KR20060132660A - 암 치료를 위한 벤조퀴논-함유 안사마이신의 유사체 - Google Patents

암 치료를 위한 벤조퀴논-함유 안사마이신의 유사체 Download PDF

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KR20060132660A
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Abstract

본 발명은 벤조퀴논 함유 안사마이신의 유사체 및 과증식과 연관된 질환, 예컨대, 암을 치료 및 조절하기 위한 이의 용도에 관한 것이다(화학식(I) 및(IV)). 본 발명은 벤조퀴논이 히드로퀴논으로 환원되고 적합한 산, 바람직하게는 생성되는 (17)-암모늄 히드로퀴논 안사마이신 유사체의 용해도 및 공기 안정성을 향상시키는 산과 반응함으로써 포집되는 벤조퀴논-함유 안사마이신의 유사체에 관한 것이다:

Description

암 치료를 위한 벤조퀴논-함유 안사마이신의 유사체{ANALOGS OF BENZOQUINONE-CONTAINING ANSAMYCINS FOR THE TREATMENT OF CANCER}
발명의 배경
겔다나마이신(Geldanamycin)은 천연 생성물의 벤조퀴논-함유 안사마이신 패밀리 구성원인 거대고리형 락탐이다. 겔다나마이신의 분리, 제조 및 다양한 용도가 미국특허 제3,595,955호에 기재되어 있다. 이러한 종류의 분자 대부분의 천연 구성원과 유사하게, 겔다나마이신은 전형적으로는 스트렙토마이세스 하이그로스코 피 쿠스 바르 . 겔다누스 바르 . 노바 스트레인(Streptomyces hygroscopicus var. geldanus var. nova strain)(Journal of Antibiotics Vol. 23, Page 442 (1970))의 발효 생성물로서 생성된다. 겔다나마이신의 그 밖의 유사체 및 유도체가 확인되고 합성되었으며, 항암제로서의 이들의 용도가 미국특허 제4,261,989호 및 제5,387,584호 및 공개 PCT 출원 WO 00/03737 및 WO 03/072794호에 기재되어 있다. 일부가 상세하게 시험된 이러한 패밀리 중의 한 구성원은 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신("17-AAG")이다. 겔다나마이신 및 이의 유도체는 HSP90에 결합하고 단백질의 활성에 대해 길항작용하는 것으로 밝혀졌다.
HSP90은 세포 생존성에 필수적인 아주 광범한 단백질이며 이중 샤페론(chaperone) 작용을 나타낸다((J. Cell Biol. (2001) 154: 267-273, Trends Biochem. Sci. (1999) 24: 136-141). 이것은 이들의 본래의 형태가 다양한 환경 스트레스, 예컨대, 열쇼크에 의해서 변경된 후에 많은 단백질과 상호작용하여 충분한 단백질 폴딩(folding)을 보장하고 비특이적 회합을 방지함으로써 세포 스트레스 반응에서 중요한 역할을 한다. (Pharmacological Rev. (1998) 50: 493-513). 또한, 최근의 결과에 의하면 HSP90은 또한 가상적으로는 돌연변이 단백질의 부적절한 폴딩을 교정함으로써 돌연변이의 효과에 대해서 완충하는 역할을 할 수 있는 것으로 제시되고 있다(Nature (1998) 396: 336-342). 그러나, HSP90은 또한 정상적인 생리학적 상태하에 중요한 조절성 역할을 하며 다수의 특이적 클라이언트 단백질 구성원의 형태적 안정성 및 성숙화를 담당하며, 이러한 클라이언트 단백질 중에 약 40 가지가 공지되어 있다(see. Expert.Opin. Biol Ther. (2002) 2(1) : 3-24). 이들은 세 가지의 군으로 세분될 수 있다: 스테로이드 호르몬 수용체, 세린/트레오닌 또는 티로신 키나아제, 및 돌연변이 p50 및 텔로머라제 hTERT의 촉매성 서브단위를 포함한 자명하게 무관한 단백질 콜렉션. 이들 단백질 모두는 세포에서의 생리학적 및 생화학적 과정에서 조절성 역할을 한다.
HSP90 길항제는 HSP90 활성 중 하나 이상의 특징을 억제함으로써 어떠한 질환 또는 장애에 대해서 치료 효과가 유도될 수 있는 아주 많은 생물학적 부문에서 현재 시험중에 있다. 일차 목적이 증식성 질환, 예컨대, 암에 있지만, 그 밖의 질환이 HSP90 길항제를 사용한 치료 수준인 것으로 밝혀지고 있다. 예를 들어, 미국 공개특허원 제2003/0216369호는 바이러스성 질환의 치료를 위한 HSP90 억제제의 사용을 개시하고 있다. HSP90 억제제는 또한 소염제, 자가면역성을 치료하는 제제, 졸중, 허혈, 심장 장애를 치료하는 제제, 및 신경 재생을 촉진하는데 유용한 제제 를 포함한 광범위하게 다양한 그 밖의 용도와 관련되어 있다(참조예, WO 02/09696 (PCT/US01/23640) ; WO 99/51223(PCT/US99/07242) ; U. S. Patent 6,210,974 Bl ; 및 US Patent 6,174,875). 피부경화증, 다발근육염, 전신성 루푸스, 류마티스 관절염, 간 경화증, 켈로이드 형성, 간질성 신염, 및 폐 섬유증을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 섬유 생성 질환이 HSP90 억제제를 사용함으로써 치료될 수 있다는 것이 문헌에 보고되어 있다(Strehlow, WO 02/02123; PCT/US01/20578).
종양 세포를 치사시키는 겔다나마이신의 나노몰 효능 및 명백한 선택성, 및 포유 동물 세포에서의 이의 일차 표적이 HSP90이라는 발견은 항암 약물로서의 이의 개발에 관심을 불러 일으켰다. 그러나, 이들 분자의 극히 낮은 용해도 및 겔다나마이신의 투여시의 간독성 연관성은 치료 적용을 위한 승인 가능한 제제를 개발하는데 있어서 어려움을 초래했다. 특히, 겔다나마이신은 불량한 수용성을 지녀서, 치료학적 유효량으로 전달하는 것을 어렵게 한다.
보다 최근에는, HSP90 결합을 유지하면서 감소된 간독성을 보이는 겔다나마이신의 17-아미노 유도체, 특히, 17-AAG에 주의가 집중되고 있다. 참조, 미국특허 제4,261,989호; 제5,387,584호; 및 제5,932,566호. 겔다나마이신과 유사하게, 17-AAG는 아주 제한된 수용성을 지닌다. 이러한 성질은 가용화 담체, 예를 들어, DMSO를 함유한 난 인지질, 또는 크레모포어®(Cremophore®)(BASF Aktiengesellschaft), 폴리에톡실화된 피마자유의 사용을 요하며; 이러한 담체의 존재는 일부 환자에서 심각한 부작용을 초래한다.
결론적으로, 벤조퀴논-함유 안사마이신의 보다 가용성 유사체 및 이들, 특히 겔다나마이신 및 이의 유사체, 예컨대, 17-AAG를 제조하는 특이적 및 일반적인 방법을 발견하는 것이 여전히 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 분리된 형태로 및 약제학적 제제로 벤조퀴논-함유 안사마이신의 환원된 형태 및 이의 염, 및 과잉증식, 예컨대, 암과 연관된 질환을 치료하고 조절하는 이들의 용도를 제공한다. 일반적으로, 본 발명은 벤조퀴논-함유 안사마이신의 가용성의 안정한 약물 형태를 제공한다. 본 발명은 벤조퀴논-함유 안사마이신의 환원된 형태, 예컨대, 분리된 형태로 및 약제학적 제제로 겔다나마이신의 17-아미노 유사체를 제공하며, 여기서, 벤조퀴논은 히드로퀴논으로 환원되고 공기-안정성 및 분리형, 예컨대, HCl 또는 H2SO4 염으로 수득될 수 있다. 또한, 히드로퀴논은 아미노산, 예컨대, 글리신과의 공동-염으로서 수득될 수 있다. 그러한 유사체는 현저하게 수용성(비환원된 형태에 비해서 10 내지 1000배로, 예를 들어 17-AAG의 경우 35㎍/ml 대 17-AAG의 히드로퀴논의 경우 1-3 mg/ml 및 17-AAG의 히드로퀴논 유도체의 염의 경우 > 200mg/ml)이며 안정하고; 이들은 비환원된 모체 형태와 그 밖의 안사마이신의 제형의 제형화, 저장 및 불안정성과 연관된 문제가 없으면서 인간 투여를 위해서 분리되고 제형화될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 순수하고 분리된 화학식(1)의 화합물 또는 이의 유리 염기를 제공한다:
Figure 112006052225871-PCT00001
상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
W는 산소 또는 황이고;
Q는 산소, NR, N(아실) 또는 결합이고;
X-는 약제학적으로 허용되는 산의 컨주게이트 염기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알키, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알 킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 R4와 함께 4-8원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
R5는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(1a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112006052225871-PCT00002
상기 식에서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로 부터 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
화학식(1)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합형태일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(2)의 절대 입체화학 구조를 지닌 분리된 순수한 화합물 또는 이의 유리 염기를 제공한다:
Figure 112006052225871-PCT00003
상기 식에서,
X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 히드록실 또는 -OC(O)R8이고;
R3 및 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이거나; R3은 R4와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R5는 수소이거나 화학식(1a)를 나타내며:
Figure 112006052225871-PCT00004
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아 르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
R27은 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고;
단, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R27이 수소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합형태일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(3)에 나타낸 바와 같은 절대 입체 화학을 지니는 분리된 순수한 화합물을 제공한다:
Figure 112006052225871-PCT00005
상기 식에서,
X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식(4)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 되는 염을 제공한다:
Figure 112006052225871-PCT00006
상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
W는 산소 또는 황이고;
Z는 산소 또는 황이고;
Q는 산소, NR, N (아실) 또는 결합이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
X 및 Y는 독립적으로 C(R30)2이고; 여기서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; -[(CR2)p]-R16이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이거나; R1 및 R2는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(4a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112006052225871-PCT00007
여기서, R17은 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 둘 모두 수소이거나; R5 및 R6은 함께 결합을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클 로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식(4)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합 형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(5)에 나타낸 절대 입체화학을 지닌 화합물을 제공한다:
Figure 112006052225871-PCT00008
상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
X 및 Y는 독립적으로 C(R30)2이고; 여기서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 알 킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; -[(CR2)p]-R16이고;
R1은 히드록실, 또는 -OC(O)R8이고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R5 및 R6은 둘 모두 수소이거나; R5 및 R6은 함께 결합을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
R27은 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고;
이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure 112006052225871-PCT00009
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및 화학식(6)의 화합물 또는 이의 유리 염기를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다:
Figure 112006052225871-PCT00010
상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
W는 산소 또는 황이고;
Q는 산소, NR, N(아실) 또는 결합이고;
X-는 약제학적으로 허용되는 산과의 컨주게이트 염기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알 킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 R4와 함께 4-8원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
R5는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(6a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112006052225871-PCT00011
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아 르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경 우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
화학식(6)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합 형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 화학식(6)의 화합물 또는 이의 유리 염기; 및 약 0.00001% 내지 약 5%(m/v)의 범위로 존재하는 화학식(10)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure 112006052225871-PCT00012
Figure 112006052225871-PCT00013
상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
W는 산소 또는 황이고;
Q는 산소, NR, N(아실) 또는 결합이고;
X-는 약제학적으로 허용되는 산과의 컨주게이트 염기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 R4와 함께 4-8원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
R5는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(6a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112006052225871-PCT00014
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이 고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
화학식(6 또는 10)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합 형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적으로 허용되는 양의 본 발명의 화합물; 또는 치료학적으로 허용되는 양의 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 화학식(7)의 화합물을 반응용매의 존재하에 환원제와 혼합하여 화학식(8)의 화합물을 제조하고; 화학식(8)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산과 혼합하여 화학식(1)의 화합물을 제조함을 포함하여 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00015
Figure 112006052225871-PCT00016
상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
W는 산소 또는 황이고;
Q는 산소, NR, N(아실) 또는 결합이고;
X-는 약제학적으로 허용되는 산과의 컨주게이트 염기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 R4와 함께 4-8원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
R5는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(1a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112006052225871-PCT00017
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아 실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알 킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
화학식(1)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합 형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 실시예 3에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 디메틸아미노 아세테이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 2는 실시예 3에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 디메틸아미노 아세테이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 3은 실시예 4에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 α-아미노이소부티레이트 공동-염에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 4는 실시예 4에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 α-아미노이소부티레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 5는 실시예 4에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 α-아미노이소부티레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 6은 실시예 5에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 β-알라닌 공동-염에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 7은 실시예 5에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 β-알라닌 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 8은 실시예 5에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 β-알라닌 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 9는 실시예 6에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 N-메틸 글리신 공동-염에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 10은 실시예 6에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 N-메틸 글리신 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 11은 실시예 6에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 N- 메틸 글리신 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 12는 실시예 7에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 피페리딘 카르복실레이트 공동-염에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 13은 실시예 7에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 피페리딘 카르복실레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 14은 실시예 7에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 피페리딘 카르복실레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 15은 실시예 7에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 피페리딘 카르복실레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 16는 실시예 8에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 글리신 공동-염에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 17은 실시예 8에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 글리신 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 18은 실시예 8에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 글리신 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 19는 실시예 9에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 2- 아미노-2-에틸-부티레이트 공동-염에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 20은 실시예 9에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 2-아미노-2-에틸-부티레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 21은 실시예 9에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 2-아미노-2-에틸-부티레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 22는 실시예 10에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 1-아미노-시클로프로판카르복실레이트 공동-염에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 23은 실시예 10에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 1-아미노-시클로프로판카르복실레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 24은 실시예 10에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 1-아미노-시클로프로판카르복실레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 25는 실시예 11에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 카르복실레이트 공동-염에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 26은 실시예 11에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 카르복실레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 27은 실시예 11에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 카르복실레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 28는 실시예 12에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 1-아미노-시클로펜탄카르복실레이트 공동-염에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 29은 실시예 12에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 1-아미노-시클로펜탄카르복실레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 30은 실시예 12에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 1-아미노-시클로펜탄카르복실레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 31는 실시예 13에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 N-메틸 피페리딘카르복실레이트 공동-염에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 32은 실시예 13에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 N-메틸 피페리딘카르복실레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 33은 실시예 13에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 N-메틸 피페리딘카르복실레이트 공동-염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 34는 실시예 14에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 N,N,N-트리메틸암모늄 아세테이트 공동-염에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 35는 실시예 15에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG 겔다나마이신의 공기-안정한 히드로퀴논 유도체에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 36은 실시예 17에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG 겔다나마이신의 히드로퀴논 유도체의 HCl 염에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 37은 실시예 17에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논 유도체의 HCl 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 38는 실시예 18에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG 겔다나마이신의 히드로퀴논 유도체의 H2SO4 염에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 39은 실시예 18에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 H2SO4 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 40은 실시예 18에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 H2SO4 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 41는 실시예 19에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 p-톨루엔설폰산 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 42은 실시예 19에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 p-톨루엔설폰산 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 43은 실시예 19에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 p-톨루엔설폰산 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 44는 실시예 20에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 d-캄포르설폰산 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 45은 실시예 20에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 d-캄포르설폰산 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 46은 실시예 20에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 d-캄포르설폰산 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 47은 실시예 20에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 d-캄포르설폰산 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 48은 실시예 21에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 H3PO4 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 49은 실시예 21에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 H3PO4 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 50은 실시예 22에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 MeSO3H 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 51은 실시예 22에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 MeSO3H 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 52은 실시예 23에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 PhSO3H 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 53은 실시예 23에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 PhSO3H 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 54는 실시예 25에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 시클릭 카르바메이트에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 55은 실시예 25에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 시클릭 카르바메이트에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 56은 실시예 25에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 시클릭 카르바메이트에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 57는 실시예 26에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 락탐에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 58은 실시예 26에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 락탐에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 59은 실시예 26에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 락탐에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 60는 실시예 27에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 17-아미노 유도체에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 61은 실시예 27에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 17-아미노 유도체에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 62은 실시예 27에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 17-아미노 유도체에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 63는 실시예 28에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 17-(3-아미노-프로판-1,2-디올) 유도체에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 64은 실시예 28에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 17-(3-아미노-프로판-1,2-디올) 유도체에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 65은 실시예 28에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 17-(3-아미노-프로판-1,2-디올) 유도체에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 66은 실시예 29에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 BODIPY 유도체에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 67은 실시예 29에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 BODIPY 유도체에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 68은 실시예 31에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 HBr 염에 대한 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다.
도 69는 실시예 31에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 HBr 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 크로마토그램을 도시하고 있다.
