CZ285294A3

CZ285294A3 - Novel derivatives of taxan, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ285294A3
Application number: CZ942852A
Authority: CZ
Inventors: Jean-Dominique Bourzat; Alain Commercon
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1992-05-21
Filing date: 1993-05-18
Publication date: 1995-04-12
Also published as: WO1993023389A1; FR2691460B1; FI945439A; TW227560B; CA2136211A1; FI945439A0; AU4075893A; FR2691460A1; SK139994A3; KR950701629A; ZA933462B; MX9302915A; JPH07506586A; EP0641334A1

Description

Vynález se týká nových derivátů taxanu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové deriváty taxanu obecného vzorce I

ve kterém

Ar znamená arylovou skupinu,

R₁ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce II

1\

Z (II)

N-(CH₉)n-NH-CR

iVuf Ιλ ’ ϊζ-Ά ve kterém

R^ a R₂, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy-nebo R^ a R^ tvoří společně s atomem-dusíku, ke-kterému jsou vázány, 5- nebo 6členný nasycený nebo nenasycený heterocykl, který případně obsahuje druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom dusíku, případně substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo benzylovou skupinou, atom kyslíku a atom síry, n je rovno 2 nebo 3 a

R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů,, alkinylóvou skupinu obsahující 3 až- 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými^:z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je v poloze 4 případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahujef“1“a ž“4—uhTíkové“a torny 7““cykloaTkylo vo u—skupinu^obs aha“ jící 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkových atomů, nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 členů, která je případně _r substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami | obsahujícími po Važ 4 uhlíkových atomech, * přičemž cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo bicykloalkylová skupina může být případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech.

Obecný symbol Ar výhodně znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupi-nu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, | kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, při« čemž alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsai hují po 1 až 4 uhlíkových atomech, alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 3 až 8 uhlíkových atomů a arylovými skupinami

- - jsou fenvlová skupina nebo alfa- nebo beta-naftylová skuoina.

V evropském patentu EP-A-0 253 738 je popsán docetaxel (Taxotere^R) a v Chem.Abstr.,107, 211532r (1987) jsou popsány paclitaxel (Taxol^R) a jeho epimer v poloze 7, které mají ekvivalentní účinnosti. Bylo zjištěno, že produkty podle vynálezu mají významnou účinnost vůči buňkám resistentním vůči známým protirakovinovým činidlům.

Nové deriváty taxanu obecného vzorce I mohou být v rámci vynálezu získány zahříváním derivátu obecného vzorce III

BSTITUTE SHEETí

ve kterém R, R^ a Ar mají výše uvedené významy, v roztoku v a 1-if a t i ck ém-alkoholu-obsahu j ícím 1 ~ až^—4^- uh 1 íkové atomy^-’(methanol, ethanol, propanol, ísopropanol) na teplotu mezi 20 a 97 °C v přítomnosti katalytického množství Lewisovy kyseliny, jakou je bromid zinečnatý. Doba zahřívání se může pohybovat od 6 hodin do 8 dnů.

Deriváty taxanu obecného vzorce III, ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, mohou být získány reakcí reaktivního derivátu obecného vzorce IV

R-O-CO-X (IV) ve kterém R má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo skupinu -O-R nebo skupinu -O-CO-OR, s derivátem bacčatinu III nebo 1O-desacetylbaccatinu obecného vzorce V ________________,______________ _. .________________________________________:--

(V)

- ---- - ve kterém Ar má výše uvedený význam, znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jakou je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, trialkylsilylová skupina, dialkylarylsilylová skupina, alkyldiarylsilylová skupina nebo triarylová skupina, | přičemž alkyiové zbytky těchto skupin obsahují po 1 až 4 uhlí- kových atomech a arylovými zbytky těchto skupin jsou výhodně fenylové skupiny, a G₂ znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jakou je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, za vzniku produktu obecného vzorce VI

ve kterém Ar, R, a G₂ mají výše uvedené významy, a následným nahrazením skupiny a případně skupiny G₂ atomy vodíku za vzniku produktu obecného vzorce III.

Derivát baccatinu III nebo 1O-desacetylbaccatinu III obecného vzorce V může být získán reakcí minerální nebo organické kyseliny za podmínek, které nemá ji účinek na ochranné skupiny a G₂, s produktem obecného vzorce VII

- 6 ve kterém Ar, a G₂ mají výše uvedené významy, Boc znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu a R₂ a R₃, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována ž jednou nebo dvěma arylovými skupinami (fenylovými skupinami), í nebo arylovou skupinu (fenylovou skupinu) nebo R₂ a R₃ tvoří ' společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh.

Produkt obecného vzorce VII může být získán reakcí derivátu oxazolidinu obecného vzorce VIII

Ar _XCOOH

Boc-N

X.

