbanión reacciona in situ con un reactivo electrofílico, tal como una fuente de halógeno o azadicarboxilato, isocianato, derivado de clorocarbonilo, o tosilazida.

Se prefieren sililos y carbamatos o una combinación de estos como grupos protectores de hidroxi.

Los compuestos de la invención se evaluaron en un ensayo de citotoxicidad en un amplio espectro de células tumorales. A manera de ejemplo, se reportan los datos de citotoxicidad en la línea celular NCI-H460 (cáncer de NSCL) respecto a un compuesto de fórmula (I), usando camptotecina y los fármacos Topotecán y SN-38 como referencias:

Nombre

Fórmula Conteo de células NCI-H460 CI50 (μg/ml)

Camptotecina

imagen4 0,115 ± 0,0174

Topotecan

imagen5 0,63 ± 0,44

SN38

imagen6 0,0865 ± 0,0049

5-F-camptotecina

imagen7 Isómero 1: 20,6 ± 6,8 Isómero 2: 20 ± 5,1

Se evaluaron los compuestos más activos en un ensayo de digestión de ADN que mide la concentración activa y la persistencia del daño (ver la sección “Ejemplos"). Los derivados de fórmula (I) muestran sorprendentemente mayor persistencia en el bloqueo de la replicación del ADN que los estándares de referencia (particularmente topotecán y camptotecina), mientras mantienen una eficaz actividad citotóxica.

En otro aspecto, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) junto con portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral o parenteral de los compuestos (I) pueden ser sólidas, preferentemente cápsulas, tabletas y granulados, o líquidas, preferentemente soluciones inyectables o para infusión.

Los compuestos adecuadamente formulados de la invención pueden usarse para el tratamiento de tumores sólidos y leucemias, en particular tumores de pulmón, ovario, mama, estómago, hígado, próstata, sarcomas de tejidos blandos, cabeza y cuello, esófago, páncreas, colon, recto, glioblastoma, y leucemias mielocíticas crónicas y agudas.

EJEMPLOS

Ejemplo I - 20-OTES-camptotecina

Se suspende camptotecina (0,100 g, 0,287 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 ml), en atmósfera inerte, y a la suspensión resultante se le añade imidazol (0,980 g, 1,44 mmol). La mezcla se agita por 10 minutos, seguidamente se gotea en ella cloruro de trietilsililo (TES-Cl) (0,193 ml, 1,15 mmol), seguido de la adición de 4-dimetilamino piridina

4

imagen8

imagen9

imagen10

Claims (3)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuestos de fórmula general (I):

   imagen1

   en donde: R es F; R1 es hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, nitrilo, alcoxiamino, ariloxiamino, sililalquilo; R2 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, aminoalquilo; R3 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, aminoalquilo; con la condición de que cuando R1 es hidrógeno, R2 y R3 son hidrógenos; en donde los grupos alquilo, alcoxi, aminoalquilo o alcoximino pueden contener de 1 a 8 átomos de carbono, en una cadena lineal o ramificada, y los grupos ariloxi pueden contener de 5 a 10 átomos de carbono; las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, diastereómeros de estas, y las mezclas correspondientes.

2. 2.

   Un compuesto de fórmula (I) como se reivindicó en la reivindicación 1, el cual es: a) 5-F-camptotecina.

3. 3.

   Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), como se reivindicó en la reivindicación 1, que comprende las etapas mostradas en el siguiente Esquema, en donde: a) protección de los grupos hidroxi precursores; b) derivatización en 5 a través de la formación de un carbanión y reacción con un reactivo electrofílico; c) desprotección de los grupos hidroxi;

   Esquema

   imagen2

   en donde R, R1, R2 y R3 tienen los significados descritos anteriormente y PG es un grupo protector de OH.

   8

   imagen3