도 70은 실시예 31에 기재된 방법에 따라서 제조된 17-AAG의 히드로퀴논의 HBr 염에 대한 LCMS 분석으로부터의 질량 스펙트럼을 도시하고 있다.
발명의 상세한 설명
개요
본 발명은 벤조퀴논-함유 안사마이신의 유사체의 순수하고 분리 및 환원된 형태, 및 이의 염 및 중간체를 제공한다. 본 발명은 또한 바람직하지 않은 세포 과잉증식, 예컨대, 암, 및 원치않는 HSP90 활성과 연관되거나 HSP90이 질환을 유발시키는데 연관되는 세포에서 역할을 하는 그 밖의 상태 및 질환에 특징이 있는 질환 또는 상태의 치료에서 이들 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 벤조퀴논이 히드로퀴논으로 환원되고 바람직하게는 염 형태로 분리되고 정제되는 벤조퀴논-함유 안사마이신의 환원된 유사체를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 아미노산 염과 공결정화된다. 아미노산 염이 있거나 없는 그러한 유사체는 실온에서 현저하게 수용성(비환원된 형태에 비해서 10 내지 1000배 더 큰 용해도로, 예를 들어 17-AAG의 경우 35㎍/ml 대 17-AAG의 히드로퀴논의 경우 1-3 mg/ml 및 17-AAG의 히드로퀴논 유도체의 염의 경우 > 200mg/ml)이며 안정하고; 이들은 비환원된 모체 형태와 그 밖의 안사마이신의 제형의 제형화, 저장 및 불안정성과 연관된 문제가 없으면서 인간 투여를 위해서 분리되고 제형화될 수 있다.
정의
본원에서 사용된 용어의 정의는 화학 및 약제 분야에서 각각의 용어로 인식된 현재 기술수준의 정의를 포함함을 의미한다. 적절한 경우, 예가 제공되고 있다. 정의는 특별한 경우에 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 제한되지 않는 한 본 명세서 전체에서 사용되는 용어에 적용된다.
입체화학이 특별히 기재되지 않은 경우, 본 발명의 모든 입체이성체가 순수한 화합물 및 그 혼합물로서 본 발명의 범위 내에 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 개개의 거울상이성체, 부분입체이성체, 기하이성체 및 이들의 조합물 및 혼합물 모두가 본 발명에 포함된다. 다형 결정상 형태 및 용매화물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "아미노산"은 카르복실산 부분 및 아미노 부분 둘 모두를 함유하는 분자를 나타낸다. 카르복실산 및 아미노 부분은 이하 정의된 바와 같다. 천연 및 합성 아미노산이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "벤조퀴논 안사마이신"은 고리에서의 단지 하나의 락탐과 락탐 고리에서의 벤조퀴논 부분을 추가로 포함한 거대시클릭 락탐을 포함하는 화합물을 나타내며, 상기 벤조퀴논 부분은 하나 이상의 질소 치환체를 지니며, 하나 이상의 질소 치환체중 하나는 락탐 고리에서 단지 하나의 아미드 부분의 일부이 다. 본 발명에서 사용될 수 있는 천연 벤조퀴논 안사마이신의 특정 예로는 겔다나마이신 및 허비마이신(herbimycin)가 포함되지만 이로 한정되지는 않는다. 용어 "겔다나마이신 유사체"는 겔다나마이신으로부터 예를 들어, 화학적 조작에 의해서 유도될 수 있는 벤조퀴논 안사마이신, 예를 들어, 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG) 또는 17-(2-디메틸아미노에틸)아미노-17-데메톡시겔다나마이산(17-DMAG)를 나타낸다.
본원에서 본 발명의 화합물과 관련하여 사용하고 있는 용어 "분리된"은 화합물이 세포 또는 유기체에 존재하지 않으며 전형적으로는 자연상태에서 수반하는 성분의 일부 또는 모두로부터 분리됨을 의미한다.
본 발명의 화합물의 분리된 샘플과 관련하여 사용된 용어 "순수"는 분리된 샘플이 60중량% 이상의 화합물을 함유함을 의미한다. 바람직하게는, 분리된 샘플은 70중량% 이상의 화합물을 함유한다. 더욱 바람직하게는 분리된 샘플은 80중량% 이상의 화합물을 함유한다. 더욱 더 바람직하게는, 분리된 샘플은 90중량%이상의 화합물을 함유한다. 가장 바람직하게는, 분리된 샘플은 95중량% 이상의 화합물을 함유한다. 분 발명의 화합물의 분리된 샘플의 순도는 많은 방법 또는 그러한 방법의 조합; 예를 들어, 박층, 제조 또는 플레시 크로마토그래피, 질량분광분석, HPLC, 및 NMR 분석 등에 의해서 측정될 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 탄소 또는 수소가 아닌 어떠한 원소의 원자를 나타낸다. 예시적인 헤테로원자에는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄이 포함된다.
용어 "알킬"은 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 직쇄 알킬기, 측쇄 알킬기, 시클로알킬(알리시클릭)기, 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함한 포화된 지방족기를 포함한다. 특정의 구체예에서, 직쇄 또는 측쇄 알킬은 그 주쇄에 약 30 이하의 탄소원자(예, 직쇄의 경우 C1-C30, 측쇄의 경우 C3-C30), 대안적으로는, 약 20 이하의 탄소원자를 지닌다. 유사하게, 시클로알킬은 그 고리구조에 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 대안적으로는, 약 5, 6, 또는 7개의 탄소원자를 지닌다.
탄소의 수가 달리 명시되지 않는 한, "저급 알킬"은 그 주쇄 구조에 1 내지 약 10개의 탄소, 대안적으로는, 1 내지 약 6개의 탄소원자를 지니는 상기 정의된 알킬을 나타낸다. 마찬가지로, "저급 알킬" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 지닌다.
용어 "아르알킬"은 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 아릴기(예, 방향족기 또는 헤테로방향족기)로 치환된 알킬기를 나타낸다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 상기된 알킬과 길이 및 가능한 치환에서 유사하지만, 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-, 6- 및 7-원 단일 고리 방향족기, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 피렌, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 나타낸다. 고리 구조에 헤테로원자를 지니는 이들 아릴기는 또한 "아릴 헤테로시클릴" 또는 "헤테로방향족"이라 칭할 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기된 바와 같은 치환체, 예를 들어, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, 또는 -CN 등으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 두 개 이상의 탄소가 두 개의 인접하는 고리(고리들은 "융합된 고리"이다)에서 공통인 둘 이상의 시클릭 고리를 지니는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 고리는 방향족이며, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다.
용어, 오르토, 메타 및 파라는 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-치환된 벤젠을 나타낸다. 예를 들어, 명칭 1,2-디메틸벤젠과 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로아릴", 또는 "헤테로시클릭기"는 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 고리구조가 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 약 10-원 고리구조, 대안적으로는, 3- 내지 약 7-원 고리를 나타낸다. 헤테로시클릴은 또한 폴리시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴기는 예를 들어, 티오펜, 티안트 렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페노크산텐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌이진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리린, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 락탐, 예컨대, 아제티디논 및 피롤리디논, 설탐, 및 설톤 등을 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 위치에서 상기된 바와 같은 치환체, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미노, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, 또는 -CN 등으로 치환될 수 있다.
용어 "치환되거나 치환되지 않은"은 하나 이상의 수소가 상기된 바와 같은 치환체, 예를 들어, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3 또는 -CN 등으로 치환될 수 있는 화학적 기, 예컨대, 알킬, 및 시클로알킬 아릴 등을 나타낸다.
용어, "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭기"는 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 둘 이상의 탄소가 두 개의 인접한 고리에 공통이며, 예를 들어, 고리들이 "융합된 고리"인 둘 이상의 고리(예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 나타낸다. 비-인접된 원자를 통해서 연결된 고리는 "브릿징된" 고리라 일컬어진다. 폴리시클릴의 고리 각각은 상기된 바와 같은 치환체, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미노, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, 또는 -CN 등으로 치환될 수 있다.
용어 "카르보시클릴"은 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 고리중의 각각의 원자가 탄소인 방향족 또는 비-방향족 고리를 나타낸다.
용어 "니트로"는 본 기술분야에 인식되고 있으며, -NO2를 나타내고; 용어 "할로겐"은 본 기술분야에서 인식되고 있으며, -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타내며; 용어 "설프히드릴"은 본 기술분야에서 인식되고 있으며, -SH를 나타내고; 용어 "히드록실"은 -OH를 나타내며; 용어 "설포닐"은 본 기술분야에서 인식되고 있으며, -SO2 -를 나타낸다. "할라이드"는 할로겐의 상응하는 음이온을 나타내며, "슈도할라이드"는 문헌["Advanced InorganicChemistry"by Cotton and Wilkinson]의 560쪽에 기재된 정의를 나타낸다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 치환되지 않았거나 치환된 아민 둘 모두, 예를 들어, 하기 일반식으로 표시되는 잔기를 나타낸다:
Figure 112006052225871-PCT00018
상기 식에서, R50, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61을 나타내거나, R50 및 R51은 이들이 결합된 질소원자와 함께 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 지니는 헤테로사이클을 형성하고; R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 폴리시클릴을 나타내고; m은 0 또는 1 내지 8의 정수를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R50 및 R51(및 임의로 R52)는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R61을 나타낸다. 따라서, 용어 "알킬아민"은 치환되거나 치환되지 않은 알킬을 지니는 상기된 바와 같은 아민기를 포함하며, 다시 말해서, R50 및 R51중 하나 이상은 알킬기이다.
용어 "아실아미노"는 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 하기 일반식으로 표시되는 잔기를 나타낸다:
Figure 112006052225871-PCT00019
상기 식에서, R50은 상기 정의된 바와 같으며, R54는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타내며, 여기서, m 및 R61은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아미도"는 아미노-치환된 카르보닐로 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112006052225871-PCT00020
상기 식에서, R50 및 R51은 상기 정의된 바와 같다. 본 발명의 아미드의 특정의 구체예는 불안정할 수 있는 이미드를 포함하지 않을 것이다.
용어 "알킬티오"는 황 라디칼을 지니는 상기된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 특정의 구체에에서, "알킬티오" 잔기는 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, 및 -S-(CH2)m-R61로 표시되며, 여기서, m 및 R61은 상기 정의된 바와 같다. 대표적인 알킬티오기는 메틸티오, 및 에틸티오 등을 포함한다.
용어 "카르복실"은 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112006052225871-PCT00021
상기 식에서, X50은 결합이거나, 산소 또는 황을 나타내며, R55 및 R56은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타내며, R56은 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R61을 나타내며, m 및 R61은 상기 정의된 바와 같다. X50이 산소이고 R55 또는 R56이 수소가 아니면, 일반식은 "에스테르"를 나타낸다. X50이 산소이고, R55가 상기 정의된 바와 같으며, 잔기는 본원에서 카르복실기를 나타내며, 특히, R55가 수소이면, 일반식은 "카르복실산"을 나타낸다. X50이 산소이고, R56이수소이면, 일반식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 일반식 중의 산소 원자가 황으로 대체되면, 일반식은 "티오카르보닐"기를 나타낸다. X50이 황이고 R55 또는 R56이 수소가 아니면, 일반식은 "티올에스테르"를 나타낸다. X50이 황이고 R56이 수소이면, 일반식은 "티올카르복실산을 나타낸다. X50이 황이고 R56이 수소이면, 일반식은 "티올포르메이트"를 나타낸다. 한편, X50이 결합이고 R55가 수소가 아니면, 일반식은 "케톤"기를 나타낸다. X50이 결합이고, R55가 수소이면, 일반식은 "알데히드"기를 나타낸다.
용어 "카르바모일"은 -O(C=O)NRR'를 나타내며, 여기서, R 및 R'는 독립적으 로 H, 지방족기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이다.
용어 "옥소"는 카르보닐 산소(=O)를 나타낸다.
용어 "옥심" 및 "옥심 에테르"는 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 나타낸다:
Figure 112006052225871-PCT00022
상기 식에서, R75는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 또는 -(CH2)m-R61을 나타낸다. R이 H인 경우 잔기는 "옥심"이고; R이 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 또는 -(CH2)m-R61인 경우에는 "옥심 에테르"이다.
용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 본 기술분야에서 인식되고 있으며, 결합된 산소 라이칼을 지니는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 대표적인 알콕실기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 3차-부톡시 등이 포함된다. "에테르"는 산소에 의해서 공유 결합된 두 개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬에 에테르를 부여하는 알킬의 치환체는 알콕실이거나 그와 유사하여 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R61중 하나로 표시될 수 있으며, 여기서, m 및 R61은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "설포네이트"는 본 기술분야에 인식되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 나타낸다:
Figure 112006052225871-PCT00023
상기 식에서, R57은 전자쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴이다.
용어 "설페이트"는 본 기술분야에서 인식되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기이다:
Figure 112006052225871-PCT00024
상기 식에서, R57은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "설폰아미도"는 본 기술분야에서 인식되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 포함한다:
Figure 112006052225871-PCT00025
상기 식에서 R50 및 R56은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "설파모일"은 본 기술분야에서 인식되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 나타낸다:
Figure 112006052225871-PCT00026
상기 식에서, R50 및 R51은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "설포닐"은 본 기술분야에서 인식되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 나타낸다:
Figure 112006052225871-PCT00027
상기 식에서, R58은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클 릴, 아릴 또는 헤테로아릴중 하나이다.
용어 "설폭시도"는 본 기술분야에서 인식되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 잔기를 나타낸다:
Figure 112006052225871-PCT00028
상기 식에서, R58은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "포스포릴"은 본 기술분야에서 인식되어 있으며, 일반적으로 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
Figure 112006052225871-PCT00029
상기 식에서, Q50은 S 또는 O를 나타내며, R59는 수소, 저급 알킬 또는 아릴을 나타낸다. 예를 들어 알킬을 치환시키는데 사용되는 경우, 포스포릴알킬의 포스포릴기는 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
Figure 112006052225871-PCT00030
상기 식에서, Q50 및 R59는 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같으며, Q51은 O, S 또는 N을 나타낸다. Q50이 S인 경우, 포스포릴 잔기는 "포스포로티오에이트"이다.
용어 "포스포르아미다이트"는 본 기술분야에서 인식되어 있으며 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
Figure 112006052225871-PCT00031
상기 식에서, Q50, R50, R51 및 R59는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "포스폰아미다이트"는 본 기술분야에서 인식되어 있으며, 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
Figure 112006052225871-PCT00032
상기식에서, Q50, R50, R51 및 R59는 상기 정의된 바와 같으며, R60은 저급알킬 또는 아릴을 나타낸다.
유사한 치환이 알케닐 및 알키닐에 대해서 이루어져서 예를 들어 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 이미노알케닐, 이미노알키닐, 티오알케닐, 티오알키닐, 카르보닐-치환된 알케닐 또는 알키닐을 생성시킬 수 있다.
어떠한 구조에서 예를 들어, 알킬, m, 및 n등이 일회 이상 발생되는 경우에 각각의 표현의 정의는 그 구조에서 그 정의는 독립적인 것이다.
용어 "셀레노알킬"은 본 기술분야에서 인식되어 있으며, 치환된 셀레노기를 결합된 상태로 지니는 알킬기를 나타낸다. 알킬상에서 치환될 수 있는 예시적인 "셀레노에테르는 -Se-알킬, -Se-알케닐, -Se-알키닐, 및 -Se-(CH2)m-R61중 하나로부터 선택되며, 여기서, m 및 R61은 상기 정의된 바와 같다.
용어 트리플릴, 토실, 메실 및 노나플릴은 본 기술분야에서 인식되어 있으며, 각각 트리플루오로메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐, 및 노나플루오로부탄설포닐기를 나타낸다. 용어 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 및 노나플 레이트는 본 기술분야에서 인식되어 있으며, 각각 트리플루오로메탄설포네이트 에스테르, p-톨루엔설포네이트 에스테르, 메탄설포네이트 에스테르, 및 노나플루오로부탄설포네이트 에스테르 작용기 및 그러한 기를 함유하는 분자를 나타낸다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, 및 Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 노나플루오로부탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 유기 화학자라면 이용할 수 있는 더 포괄적인 약어 목록은 저널 오브 오가닉 케미스트리(Journal of Organic Chemistry)의 각 볼륨의 제 1 이슈에 있으며, 이러한 목록은 전형적으로는 표준 약어집(Standard List of Abbreviations)으로 명명된 표에 나타내고 있다.
