JPH07506586A - 新規タキサン誘導体，それらの製造，およびそれらを含む組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規タキサン誘導体、それらの製造、およびそれらを含む組成物本発明は一般式 ： の新規タキサン誘導体、それらの製造、およびそれらを含む医薬組成物に関する 。

一般式（Ｉ）において、Ａｒはアリール基を表し、Ｒ１１！水素原子またはアセ チル基、あるいは一般式： 式中、 Ｒ，およびＲ２は同一または異なり、水素原子またｉｌ　１−４個の炭素原子を 含有する直鎖または分枝のアルキル合によってはＲ１およびＲ２は一緒に、それ ら力（結合してＬする窒素原子と共に、場合によっては窒素原子（場合１こよっ て１１　１−　４個の炭素原子を有するアルキル基またはベンジル基で置換され てもよＬＱ、酸素原子および硫！原子から選択された第２へテロ原子を含有して もよい５まｔこは６員の飽和または不飽和の１級素環をＥ代する基を表し、 ｎは２または３に等しく、そして Ｒは、 −１−８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝のアルキル基、３−８個の炭素 原子を含有するアルケニル基、３−８個の炭素原子を含有するアルキニル基、３ −６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４−６個の炭素原子を含有する シクロアルケニル基、あるいは７−１０個の炭素原子を含有するビシクロアルキ ル基を表し、これらの基は場合によってはハロゲン原子、ヒドロキシ基、１−４ 個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基、各アルキル部分が１−４個の炭素原 子を含有するジアルキルアミノ基、ヒペリジノ基、モルホリノ基、１−ピペラジ ニル基（場合によっては一４位で１−４個の炭素原子を含有するアルキル基によ り、またはアルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基に より置換されてもよい）、：３−６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、 ４−６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基、フェニル基、ンアノ基、カ ルボキシル基、あるいはアルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するアルキル オキシカルボニル基から選択された１つ以上の置換基により置換されてもよく、 −あるいは、場合によってはハロゲン原子、および１−４個の炭素原子を含有す るアルキル基、ならびに１−４個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基から選 択された１つ以上の原子または基により置換されてもよいフ〕ニル基を表すか、 −あるいは、５または６員を含有し、かつ場合によっては１−４個の炭素原子を 含有する１つ以上のアルキル基により置換されてもよい、飽和または不飽和の窒 素−含有へテロンクリル基、を表し、シクロアルキル、シクロアルケニル、また はビシクロアルキル基は場合によっては、１−４個の炭素原子を含有する１つ以 上のアルキル基により置換されてもよいと考えられている。

好ましくは、Ａｒは、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）、な らびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アル コキン、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシ、ヒドロキ シアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、 アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シ アノ、ニトロ、およびトリフルオロメチル基から選択された１つ以上の原子また は基により場合によっては置換されてもよい、フェニル基あるいはａ−またはβ −ナフチルを表し、アルキル基および他の基のアルキル部分は１−４個の炭素原 子を含有し、アルケニルおよびアルキニル基は３−８個の炭素原子を含有し、そ してアリール基はフェニルあるいはα−またはβ−ナフチル基であると考えられ る。

本発明によれば、一般式（Ｉ）の新規タキサン誘導体は、一般式：式中、Ｒ６、 Ｒ１およびＡｒは上記に定義したものである、の誘導体を、１−４個の炭素原子 を含有する脂肪族アルコール（メタノール、エタノール、プロパツールまたはイ ソプロパツール）中で、２０℃から９７℃の間の温度で、臭化亜鉛のような触媒 量のルイス酸の存在下で加熱することにより得られる。加熱期間は６時間から８ 日間で変化し得る。

