JP2010500971A - 抗腫瘍活性を有するカンプトテシン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
カンプトテシンは、1966年にWallおよびWaniにより最初に記述された(J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 3888-3890)、カンレンボク(Camptotheca acuminata(ヌマミズキ科(Nyssaceae)))から抽出されるアルカロイドである。カンプトテシンは、特に結腸腫瘍および他の固形腫瘍ならびに白血病に対する広いスペクトルの抗腫瘍活性を有するにもかかわらず、その高い毒性のために治療には使用されておらず、その毒性は、出血性膀胱炎、胃腸毒性および骨髄抑制の形で現れる。
第一の態様において、本発明は、一般式I:
Rは、F、Cl、Br、I、−N3、NH2、−NR’R”、−COOR’、−CONR’R”、−NHR’”−NR’R”(ここで、R’、R”およびR’”は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルであることができる)であり;
R1は、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトリル、アルコキシミノ、アリールオキシミノ、シリルアルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノアルキルであり;
R3は、水素、場合により保護されているヒドロキシル、アルコキシ、アミノアルキルであり;
ここで、アルキル、アシル、アルコキシ、アミノアルキルまたはアルコキシミノ基は、直鎖状または分岐鎖状の、1〜8個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含むことができ、アリールおよびアリールオキシ基は、5〜10個の炭素原子を含むことができる)
のカンプトテシン誘導体、その薬学的に許容しうる塩、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および対応する混合物に関する。
a)前駆体ヒドロキシ基の保護;
b)カルバニオンの生成と求電子試薬との反応による5での誘導体化;
c)ヒドロキシ基の脱保護;
を含む。
実施例I−20−OTES−カンプトテシン
カンプトテシン(0.100g、0.287ミリモル)を不活性雰囲気下で、無水ジメチルホルムアミド(3mL)中に懸濁し、得られた懸濁液に、イミダゾール(0.980g、1.44ミリモル)を加えた。混合物を10分間撹拌し、その後、塩化トリエチルシリル(TES−Cl)(0.193mL、1.15ミリモル)をその中に滴下し、次いで、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.040g、0.287ミリモル)を加えた。46h後、反応混合物を真空下でエバポレートした(試薬の完全な消失をTLCで管理、溶離液CH2Cl2/MeOH=30/1)。その後、固体をCH2Cl2に再溶解し、H2Oと飽和NH4Clで洗浄した。水相をCH2Cl2(2X10mL)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(0.133g、0.287ミリモル)を淡黄色固体として得た。
SN−38(0.100g、0.255ミリモル)を不活性雰囲気下で、無水ジメチルホルムアミド(5mL)中に懸濁し、得られた懸濁液に、イミダゾール(0.087g、1.28ミリモル)を加えた。混合物を10分間撹拌し、その後、塩化トリエチルシリル(TES−Cl)(0.171mL、1.02ミリモル)をその中に滴下し、次いで、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.031g、0.255ミリモル)を加えた。52h後、試薬の完全な消失をTLC(CH2Cl2/MeOH=10/1)でモニターし、反応混合物を真空下でエバポレートした。その後、固体をCH2Cl2に再溶解し、H2Oと飽和NH4Clで洗浄した。水相をCH2Cl2(2X10mL)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(0.121g、0.240ミリモル、94%)を淡黄色固体として得た。
20−OTES SN−38(0.121g、0.240ミリモル)を不活性雰囲気下で、CH2Cl2/THF=1:1(8mL)の無水混合物中に溶解した。そこに、イミダゾール(0.081g、1.20ミリモル)を加え、10分後に、塩化tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS−Cl)(0.144mg、0.957ミリモル)、次いで、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.029g、0.240ミリモル)を加えた。18h後、試薬の消失をTLC(ヘキサン/AcOEt=1/1)でモニターし、反応混合物を真空下でエバポレートした。その後、固体をCH2Cl2に再溶解し、H2Oと飽和NH4Clで洗浄した。水相をCH2Cl2(2X10mL)で抽出し、有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=1/1)で精製して、所望の生成物(0.127g、0.205ミリモル、85%)を淡黄色固体として得た。