본 발명의 조성물에 함유된 특정의 화합물은 특정의 기하 또는 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리머는 또한 광학적으로 활성일 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 내에 속하는 시스- 및 트랜스-이성체, R- 및 S-거울상이성체, 부분입체이성체, (D)-이성체, (L)-이성체, 이의 라세미 혼합물 및 이의 그 밖의 혼합물을 포함한 모든 화합물을 포함한다. 추가의 비대칭 탄소원자가 알킬기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 그러한 이성체 전체, 및 그 혼합물이 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정의 거울상이성체가 요구되는 경우, 그러한 거울상이성체는 비대칭 합성법, 또는 키랄 보조기로 유도체화함으로써 제조될 수 있으며, 여기서, 생성되는 부분입체이성체 혼합물은 분리되고 보조기는 분해되어 순수한 목적 거울상이성체를 제공한다. 또한, 분자는 염기성 작용기, 예컨대, 아미노, 또는 산성 작용기, 예컨대, 카르복실을 함유하는 경우, 부분입체이성체 염이 적절한 광학적 활성 산 또는 염기에 의해서 형성된 다음, 본 기술분야에 공지된 분별결정 또는 크로마토그래피 수단에 의해서 부분입체이성체가 분리되고, 이어서 순수한 거울상이성체가 회수된다.
"치환" 또는 "으로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 밸런스를 따르며 그러한 치환이 안정한 화합물, 예를 들어 자리바꿈, 결정화, 제거, 또는 그 밖의 반응에 의해서 자발적으로 변환되지 않는 안정한 화합물을 생성시키는 함축적인 의미를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
용어 "치환된"은 또한 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환체를 포함하는 것으로 사료된다. 광범위한 관점으로, 허용 가능한 치환체에는 비시클릭 및 시클릭, 측쇄 및 비측쇄, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 유기 화합물 치환체가 포함된다. 예시되는 치환체에는, 예를 들어, 상기 본원에 기재된 치환체가 포함된다. 허용 가능한 치환체는 적절한 유기 화합물에 대해서 하나 이상이며 동일하거나 상이할 수 있다. 발명의 목적을 위해서, 헤테로원자, 예컨대, 질소는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 어떠한 유기 화합물 치환체를 지닐 수 있다. 본 발명은 허용 가능한 유기 화합물 치환체에 의해서 어떠한 방법으로 제한하고자 하는 것은 아니다.
본원에 기재된 용어 "보호기"는 바람직하지 않은 화학적 변화로부터 반응성 작용기를 보호하는 일시적인 치환체를 의미한다. 그러한 보호기의 예에는 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르 및 각각 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈 이 포함된다. 보호기 화학 분야는 문헌(Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in OrganicSynthesis, 2"a ed.; Wiley: New York, 1991)을 참조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 보호된 형태도 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 목적을 위해서, 화학 원소는 문헌[CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed. , 1986-87]의 속 표지에 있는 원소주기율표에 따른다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염" 또는 "염"은 하나 이상의 화합물의 염을 나타낸다. 적합한 약제학적으로 허용되는 화합물의 염은, 예를 들어, 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 벤조산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 또는 탄산 등의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 화합물이 하나 이상의 산성 잔기를 지니는 경우, 약제학적으로 허용되는 염은 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 염기, 예컨대, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 테트라알킬암모늄 히드록시드, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 암모니아, 또는 알킬아민 등의 용액으로 처리함으로써 형성될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산"은 실질적인 독성을 나타내지 않는 무기 또는 유기산을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 페닐설폰산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 벤조산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 및 탄산등이 포함되며, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "공동-염" 또는 "공동-결정"은 안사마이신의 환원된 염 형태가 하나 이 상의 다른 염, 예를 들어 아미노산의 염과 함께 존재하는 조성물을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "대상"은 동물, 전형적으로는 포유동물 또는 인간을 의미하며, 치료, 관찰 및/또는 실험 대상이 될 것이거나 그러한 대상이다. 이러한 용어가 화합물 또는 약물의 투여와 관련되어 사용되는 경우, 대상은 치료, 관찰, 및/또는 화합물 또는 약물의 투여 대상이다.
용어 "공동-투여"는 동시 투여(둘 이상의 치료제의 동시 투여) 및 동일한 시점에서 일부의 범위로 치료제가 환자에 존재함을 전제로 한 시간 변화된 투여(추가의 치료제 또는 제제의 투여 시간과 상이한 시간에 하나 이상의 치료제의 투여) 둘 모두를 포함한다.
본원에 사용된 "약제학적 유효량"은 관찰자, 수의사, 임상의, 또는 의사에 의해서 관찰되며, 치료되는 질환, 상태, 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는, 세포 배양물, 조직 시스템, 동물, 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시키는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
용어 "조성물"은 특정된 양의 특정된 성분, 및 특정된 양의 특정된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물, 특히 공동-염, 예컨대, 아미노산의 염(예, 글리신)과 함께 하는 환원된 안사마이신 염(예, 황산염)을 포함하는 생성물을 포함한다.
용어 "HSP90 매개된 장애" 또는 HSP90을 발현하는 세포에 의해서 매개된 장애"는 HSP90이 역할을 수행하는 병리학적 및 질환 상태를 나타낸다. 그러한 역할은 병리학적 상태에 직접적으로 연관되거나 그러한 상태에 간접적으로 관련될 수 있다. 그러한 종류의 상태에 대한 공통의 특징은 상태가 다른 HSP90의 단백질의 활성, 작용, 또는 그와의 연관을 억제함으로써 완화될 수 있다는 것이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 화합물의 바람직한 용량형을 제조하는데 사용되는 매질을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 담체는 하나 이상의 용매, 희석제, 또는 그 밖의 액체 비히클; 분산제 또는 현탁 보조제; 계면활성제; 등장제; 증점제 또는 유화제; 보존제; 고체 결합제; 및 윤활제 등을 포함한다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) and Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe'ed. (American Pharmaceutical Assoc. 2000)]에는 약제학적 조성물을 제조하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있다.
특정의 바람직한 구체예 에 대한 설명
본 발명은 안사마이신, 특히 벤조퀴논-함유 패밀리의 구성원, 예컨대, 겔다나마이신의 가용성 형태를 제조하는 필요성에 대해서 다루고 있다. 이러한 종류의 거대시클릭 분자의 구성원은 아주 불용성이어서, 효능적인 약물로서 불량한 특징을 유도한다(예를 들어, 17-AAG는 수용액에서 용해도가 단지 100㎍/mL이다). 본 발명은 용해도가 개선되는 이들 분자의 유사체를 제조하는데 사용될 수 있는 일반적인 반응 도식을 제공함으로써 이러한 문제를 해소시키고 있다. 이러한 반응 도식은 그러한 분자의 퀴논을 환원시켜 히드로퀴논을 생성시키고, 염, 예컨대, HCl 또는 H2SO4 염으로서 이를 분리함을 포함한다. 놀랍게도, 예를 들어, 17-AAG 의 히드로퀴논 HCl 염의 용해도는 > 약 200mg/mL이다.
화합물
본 발명은 또한 벤조퀴논이 히드로퀴논으로 환원되고 히드로퀴논을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 암모늄 염으로 분리되는 벤조퀴논-함유 안사마이신의 분리된 유사체를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(1)의 분리된 순수한 화합물 또는 이의 유리 염기를 제공한다:
Figure 112006052225871-PCT00033
상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
W는 산소 또는 황이고;
Q는 산소, NR, N(아실) 또는 결합이고;
X-는 약제학적으로 허용되는 산의 컨주게이트 염기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알키, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 R4와 함께 4-8원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
R5는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(1a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112006052225871-PCT00034
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아 실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알 킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
화학식(1)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합형태일 수 있다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R5가 수소이고, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않음을 단서로 하는 상기된 화합물 및 그 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R20, R21, R22, R23, R24 및 R25가 메틸이며, R26이수소이고, Q가 결합이며; W가 산소인 상기된 화합물 및 그 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 산의 pKa가 수중에서 약 -10 내지 약 4인 상기된 화합물 및 그 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 산의 pKa가 수중에서 약 -10 내지 약 1인 상기된 화합물 및 그 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 산의 pKa가 수중에서 약 -10 내지 약 -3인 상기된 화합물 및 그 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 X-가 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2P04 -, HS04 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화합물 및 그 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8인 상기 화합물 및 그 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R2가 수소인 상기 화합물 및 그 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R3 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16인 상기 화합물 및 그 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R5가 수소 또는 하기 화학식(1a)인 상기 화합물 및 그 정의에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00035
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R6 및 R7이 함께 이중 결합을 형성하는 상기 화합물 및 그 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R27이 수소인 상기 화합물 및 그 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소인 상기 화합물 및 그 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[(CR2)p]-R16인 상기 화합물 및 그 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[(CR2)p]-R16이며; R5가 수소 또는 하기 화학식(1a)인 상기 화합물 및 그 정의에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00036
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[(CR2)p]-R16이며; R5가 수소 또는 하기 화학식(1a)이고; R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하는 상기 화합물 및 그 정의에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00037
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소 이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[(CR2)p]-R16이며; R5가 수소 또는 하기 화학식(1a)이고; R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하며; R27이 수소인 상기 화합물 및 그 정의에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00038
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[(CR2)p]-R16이며; R5가 수소 또는 하기 화학식(1a)이고; R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하며; R27이 수소이고; X-가 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2P04 -, HS04 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화합물 및 그 정의에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00039
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소 이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[(CR2)p]-R16이며; R5가 수소 또는 하기 화학식(1a)이고; R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하며; R27이 수소이고; X-가 클로라이드 및 브로미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화합물 및 그 정의에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00040
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(2)의 절대 입체화학 구조를 지닌 분리된 순수한 화합물 또는 이의 유리 염기를 제공한다:
Figure 112006052225871-PCT00041
상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 히드록실 또는 -OC(O)R8이고;
R3 및 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이거나; R3은 R4와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R5는 수소이거나 화학식(1a)를 나타내며:
Figure 112006052225871-PCT00042
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
R27은 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고;
단, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R27이 수소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고, R5가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R27이 수소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않는 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R3이 알릴인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R3이 화학식(9)인 상기 화합물 및 그 수반된 정의 또는 이의 유리 염기에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00043
여기서, X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R4가 수소인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R5가 수소인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R6 및 R7이 함께 결합을 형성하는 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R27이 수소인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고; R3이 알릴이며; R4가 수소인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고; R3이 화학식(9)이며; R4가 수소인 상기 화합물 및 그 수반된 정의 또는 이의 유리 염기에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00044
여기서, X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으 로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고; R3이 알릴이며; R4가 수소이고; R5가 수소인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고; R3이 화학식(9)이며; R4가 수소이고; R5가 수소인 상기 화합물 및 그 수반된 정의 또는 이의 유리 염기에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00045
여기서, X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고; R3이 알릴이며; R4가 수고이고; R5가 수소이며; R6 및 R7이 함께 결합을 형성하는 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고; R3이 화학식(9)이며; R4가 수고이고; R5가 수소이며; R6 및 R7이 함께 결합을 형성하는 상기 화합물 및 그 수반된 정의 또는 이의 유리 염기에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00046
여기서, X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고; R3이 알릴이며; R4가 수고이고; R5가 수소이며; R6 및 R7이 함께 결합을 형성하고; R27이 수소인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고; R3이 화학식(9)이며; R4가 수고이고; R5가 수소이며; R6 및 R7이 함께 결합을 형성하고; R27이 수소인 상기 화합물 및 그 수반된 정의 또는 이의 유리 염기에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00047
여기서, X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(3)의 절대 입체화학을 지니는 분리된 순수한 화합물을 제공한다:
Figure 112006052225871-PCT00048
상기 식에서,
X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 X-가 클로라이드인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 X-가 브로미드인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 상기된 화합물 중 한 화합물 및 아미노산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 아미노산이 하기 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 수반된 정의를 포함한 상기 조성물에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00049
Figure 112006052225871-PCT00050
한 구체예에서, 본 발명은 화학식(4)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112006052225871-PCT00051
상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
W는 산소 또는 황이고;
Z는 산소 또는 황이고;
Q는 산소, NR, N (아실) 또는 결합이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
X 및 Y는 독립적으로 C(R30)2이고; 여기서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; -[(CR2)p]-R16이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이거나; R1 및 R2는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(4a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112006052225871-PCT00052
여기서, R17은 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 둘 모두 수소이거나; R5 및 R6은 함께 결합을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식(4)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합 형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R20, R21, R22, R23, R24 및 R25가 메틸이고; R26이 수소이며; Q가 결합이고; Z 및 W가 산소인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R2가 수소인 상기 화합물 및 그 수반된 정의 에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R3이 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R4가 수소 또는 화학식(1a)인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00053
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R5 및 R6이 함께 결합을 형성하는 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가-CH2-인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 n이 0이고; m이 0 또는 1인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3이 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3이 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고; R4가 수소 또는 화학식(1a)인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00054
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3이 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고; R4가 수소 또는 화학식(1a)이며; R5 및 R6이 함께 결합을 형성하는 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00055
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3이 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고; R4가 수소 또는 화학식(1a)이며; R5 및 R6이 함께 결합을 형성하고; X 및 Y가 -CH2-인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00056
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3이 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고; R4가 수소 또는 화학식(1a)이며; R5 및 R6이 함께 결합을 형성하고; X 및 Y가 -CH2-이며; n은 0이고; m은 0 또는 1인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00057
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(5)의 절대 입체화학을 지니는 화합물을 제공한다:
Figure 112006052225871-PCT00058
상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
X 및 Y는 독립적으로 C(R30)2이고; 여기서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; -[(CR2)p]-R16이고;
R1은 히드록실, 또는 -OC(O)R8이고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R5 및 R6은 둘 모두 수소이거나; R5 및 R6은 함께 결합을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
R27은 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고;
이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R3이 알릴인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R5 및 R6이 함께 결합을 형성하는 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R27이 수소인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 X 및 Y가 -CH2-인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 n이 0이고; m이 0 또는 1인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고; R3이 알릴인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고; R3이 알릴이며; R5 및 R6이 함께 결합을 형성하는 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고; R3이 알릴이며; R5 및 R6 이 함께 결합을 형성하고; R27이 수소인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고; R3이 알릴이며; R5 및 R6이 함께 결합을 형성하고; R27이 수소이며; X 및 Y가 -CH2-인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고; R3이 알릴이며; R5 및 R6이 함께 결합을 형성하고; R27이 수소이며; X 및 Y가 -CH2-이고; n이 0이며; m이 0 또는 1인 상기 화합물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure 112006052225871-PCT00059
상기 및 이하의 설명에서 기재된 구체예는 겔다나마이신 분자 패밀리의 히드로퀴논 유사체를 포함한다. 17-AAG(17-알릴아미노-18,21-디히드로-17-데메톡시겔 다나마이신)의 환원된 형태에 추가로, 본 발명의 그 밖의 바람직한 화합물은 17-아미노-4,5-디히드로-17-데메톡시-겔다나마이신; 17-메틸아미노-4,5-디히드로-17-데메톡시겔다나마이신; 17-시클로프로필아미노-4,5-디히드로-17-데메톡시겔다나마이신; 17-(2'-히드록시에틸아미노)-4,5-디히드로-17-데메톡시겔다나마이신; 17- (2-메톡시에틸아미노)-4,5-디히드로-17-데메톡시겔다나마이신; 17-(2'-플루오로에틸아미노)-4,5-디히드로-17-데메톡시겔다나마이신; 17-(S)-(+)-2-히드록시프로필아미노-4,5-디히드로-17-데메톡시겔다나마이신; 17-아제티딘-1-일-4,5-디히드로-17-데메톡시겔다나마이신; 17-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4,5-디히드로-17-데메톡시겔다나마이신; 17-아제티딘-1-일-4,5-디히드로-11-알파-플루오로-17-데메톡시겔다나마이신;17-(2'-시아노에틸아미노)-17- 데메톡시겔다나마이신; 17-(2'-플루오로에틸아미노)-17-데메톡시겔다나마이신; 17-아미노-22-(2'-메톡시펜아실)-17-데메톡시겔다나마이신; 17-아미노-22-(3'-메톡시펜아실)-17-데메톡시겔다나마이신; 17-아미노-22-(4'-클로로펜아실)-17-데메톡시겔다나마이신; 17-아미노-22-(3',4'-디클로로펜아실)-17-데메톡시겔다나마이신; 17-아미노-22-(4'-아미노-3'-요오도펜아실)-17- 데메톡시겔다나마이신; 17-아미노-22-(4'-아지도-3'-요오도펜아실)-17-데메톡시겔다나마이신; 17-아미노-11-알파-플루오로-17-데메톡시겔다나마이신; 17-알릴아미노-11-알파-플루오로-17-데메톡시겔다나마이신; 17-프로파길아미노-11-알파-플루오로-17-데메톡시겔다나마이신; 17-(2'-플루오로에틸아미노)-11-알파-플루오로-17-데메톡시겔다나마이신; 17-아제티딘-1-일-11-(4'-아지도페닐) 설파밀카르보닐-17-데메톡시겔다나마이신; 17-(2'-플루오로에틸아미노)-11-케토-17-데메톡시겔다나마이신 ; 17-아제티딘-1-일-11-케토-17-데메톡시겔다나마이신; 및 17-(3'-히드록시아제티딘-1-일)-11-케토-17-데메톡시겔다나마이신의 18,21-디히드로 유사체를 포함하며 이로 한정되지는 않는 18,21-디히드로-겔다나마이신 패밀리에 관한 것이다.