一般式（ｍ）のタキサン誘導体（式中、Ｒ１は水素原子またはアセチル基を表す ）は、一般式 ％式％（） 式中、Ｒは上記定義のものであり、そしてＸはハロゲン原子（フッ素または塩素 ）、あるいは−〇−Ｒまたは一〇−Ｃｏ−ＯＲ残基を表す の反応性誘導体を、一般式 式中、Ａｒは上記定義のものであり、Ｇ、は２．２．２−　トリクロロエトキシ カルボニルあるいはトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキル ジアリールシリルまたはトリアリールシリル基（その各アルキ・ル部分は１−４ 個の炭素原子を含有し、そして各アリール部分は好ましくはフェニル基を表す） のようなヒドロキシ官能基を保護する基を表し、そしてＧ２はアセチル基、また は２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基のようなヒドロキシ官能基を保 護する基を表す、 のバノカチン■またはｌＯ−デアセチルバツカチン■誘導体に作用させることに より、一般式： 式中、Δｒ、Ｒ，Ｇ、およびＧ、は上記定義のものである、の生成物を提供し、 次に６１および場合によってはＧ２を水素原子と置換することにより、一般式（ ｍ）の生成物をｔｉｅすることにより得ることができる。

一般式（Ｖ）のバッカチン■または１０−デアセチルノくツカチン■誘導体は、 保護基Ｇ１およびＧ２に影響しない条件下で無機または有機酸を、一般式： 式中、Ａｒ、Ｇ＋およびＧ、は上記に定義したものであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル基を表し、そしてＲ８およびＲ５は同一または異なり、水素 原子あるいは場合によっては１つまたは２つのアリール（フェニル）基で置換さ れてもよい１−４個の炭素原子を含有するアルキル基、あるいはアリール（フェ ニル）基を表すか、あるいはＲ３およびＲ８は一緒にそれらが結合している炭素 原子と共に４−７員の環を形成する、 の生成物に作用させて得ることができる。

一般式（■）の生成物は一般式： 式中、Ａ「、Ｒ８、Ｒ８およびＢｏｃは上記に定義したものである、のオキサゾ リジン誘導体を場合によっては無水状態で一般式：式中、Ｇ、およびＧ！は上記 に定義したものである、合剤および活性化剤の存在下で、有機溶媒中にて、０か ら９０℃の間の温度で行う。

一般式（■）のオキサゾリジン誘導体は、塩基性媒質中で対応するエステルのケ ン化により得ることができ、エステル自体は場合によっては１つ以上のアリール 基で置換されてもよいメトキシアルケン、場合によっては１つ以上のアリール基 で置換されてもよいｇｅ−−ジメトキシシクロアルカン、または４−７個の炭素 原子を含有するｇｅ霧−ジメトキシシクロアルカンを、一般式： 式中、ＡｒおよびＢｏｃは上記に定義したものであり、モしてＲ４は場合によっ てはフェニル基で置換されてもよい１−４個の炭素原子を含有するアルキル基を 表す、 のフェニルイソセリン誘導体に反応させることにより得られる。

一般式（Ｘ）の生成物は、一般式： 式中、Ａ「およびＲ４は上記に定義したものである、のβ−フェニルイソセリン 誘導体のアシル化により得ることができる。

一般式（ＸＩ）のβ−フェニルイソセリン誘導体は周知方法により得ることがで き、そして特にβ−フェニルグリシド酸から、Ｊ−Ｎ、　Ｄｅｎｉｓら、の基を 表す一般式（ＩＩＩ）の誘導体は、一般式：式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは上記に 定義したものである、のアミンを一般式： ＡｒおよびＲは上記に定義したものである、のタキサン誘導体に作用させ、次に ５０℃よりも低い温度で作用させて一７位（ＣＩ、Ｃ（Ｈ２０ＣＯ−）の保護基 を水素原子に置き換えて、得ることができる。