トポテカン(0.100g、0.238ミリモル)を不活性雰囲気下で、無水ジメチルホルムアミド(5mL)中に懸濁し、得られた懸濁液に、イミダゾール(0.081g、1.19ミリモル)を加えた。混合物を10分間撹拌し、その後、塩化トリエチルシリル(TES−Cl)(0.160mL、0.952ミリモル)をその中に滴下し、次いで、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.029g、0.238ミリモル)を加えた。52h後、試薬の完全な消失をTLC(CH2Cl2/MeOH=10/1)でモニターし、反応混合物を真空下でエバポレートした。その後、固体をCHCl3およびH2Oと飽和NH4Clに再溶解し、水相をCHCl3(2X15mL)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(0.120g、0.224ミリモル、94%)を淡黄色固体として得た。
20−OTES トポテカン(0.120g、0.224ミリモル)を不活性雰囲気下で、CH2Cl2/THF=1:1の無水混合物(8mL)中に溶解した。イミダゾール(0.076g、1.12ミリモル)を加え、10分後に、塩化tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS−Cl)(0.135mg、0.896ミリモル)、次いで、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.027g、0.224ミリモル)を加えた。21h後、試薬の消失をTLC(ヘキサン/AcOEt=1/1)でモニターし、反応混合物を真空下でエバポレートした。その後、固体をCHCl3およびH2Oと飽和NH4Clに再溶解し、水相をCHCl3(2X15mL)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=1/1)で精製して、所望の生成物(0.116g、0.179ミリモル、80%)を淡黄色固体として得た。
10−ヒドロキシカンプトテシン(0.100g、0.275ミリモル)を不活性雰囲気下で、無水ジメチルホルムアミド(5mL)中に懸濁し、得られた懸濁液に、イミダゾール(0.225g、3.31ミリモル)を加えた。混合物を10分間撹拌し、その後、塩化トリエチルシリル(TES−Cl)(0.460mL、2.75ミリモル)をその中に滴下し、次いで、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.068g、0.550ミリモル)を加えた。24h後、試薬の完全な消失をTLCでモニターし(CH2Cl2/MeOH=20/1)、反応混合物を真空下でエバポレートした。その後、固体をCH2Cl2に再溶解し、H2Oと飽和NH4Clで洗浄した。水相をCH2Cl2(2X10mL)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(0.124g、0.259ミリモル、94%)を淡黄色固体として得た。
10−ヒドロキシ−20−OTES−カンプトテシン(0.105g、0.219ミリモル)を不活性雰囲気下で、CH2Cl2/THF=1:1の無水混合物(4mL)中に溶解した。イミダゾール(0.097g、1.42ミリモル)を加え、10分後に、塩化tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS−Cl)(0.164mg、1.10ミリモル)、次いで、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.040g、0.329ミリモル)を加えた。18h後、試薬の完全な消失をTLCでモニターし(シクロヘキサン/AcOEt=1/3)、反応混合物を真空下でエバポレートした。その後、固体をCH2Cl2に再溶解し、H2Oと飽和NH4Clで洗浄し、水相をCH2Cl2(2X10mL)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/AcOEt=1/3)で精製して、所望の生成物(0.117g、0.197ミリモル、90%)を淡黄色固体として得た。
カンプトテシン20−OTES(0.100g、0.216ミリモル)を不活性雰囲気下で撹拌しながら、無水THF(6mL)中に溶解し、次いで、−78℃の温度に冷却し、THF中の1.0M LiHMDS溶液(0.260mL、0.260ミリモル)をその中に滴下した。20’後、無水THF(2mL)中のNFSI(0.089g、0.281ミリモル)を加えた。−78℃で2h後、温度が25℃に上がるまで放置し、試薬の消失をTLC(ヘキサン/AcOEt=1/2)でモニターした。2つのジアステレオマーの生成が認められた。室温で3h後、反応を、飽和NH4Clを加えて停止させた。水相をCH2Cl2(3X15mL)で抽出し、有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=3/1、次いで2/1、最後は1/1)で精製して、2つの異性体の混合物(0.101g、0.210ミリモル、97%)(1:1の異性体比)を淡黄色固体として得た。2つの異性体は、さらにクロマトグラフィーで分離した。溶出順に:
5−F−20−OTES−カンプトテシンの一番目のジアステレオマー(0.025g、0.052ミリモル)を不活性雰囲気下で撹拌しながら、無水THF(5mL)中に溶解した。その後、Et3N・3HF(0.060mL、0.368ミリモル)をその中に滴下した。反応混合物を室温で28h反応させ、試薬の消失をTLCでモニターした(ヘキサン/AcOEt=1/2)。溶媒を真空下でエバポレートし、残渣をクロマトグラフィーに付して(SiO2、ヘキサン/AcOEt=1/1)、所望の生成物(0.019g、0.051ミリモル、98%)を淡黄色固体として得た。
5−F−20−OTES−カンプトテシンの二番目のジアステレオマー(0.025g、0.052ミリモル)を不活性雰囲気下で撹拌しながら、無水THF(5mL)中に溶解し、その後、Et3N・3HF(0.060mL、0.368ミリモル)をその中に滴下した。反応混合物を室温で28h反応させ、試薬の消失をTLCでモニターした(ヘキサン/AcOEt=1/2)。溶媒を真空下でエバポレートし、残渣をクロマトグラフィーに付して(SiO2、ヘキサン/AcOEt=1/1)、所望の生成物(0.018g、0.050ミリモル、97%)を淡黄色固体として得た。
カンプトテシン20−OTES(0.100g、0.216ミリモル)を不活性雰囲気下で撹拌しながら、無水THF(6mL)中に溶解し、次いで、−78℃の温度に冷却し、THF中の1.0M LiHMDS溶液(0.260mL、0.260ミリモル)をその中に滴下した。20分後、無水THF(2mL)中のアジ化トシル(TsN3)(0.055g、0.281ミリモル)を加えた。−78℃で2h後、温度が25℃に上がるまで放置し、試薬の消失をTLC(ヘキサン/AcOEt=2/1)でモニターした。2つのジアステレオマーの生成が認められた。室温で2時間30分後、反応を、飽和NH4Clを加えて停止させた。水相をCH2Cl2(3x15mL)で抽出し、有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。2つのジアステレオマーよりなる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=3/1、次いで2/1、最後は1/1)で精製して、2つの異性体の混合物(0.106g、0.210ミリモル、97%)(異性体の比1:1)を淡黄色固体として得た。2つの異性体は、さらにクロマトグラフィーで分離した。溶出順に:
5−N3−20−OTES−カンプトテシンのジアステレオマー1(0.070g、0.139ミリモル)を不活性雰囲気下で撹拌しながら、無水THF(6mL)中に溶解し、その後、Et3N・3HF(0.170mL、1.016ミリモル)をその中に滴下した。反応混合物を室温で26h反応させ、試薬の消失をTLCでモニターした(ヘキサン/AcOEt=1/1)。溶媒を真空下でエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=1/1)で精製して、所望の生成物(0.053g、0.136ミリモル、98%)を淡黄色固体として得た。
5−N3−20−OTES−カンプトテシンのジアステレオマー2(0.055g、0.109ミリモル)を不活性雰囲気下で撹拌しながら、無水THF(6mL)中に溶解し、その後、Et3N・3HF(0.135mL、0.820ミリモル)をその中に滴下した。反応混合物を室温で26h反応させ、試薬の消失をTLCでモニターした(ヘキサン/AcOEt=1/1)。溶媒を真空下でエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=1/1)で精製して、所望の生成物(0.042g、0.107ミリモル、98%)を淡黄色固体として得た。
5−N3−20−OH−カンプトテシンのジアステレオマー2(0.050g、0.129ミリモル)を不活性雰囲気下で撹拌しながら、無水THF(1.5mL)と無水MeOH(6mL)の混合物中に溶解し、その後、Pd/C(14mg〜10%)を加え、真空/H2(H2風船圧)の2つのサイクルを実施した。反応混合物を、試薬の消失をTLC(ヘキサン/AcOEt=1/3)でモニターしながら、室温で3h反応させ、次いで、セライトを通して濾過し、CH2Cl2(2x15mL)で洗浄した。溶媒を真空下で留去した。反応粗生成物の1H NMRスペクトル分析から、所望の生成物がC5位での2つのエピマーの1:1混合物として存在していることが判明した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=35/1、次いで25/1)により、2つのジアステレオマーの混合物(0.046g、0.126ミリモル、98%)が回収できた。