본원에 개괄된 방법이 어떠한 아미노 치환된 벤조퀴논 안사마이신과 함께 이용될 수 있다는 것을 본 기술분야의 전문가라면 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 조성물은 환원된 안사마이신의 염, 예를 들어, HCl 또는 H2SO4 염으로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 다른 염, 예컨대, 아미노산, 예를 들어, 글리신과 공동-결정화된다. 일반적으로, 이들 구체예에서, 아미노산 대 안사마이신의 비율은 다양할 수 있지만, 바람직하게는, 2:1 내지 1:2의 아미노산:안사마이신이다.
조성물 및 제형
본 발명은 또한 상기된 화합물 중 한 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및 화학식(6)의 화합물 또는 이의 유리 염기를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다:
Figure 112006052225871-PCT00060
상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
W는 산소 또는 황이고;
Q는 산소, NR, N(아실) 또는 결합이고;
X-는 약제학적으로 허용되는 산과의 컨주게이트 염기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알 킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 R4와 함께 4-8원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
R5는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(6a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112006052225871-PCT00061
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아 르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경 우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
화학식(6)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합 형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않음을 전제로 하는 상기된 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 항산화제를 추가로 포함하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 완충제를 추가로 포함하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 항산화제 및 완충제를 추가로 포함하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 항산화제 및 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 완충제 및 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 항산화제, 완충제 및 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 항산화제가 아스코르베이트, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트, 티오글리세롤, 소듐 메르캅토아세테이트, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트, 아스코르빌팔미테이트, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 레시틴, 프로필 칼레이트, 또는 알파-토코페롤인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 항산화제가 아스코르베이트인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 완충제가 시트레이트, 아스코르베이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 카르보네이트, 푸마레이트, 아세테이트, 타르타레이트, 말레이트, 석시네이트, 락테이트, 말레에이트, 글리신, 또는 그 밖의 천연 α- 또는 β-아미노산인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 완충제가 시트레이트인 상기 조성물 및 그 수 반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 금속 킬레이터가 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 및 그의 염, DTPA(디에틸렌-트리아민-펜타-아세트산) 및 그의 염, EGTA 및 그의 염, NTA(니트릴로아세트산) 및 그의 염, 소르비톨 및 그의 염, 타르타르산 및 그의 염, N-히드록시 이미노디아세테이트 및 그의 염, 히드록시에틸-에틸렌 디아민-테트라아세트산 및 그의 염, 1- 및 3-프로판디아민 테트라아세트산 및 그들의 염, 1- 및 3-디아미노-2-히드록시프로판 테트라-아세트산 및 그의 염, 소듐 글루코네이트, 히드록시 에탄 디포스폰산 및 그의 염, 또는 인산 및 그의 염인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 금속 킬레이터가 EDTA인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 완충제가 시트레이트이고, 항산화제가 아스코르베이트이며, 금속 킬레이터가 EDTA인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 비가 약 0.001 내지 약 0.1의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 비가 약 0.01 내지 약 0.05의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 비가 약 0.001 내지 약 1의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 비가 약 0.01 내지 약 1의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 비가 약 0.05 내지 약 2의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 비가 약 0.2 내지 약 1의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 비가 약 0.001 내지 약 0.1의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 비가 약 0.001 내지 약 1의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 비가 약 0.01 내지 약 0.05의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 비가 약 0.01 내지 약 1의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 비가 약 0.001 내지 약 0.1의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 비가 약 0.001 내지 약 1의 범위이며, 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 비가 약 0.05 내지 약 2의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 비가 약 0.01 내지 약 0.05의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 비가 약 0.01 내지 약 1의 범위이며, 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 비가 약 0.2 내지 약 1의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 가용화제를 추가로 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 가용화제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 벤질 알콜, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 시클로덱스트린, 또는 폴록사머인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 화학식(6)의 화합물 또는 이의 유리 염기; 및 약 0.00001% 내지 약 5%(m/v)의 범위로 존재하는 화학식(10)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure 112006052225871-PCT00062
Figure 112006052225871-PCT00063
상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
W는 산소 또는 황이고;
Q는 산소, NR, N(아실) 또는 결합이고;
X-는 약제학적으로 허용되는 산과의 컨주게이트 염기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 R4와 함께 4-8원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
R5는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(6a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112006052225871-PCT00064
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이 고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
화학식(6 또는 10)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합 형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R5는 수소이고, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않음을 전제로 하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 항산화제를 추가로 포함하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 완충제를 추가로 포함하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 항산화제 및 완충제를 추가로 포함하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 항산화제 및 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 완충제 및 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 항산화제, 완충제 및 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 항산화제가 아스코르베이트, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설페이트, 소듐 설파이트, 티오글리세롤, 소듐 메르캅토아세테이트, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트, 아스코르빌팔미테이트, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 레시틴, 프로필 칼레이트, 또는 알파-토코페롤인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 항산화제가 아스코르베이트인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 완충제가 시트레이트, 아스코르베이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 카르보네이트, 푸마레이트, 아세테이트, 타르타레이트, 말레이트, 석시네이트, 락테이트, 말레에이트, 글리신, 또는 그 밖의 천연 α- 또는 β-아미노산인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 완충제가 시트레이트인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 금속 킬레이터가 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 및 그의 염, DTPA(디에틸렌-트리아민-펜타-아세트산) 및 그의 염, EGTA 및 그의 염, NTA(니트릴로아세트산) 및 그의 염, 소르비톨 및 그의 염, 타르타르산 및 그의 염, N-히드록시 이미노디아세테이트 및 그의 염, 히드록시에틸-에틸렌 디아민-테트라아세트산 및 그의 염, 1- 및 3-프로판디아민 테트라아세트산 및 그들의 염, 1- 및 3-디아미노-2-히드록시프로판 테트라-아세트산 및 그의 염, 소듐 글루코네이트, 히드록시 에탄 디포스폰산 및 그의 염, 또는 인산 및 그의 염인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 금속 킬레이터가 EDTA인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 완충제가 시트레이트이고, 항산화제가 아스코르베이트이며, 금속 킬레이터가 EDTA인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 비가 약 0.001 내지 약 0.1의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 비가 약 0.01 내지 약 0.05의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 비가 약 0.001 내지 약 1의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 비가 약 0.01 내지 약 1의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 비가 약 0.05 내지 약 2의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 비가 약 0.2 내지 약 1의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 비가 약 0.001 내지 약 0.1의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 비가 약 0.001 내지 약 1의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 비가 약 0.01 내지 약 0.05의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 비가 약 0.01 내지 약 1의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 비가 약 0.001 내지 약 0.1의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 비가 약 0.001 내지 약 1의 범위이며, 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 비가 약 0.05 내지 약 2의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 비가 약 0.01 내지 약 0.05의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 비가 약 0.01 내지 약 1의 범위이며, 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 비가 약 0.2 내지 약 1의 범위인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 가용화제를 추가로 포함하는 상기 조성물 중 어느 한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 가용화제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 벤질 알콜, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 시클로덱스트린, 또는 폴록사머인 상기 조성물 및 그 수반된 정의에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물이 약 0.00016M 내지 약 0.160M의 농도로 존재하는 상기 조성물 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특정의 구체예에서, 본 발명은 화학식(6)의 화합물이 약 0.00032M 내지 약 0.080M의 농도로 존재하는 상기 조성물 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제조 방법
다양한 방법이 본 발명의 화합물을 제조하는데 적용될 수 있다. 일반적으로, 단계는 (1) 안사마이신을 17-데메톡시-17-아미노 유사체(예, 17-AAG)로 전환시키고, (2) 안사마이신중의 벤조퀴논을 환원시켜 히드로퀴논을 생성시키고, (3) 히드로퀴논을 브뢴스테드산으로 처리하여, 본 발명의 화합물을 제공함을 포함한다.
벤조퀴논-함유 거대시클릭 분자는 화합물을 생산하는 균주의 발효에 의해서 얻을 수 있다(예를 들어, WO 03/072794 및 미국특허 제3,595,955호). 또한, 합성 또는 반합성 방법이 안사마이신을 제조하는데 이용될 수 있다(참조, 미국특허 제5,387,584 및 WO 00/03737). 추가로, 분리된 발효 물질, 예컨대, 겔다나마이신의 판매업자가 있다. 따라서, 상기 물질은 용이하게 구입할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 합성 방법은 공지된 방법을 이용하여 유기체로부터 분리된 천연 생성물의 유사체를 제조하는데 이용된다. 예를 들어, 겔다나마이신은 적절한 미생물의 발효 배양물로부터 분리되고, 본 기술분야에 공지된 다양한 작용화 반응을 이용함으로써 유도체화될 수 있다. 대표적인 예에는 금속-촉매된 커플링 반응, 산화반응, 환원반응, 친핵체와의 반응, 친전자체와의 반응, 고리협동반응, 보호기의 도입, 및 호보기의 제거, 등을 포함한다. 많은 방법이 다양한 벤조퀴논 안사마이신의 유가체를 제조하는 기술분야에서 공지되어 있다(예를 들어, 본원에서 참조로 통합되는 미국특허 제4,261,989호; 제5,387,584호; 및 제5,932,566호 및 J Med. Cliem. 1995, 38, 3806-3812). 이들 유사체는 이하 개괄된 방법을 사용함으로써 용이하게 환원되어 본 발명의 18,21-디히드로 유도체를 생성시킨다.
출발물질을 얻으면, 벤조퀴논을 환원시켜 히드로퀴논을 형성시키고, 산, 예를 들어, HCl과 반응시켜 C-17 암모늄 히드로퀴논 안사마이신을 공기 안정성 염 형태로 생성시킨다. 또 다른 구체예에서, 히드로퀴논 유리 염기는 브뢴스테드산 대신에 아미노산의 할라이드와 반응하여 공기-안정성 C-17 암모늄 히드로퀴논 안사마이신 공동-염 유도체를 생성시킨다. 본 방법은 실시예 3에 예시되어 있다.
다양한 방법 및 반응 조건이 안사마이신의 벤조퀴논 부분을 환원시키는데 이용될 수 있다. 소듐 히드로설파이트가 환원제로서 이용될 수 있다. 사용될 수 있 는 그 밖의 환원제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아연 더스트와 함께 아세트산 무수물 또는 아세트산, 아스코르브산 및 전기화학적 환원을 포함한다.
안사마이신 유도체의 벤조퀴논 잔기의 환원은 이상 반응 혼합물로 소튬 히드로설파이트를 사용함으로써 수행될 수 있다. 전형적으로는, 겔다나마이신 유사체는 유기 용매, 예컨대, EtOAc에 용해된다. 사용될 수 있는 그 밖의 용매는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, THF, MeTHF, 디에틸 에테르, 디글라임, 1,2-디메톡시에탄, MTBE, THP, 디옥산, 2-에톡시부탄, 메틸 부틸 에테르, 메틸 아세테이트, 2-부타논, 물 및 이의 혼합물을 포함한다. 소튬 히드로설파이트의 둘 이상의 등가물이 이어서 물 중의 용액(5-30%(m/v), 바람직하게는 10%(m/v))으로서 실온하에서 반응 용기에 첨가된다. 소듐 히드로설파이트의 수용액은 불안정하며, 그러므로, 사용 직전에 새롭게 제조되어야 한다. 이상 혼합물의 격렬한 혼합은 합리적인 반응율을 가능하게 한다.
반응은 용이하게는 가시적 검사에 의해서 본 단계로 수행될 수 있는데, 그 이유는 출발물질 17-AAG가 자주색을 띠고, 그러한 색은 반응이 황색인 생성물 디히드로-17 AAG로 진행됨에 따라서 사라질 것이기 때문이다. 그러나, HPLC/UV 또는 그 밖의 분석 방법을 이용하여 반응을 모니터할 수 있다.
환원이 완료되면, 히드로퀴논의 산화를 최소화하기 위해서 미정제 반응 혼합 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용할 수 있다. 그러나, 벤조퀴논의 환원된 형태를 유지시키는 상태가 모니터링되는 경우, 정제, 바람직하게는 재결정에 의한 정제가 수행될 수 있다.
히드로퀴논-함유 안사마이신은 불안정하고, 소량의 산소 또는 그 밖의 산화제의 존재하에, 히드로퀴논 잔기는 용이하게 퀴논종으로 산화될 수 있다. 두드러지게는, 히드로퀴논은 산과의 반응에 의해서 또는 아미노산의 산 할라이드와의 반응에 의해서 공기 안정한 종으로 전환될 수 있다. 실시예에서, C-17 알릴 아미노기는 양성자 첨가되어 다양한 공기 안정성 C-17 암모늄 염 히드로퀴논 겔다나마이신 유사체를 생성시킨다. 또한, 형성된 C-17 암모늄 염 히드로퀴논은 17-AAG(<100㎍/ml)와는 다른 (>200mg/ml)의 수용액 중의 높은 용해도인 추가된 이점을 지닌다.
암모늄 염 히드로퀴논은 유기 용매, 예컨대, EtOAc, DCM, IPA 또는 디옥산 중의 산, 예컨대, HCl의 용액을 유기 용액중의 히드로퀴논 함유 안사마이신에 첨가함으로써 형성되며; 유기 용매는, 독립적으로, 질소 하의 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, THF, MeTHF, 디에틸 에테르, 디글라임, 1,2-디메톡시에탄, MTBE, THP, 디옥산, 2-에톡시부탄, 메틸 부틸 에테르, 메틸 아세테이트, 2-부타논일 수 있다.
히드로퀴논의 암모늄 염은 생성물이 용액으로부터 침전되는 경우에 여과에 의해서 수거될 수 있다. 암모늄 염 히드로퀴논이 침전되지 않는 경우에는, 반응 용액은 감압하에 농축되어 생성물을 생성시킨다.
다양한 공기 안정성 암모늄 염 히드로퀴논 안사마이신은 유기 또는 무기산을 사용함으로써 합성될 수 있다. 사용될 수 있는 일부 산에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, HCl, HBr, H2SO4, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플산, 캄포르설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 시클람산, 티오시안산, 나프탈렌-2-설폰산, 및 옥살산 등이 포함된다. (참조예: Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19). 사용되는 산은 바람직하게는 아닐린 질소를 양성자 첨가반응시키기에 충분한 pKa를 지녀야 한다. 따라서, 약 -10 내지 7, 바람직하게는 약 -10 내지 약 4, 더욱 바람직하게는 약 -10 내지 약 1, 더욱 더 바람직하게는 약 -10 내지 약 -3의 pKa를 지니는 어떠한 산이 사용되어 암모늄 염 히드로퀴논을 생성시킬 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 재결정하는 방법을 제공한다. 그러한 방법에서, 재결정은 소량의 불활성의 극성 유기 용매, 예컨대, MeOH, EtOH 또는 IPA에 화합물을 용해시키고, 혼화성 유기 용매, 예컨대, 지방족 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 클로로포름 또는 DCM을 서서히 첨가하여 용액이 혼탁해지게 함으로써 수행된다. 혼합물은 이어서 적합한 시간 동안 방치시키고, 임의로 냉각시키고, 생성되는 고형물을 여과에 의해서 수거하고 감압하게 세척하고 건조시킨다.
본 발명의 한 특징은 화학식(7)의 화합물을 반응 용매중에서 환원제와 혼합하여 화학식(8)의 화합물을 생성시키고, 화학식(8)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산과 혼합하여 화학식(1)의 화합물을 생성시킴을 포함하여 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006052225871-PCT00065
Figure 112006052225871-PCT00066
상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
W는 산소 또는 황이고;
Q는 산소, NR, N(아실) 또는 결합이고;
X-는 약제학적으로 허용되는 산의 컨주게이트 염기이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알키, 아르알 킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 R4와 함께 4-8원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
R5는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(1a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112006052225871-PCT00067
여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클 로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
화학식(1)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합형태일 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 환원제가 소듐 히드로설파이트, 아연, 아스코르브산, 또는 전기화학적 환원인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 환원제가 소듐 히드로설파이트인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 반응 용매가 디클로로메탄, 플로로포름, 디클로로에탄, 크로롤벤젠, THF, 2-MeTHF, 디에틸 에테르, 디글라임, 1,2-디메톡시에탄, MTBE, THP, 디옥산, 2-에톡시부탄, 메틸 부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 2-부타논, 물 및 이의 혼합물인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 반응 용매가 에틸 아세테이트와 물의 혼합물인 상 기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 산의 pKa가 물 중에서 약 -10 내지 약 7인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 산의 pKa가 물 중에서 약 -10 내지 약 4인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 산의 pKa가 물 중에서 약 -10 내지 약 1인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 산의 pKa가 물 중에서 약 -10 내지 약 -3인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 산이 HCl, HBr, H2SO4, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플산, 캄포르설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 시클람산, 티오시안산, 나프탈렌-2-설폰산, 또는 옥살산인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 산이 HCl인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 산이 HBr인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 산이 가스로서 첨가되는 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 산이 유기 용매에 용해되는 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 유기 용매가 유기 용매, 예컨대, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, THF, 2-MeTHF, 디에틸 에테르, 디글라임, 1,2-디메톡시에탄, MTBE, THP, 디옥산, 2-에톡시부탄, 메틸 부틸 에테르, 메틸 아세테이트중의 히드로퀴논 함유 안사마이신에 대해서 EtOAc, DCM, IPA 또는 디옥산인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R3이 알릴이고, R4가 수소이며, R5가 H이고, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, W가 산소이고, Q가 결합인 상기 방법에 관한 것이다.