以下の実施例で本発明を説明する。

実施例 ４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１，７β、 １０β−トリヒドロキシー９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イル（２Ｒ， ３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェ ニルプロピオネ−）　（５００１１のメタノール中）溶液に、０．２５ｇの無水 臭化亜鉛を加える。反応媒質を撹拌しながら５０℃付近め温度で５０時間加熱し 、次に２０℃付近まで冷却し、この温度で１５時間撹拌し続ける。反応媒質を次 に５０℃にて減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。２．５ｇの白色メレンゲ が得られ、これを６０ｇのシリカ（０，０６３−０，２ｍ■）を充填した直径２ ．５ｃｍのカラムでクロマトグラフィーを行い［溶出液ニジクロロメタン−メタ ノール（容量で９８−２）　］　、２０−ｃ■１の分画を集める。分画１９−３ ５をプールし、そして４０℃付近の温度で減圧下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固す る。このようにして得た１、２ｇの白色メレンゲを、再度６０ｇのシリカ（０， ０６３−０，２ｍ５）を充填した直径２．５ｃ＋ａのカラムでクロマトグラフィ ーを行い［溶出液ニジクロロメタン−メタノール（容量で９９−１）］、ＩＱ− ｃｍ３の分画を集める。分画２６−４０をプールし、そして４０℃付近にて減圧 下（２，７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０．９１ｇの４−アセトキシ−２α−ベン ゾイルオキシ−５β、加−エボキシ−１，７α、１０β−トリヒドロキシ−９− オキソ−１１−クキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートがこのよう にして白色メレンゲ状で得られ、その特性は次の通りであるニ ー比旋光度：　［α］　”ｏ＝　３５”　（ｃ＝ｏ、４１　；メタノール）−Ｎ ＭＲスペクトル（２５０組ｌｚ　；　ＣＤＣｌ５）δ（ｐｐｍ）：１．１１　（ ｓ、３ＨニーＣ旦、１６または１７）：’１．２５）−１ｚ　：　−Ｈ５）：　 ５．２９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０および２．５Ｈｚ一般式（１）の新規生成物 は特に重要な生物活性を有する。

一般式（１）の新規生成物は、有意な異常細胞増殖抑制剤活性を表し、かつ異常 な細胞増殖に伴う病状を持つ患者を治療し得る、療法上の特性を保有干る。制限 するわけではないが、そのような病状とは筋肉、骨または結合組織、皮膚、脳、 肺、生殖器官、リンパまたは腎臓系、乳房または血液細胞、肝臓、消化管、すい 臓および甲状腺または副腎を含んで成る種々の組織および／または器官の悪性ま たは悪性ではない細胞の異常な細胞増殖を含む。病状には乾廁、硬化腫瘍、卵巣 、乳房、脳、前立腺、結腸、および胃癌、腎臓または精巣の癌、カボジ肉腫、胆 管腫、絨毛腫、神経芽種、ウィルムの腫瘍、ホジキン病、黒色腫、カーラー病、 リンパ性白血病、急性または慢性顆粒球性リンパ腫も包含しうる。本発明の新規 生成物は、特に卵巣癌の治療に有用である。本発明の生成物はこれらの病状の発 生または再発を予防するか、もしくは遅らせ、またはこのような病状の治章に使 用できる。

与である）に適合した様々な削形を使用して患者に投与できる。非経口的投与は 、静脈内、腹腔内、筋肉内、または皮下投与を含んで成る。より具体的に好まし いのは、腹腔内または静脈内投与である。

本発明はまた、ヒトまたは獣医学的治療に十分量の少なくとも１つの一般式（Ｉ ａ）の生成物を含む医薬組成物を含んで成る。組成物は１つ以上の医薬的に受容 し得る助剤、キャリアー、または賦形剤を使用する通常の方法により調製できる 。適当なキャリアーには希釈剤、滅菌水性媒質、および種々の非毒性溶媒がある 。好ましくは、組成物は水性溶液または懸濁液の剤形で、あるいは乳化剤、着色 料、保存剤また安定化剤を含有してもよい注入可能溶剤の剤形で提供される。

助剤または賦形剤の選択は、生成物の溶解性および化学的性質、特定の投与様式 、ならびに良好な医薬的経験により決定できる。

非経口的投与に関しては、水性または非水性の滅菌溶剤、あるいは懸濁剤が使用 される。非水性の溶剤また懸濁剤の調製に関しては、オリーブオイル、ゴマ油の ような天然植物油、またはパラフィン油、あるいはオレイン酸エチルのような注 入可能な有機エステルを使用できる。水性の滅菌溶剤は、水中の医薬的に受容し 得る塩溶液から成ることができる。