(VIII) ve kterém Ar, R₂, R₃ a Boc mají výše uvedené významy, případně ve formě anhydridu, š derivátem taxanu obecného vzorce IX

ve kterém G^ a G₂ mají výše uvedené kondenzačního činidla a aktivačního významy, v přítomnosti činidla v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 90 °C.

'·.'·· ' .· · .·.··.· ' · ',.·..-· ·..····.· '.<.·; . ... ·>,.;·. --·./ n._:,

Derivát oxazolidinu obecného vzorce VIII může být získán zmýdelněním v bazickém prostředí odpovídajícího esteru, který se zase získá reakcí methoxyalkenu, případně substituovaného jednou nebo několika arylovými skupinami, gem-dimethoxyalkanu, případně substituovaného jednou nebo několika arylovými sku-.. pinami, nebo gem-dimethoxycykloalkanu obsahujícího 4 až 7 uhlíkových atomů s derivátem fenylisoserinu obecného vzorce X

Ar COORj

M

BocNH OH ve kterém Ar a Boc mají výše uvedené významy a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, která je případně substituována fenylovou skupinou.

Produkt obecného vzorce X může být získán acylací derivátu beta-fenylisoserinu obecného vzorce XI

Ar COOR, (XI)

Η?Ν OH ve kterém Ar a mají výše uvedené významy.

Derivát beta-fenylisoserinu obecného vzorce XI může být získán známými způsoby a zejména z kyseliny beta-fenylglycidové za podmínek popsaných J-N.Denis-em a kol. v J.Org.Chem.,51,

46-50(1986).

Deriváty obecného vzorce III, ve kterém R^ znamená skupinu obecného vzorce II, ve kterém zase R^, R£ a n mají výše uvedené významy, mohou být získány reakcí aminu obecného vzorce XII

1\ /

N-(CH₂)n-NH₂ (XII) ve kterém R^, R₂ a n mají výše uvedené významy, s derivátem taxanu obecného vzorce XIII

ve kterém Ar a R mají výše uvedené významy, a následným na·— - · hrazením ochranné-skupiny-v poloze· 7 ~ (Cl jCC^OCO- ) -atomem vo-“ díku při teplotě nižší než 50 °C.

V následující Části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.

j ‘Μ»*

• *r * sSBSžiSWSi

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 2,5 g (2R,3S) - 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20epoxy-1,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-l1-taxen-13alfa-yl-3terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v 500 cn? methanolu se přidá 0,25 g bezvodého bromidu zinečnatého. Reakční směs se potom míchá po dobu 50 hodin při teplotě blízké 50 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a udržuje za míchání na této teplotě po dobu 15 hodin. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Získá se 2,5 g bílé pevné pěny, která se přečistí chromatografií na silikagelu (0,063-0,2 mm, 60 g), naplněném do kolony o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a jímají se frakce o objemu 20 cm\ Frakce 19 až 35 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 1,2 g bílé pevné pěny, která se znovu čhromatograficky přečistí na silikagelu( 0,063-0,2 mm,

g), naplněném do kolony o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce o objemu 10 cm\

Frakce 26 až 40 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 0,91 g ( 2 R, 3 S)-4-acetoxy-2 alfa-ben z oy1oxy-5beta,2 0-epoxy-1,7a1fa,10 betatrihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílé pevné pěny, která má následující charakteristiky:

/alfa/2Q = -35°(c = 0,41, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 1,11 (s, 3H : -CH₃ 16rebol7) ; 1,25 (s, 3H : -CH₃ lóretol) ; 1,32 (s, 9H ; -C(CH₃)₃) ; 1,73 (s, 3H : -CH₃ 19) ; 1,78 (s, 3H : -CH₃ 18) ; 2,15až2,45 (m. 4H :

-CH₂- 6 a -CH₂- 14) ; 2,5 (s, 3H : -COCH₃) ; 3,3 (m, 1H : -OH 2j ; 3,68 (ddd, 1H, ° ¹

•S <£ *

-ιοί = 12,6 a 4 Hz : -H7) ; 3,94 (d, 1H, J = 7 Hz : -H 3) ; 4,13 (m, 1H : -OH 10) ; 4,4 (ab, 2H, J_ab = 9 Hz : -CH₂- 20) ; 4,64 (m, 1H : -H 2') ; 4,72 (d, 1H, J = 12 Hz :

-OH 7); 4,92 (dd, 1H, J = 9 a 5 Hz : -H 5) ; 5,29 (dd, ΊΗ, J = 10 a 2,5 Hz : -H 3') ; 5,42 (d, 1H. I = 10 Hz : -NHCO-) ; 5,46 (s, 1H : -H 10) ; 5,75 (d, 1H, J = 7 Hz : -H 2) ; 6,28- (t, 1H, J =.8.,5.Hz ; -H 13) ; 7,2až7,5 (m, 5H -C^Hs 3’)-7,52 [t, 2H, J = 7,5 Hz : -OCOC5H5 (-H 3 a -H 5)] ; 7,63 [t, 1H, J = 7,5 Hz : -OCOC₆H₅(-H 4)] ; 8,14 [d, 2H, J = 7,5 Hz : -OCOC₆H₅ (-H 2 a -H 6).