약제학적 조성물
화학식(1) 및 화학식(3)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 항증식제, 예컨대, 항종양제인 경우에, 이들은 포유동물 대상에게 단독으로 투여되거나, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 표준 제약 실무에 따른 약제 조성물로 투여될 수 있다. 화합물은 경구 또는 비경구, 바람직하게는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 및 국소 투여를 포함한다. 바람직한 투여 방법은 정맥내 투여이다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형된 치료학적 유효량의 하나 이상의 상기 화합물(화학식(1) 및 화학식(3))을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (1) 비경구 투여, 예를 들어, 무균 용액 또는 현탁액, 또는 지연 방출 제형으로서, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사; 및 (2) 경구 투여, 예를 들어, 드렌치(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어, 구강, 설하, 및 전신 흡수를 위한 정제, 볼루스, 분제, 과립, 혀에 적용을 위한 페이스트를 위한 형태를 포함하는 고체 또는 액체 형태로 투여를 위해서 특별히 제형될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여에 바람직한 방법은 비경구 투여(정맥내)이다.
상기된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 특정의 구체예는 염기성 작용기, 예컨대, 아미노 또는 알킬아미노를 함유하며, 그 결과 약제학적으로 허용되는 산과의 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이와 관련하여 용어 "약제학적으로-허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성의 무기 및 유기 산 부가염을 나타낸다. 이들 염은 투여 비히클 또는 용량형 제조 과정 중에 동일반응계내에서 제조되거나, 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고, 형성된 염을 후속 정제과정 동안 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염에는 히드로브로미드, 히드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 설시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다(참조예, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 비독성 유기 또는 무기산으로부터의 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 그러한 통상의 비독성 염은 무기산, 예컨대, 히드로클로라이드, 히드로브롬산, 황산, 설파믹산, 인산, 및 질산 등으로부터 유래된 염; 및 유기산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리시클릭산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 및 이소티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
그 밖의 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있으며, 그로 인해서 약제학적으로 허용되는 염기와의 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 예에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성의 무기 및 유기 염기 부가염을 나타낸다. 이들 염은 유사하게 투여 비히클 또는 용량형 제조과정 중에 동일반응계 내에서 제조되거나, 유리 산 형성의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예컨대, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 암모니아, 또는 약제학적으로 허용되는 유기 일차, 이차 또는 3차 아민과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속염에는 리튬, 소듐, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염이 포함된다. 염기부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민에는 에 틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 및 피페라진 등을 포함한다(참조예, 상기 Berge et al.).
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향신료 및 향료(flavoring and perfuming agents), 보존제, 가용화제, 완충제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 항산화제의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, (1) 수용성 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중아황산나트륨, 소듐 메타바이설파이트, 아황산나트륨, 티오글리세롤, 나트륨 메르캅토아세테이트, 및 소듐 포름알데히드 설폭실레이트; (2) 오일-용해성 항산화제, 예컨대, 아스코르빌 팔미데이트, 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 완충제의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 시트레이트, 아스코르베이트, 포스페이트, 중탄산염, 탄산염, 푸마레이트, 아세테이트, 타르타레이트 및 말레이트가 포함된다.
약제학적으로 허용되는 가용화제의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 벤질 알콜, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 시클로덱스트린, 및 폴록사머가 포함된다.
약제학적으로 허용되는 착화제의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 시 클로덱스트린(알파, 베타, 감마), 특히 치환된 베타 시클로덱스트린, 예컨대, 2-히드록시프로필-베다, 디메틸 베타, 2-히드록시에틸 베타, 3-히드록시프로필 베타, 트리메틸 베타가 포함된다.
약제학적으로 허용되는 금속 킬레이트화제의 예에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 및 이의 염, DTPA(디에틸렌-트리아민-펜타-아세트산) 및 이의 염, EGTA 및 이의 염, NTA(니트릴로아세트산) 및 이의 염, 소르비톨 및 이의 염, 타르타르산 및 이의 염, N-히드록시 이미노디아세테이트 및 이의 염, 히드록시에틸-에틸렌 디아민-테트라아세트산 및 이의 염, 1- 및 3-프로판디아민 테트라아세트산 및 이의 염, 1- 및 3-디아미노-2-히드록시프로판 테트라-아세트산 및 이의 염, 소듐 글루코네이트, 히드록시 에탄 디포스폰산 및 이의 염, 및 인산 및 이의 염이 포함된다.
본 발명의 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 연관시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체(액체 제형), 액체 담체에 이어서 동결건조(무균수 등에 의한 재구성을 위한 분말제형), 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 모두와 균일하고 친밀하게 연관시키고, 이어서, 필요한 경우, 생성물을 성형 또는 포장하는 단계를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 당, 알콜, 항산화제, 완충액, 정균제, 킬레이트화제, 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁 또는 증점제를 함유할 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무균 등장성 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 또는 사용 직전에 무균의 주사 가능한 용액으로 재구성될 수 있는 무균 분말과 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다. 실시예에서, 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 용액이 되고, 이어서 동결 건조되어 건조 분말로 된다. 건조 분말은 단위 용량형으로 포장되고, 이어서, 무균 용액, 예컨대, 물 또는 표준 염수를 분말에 첨가함으로써 비경구 투여를 위해서 재구성된다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜, 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대, 올리브 오일, 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트를 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대, 레시틴을 사용하고, 현탁액의 경우 요구된 입자 크기를 유지시키고, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 애주번트, 예컨대, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 미생물의 작용의 억제는 항생제 및 항균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해서 이루어질 수 있다. 등장제, 예컨대, 당, 염화나트륨, 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 약제학적 형태의 지연된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해서 이루어질 수 있다.
일부의 경우, 약물의 효과를 지연시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부 터 약물의 흡수를 완화시키는 것이 요구될 수 있다. 이러한 완화는 불량한 수 용해성을 지니는 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함에 의해서 수행될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 약물의 용해 속도에 의존하고, 용해속도는 결정 크기 및 결정형태에 좌우될 수 있다. 또한 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 수행된다.
본원에 사용된 용어 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여"는, 장내 및 국소 투여가 아닌, 일반적으로 주사에 의한 투여방식을 의미하며, 이로 한정되는 것은 아니지만, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내(intracapsular), 안와내(intraorbital), 심장내, 피부내, 복강내, 경기관(transtracheal), 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 거미막하(subarachnoid), 척추관내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "전신 투여", "전신적으로 투여", "말초정맥투여" 및 "말초적으로 투여"는 화합물, 약물 또는 그 밖의 물질을 중추신경계 내로 직접투여하는 것이 아닌 다른 방법으로 투여하여 투여된 물질이 환자 전신에 유입되어, 대사되게 하는 투여, 및 그와 유사한 과정, 예를 들어, 피하 투여를 의미한다.
본 발명의 화합물의 한 바람직한 제형은 시트르산(약 5mM 내지 약 250mM, 바람직하게는, 약 25mM 내지 약 150mM), 아스코르브산(약 0.1mM 내지 약 250mM, 바람직하게는, 약 0.1mM 내지 약 50mM), 및 아세테이트 (칼슘-이나트륨 에틸렌디아민 테트라아세트산, EDTA, 약 0.2mM 내지 약 20mM, 바람직하게는, 약 1mM 내지 약 3mM)을 함유하며 pH가 약 3.1로 수산화나트륨으로 조정되는 수성 완충액이다. 제 형화의 성분은 각각 완충제, 항산화제 및 금속 킬레이터로서 작용한다.
본 발명의 화합물의 제형화는 본 발명의 히드로퀴논 염에 용해도 및 산화환원 안정성을 제공하는 것이 중요하다. 본 발명의 화합물은 아민이 수소첨가되는 낮은 pH에서 현저하게 가용화된다. 이온화된 형태는 더 가용성이고 유리 염기(비-이온화된 형태)는 덜 가용성이기 때문에 종 분포가 중요하다. 따라서, 제형은 용액의 pH를 조정함으로써 용해도를 최적화시킬 것이다. 완충제, 예컨대, 바람직한 pH 범위에서 높은 완충 용량을 지니는 시트레이트가 그러한 바람직한 한 제형 성분이다. 바람직한 완충제는 제형의 pH를 약 1.5 내지 약 5.0, 더욱 바람직하게는, 약 1.8 내지 약 3.5, 더욱 더 바람직하게는, 약 3 내지 약 3.3으로 완충시킬 것이다.
본 발명의 히드로퀴논 유사체는 용액중에서 장시간 방치 시에 산화될 수 있다. 중금속, 예컨대, 철 및 구리가 산화 반응을 촉매작용할 수 있고 전형적인 시약 및 실험실 기기에서 미량으로 발견될 수 있다. 중금속의 산화특성으로부터의 보호는 금속 킬레이터, 예컨대, EDTA(에틸렌 디아민 테트라아세트산)에 의해서 수행될 수 있다. 그 밖의 공지된 킬레이터는, 예를 들어, 시트르산, DTPA(디에틸렌-트리아민-펜타-아세트산) 및 이의 염, EGTA 및 이의 염, NTA(니트릴로아세트산) 및 이의 염, 소르비톨 및 이의 염, 타르타르산 및 이의 염, N-히드록시 이미노디아세테이트 및 이의 염, 히드록시에틸-에틸렌 디아민-테트라아세트산 및 이의 염, 1- 및 3-프로판디아민 테트라아세트산 및 이의 염, 1- 및 3-디아미노-2-히드록시프로판 테트라-아세트산 및 이의 염, 소듐 글루코네이트, 히드록시 에탄 디포스폰산 및 이의 염, 및 인산 및 이의 염이 있다.
산화를 방지하는 또 다른 중요한 방법은 항산화제를 첨가하는 것이다. 한 가지 바람직한 항산화제는 아스코르브산(아스코르베이트)이다. 이러한 시약은 수성 매질 중에 용해된 분자 산소의 산화 효과에 대해서 화합물을 보호한다. 특정의 구체예에서, 아스코르베이트는 본 발명의 히드로퀴논 유사체의 제형화에서 성분으로서 사용된다.
본 발명의 제형은 셸프 저장(shelf storage)할 수 있는 제형 및 환자에게 직접 투여하는데 사용되는 제형을 포함한다. 특히, 본 발명의 약제학적 조성물/제형은 환자에게 직접 투여하기에 적합한 형태 보다 더 농축된 형태로 제공된다. 그러한 조성물은 전형적으로 환자에게 투여를 위한 IV 백으로 희석된다.
그러한 사용에서 IV 백에 함유된 제형은 약 5분 내지 약 2 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 2 시간, 가장 바람직하게는 약 2 시간 동안 안정한 것이 중요하다. 안정성은 약물이 투여되는 전체 동안 유지되는 것이 요구된다.
또한, 희석된 IV 백 제형의 완충 용량은 환자에게서 부작용을 유발할 만큼 너무 높지 않은 농도이면서 그러한 안정성을 달성하기에 충분한 것이 중요하다. 너무 많은 양의 완충제가 존재하면 환자에게서 많은 바람직하지 않은 영향이 발생될 수 있다.
치료 및 처리 방법
본 발명은 생리학적 pH의 시험관내 및 생체내에서 17-아미노 치환된 벤조퀴논 겔다나마이신 유사체(예, 17-AAG)로 신속하게 산화되는 수용성 히드로퀴논 함유 화합물을 제공한다. 그리하여, 본 발명의 히드로퀴논 유사체는 17-아미노 치환된 겔다나마이신 유사체의 생물학적 활성 및 치료학적 특성과 유사한 생물학적 활성 및 치료학적 특성을 나타내며, 17-아미노 치환된 겔다나마이신 유사체가 치료에 유용한 모든 공지된 치료에 사용될 수 있다. 17-아미노 치환된 겔다나마이신 유사체, 특히, 17-AAG는 아주 효능적이며 선택적인 HSP90의 억제제이다.
본 발명은 추가로 과잉증식성 질환, 즉, 암, 및 그 밖의 HSP90 매개된 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료 및 완화시키고, 그러한 질환 또는 상태의 중증도를 완화시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 산화된 벤조퀴논 형태 보다 더 가용성이기 때문에, 조성물은 보다 용이하게 투여되며, 모 분자의 공지된 사용에 비해서 더 우수한 임상 결과를 유도한다.
본 발명의 치료 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 HSP90 매개된 질환 또는 상태, 예컨대, 암을 앓고 있는 대상에게 투여함을 포함한다. 조성물, 제형, 용량, 투여 및 치료 방식에 대한 설명이 본원에 기재되어 있다.
겔다나마이신의 특정의 17-아미노 치환된 유사체가 합성되었으며 항종양제로서의 이들의 용도는 미국 특허 제4,261,989호 및 제5,387,584호, 제5,932,566호 및 공개된 PCT 출원 WO 00/03737호 및 WO 03/072794호(본원에서 참조로 통합됨)에 기재되어 있다. 17-아미노 치환된 겔다나마이신 유사체의 구조 활성 관계는 HSP90의 억제에 요구된 화학적 특징에 대해서 보다 명확하게 조명하고 있다(참조예, J. Med. Chem . (1995) 38: 3806-3812, J. Med . Chem. (1995) 38: 3813-3820, and Clin. Cancer Res. (1999) 5: 3781).
보다 성공적인 17-아미노 치환된 겔다나마이신 유사체중 하나는 17-AAG이며, 이는 시험관내 및 생체내에서 광범위한 항종양 활성을 나타내며 현재 다중상 I/II 임상시험중에 있다. 17-AAG는 NCI 60 종양 세포주 패널에서 광범위한 종양형에 대해서 차등 세포독성을 나타낸다. 패널에서의 모든 세포주에 대한 평균 IC50은 120nM이었다(Developmental Therapeutics Program Website: http://dtp. nci. nih. gov/, mean graph for compound S330507).
또한, 17-AAG는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 흑색종(Anti-Cancer Drugs (2004) 15: 377-388), 전립선암(Clin. Cancer Res. (2002) 8: 986-993), 유방암(Cancer. Res. (2001) 61: 2945- 2952), 비소세포 폐암(Ann. Thorac. Surg. (2000) 70: 1853-1860), 백혈병(Cancer Res. (2001) 61: 1799-1804), 및 결장암(J. Natl. Cancer Inst. (2003) 95: 1624-1633)을 포함한 많은 세포주에 대해서 활성을 지니는 것으로 밝혀졌다.
한 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화합물 중 어느 한 화합물; 또는 치료학적 유효량의 상기 약제학적 조성물 중 어느 한 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 암이 조혈기관계, 면역계, 내분비계, 폐계, 위장관계, 근골격계, 생식계, 중추신경계, 또는 비뇨기계의 암인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 암이 포유동물의 골수 조직, 림프 조직, 췌장 조 직, 감상샘 조직, 폐, 결장 조직, 직장 조직, 항문 조직, 간 조직, 피부, 골, 난소 조직, 자궁 조직, 자궁경부 조직, 유방, 전립선, 고환 조직, 뇌, 뇌줄기, 수막 조직, 신장, 또는 방광에 위치하는 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 암이 포유동물의 골수 조직, 림프 조직, 유방, 폐, 난소, 또는 전립선에 위치하는 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 암이 유방암, 다발성 골수종, 전립선암, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphom), 비호지킨 림프종, 급성 림프구백혈병, 만성 립프구백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 신장 세포 암종, 악성흑색종, 췌장암, 폐암, 직장결장암종, 결장암, 뇌암, 신장암 및 머리 및 경부암, 방광암, 갑상선암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 또는 골수형성이상증후군인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물 암이 유방암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종, 폐암, 난소암, 또는 전립선암인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물이 영장류, 말, 개(canine), 고양이, 또는 소인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물이 사람인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 화합물의 투여 방식이 흡입, 경구, 정맥내, 설하, 안구, 경피, 직장, 질, 국소, 근육내, 동맥내, 경막내, 피하, 구강, 또는 비내투여인 상기 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 투여 방식이 정맥내 투여인 상기 방법에 관한 것이다.