水性溶剤は、ｐＨを適当に調整し、かつ例えば十分量の塩化ナトリウムまたはグ ルコースにより等張性を達成するかぎり、静脈投与に適する。

滅菌は加熱、または組成物に悪影響を及ぼさない他の任意の手段により行うこと ができる。

もちろん本発明の組成物に包含するすべての生成物は、使用する量で組成物は少 なくとも一１’ｏ、ｏｉ％の治療に効果的な生成物を含有してよい。

る。好ましくは、組成物は非経口経路を介する投与については、単位用量が約０ ．Ｏｌから１１００ｈの活性生成物を含有するように調製されている。

治療的処置は他の治療的処置と同時に行うことができ、そのような処置には抗新 生物剤、モノクローナル抗体、免疫療法または放射線療法、あるいは生物的応答 のモディファイヤーを含む。限定するわけではないが、応答モディファイヤーに はインターロイキン類、インターフェロン類（α、βまたはδ）およびＴＮＦの ようなリンホカイン類ならびにサイトカイン類がある。限定するわけではないが 、異常な細胞増殖により引き起こされる疾患の処置に有用な他の化学療法剤には 、メクロレタミン、シクロフォスフアミド、メルフアランおよびクロラムブシル のようなナイトリジェンマスタード、ブスルファンのようなアルキルスルホネー ト類、カルムスチン、ロムシン、セムスチン、ストレブトゾシンのようなニトロ ソウレア類、ダカルバジンのようなトリアゼン類などのアルキル化剤、メトトレ キセートのような葉酸類似体、フルオロウラシルおよびンタランビンのようなピ リミジン類似体、メルカプトプリンおよびチアグアニンのようなプリン類似体な どの代謝拮抗物質、ビンブラスチン、ビンブラスチンおよびベンデシンのような ビンカ由来のアルカロイド類、エトポシドおよびテンポシトのようなエビポドフ ィロトキシン類のような天然産物、ダウノルビシン、ダウノルビシン、ドキソル ビシン、プレオマイシン、ブリカマイシンおよびマイトマイシンのような抗生物 質、Ｌ−アスパラギナーゼのような酵素、シスプラチンのような白金配位錯体、 ヒドロキシウレアのような置換ウレア、プロカルバキンンのようなメチルヒドラ ジン誘導体のような様々な試薬、ミドタンおよびアミノグルテチミドのような副 腎皮質抑制剤、プレドニゾンのような副腎皮質ステロイドのようなホルモンおよ び拮抗薬、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メトキシプロゲステロン 、酢酸メゲストロールのようなプロゲスチン類、ジエチルスチルベストロールお よびエチニルエストラジオールのようなエストロゲン類、タモキシフェンのよう な抗エストロゲン類、プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン のようなアンドゥケン類がある。

本発明の方法を実施するために使用する投与量は、予防的処置または最大の治療 効果を可能にする量である。投与量は投与形態、選択した特定の生成物、ならび に処置する個体に固有の性質に応じて変化する。一般的に投与量は、異常な細胞 増殖により引き起こされる疾患の処置に治療的に効果的な量である。本発明の生 成物は、所望の治療効果を得るために必要とする頻度で投与することができる。

ある患者は比較的高い、または低い投与量に素早く反応し、次に低い投与量で維 持されるか、あるいは維持投与を必要としないかも知れない。一般的に低投与量 は治療開始時に使用され、必要に応じて至適な効果が得られるまで増量的に高投 与量が投与されるだろう。別の患者には、維持投与量が１日に１−８回、好まし くは１−４回、問題の患者の生理的必要性に応じて投与されることが必要かもし れない。ある患者には１日に１から２回だけの投与でよいかもしれない、とうい うこともありうる。