Nové produkty obecného vzorce I mají obzvláště zajímavé ---biologické—účinky-...................................................

Tyto^-nové~produkty~obecného^- vzorce-I~výz'namně—xirh-iaa-jxabnormální proliferaci buněk a mají terapeutickou účinnost umožňující léčení nemocí, u kterých dochází k patologickým stavům spojeným s uvedenou abnormální proliferaci buněk. Tyto . patologické stavy zahrnují abnormální proliferaci maligních nebo. nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsobem zahrnují svalové, kostní nebo vazebné tkáně, kůži, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatický nebo ledvinový systém, buňky mléčných žláz nebo krvinky, játra, zažívací ustrojí, slinivku břišní a štítné a adrenální žlázy. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, tuhé nádory, rakovinu vaječníku, rakovinu prsu, rakovinu mozku, rakovinu prostaty, rakovinu tračníku, rakovinu žaludku, rakovinu ledvin, rakovinu varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom_r Wilmsúv nádor, Hodgkinovu chorobu, a akutní nebo ' chroničký^gřáňůlocyťni^iymf om^ar“Nové“produkty'^&podie=vynáiezu““““ - - — jsou obzvláště užitečné při.léčení rakoviny vaječníkú. Produkty nedle vynálezu mohou býr. použiny pro prevenci nebo retardování vzniku nebo recidiv patologických stavů nebo pro léčení těchto patologických stavů.

Produkty podle vynálezu mohou být nemocnému podáveny v různých formách odpovídajících zvolenému způsobu podaní, kterým je výhodně parenterální podání. Parenterální podáni za-

·*£?

2.Λ ^-^(^/--^.:7.--5^7^4/ ' 'f.\ ,'„·’/·, .· «* '.’·'' / ‘‘,:'f-i “'·, 'ý^ -'(V*'.-ii«~y»

-11hrnuje intravenózní podání, intraperitoneální podání, intramuskulární podání nebo sub^kutánní podání. Výhodnějším podáním je intraperitoneální nebo intravenózní podání.

Vynález rovněž, zahrnuje farmaceutické kompozice, které obsahují alespoň jeden produkt obecného vzorce Ia v množství, které je dostatečné pro použití v humánním nebo veterinárním lékařství. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými metodami za použití jedné, resp. jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných přísad, nosičů nebo, pomocných látek. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodná prostředí a různá netoxická rozpouštědla. Výhodné tyto farmaceutické kompozice mají formu vodných roztoků nebo suspenzí a injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační prostředky nebo stabilizační činidla.

Volba přísad nebo pomocných látek může být ovlivněna rozpustností a chemickými vlastnostmi použitého produktu, způsobem podání a vžitými farmaceutickými praktikami.

Pro parenterální podání se používají vodné nebo nevodné sterilní roztoky .nebo suspenze. Pro přípravu nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, například ethyloleát.

Vodné sterilní roztoky.mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli rozpuštěné ve vodě. Vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání za předpokladu, že hodnota pH těchto roztoku je vhodně nastavena a že je zajištěna isotonieita, například dostatečným množstvím chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo jiným vhodným způsobem, který nepříznivě neovlivňuje vlastnosti farmaceutické kompozice.

Je samozřejmé, že všechny produkty tvořící součást farmaceutické kompozice musí být čisté a v použitém množství netoxické.

- 12 Tyto kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné látky. Množství účinné látky v kompozici je takové, aby bylo možné předepsat vhodné dávkování. Výhodně se tyto farmaceutické kompozice, připraví tak, aby jednotková dávka obsahovala 0,0 1 -až 1 000 mg účinné látky v -případě parenterál-— ního podání.

Použití produktů podle vynálezu může být provedeno současně s podáváním ostatních terapeuticky účinných látek, které zahrnují antineoplastická léčiva a monoklonální protilátky, jakož i současně s imunologickou terapií nebo radioterapií nebo současně s podáváním modifikátorů biologické odezvy. Tyto modifikátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jakými jsou interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a TNF. Další chemoterapeutická činidla, použitelná při léčení'poruch podmíněných abnormální buněčnou proliferací, zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkové yperity jako mechloretamin, cyklofosfamid, melphalan a chlorambucil, alkylsulfonáty jako busulfan, nitrosomočoviny jako carmustin, lomusin, semustin a streptozocin, triazeny.jako^-dacarbazin, antimetabolity/ jako analogy kyseliny listové, například methotrexat, analogy pyrimidinu jako fluorouracil a cytarabin, analogy purírrů, jako merkaptopurin a thioguanin, přírodní produkty jako alkaloidy z Vinca rosea jako vinblastin, vincristin a vendesin, epipodofylotoxiny, jako etoposid a teniposid, antibiotika jako dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy jako L-asparagináza, různá činidla jako koordinační komplexy pTatiný, např iklád~cíšplatína,~šňSštituované močoviňý jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu jako procarbazin, adrenokortikoidní supresory jako mitotan a aminoglutethymid, hormony a antagonizující činidla jako adrenokortikosteroidy jako prednison, progestiny jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, oestrogenv jako dietnylstilbestrol a ethinvlestradiol, an tioestroge.ny jako tamoxifen a androgeny jako testosteronpropionát a fluoxymesteron.