병합 치료
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 조성물이 암의 치료에서 선택적 활성을 달성하기 위해서 하나 이상의 다른 제제와 함께 세포 독성 이하 수준으로 사용되는 치료방법을 제공한다. 특정의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 적절하게 폴딩된 HSP90 클라이언트 단백질의 세포성 수준을 감소시키기 위해서 사용되는데, 이러한 클라이언트 단백질이 제 2 제제에 의해서 효과적으로 억제되거나, 프로테아좀에서의 상기 단백질의 분해가 프로테아좀 억제제, 예를 들어, 벨케이드™(Velcade™)를 사용함으로써 억제된다. 클라이언트 단백질을 HSP90에 결합시키면 클라이언트 단백질이 안정화되고, 클라이언트 단백질을 활성화 자극에 대한 반응에 준비된 가용성의 불활성 형태로 유지시킨다. 본 발명의 벤조퀴논 안사마이신 유사체를 HSP90에 결합시키면 클라이언트 단백질을 프로테아좀에 표적화시키고 후속하여 분해시킨다. 프로테아좀을 표적하고 억제하는 제제를 사용하면 프로테아좀 분해를 차단하여 세포성 아폽토시스 및 세포 치사를 증가시킨다.
본 발명의 방법과 함께 사용될 수 있는 항신생물 제제의 일부 예에는, 일반적으로, 알킬화제; 항혈관생성제; 항대사물질; 에피도필로톡신(epidophyllotoxin); 항신생물 효소; 토포이소머라제 억제제; 프로카르바진; 미톡산트론; 백금 배위 착물; 항유사분열제; 생물학적 반응 조절제 및 성장 억제제; 흐르몬/항호르몬 치료제 및 조혈성장인자가 포함된다.
예시적인 항신생물제의 종류에는 추가로 안트라시클린 약물 패밀리, 빈카 약물(vinca drug), 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 누클레오시드, 에포틸론(epothilone), 디스코더몰라이드(discodermolide), 프테리딘 약물 패밀리, 다이넨(diynene) 및 포도필오톡신(podophyllotoxin)이 포함된다.
이들 종류의 특히 유용한 구성원에는, 예를 들어, 카니노마이신(canninomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 디클로로메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포르필로마이신(porfiromycin), 5-플루오로우라신, 6-메르캅투푸린, 겜시타빈(gemcitabine), 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예컨대, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드(teniposide), 멜팔란(melphalan), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘(leurosidine), 벨케이드, 독소루비신, 빈데신, 류로신(leurosine), 이매티닙 메실레이트(imatinib mesylate), 파클리탁셀 및 탁솔 등이 포함된다. 바람직한 구체예에서, 항신생물제는 벨케이드, 독소루비신, 탁소테레(taxotere), 독세탁셀, 파클리탁셀, 시스-플라틴, 이매티닙 메실레이트, 또는 겜시테빈(gemcitebine)이다. 바람직한 구체예에서, 항신생물제는 벨케이드 또는 독소루비신이다.
다른 유용한 항신생물제에는 에스트라무스틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 블레오마이신, 겜시티빈, 이포사미드(ifosamide), 멜팔란, 헥사메틸멜라민, 티오테파(thiotepa), 사이타라빈(cytarabin), 이다트렉세이트(idatrexate), 트리메트렉세이트, 다카르바진(dacarbazine), L-아스파라기나제, 캠프토데신, CPT-11, 토포테칸, 아라-C(ara-C), 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드, 류프롤리드 (leuprolide), 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터루킨이 포함된다.
화학치료제 및/또는 방사선 치료제가 본 기술 분야에 공지된 치료 원안에 따라서 투여될 수 있다. 화학치료제 및/또는 방사선 치료제의 투여가 치료되는 질환 및 그 질환에 대하는 화학치료제 및/또는 방사선 치료제의 공지된 효과에 따라서 다양할 수 있다는 것은 본 기술 분야의 전문가에게는 자명할 것이다. 또한, 전문 임상의 지식에 따라서, 치료 원안(예, 투여 용량 및 시간)은 환자에 대한 투여된 치료제(즉, 항신생물제 또는 방사선)의 관찰된 효과 및 투여된 치료제에 대한 질환의 관찰된 반응을 고려하여 다양할 수 있다.
또한, 일반적으로, 본 발명의 화합물 및 화학치료제는 동일한 약제 조성물로 투여되어서는 안되며, 상이한 물질적 및 화학적 특성으로 인해서, 상이한 경로로 투여되어야 할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 정맥 내로 투여되어 양호한 혈액 수준을 생성 및 유지시키면서, 화학치료제는 경구 투여될 수 있다. 가능한 경우의 동일한 약제 조성물 중의 투여방식의 결정 및 투여 권고는 전문 임상의의 지식 범위 내에 있다. 초기 투여는 본 기술 분야에 공지된 확립된 원안에 따를 수 있으며, 이어서 관찰된 효과를 기준으로 하여, 투여 용량, 투여 방식 및 투여 시간이 전문 임상의에 의해서 변경될 수 있다.
화학치료제 또는 방사선의 특정의 선택은 참관 의사의 진단 및 환자 상태에 대한 그 의사의 판단 및 적절한 치료 원안에 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물 및 화학치료제 및/또는 방사선은 증식성 질환의 특성, 환자의 상태, 및 본 발명의 화합물과 함께(즉, 단일 치료 원안 범위로) 투여되는 화 학치료제 및/또는 방사선의 실질적인 선택에 따라서 동시에(예, 동시, 실질적으로 동시 또는 동일한 치료 원안 내에서) 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 화학치료제 및/또는 방사선이 동시 또는 실질적으로 동시에 투여되지 않는 경우, 본 발명의 화합물, 및 화학치료제 및/또는 방사선의 최적의 투여 순서는 종양에 따라 상이할 수 있다. 따라서, 특정의 상황에서, 본 발명의 화합물이 먼저 투여되고 이어서 화학치료제 및/또는 방사선이 투여될 수 있으며; 다른 상황에서는, 화학치료제 및/또는 방사선이 먼저 투여되고 이어서 본 발명의 화합물이 투여될 수 있다. 이러한 교대 투여는 단일 처리원안 동안 반복될 수 있다. 치료 원안 동안의 각각의 치료제의 투여 순서 및 투여 횟수는 치료되는 질환 및 환자의 상태를 평가한 전문 의사의 지식 범위 내에 있다. 예를 들어, 특히, 화학치료제 및/또는 방사선이 먼저 투여될 수 있으며, 특히 이것이 세포 독성제인 경우에 그러하고, 이어서 치료는 본 발명의 화합물의 투여에 이어지는 화학치료제 및/또는 방사선의 투여에 의해서 계속되며, 치료 원안이 완료될 때까지 계속된다.
따라서, 실험 및 공지사항에 따르면, 실시 의사는 치료가 진행됨에 따라서 개별적인 환자의 요구에 따른 치료 성분(치료학적 제제, 즉, 본 발명의 화합물, 화학치료제 또는 방사선)의 투여를 위한 각각의 원안을 조절할 수 있다.
용량
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 약제로서 투여되는 경우, 이들 화합물은 그 자체로 투여되거나, 예를 들어, 0.1 내지 99%(더욱 바람직하게는, 10 내지 30%)의 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제 조성물로서 투여될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물 중의 활성 성분의 실질적인 용량 수준은 특정의 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해서 환자에 대한 독성이 없으면서 바람직한 치료 반응을 달성시키기에 효과적인 활성성분의 양이 달성될 수 있도록 다양할 수 있다.
선택된 용량 수준은 사용된 특정의 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 활성, 투여 경로, 투여시간, 사용되는 특정의 화합물의 분비 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 양, 치료 기간, 다른 약물, 사용된 특정의 화합물과 함께 사용되는 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에 공지된 유사한 인자에 좌우될 것이다.
본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 요구되는 약제 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 요구되는 치료 효과를 달성하기 위해서 요구되는 수준 보다 적은 수준으로 약제학적 조성물에 사용된 본 발명의 화합물의 용량으로부터 출발하여, 요구된 효고가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로 본 발명의 화합물의 적합한 용량은 치료 효과를 유도하는 안전하고 효과적인 가장 적은 용량인 화합물의 양일 것이다. 그러한 유효 용량은 일반적으로 상기된 인자에 좌우될 것이다. 일반적으로, 환자를 위한 본 발명의 화합물의 정맥내 용량은 주당 2회 약 10mg 내지 약 1000mg/m2, 바람직하게는 약 75mg 내지 약 750mg/m2로, 약 100mg 내지 약 500mg/m2일 수 있다.
본 발명의 화합물이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 약제학적 제형(조성물)로서 화합물을 투여하는 것이 바람직하다.
이러한 치료를 수용하는 환자는 영장류, 특히, 인간, 및 그 밖의 포유동물, 예컨대, 말, 소, 돼지 및 양; 및 일반적인 가축 및 애완동물을 포함한, 이러한 치료를 필요로 하는 어떠한 동물이다.
하나 이상의 다른 활성 화합물이 상기 제형에 첨가되어 병합 암치료를 위한 제형을 제공할 수 있다.
실시예
본 발명을 본원에서 일반적으로 기재하고 있는데, 이하 실시예를 참조함으로써 보다 용이하게 이해할 수 있을 것이며, 이러한 실시예는 단지 본 발명의 특정의 관점 및 구체예를 예시하고자 하는 것이며 이로써 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다. 또한, 아미노산은 양쪽이온성 형태로 표현되고 있으며 또한 추가로 수소첨가될 수 있고 염으로서 존재할 수 있다.
실시예 1
겔다나마이신 분자 패밀리의 공기 안정성 히드로퀴논 유도체의 제조
Figure 112006052225871-PCT00068
화학식(1a)의 화합물(1.0 당량)을 디클로로메탄(0.02M)에 용해시키고, 소듐 히드로설파이트 10% 수용액과 함께 교반하였다(1:1, DCM:수용액). 용액을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 이어서 주사기로 제거하고 수용액을 디클로로메탄으로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 이어서 디클로로메탄(0.001 M)중의 산 클로라이드(1.0 당량)의 용액에 직접 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄의 용액에 부었다. 유기층을 추가의 물(2.0ml)로 세척하고; 합한 수성층을 동결건조시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 2
겔다나마이신 분자 패밀리의 공기 안정성 히드로퀴논 유도체의 제조
Figure 112006052225871-PCT00069
화학식(1a)의 화합물(0.25mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄(3ml)에 용해시키고, 소듐 히드로설파이트 10% 수용액(1.5ml)과 함께 교반하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 이어서 주사기로 제거하고 수용액을 디클로로메탄으로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 용액을 3ml의 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 감압하에 잔류 물 및 EtOAc의 공비 제거에 의해서 추가로 건조시켰다(전체 3ml의 용매가 감압하에 제거된다). 이 용액에 유기 용매중의 산의 용액에 가하였다. 생성되는 용액을 이어서 -5℃로 냉각시키고, 톨루엔중의 산(0.25mmol)을 가하였다(0.2ml). 고형물이 서서히 용액에서 파쇄되었다. 이어서 MTBE(3ml)를 첨가하고 생성되는 혼합물을 실온으로 가온하고 그 온도에서 50분 동안 교반하였다. 고형물을 이어서 진공 여과에 의해서 수거하고, MTBE(2 x 3ml)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 3
17- AAG 의 히드로퀴논의 디메틸아미노 아세테이트 공동-염의 제조
Figure 112006052225871-PCT00070
17-알릴아미노겔다나마이신(1)(9.1 mg, 0.016 mmol, 1.0 당량)을 1.0ml 디클로로메탄에 용해시키고 소듐 히드로설파이트(1.0ml)의 10% 수용액과 함께 교반하였다. 짙은 자주색 용액이 5분 후에 황색으로 변하였고, 혼합물을 추가로 25분 동안 교반하였다. 유기층을 주사기로 제거하고, 수용액을 추가의 0.30ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(1.0ml)로 세척하고, 0.20ml 디클로로메탄중의 디메틸아미노아세틸 산 클로라이드 히드로클로라이드(2.5mg, 0.016mmol, 1.0당량)의 용액에 직접 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 3.0ml의 물을 함유한 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 추출하고, 추가의 2.0ml의 물로 세척하였다. 합한 수성층을 동결 건조시켜 화합물(2)를 백색 보플형 분말(7.1 mg, 0.011 mmol,66% 수율)로서 수득하였다. 물질을 D2O중의 1H NMR 및 LC-MS로 분석하였다.
실시예 4
17- AAG 의 히드로퀴논의 α- 아미노이소부티레이트 공동-염의 제조
Figure 112006052225871-PCT00071
17-알릴아미노겔다나마이신(1)(16.7 mg, 0.0285 mmol, 1.0 당량)을 1.5ml 디클로로메탄에 용해시키고 소듐 히드로설파이트(1.5ml)의 10% 수용액과 함께 교반하였다. 짙은 자주색 용액이 5분 후에 황색으로 변하였고, 혼합물을 추가로 25분 동안 교반하였다. 유기층을 주사기로 제거하고, 수용액을 추가의 0.30ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(1.0ml)로 세척하고, 0.20ml 디클로로메탄중의 산 클로라이드 히드로클로라이드(4.4mg, 0.0314mmol, 1.1당량)의 용액에 직접 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 3.0ml의 물을 함유한 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 추출하고, 추가의 2.0ml의 물로 세척하였다. 합한 수성층을 동결 건조시켜 화합물(3)을 백색 보플형 분말(15.1 mg, 0.0224 mmol, 79% 수율)로서 수득하였다. 물질을 D2O중의 1H NMR 및 LC-MS로 분석하였다.
실시예 5
17- AAG 의 히드로퀴논의 β-알라닌 공동-염의 제조
Figure 112006052225871-PCT00072
17-알릴아미노겔다나마이신(1)(16.7 mg, 0.0285 mmol, 1.0 당량)을 1.5ml 디클로로메탄에 용해시키고 소듐 히드로설파이트(1.5ml)의 10% 수용액과 함께 교반하였다. 짙은 자주색 용액이 5분 후에 황색으로 변하였고, 혼합물을 추가로 25분 동안 교반하였다. 유기층을 주사기로 제거하고, 수용액을 추가의 0.30ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(1.0ml)로 세척하고, 0.20ml 디클로로메탄중의 산 클로라이드 히드로클로라이드(4.52mg, 0.0314mmol, 1.1당량)의 용액에 직접 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 3.0ml의 물을 함유한 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 추출하고, 추가의 2.0ml의 물로 세척하였다. 합한 수성층을 동결 건조시켜 화합물(4)을 백색 보플형 분말(12 mg, 0.0237 mmol, 83% 수율)로서 수득하였다. 물질을 D2O중의 1H NMR 및 LC-MS로 분석하였다.
실시예 6
17- AAG 의 히드로퀴논의 N- 메틸 글리신 공동-염의 제조
Figure 112006052225871-PCT00073
17-알릴아미노겔다나마이신(1)(15.1 mg, 0.0258 mmol, 1.0 당량)을 1.5ml 디클로로메탄에 용해시키고 소듐 히드로설파이트(1.5ml)의 10% 수용액과 함께 교반하였다. 짙은 자주색 용액이 5분 후에 황색으로 변하였고, 혼합물을 추가로 25분 동안 교반하였다. 유기층을 주사기로 제거하고, 수용액을 추가의 0.30ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(1.0ml)로 세척하고, 0.20ml 디클로로메탄중의 산 클로라이드 히드로클로라이드(3.7mg, 0.0258mmol, 1.0당량)의 용액에 직접 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 3.0ml의 물을 함유한 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 추출하고, 추가의 2.0ml의 물로 세척하였다. 합한 수성층을 동결 건조시켜 화합물(5)을 백색 보플형 분말(15.4mg, 0.0234 mmol, 91% 수율)로서 수득하였다. 물질을 D2O중의 1H NMR 및 LC-MS로 분석하였다.
실시예 7
17- AAG 의 히드로퀴논의 피페리딘 카브록실레이트 공동-염의 제조
Figure 112006052225871-PCT00074
17-알릴아미노겔다나마이신(1)(16mg, 0.027 mmol, 1.0 당량)을 1.5ml 디클로로메탄에 용해시키고 소듐 히드로설파이트(1.5ml)의 10% 수용액과 함께 교반하였다. 짙은 자주색 용액이 5분 후에 황색으로 변하였고, 혼합물을 추가로 25분 동안 교반하였다. 유기층을 주사기로 제거하고, 수용액을 추가의 0.25ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(1.0ml)로 세척하고, 0.20ml 디클로로메탄중의 산 클로라이드 히드로클로라이드(5.5mg, 0.03mmol, 1.1당량)의 용액에 직접 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 3.0ml의 물을 함유한 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 추출하고, 추가의 2.0ml의 물로 세척하였다. 합한 수성층을 동결 건조시켜 화합물(6)을 백색 보플형 분말(11.4mg, 0.019 mmol, 60% 수율)로서 수득하였다. 물질을 D2O중의 1H NMR 및 LC-MS로 분석하였다.