カンプトテシン20−OTES(0.100g、0.216ミリモル)を不活性雰囲気下で撹拌しながら、無水THF(6mL)中に溶解し、次いで、−78℃の温度に冷却し、THF中の1.0M LiHMDS溶液(0.281mL、0.281ミリモル)をその中に滴下した。20’後、無水THF(2mL)中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(DTBAC)(0.075g、0.324ミリモル)を加えた。−78℃で4h後、試薬の消失をTLC(ヘキサン/AcOEt=3/1)でモニターした。2つのジアステレオマーの生成が認められた。反応を、飽和NH4Clを加えて停止させた。水相をCH2Cl2(3x15mL)で抽出し、有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=3/1)で精製して、2つの異性体の混合物(0.145g、0.210ミリモル、97%)を得た。2つの異性体は、さらにクロマトグラフィーで分離した。溶出順に:
5−ジ−t−ブトキシカルボニルヒドラジノ−20−OTES−カンプトテシンの一番目のジアステレオマー(0.050g、0.072ミリモル)を不活性雰囲気下で撹拌しながら、無水THF(4mL)中に溶解し、その後、Et3N・3HF(0.088mL、0.542ミリモル)をその中に滴下した。反応混合物を室温で35h反応させ、試薬の消失をTLCでモニターした(ヘキサン/AcOEt=3/2)。溶媒を真空下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=3/2)で精製し、所望の化合物(0.041g、0.071ミリモル、98%)を淡黄色固体として得た。
生成物を、CH2Cl2/ペンタン=1/50から結晶化することによりさらに精製した。
5−ジ−t−ブトキシカルボニルヒドラジノ−20−OTES−カンプトテシンの二番目のジアステレオマー(0.050g、0.072ミリモル)を不活性雰囲気下で撹拌しながら、無水THF(4.5mL)中に溶解し、その後、Et3N・3HF(0.088mL、0.542ミリモル)をその中に滴下した。反応混合物を室温で35h反応させ、試薬の消失をTLCでモニターした(ヘキサン/AcOEt=3/2)。溶媒を真空下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=3/2)で精製し、所望の化合物(0.040g、0.069ミリモル、96%)を淡黄色固体として得た。生成物を、CH2Cl2/ペンタン=1/50から結晶化することによりさらに精製した。
カンプトテシン20−OTES(0.100g、0.216ミリモル)を不活性雰囲気下で撹拌しながら、無水THF(6mL)中に溶解し、次いで、−78℃の温度に冷却し、THF中の1.0M LiHMDS溶液(0.281mL、0.281ミリモル)をその中に滴下した。20’後、無水THF(2mL)中のジベンジルアゾジカルボキシレート(0.097g、0.324ミリモル)を加えた。−78℃で3h後、温度が25℃に上がるまで放置し、試薬の消失をTLC(ヘキサン/AcOEt=3/1)でモニターした。2つのジアステレオマーの生成が認められた。室温で90分後、反応を、飽和NH4Clを加えて停止させた。水相をCH2Cl2(3x15mL)で抽出し、有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=4/1、次いで7/2)で精製して、淡黄色固体(0.161g、0.212ミリモル、98%)を得た。2つの異性体は、さらにクロマトグラフィーで分離した。溶出順に:
5−ジベンジルオキシカルボニルヒドラジノ−20−OTES−カンプトテシンの一番目のジアステレオマー(0.140g、0.184ミリモル)を不活性雰囲気下で撹拌しながら、無水THF(6mL)中に溶解し、その後、Et3N・3HF(0.225mL、1.380ミリモル)をその中に滴下した。反応混合物を室温で52h反応させ、試薬の消失をTLCでモニターした(ヘキサン/AcOEt=1/3)。溶媒を真空下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=1/1、次いで2/3)で精製し、(0.113g、0.175ミリモル、95%)を淡黄色固体として得た。生成物を、CH2Cl2/ペンタン=1/50から結晶化することによりさらに精製した。
5−ジベンジルオキシカルボニルヒドラジノ−20−OTES−カンプトテシンの二番目のジアステレオマー(0.140g、0.184ミリモル)を不活性雰囲気下で撹拌しながら、無水THF(6mL)中に溶解し、その後、Et3N・3HF(0.150mL、0.921ミリモル)をその中に滴下した。反応混合物を室温で55h反応させ、試薬の消失をTLCでモニターした(ヘキサン/AcOEt=3/2)。溶媒を真空下で留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt=1/1)で精製し、所望の化合物(0.113g、0.175ミリモル、95%)を淡黄色固体として得た。生成物を、CH2Cl2/ペンタン=1/50から結晶化することによりさらに精製した。