- 13 í.

I

Použitelnými dávkami v rámci provádění způsobu podle vynálezu jsou dávky, které umožňují profylaktické léčení nebo maximální terapeutickou odezvu. Dávky se mění v závislosti na způsobu podání, zvoleném konkrétním produktu a charakteristikách léčeného pacienta. Obecné jsou těmito dávkami dávky, které jsou terapeuticky'-účinnépro léčení poruch podmíněných abnormálIní buněčnou proliferací. Produkty podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbytné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku. U některých nemocí může být dosaženo rychlé odezvy na relativně silné nebo slabé dávky a potom je zapotřebí podávat je slabé udržovací dávky nebo nepodávat dávky žádné. Obecně budou na počátku léčení podávány jen slabé dávky, načež budou v případě potřeby podávány dávky čím dál tím silnější až do okamžiku, kdy bude dosaženo optimálního účinku. V případě ostatních nemocí může být nezbytné podávat udržovací dávky 1- až 8-krát denně,výhodně 1- až 4-krát denně, a to ccdle fyziologické potřeby pacienta. Rovněž je možné, že v případě některých nemocí bude zapotřebí podávat účinnou látku pouze jednou až dvakrát denně.

U člověka tyto dávky obecně činí 0,01 až 200 mg/kg. V případě intraperitoneálního podání budou tyto dávky obecně činit 0,1 až 100 mg/kg, výhodné 0,5 až 50 mg/kg a ještš specifičtěji 1 až 10 mg/kg. Při intravenózním podání činí tyto dávky obecné 0,1 až 50 mg/kg, výhodně 0,1 až 5 mg/kg a ještě specifičtěji 1 až 2 mg/kg. Je samozřejmé, že volba nejvhodnějšího dávkování bude záviset na způsobu podání, hmotnosti pacienta, jeho obec_ném zdravotním stavu, jeho věku a na všech ostatních činitelích, které mohou ovlivnit účinnost léčení.

Následující příklad ilustruje kompozici podle vynález’.

Příklad 2 mg produktu získaného v příkladu 1- se rocpuscí v 1 cnP produktu Emulphor EL 620^ a I cm^ ethanolu, načež se získaný roztok zředí 13 cm^ fyziologického roztoku. Tato kompozice se podává zaváděním do infuse fvzioiogiokého roztoku oo dobu jedí hodinv.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1 . Nové deriváty taxanu obecného vzorce I

ve kterém

Ar znamená arylovou skupinu,

R.j znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu nebo skupi_______________________nu obecného.....vzorce ZI _______________________________________, _____________________ __________----N-(CH₉)n-NH-C(II) ve kterém

R₁ a R^, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsa- 15 hující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo R^ a R₂ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6členný nasycený nebo nenasycený heterocykl, který případně obsahuje druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom dusíku, případně substituovaný alkylovou' skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo benzylovou skupinou, atom kyslíku a atom síry, n je rovno 2 nebo 3 a

R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující

3 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující

3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je v poloze 4případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahu____ jící 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkyloxvkarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje Iaž 4 uhlíkových atomů, nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklylo- 16 vou skupinu obsahující 5 nebo 6 členů, která je případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, přičemž cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo bicykloalkylová skupina může být případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech.
2. Způsob přípravy derivátů taxanu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačený tím, že se derivát obecného vzorce—ITT--R-OCO-NH

Ar

OH (III) ve kterém Ar, R a R^ mají významy uvedené v nároku 1, zahřívá na teplotu mezi 20 a 97 °C v přítomnosti katalytického množství Lewisovy kyseliny.

—- - -
3-_;———-Způsob-podle- nároku—2 ,— v-y -z-n -a--č-e-n~ý- — t— í--.m--7—že-— se zahřívání provádí v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy.
4. Způsob podle nároku 2,vyznačený tím, že Lewisovou kyselinou je bromid zinečnatý.
5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že

- 17 obsahuje dostatečné množství alespoň jednoho derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 v čistém stavu nebo v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými produkty, které jsou inertní nebo fyziologicky aktivní.