실시예 8
17- AAG 의 히드로퀴논의 글리신 공동-염의 제조
Figure 112006052225871-PCT00075
17-알릴아미노겔다나마이신(1)(16.2mg, 0.028 mmol, 1.0 당량)을 1.5ml 디클로로메탄에 용해시키고 소듐 히드로설파이트(1.5ml)의 10% 수용액과 함께 교반하였다. 짙은 자주색 용액이 5분 후에 황색으로 변하였고, 혼합물을 추가로 25분 동안 교반하였다. 유기층을 주사기로 제거하고, 수용액을 추가의 0.30ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(1.0ml)로 세척하고, 0.20ml 디클로로메탄중의 산 클로라이드 히드로클로라이드(3.4mg, 0.03mmol, 1.1당량)의 용액에 직접 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 3.0ml의 물을 함유한 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 추출하고, 추가의 2.0ml의 물로 세척하였다. 합한 수성층을 동결 건조시켜 화합물(7)을 백색 보플형 분말(3.1mg, 0.0051 mmol, 19% 수율, 3:1 페놀레지오이성체의 혼합물)로서 수득하였다. 물질을 D2O중의 1H NMR 및 LC-MS로 분석하였다.
실시예 9
17- AAG 의 히드로퀴논의 2-아미노-2-에틸- 부티레이트 공동-염의 제조
Figure 112006052225871-PCT00076
17-알릴아미노겔다나마이신(1)(48mg, 0.082 mmol, 1.0 당량)을 4.8ml 디클로로메탄에 용해시키고 소듐 히드로설파이트(4.8ml)의 10% 수용액과 함께 교반하였다. 짙은 자주색 용액이 5분 후에 황색으로 변하였고, 혼합물을 추가로 25분 동안 교반하였다. 유기층을 주사기로 제거하고, 수용액을 추가의 1ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(1.0ml)로 세척하고, 1ml 디클로로메탄중의 산 클로라이드 히드로클로라이드(16.8mg, 0.09mmol, 1.1당량)의 용액에 직접 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 3.0ml의 물을 함유한 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 추출하고, 추가의 2.0ml의 물로 세척하였다. 합한 수성층을 동결 건조시켜 화합물(8)을 백색 보플형 분말(24.7mg, 0.034 mmol, 41% 수율)로서 수득하였다. 물질을 D2O중의 1H NMR 및 LC-MS로 분석하였다.
실시예 10
17- AAG 의 히드로퀴논의 1-아미노- 시클로프로판카르복실레이트 공동-염의 제 조
Figure 112006052225871-PCT00077
17-알릴아미노겔다나마이신(1)(48mg, 0.082 mmol, 1.0 당량)을 4.8ml 디클로로메탄에 용해시키고 소듐 히드로설파이트(4.8ml)의 10% 수용액과 함께 교반하였다. 짙은 자주색 용액이 5분 후에 황색으로 변하였고, 혼합물을 추가로 25분 동안 교반하였다. 유기층을 주사기로 제거하고, 수용액을 추가의 1ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(1.0ml)로 세척하고, 1ml 디클로로메탄중의 산 클로라이드 히드로클로라이드(14.1mg, 0.09mmol, 1.1당량)의 용액에 직접 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 3.0ml의 물을 함유한 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 추출하고, 추가의 2.0ml의 물로 세척하였다. 합한 수성층을 동결 건조시켜 화합물(9)을 백색 보플형 분말(36.2mg, 0.051 mmol, 62% 수율)로서 수득하였다. 물질을 D2O중의 1H NMR 및 LC-MS로 분석하였다.
실시예 11
17- AAG 의 히드로퀴논의 카르복실레이트 공동-염의 제조
Figure 112006052225871-PCT00078
17-알릴아미노겔다나마이신(1)(24mg, 0.041 mmol, 1.0 당량)을 2.4ml 디클로로메탄에 용해시키고 소듐 히드로설파이트(2.4ml)의 10% 수용액과 함께 교반하였다. 짙은 자주색 용액이 5분 후에 황색으로 변하였고, 혼합물을 추가로 25분 동안 교반하였다. 유기층을 주사기로 제거하고, 수용액을 추가의 0.3ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(1.0ml)로 세척하고, 0.2ml 디클로로메탄중의 산 클로라이드 히드로클로라이드(7.8mg, 0.045mmol, 1.1당량)의 용액에 직접 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 3.0ml의 물을 함유한 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 추출하고, 추가의 2.0ml의 물로 세척하였다. 합한 수성층을 동결 건조시켜 화합물(10)을 백색 보플형 분말(25.8mg, 0.038 mmol, 92% 수율)로서 수득하였다. 물질을 D2O중의 1H NMR 및 LC-MS로 분석하였다.
실시예 12
17- AAG 의 히드로퀴논의 1-아미노- 시클로펜탄카르복실레이트 공동-염의 제조
Figure 112006052225871-PCT00079
17-알릴아미노겔다나마이신(1)(48mg, 0.082 mmol, 1.0 당량)을 4.8ml 디클로로메탄에 용해시키고 소듐 히드로설파이트(4.8ml)의 10% 수용액과 함께 교반하였다. 짙은 자주색 용액이 5분 후에 황색으로 변하였고, 혼합물을 추가로 25분 동안 교반하였다. 유기층을 주사기로 제거하고, 수용액을 추가의 0.30ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(1.0ml)로 세척하고, 0.2ml 디클로로메탄중의 산 클로라이드 히드로클로라이드(17mg, 0.09mmol, 1.1당량)의 용액에 직접 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 3.0ml의 물을 함유한 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 추출하고, 추가의 2.0ml의 물로 세척하였다. 합한 수성층을 동결 건조시켜 화합물(11)을 백색 보플형 분말(34.3mg, 0.049 mmol, 60% 수율)로서 수득하였다. 물질을 D2O중의 1H NMR 및 LC-MS로 분석하였다.
실시예 13
17- AAG 의 히드로퀴논의 N- 메틸 피페리딘카르복실레이트 공동-염의 제조
Figure 112006052225871-PCT00080
17-알릴아미노겔다나마이신(1)(21.8mg, 0.038 mmol, 1.0 당량)을 2ml 디클로로메탄에 용해시키고 소듐 히드로설파이트(2ml)의 10% 수용액과 함께 교반하였다. 짙은 자주색 용액이 5분 후에 황색으로 변하였고, 혼합물을 추가로 25분 동안 교반하였다. 유기층을 주사기로 제거하고, 수용액을 추가의 0.30ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(1.0ml)로 세척하고, 0.20ml 디클로로메탄중의 산 클로라이드 히드로클로라이드(8.1mg, 0.041mmol, 1.1당량)의 용액에 직접 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 3.0ml의 물을 함유한 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 추출하고, 추가의 2.0ml의 물로 세척하였다. 합한 수성층을 동결 건조시켜 화합물(12)을 백색 보플형 분말(15.2mg, 0.0213 mmol, 56% 수율)로서 수득하였다. 물질을 D2O중의 1H NMR 및 LC-MS로 분석하였다.
실시예 14
17- AAG 의 히드로퀴논의 N,N,N- 트리메틸암모늄 아세테이트 공동-염의 제조
Figure 112006052225871-PCT00081
17-알릴아미노겔다나마이신(1)(113mg, 0.19 mmol, 1.0 당량)을 2ml 디클로로메탄에 용해시키고 소듐 히드로설파이트(2ml)의 10% 수용액과 함께 교반하였다. 짙은 자주색 용액이 5분 후에 황색으로 변하였고, 혼합물을 추가로 25분 동안 교반하였다. 유기층을 주사기로 제거하고, 수용액을 추가의 0.30ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수(1.0ml)로 세척하고, 0.20ml 디클로로메탄 중의 산 클로라이드 히드로클로라이드(33mg, 0.21mmol, 1.1당량)의 용액에 직접 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 3.0ml의 물을 함유한 분별 깔대기에 부었다. 유기층을 추출하고, 추가의 2.0ml의 물로 세척하였다. 합한 수성층을 동결 건조시켜 화합물(13)을 백색 보플형 분말(78mg, 0.11 mmol, 57% 수율)로서 수득하였다. 물질을 CDCl3/중수소화된 DMSO(6:1)중의 1H NMR 및 LC-MS로 분석하였다.
실시예 15
겔다나마이신으로부터 17- AAG 의 공기 안정한 히드로퀴논 유도체의 제조
Figure 112006052225871-PCT00082
겔다나마이신(28)(0.14g, 0.25mmol, 1.0 당량)을 10 mL 바이알에 가한 다음, MeTHF(0.625ml)중의 알릴 아민 용액(0.075 mL, 1.0 mmol, 4 당량)을 가하였다. 생성된 슬러리를 질소하에 40℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 1.0ml의 MeTHF로 희석시키고, 포화된 NH4Cl 용액(1.5ml) 및 포화된 NaCl(1.5ml)로 세척하였다. 유기층을 이어서 수거하고 질소하에 격렬하게 교반시키면서 45분 동안 새롭게 제조된 소듐 히드로설파이트(1ml, 20%(m/m))의 수용액으로 처리하였다. 이어서 수성층을 제거하고 유기층을 1.5ml의 탈가스된 물로 세척하였다. 유기 용액을 MeTHF를 사용한 물의 공비제거에 의해서 건조시켰다. 이러한 제거는 2ml의 MeTHF의 첨가 및 70℃에서의 감압 하에 생성용액의 농축(약 2ml)에 의해서 수행되었다. 생성된 용액을 이어서 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 이어서, α-아미노이소부티르산 클로라이트 히드로클로라이드(0.04 g, 0.25mmol, 1.0 당량)를 질소 하에 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 그 시점에서 고형물을 여과하여 수거하고 MeTHF(2 x 2ml)로 세척하였다. 고형물을 이어서 감압 하에 건조시켜 생성물을 황색 분말(171 mg, 0.2425 mmol, 97% 수율)로서 수득하였다.
실시예 16
17- AAG 의 히드로퀴논 공동-염의 결정화
화합물(7)을 최소량의 MeOH에 용해시키고, 이어서 EtOAc를 혼탁도가 지속될 때까지 서서히 적가하였다. 혼합물을 이어서 14 시간 동안 정치시키고, 고형물을 여과하여 수거하고, EtOAc로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
실시예 17
겔다나마이신 분자 패밀리의 공기 안정한 히드로퀴논 유도체의 제조
Figure 112006052225871-PCT00083
일반식(1)의 화합물(0.450 g, 0.768 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고, 소듐 히드로설파이트(50ml)의 10% 수용액과 함께 교반하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 수거하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 둥근바닥 플라스크에 옮겼다. 이러한 용액에 디옥산 중의 HCl 용액(4 N, 0.211 mL, 1.1 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 30분 동안 교반하였다. 황색 고형물이 용액으로부터 침전되었다. 황색 고형물을 MeOH/EtOAc로부터의 재결정에 의해 정제하여 0.386g의 IPI-504(15)를 수득하였다.
실시예 18
겔다나마이신 분자 패밀리의 공기 안정한 히드로퀴논 유도체의 제조
Figure 112006052225871-PCT00084
일반식(1)의 화합물(0.30 g, 0.5 mmol, 1.0 당량)을 MTBE (3 mL)에 용해시키고, 소듐 히드로설파이트(2ml)의 20% 수용액과 함께 교반하였다. 용액을 60분 동안 교반하였다. 유기층을 수서하고, 염수로 세척하고, 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 이러한 용액을 -5℃로 냉각하고 질소하에 유지시켰다. 이러한 용액에 중수소화된 에탄올중의 H2SO4의 용액(0.5ml의 EtOH중의 0.5mmol의 H2SO4)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 교반하고 실온으로 가온하였다. 황색 슬러리를 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. MTBE(7ml)를 가하고, 현탁액을 여과하였다. 수거된 황색 고형물을 MTBE로 세척하고, 감압하에 건조시켜 0.30g의 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 19
겔다나마이신 분자 패밀리의 공기 안정한 히드로퀴논 유도체의 제조
Figure 112006052225871-PCT00085
일반식(1)의 화합물(0.30 g, 0.5 mmol, 1.0 당량)을 DCM (6 mL)에 용해시키고 소듐 히드로설파이트(3.5ml)의 10% 수용액과 함께 교반하였다. 용액을 60분 동안 교반하였다. 유기층을 수거하고, 염수로 세척하고, 1.2ml(계산상 0.1mmol의 히드로퀴논)을 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 이러한 용액을 질소하에 정치시켰다. 이러한 용액에 중수소화된 IPA중의 p-톨루엔설폰산의 용액(0.25ml의 IPA중의 0.100mmol의 p-톨루엔설폰산)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 1 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 혼합물을 농축시켜 미정제 물질을 EtOAc/MTBE로부터 재슬러리화하였다. 고형물을 여과하여 수거하고 감압하에 건조시켜 0.068g의 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 20
겔다나마이신 분자 패밀리의 공기 안정한 히드로퀴논 유도체의 제조
Figure 112006052225871-PCT00086
일반식(1)의 화합물(0.30 g, 0.5 mmol, 1.0 당량)을 DCM (6 mL)에 용해시키고 소듐 히드로설파이트의 10% 수용액(3.5ml)과 함께 교반하였다. 용액을 60분 동안 교반하였다. 유기층을 수거하고, 염수로 세척하고, 1.2ml(계산상 0.1mmol의 히드로퀴논)을 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 이러한 용액을 질소하에 정치시켰다. 이러한 용액에 중수소화된 IPA중의 d-캄포르설폰산의 용액(0.25ml의 IPA중의 0.100mmol의 d-캄포르설폰산)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 1 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 혼합물을 농축시켜 미정제 물질을 EtOAc/MTBE로부터 재슬러리화하였다. 고형물을 여과하여 수거하고 감압하에 건조시켜 0.051g의 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 21
겔다나마이신 분자 패밀리의 공기 안정한 히드로퀴논 유도체의 제조
Figure 112006052225871-PCT00087
일반식(1)의 화합물(0.30 g, 0.5 mmol, 1.0 당량)을 DCM (6 mL)에 용해시키고 소듐 히드로설파이트의 10% 수용액(3.5ml)과 함께 교반하였다. 용액을 60분 동안 교반하였다. 유기층을 수거하고, 염수로 세척하고, 1.2ml(계산상 0.1mmol의 히드로퀴논)을 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 이러한 용액을 질소하에 정치시켰다. 이러한 용액에 중수소화된 IPA중의 H3PO4의 용액(0.25ml의 IPA중의 0.100mmol의 H3PO4)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 1 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 혼합물을 농축시켜 미정제 물질을 EtOAc/MTBE로부터 재슬러리화하였다. 고형물을 여과하여 수거하고 감압하에 건조시켜 0.050g의 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 22
겔다나마이신 분자 패밀리의 공기 안정한 히드로퀴논 유도체의 제조
Figure 112006052225871-PCT00088
일반식(1)의 화합물(0.50 g, 0.8 mmol, 1.0 당량)을 DCM (8 mL)에 용해시키고 소듐 히드로설파이트의 15% 수용액(4ml)과 함께 교반하였다. 용액을 60분 동안 교반하였다. 유기층을 수거하고, 염수로 세척하고, 2ml(계산상 0.2mmol의 히드로퀴논)을 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 이러한 용액을 질소하에 정치시켰다. 이러한 용액에 중수소화된 IPA중의 MeSO3H의 용액(0.4ml의 IPA중의 0.200mmol의 MeSO3H)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 1 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 혼합물을 농축시켜 미정제 물질을 EtOAc로부터 재슬러리화하였다. 고형물을 여과하여 수거하고 감압하에 건조시켜 0.112g의 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 23
겔다나마이신 분자 패밀리의 공기 안정한 히드로퀴논 유도체의 제조
Figure 112006052225871-PCT00089
일반식(1)의 화합물(0.50 g, 0.8 mmol, 1.0 당량)을 DCM (8 mL)에 용해시키고 소듐 히드로설파이트의 15% 수용액(4ml)과 함께 교반하였다. 용액을 60분 동안 교반하였다. 유기층을 수거하고, 염수로 세척하고, 2ml(계산상 0.2mmol의 히드로퀴논)을 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 이러한 용액을 질소하에 정치시켰다. 이러한 용액에 중수소화된 IPA중의 PhSO3H의 용액(0.4ml의 IPA중의 0.200mmol의 PhSO3H)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 1 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 혼합물을 농축시켜 미정제 물질을 EtOAc로부터 재슬러리화하였다. 고형물을 여과하여 수거하고 감압하에 건조시켜 0.118g의 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 24
겔다나마이신 분자 패밀리의 공기 안정한 히드로퀴논 유도체의 제조
Figure 112006052225871-PCT00090
에틸 아세테이트(200ml)중의 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (10.0 g, 17.1 mmol)를 2 시간 동안 주위 온도에서 새롭게 제조한 10% 소듐 히드로설파이트 용액(200ml)와 함께 격렬하게 교반하였다. 색이 짙은 자주색에서 밝은 황색으로 변화되어, 반응이 완결됨을 나타냈다. 층을 분리하고 유기층을 황산마그네슘(15g)상에서 건조시켰다. 건조제를 에틸 아세테이트(50ml)로 세정하였다. 합한 여액을 에틸 아세테이트(12ml)중의 1.5M 염화수소로 20분에 걸쳐서 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 슬러리를 1.5 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 에틸 아세테이트(50ml)로 세정하고, 40℃, 1mm Hg에서 16 시간 동안 건조시켜 9.9g(91%)의 오프-화이트 고형물을 수득하였다. 미정제 히드로퀴논 히드로클로라이드(2.5g)을 메탄올(5ml)중의 교반된 5% 0.01N 염산 수용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 여과하여 등명하게 하고, 이어서 아세톤(70ml)로 희석시켰다. 고형물을 2 내지 3 분 후에 분리하였다. 생성된 슬러리를 3 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서 1 시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 고형물을 여과하여 분리하고, 아세톤(15ml)로 세정하여 건조시켰다.