ヒト大細胞型肺腫瘍からのH460細胞を、10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI−1640培地中で培養した。細胞感受性は、1〜72hの薬剤暴露後の、細胞成長阻害アッセイにより決定した。対数増殖における細胞を収集し、6ウエルプレート中で重複して接種した。接種24時間後、細胞を薬剤に暴露し、IC50を決定するために、薬剤への暴露72時間後に、コールターカウンターで計測した。IC50は、非処理の対照の成長と比較して、細胞成長を50%阻害する濃度として定義される。
DNA開裂は、751bpのBamHI−EcoRI DNA SV40精製ゲルを用いて決定した(Beretta GL, Binaschi M, Zagni AND, Capuani L, Capranico G. Tethering a type IB topoisomerase to a DNA site by enzyme fusion to a heterologous site-selective DNA-binding protein domain. Cancer Res 1999; 59:3689-97)。DNAフラグメントは、3’でのみ標識されていた。DNA開裂反応(20,000cpm/試料)は、10mMトリス−HCL(pH7.6)、150mM KCl、5mM MgCl2、15μg/mL BSA、0.1mMチオトレイトール、およびヒト組換え酵素(完全長トップ1)の中で、37℃で30分間実施した。反応は、0.5%SDSおよび0.3mg/mLのKプロテイナーゼを用いて、42℃で45分間ブロックした。DNA損傷持続性は、10μMの薬剤と共に30分間インキュベートしたのち、0.6M NaClを加えたその時々に、試験した。沈殿後に、変性ゲル(TBE緩衝液中の7%ポリアミド)中での接種前に、DNAを変性緩衝液(80%ホルムアミド、10mM NaOH、0.01M EDTAおよび1mg/mL染料)中に再懸濁した。DNA開裂レベルの全てを、PhosphoImager425型(Molecular Dynamics)を用いて測定した(Dallavalle S, Ferrari A, Biasotti B, et al. Novel 7-oxyiminomethyl camptothesin derivatives with potent in vitro and in vivo antitumor activity. J Med Chem 2001; 44:3264-74)。
Claims (7)
- 一般式I:
(式中、
Rは、F、Cl、Br、I、−N3、NH2、−NR’R”、−COOR’、−CONR’R”、−NHR’”−NR’R”(ここで、R’、R”およびR’”は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルであることができる)であり;
R1は、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトリル、アルコキシミノ、アリールオキシミノ、シリルアルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノアルキルであり;
R3は、水素、場合により保護されているヒドロキシル、アルコキシ、アミノアルキルであり;
ここで、アルキル、アシル、アルコキシ、アミノアルキルまたはアルコキシミノ基は、直鎖状または分岐鎖状の、1〜8個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含むことができ、アリールおよびアリールオキシ基は、5〜10個の炭素原子を含むことができる)
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および対応する混合物。 - a)5−F−カンプトテシン;
b)5−N3−カンプトテシン;
c)5−NH2−カンプトテシン;
d)5−ジ−tertブトキシカルボニルヒドラジノカンプトテシン;
e)5−ジ−ベンジルオキシカルボニルヒドラジノカンプトテシン;
よりなる群から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物。 - 、式(I)の化合物を、薬学的に許容しうる担体および賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
- 経口投与または非経口投与に適した形態にある、請求項4記載の医薬組成物。
- 腫瘍の処置用の薬剤を製造するための、請求項1〜2に記載の化合物または請求項4〜5に記載の組成物の使用。
- その薬剤が、固形腫瘍および白血病、特に肺、卵巣、乳房、胃、肝臓、前立腺、軟組織肉腫、食道、膵臓、頭部および頸部、神経膠芽細胞腫、慢性および急性白血病の腫瘍の処置に使用される、請求項6記載の使用。
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