ヒトにおいては、投与量は一般的に０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの間である。

腹腔経路を介する投与に関しては、投与量は一般的に０，１から１００ｍｇ／ｋ ｇ。

好ましくは０．５から５０ｍｇＡｇの間であり、さらにより特別には１から１０ ｍｇ１から５０ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくはＯｌから５ｍｇ／ｋｇの開であり 、さらにより特別には１から２ｍｇ／ｋｇの間である。最適な用量を選択するた めには、投与経路、患者の体重、患者の健康状態、患者の年齢、および治療に影 響し得るすべての因子を考慮すべきであると考えられる。

以下の実施例は本発明の詳細な説明する。

！鼻！ 実施例１で得た４員ｇの生成物を、１ｃｍ”のＥＩＩｌｕｌｐｈｏｒ　ＥＬ　６ ２０およびＩＣ−３エタノールに溶解し、そして次に溶液を１８ｃｍの生理食塩 水を加えて希釈する。

組成物は潅流で生理食塩水溶液を１時間導入して投与する。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成６年１１月１７ 日

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａｒはアリール基を表し、Ｒ１は水素原子またはアセチル基を表すか、あ るいは一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、水素原子または１−４個の炭素原子を含有 する直鎖または分枝のアルキル基を表すか、あるいは場合によってはＲ１および Ｒ２は一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、場合によっては窒素原子 （場合によっては１−４個の炭素原子を有するアルキル基またはベンジル基で置 換されてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選択された第２ヘテロ原子を含 有してもよい５または６員の飽和または不飽和の複素環を形成する基を表し、 ｎは２または３に等しく、そして Ｒは、 −１−８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝のアルキル基、３−８個の炭素 原子を含有するアルケニル基、３−８個の炭素原子を含有するアルキニル基、３ −６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４−６個の炭素原子を含有する シクロアルケニル基、あるいは７−１０個の炭素原子を含有するビシクロアルキ ル基を表し、これらの基は場合によってはハロゲン原子、ヒドロキシ基、１−４ 個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基、各アルキル部分が１−４個の炭素原 子を含有するジアルキルアミノ基、ヒペリジノ基、モルホリノ基、１−ピペラジ ニル基（場合によっては−４位で１−４個の炭素原子を含有するアルキル基によ り、またはアルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基に より置換されてもよい）、３−６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４ −６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ基、カル ボキシル基、あるいはアルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するアルキルオ キシカルボニル基から選択された１つ以上の置換基により置換されてもよく、 −あるいは、場合によってはハロゲン原子、および１−４個の炭素原子を含有す るアルキル基、ならびに１−４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基から選 択された１つ以上の原子または基により置換されてもよいフェニル基を表すか、 −あるいは、５または６員を含有し、かつ場合によっては１−４個の炭素原子を 含有する１つ以上のアルキル基により置換されてもよい、飽和または不飽和の窒 素−含有ヘテロシクリル基、を表し、シクロアルキル、シクロアルケニル、また はビシクロアルキル基は場合によっては、１−４個の炭素原子を含有する１つ以 上のアルキル基により置換されてもよい、の新規タキサン誘導体。
2. ２．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａｒ、ＲおよびＲ１は請求の範囲第１項に定義されたものである、 の誘導体を２０℃から９７℃の間の温度で、触媒量のルイス酸の存在下で加熱す ることを特徴とする、請求の範囲第１項記載のタキサン誘導体の製造方法。
3. ３．方法が、１−４個の炭素原子を含有する脂肪族アルコール中で行われること を特徴とする、請求の範囲第２項記載の製造方法。
4. ４．ルイス酸が臭化亜鉛であることを特徴とする、請求の範囲第２項記載の製造 方法。
5. ５．請求の範囲第１項記載の少なくとも１つの誘導体の十分量を、純粋な状態で 、あるいは１つ以上の不活性な、または生理的に活性な医薬的に許容しうる生成 物と混合状態で含むことを特徴とする、医薬組成物。