실시예 25
Figure 112006052225871-PCT00091
에틸 아세테이트(7ml)중의 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (0.350g, 0.598mmol)를 1 시간 동안 주위 온도에서 새롭게 제조한 10% 소듐 히드로설파이트 용액(7ml)와 함께 격렬하게 교반하였다. 색이 짙은 자주색에서 밝은 황색으로 변화되어, 반응이 완결됨을 나타냈다. 층을 분리하고 유기층을 황산마그네슘(1g) 상에서 건조시켰다. 건조제를 에틸 아세테이트(1ml)로 세정하였다. 합한 유기층을 실온에서 교반하고 이 유기층에 트리포스겐(0.079g 0.239mmol)을 가하였다. 형성된 침전물 및 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 고형물을 여과해내고 유기 용액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 17mg의 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 26
Figure 112006052225871-PCT00092
에틸 아세테이트(17.5ml)중의 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (0.825g, 0.141mmol)을 1 시간 동안 주위 온도에서 새롭게 제조한 10% 소듐 히드로설파이트 용액(17.5ml)와 함께 격렬하게 교반하였다. 색이 짙은 자주색에서 밝은 황색으로 변화되어, 반응이 완결됨을 나타냈다. 층을 분리하고 유기층을 황산마그네슘(1g) 상에서 건조시켰다. 건조제를 에틸 아세테이트(1ml)로 세정하였다. 합한 유기층을 실온에서 교반하고 이 유기층에 브로모아세틸 클로라이드(0.222g 1.41mmol)를 가하였다. 형성된 침전물 및 생성된 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 고형물을 여과해내고 유기 용액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 THF/물의 1:1 혼합물(16ml)에 용해시켰다. Na2CO3(10 당량)을 가하고, 생성물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응을 포화된 NaHCO3로 켄칭시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 1.1mg의 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 27
Figure 112006052225871-PCT00093
겔다나마이신(1.12g, 2mmol, 1 당량)을 무수 DCM(5ml)에 가하였다. MeOH중의 NH3을 이 용액(9ml, 100mmol, 50당량)에 가하고, 24 시간 동안 교반시켰다. 이 시점에서 반응 용액을 DCM으로 희석시키고, 물로 추출한 다음 HCl로 희석시켰다. 유기층을 수거하고 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 자주색 고형물을 수득하였다. 이러한 고형물을 아세톤/헵탄으로부터 2회 재결정하여 0.239g의 17-아미노-17-데메톡시겔다나마이신을 수득하였다.
17-아미노-17-데메톡시겔다나마이신(0.55g 1mmol, 1 당량)을 EtOAc(100ml)에 용해시켰다. 새롭게 제조된 10% 소듐 히드로설파이트 수용액 (10ml)을 가하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 색이 짙은 자주색에서 밝은 황색으로 변화되어, 반응이 완결됨을 나타냈다. 층을 분리하고 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 에틸 아세테이트(2 x 10ml)로 세정하였다. 합한 여액을 에틸 아세테이트(1ml)중의 1.5M 염화수소로 20분에 걸쳐서 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 슬러리를 1.5 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 고형물을 여과하여 분리하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 세정하고, 진공하에 건조시켜 생성물(0.524g, 87% 수율)을 수득하였다.
실시예 28
Figure 112006052225871-PCT00094
겔다나마이신(0.500g, 0.892mmol, 1 당량)을 THF(10ml) 3-아미노-1,2-프로판디올(0.813g, 8.92mmol, 10 당량)에 용해시켰다. 반응물을 64 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 이어서 묽은 HCl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수거하고 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 27mg의 17-아미노 치환된 겔다나마이신을 수득하였다.
17-아미노 겔다나마이신(.200g, 0.323mmol, 1 당량)을 EtOAc(4ml)에 용해시키고, 새롭게 제조된 물(4ml) 중의 10% Na2S2O4 수용액으로 처리하였다. 이러한 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 유기층을 이어서 수거하였다. 수성층을 2 x 5ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 유기층을 이어서 EtOAc중의 HCl(1.6M, 0.6ml)로 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 생성물(0.009g)을 수득하였다.
실시예 29
Figure 112006052225871-PCT00095
겔다나마이신 (0.022g, 0.04 mmol, 1.5 당량) 및 BODIPY-FL-EDA-HCl(0.O1Og, 0.026 mmol, 1 당량)을 무수 DCM (2mL)에 가하였다. DIPEA(30 uL, 0.16 mmol, 6 당량)을 가하고, 반응 용액을 질소하게 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 DCM으로 희석시키고, 물로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 17-아미노 치환된 벤조퀴논을 수득하였다. 이러한 물질을 EtOAc(20ml)에 용해시키고, 물(5ml)중의 새롭게 제조된 10% Na2S2O4 용액으로 처리하였다. 이러한 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 유기층을 2 x 5ml의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 유기층을 EtOAc중의 HCl(1.6M, 0.6ml)로 처리하고 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 건조한 상태로 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc/MTBE로부터 재슬러리화시켜 정제하였다. 고형물을 MTBE로 세척하고, 감압하에 건조시켜 생성물(0.04g)을 수득하였다.
실시예 30
Figure 112006052225871-PCT00096
무수 에틸 아세테이트(170ml)를 플라스크에 가한 다음, 17-AAG(8.41 g, 1.44 mmol, 1 당량)을 가하였다. 생성된 자주색 혼합물을 질소하에 격렬하게 교반하였다. 새롭게 제조된 10% Na2S204 (aq) 용액(170ml의 탈이온수중의 1.682 g, 10.1 mmol, 7 당량)을 가하고, 혼합물을 70분 동안 격렬하게 교반하였다. 색이 자주색으로부터 오랜지색으로 변하여 반응이 완결됨을 나타냈다. 층을 분리시키고, 바닥의 수성층을 분리 깔대기를 사용하여 제거하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하였다. 여액을 회전 증발 플라스크에 옮겼다. 에틸 아세테이트(50ml)를 분량으로 사용하여 MgSO4 패드를 세척하고 세척 여액을 회전 증발 역시 플라스크에 가하였다.
오랜지색-갈색 혼합물을 회전증발기상에서 오일로 농축시켰다. 잔류 에틸 아세테이트를 진공하에 제거하였다.
이러한 혼합물을 농축시키는 동안, 에틸 아세테이트중의 5.3M HCl 용액을 준비하였다. 에틸 아세테이트(16.8ml)를 엘른메이어 플라스크(Erenmeyer flask)에 가하고, HCl 가스를 교반 혼합물에 1 시간 동안(냉각하면서, 아세톤/웨트 아이스) 불어넣어 포화되게 하였다. 용액을 이어서 질소 헤드 스페이스하에 실온으로 가온하였다.
오일을 아세톤(252ml)에 용해시키고, 첨가 깔대기, 교반기, 온도계 및 질소 대기를 구비한 반응 플라스크에 옮겼다. 합한 여액 및 세정액을 5 분에 걸쳐서 최종 pH 2.5로 산성화시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 18분 동안 교반하고, 고형물을 이어서 여과하여 분리하고, 아세톤(84ml)로 2회 세척하였다. 고형물을 이어서 감압하에 건조시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 31
Figure 112006052225871-PCT00097
에틸 아세테이트(20ml)중의 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(1.0g, 1.71mmol)을 30분 동안 주위 온도에서 새롭게 제조된 10% 소듐 히드로설파이트 수용액(20ml 물중의 2g)과 함께 격렬하게 교반하였다. 색이 짙은 자주색으로부터 밝은 황색으로 변화되어, 반응이 완결됨을 나타냈다. 층을 분리하고 유기층을 황산마그네슘(1g)으로 건조시켰다. 반응 용매를 수거하고 건조제를 에틸 아세테이트 (1ml)로 세정하였다. 합한 여액을 0℃로 냉각하고, 침전물이 형성될 때까지 에틸 아세테이트중의 1.5M 브롬화수소로 산성화시켰다. 생성된 슬러리를 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 고형물을 여과하여 분리하고, 에틸 아세테이트(1ml)로 세정하여 40℃, 1mm Hg에서 16 시간 동안 건조시켜 0.352g(31%)의 오프-화이트 고형물을 수득하였다.
실시예 32
본 발명의 화합물을 위한 제형화 완충액으로서 50 mM 시트레이트 , 50 mM 아스 코 르베이트, pH 3.1, 2.44 mM EDTA 의 제조
제형화 제제의 실시예;
1L의 제형화 완충액의 제조를 위해서, 9.6g의 시트르산(USP), 8.8g의 아스코르브산(USP) 및 1.0g EDTA(에틸렌디아민-테트라아세트산, 디소듐-칼슘 염, 디하이드레이트, USP)를 테플론-코팅된 마그네틱 교반-바와 함께 1L 용적 플라스크에 가하였다. 주입을 위한 무균수(USP)를 플라스크의 90 내지 95% 최종 용적까지 가하였다. 용액을 격렬하게 교반시켜 모든 고형물을 용해시켰다. 완충액의 pH를 NaOH 용액을 사용하여 3.1로 조정하였다. WFI를 최종 용적으로 가하였다. 완충액을 0.2마이크론 필터 유닛을 통해서 진공여과하였다. 사용 전에, 용액을 질소로 1 내지 2 시간 동안 스파징시켰다. 제형화 완충액을 밀폐된 용기중에 4℃에서 질소하에 저장하였다.
제형된 약물 제제:
약물 생성물을 질소 헤드스페이스 하에 물-냉각된 재킷팅된 용기에서 사전냉 각된 질소 스파징된 제형화 완충액에 의한 고형 화합물(15)의 제어된 용해에 의해서 4℃에서 제형하였다. 제형된 화합물(15) 용액을 질소 헤드스페이스 하에 4℃에서 저장하였다.
용액중의 제형된 약물 제제의 실시예를 이하 기재한다:
10ml 용적 플라스크에 고형 화합물(15)(500mg)을 넣고 질소로 퍼징시켰다. 제형화 완충액(50mM 시트레이트, 50mM 아스코르베이트, 2.44mM EDTA, pH 3.1)을 용존 산소 함량이 <0.5mg/L가 될 때까지 질소하에 스파징시켜 얼음상에서 냉각시켰다. 완충액의 일부(약 5 내지 7ml)를 용적 플라스크에 가하고, 모든 고형물이 용해될 때까지 격렬하게 교반하였다. 완충액을 이어서 용적 플라스크의 10ml 표시까지 가하였다. 용액을 가능한 한 오랫동안 얼음상에서 냉각 유지시켰다. 주사기 필터(Millipore, Durapore membrane, 0.2 micron)가 장착된 10ml 주사기를 사용하여 등명하고 약간 갈색인 용액을 유리 바이알(USP 타입 I)내로 여과하였다. 제형된 화합물(15) 용액을 질소 헤드스페이스하에 4℃에서 저장하였다.
고체 형태의 제형된 약물 제제의 실시예를 이하 기재한다:
52.50g의 무균수를 자기교반 막대가 구비된 100ml 플라스크에 가하였다. 6.305g의 시트르산 일수화물을 100ml 플라스크에 가하고, 생성된 혼합물을 모든 시트르산이 용액내로 용해될 때까지 교반하였다. 5.284g의 L-아스코르브산을 이어서 100ml의 플라스크에 가하고, 용액을 모든 아스코르브산이 용액내로 용해될 때까지 교반하였다. 0.600g의 에데테이트 칼슘 디소듐을 이어서 100ml 플라스크에 가하고, 생성되는 혼합물을 모든 에데테이트 칼슘 디소듐이 용액내로 용해될 때까지 교 반하였다. 용액의 pH를 이어서 물중의 5M 수산화나트륨용액을 서서히 첨가함으로써 pH 3.1로 조정하였다. 용액을 이어서 여과(Millipak 20, 0.22 micron durapore)된 질소로 2 시간 동안 스파징시켰다. 52.04g의 스파징된 용액을 교반하면서 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 2.80g의 화합물(15)를 가하고 생성된 혼합물을 모든 화합물(15)가 용해될 때까지 교반하였다. 이러한 용액을 0℃에서 0.22 마이크론 기공 크기의 두라포어 밀리팩 200 필터(Durapore Millipak 200 filter)를 사용하여 무균 여과하였다. 이어서 수용 용기의 헤드스페이스를 여과((Millipak 20, 0.22 마이크론 두라포어)된 질소로 플러싱시켰다.
수용 용기를 이어서 -40℃로 사전 냉각된 동결건조기에 넣었다. 동결건조기 챔버를 1 기압에서 3시간 동안 -40℃에서 고정시켰다. 동결건조기 챔버의 압력을 이어서 1시간에 걸쳐서 100마이크론으로 저하시켰다. 챔버의 온도는 2 시간에 걸쳐서 -20℃로 상승시키고, 진공을 100마이크론에서 유지시켰다. 챔버의 온도를 이어서 2 시간에 걸쳐서 0℃로 상승시키고 진공을 100마이크론에서 유지시켰다. 챔버의 온도를 이어서 2 시간에 걸쳐서 +10℃로 상승시키고 진공을 100마이크론에서 유지시켰다. 챔버의 온도를 이어서 2 시간에 걸쳐서 +20℃로 상승시키고 진공을 100마이크론에서 유지시켰다. 챔버의 온도를 +20℃에서 48시간동안 유지시키고 진공을 100마이크론에서 유지시켰다. 챔버를 이어서 질소로 퍼징시키고 스토퍼를 포뮬레이션을 함유하는 용기에 부착하였다. 제형을 -20 ℃에서 저장하였다.
실시예 33
본 발명의 화합물을 위한 제형화 완충액 으로서 75 mM 시트레이트 , 170 mM 아스 코르베이트, pH 3.0, 2.44 mM EDTA , 1%(w/v) 감마- 시클로덱스트린의 제조
제형화 제제의 실시예:
1L의 제형화 완충액의 제조를 위해서, 14.4g 시트르산, 30g의 아스코르브산, 10g의 감마-시클로덱스트린(시클로옥타아밀로즈) 및 1.0g EDTA를 테플론 코팅된 자성 교반 막대와 함께 1L 용적 플라스크에 가하였다. 주입용 무균수를 플라스크의 90 내지 95% 최종 용적까지 가하였다. 용액을 모든 고형물이 용해되도록 격렬하게 교반하였다. 완충액의 pH를 NaOH 용액(NF 등급)을 사용하여 3.0으로 조정하였다. WFI를 최종 용적까지 가하였다. 완충액은 0.2 마이크론 필터 유닛을 통해서 진공 여과하였다. 사용전에, 용액을 질소로 1 내지 2 시간 동안 스파징시켰다. 제형화 완충액을 밀폐된 용기내에서 질소하에 4 ℃에서 저장하였다.
제형된 약물 제제의 실시예:
약물 생성물을 고형 화합물(15)을 질소 헤드스페이스 하에 사전 냉각된 질소-스파징된 제형화 완충액과 함께 조절하면서 용해시킴으로써 4℃에서 제형하였다. 제형된 화합물(15) 용액을 질소 헤드스페이스하에 4℃에서 저장하였다.
실시예 34
본 발명의 화합물을 위한 제형화 완충액 으로서 50 mM 시트레이트 , 25 mM 아스코르베이트, 1%(v/v) 폴리소르베이트 -80, 0.1%(w/v) EDTA , pH 3.0의 제조
제형화 제제의 실시예:
1L의 제형화 완충액의 제조를 위해서, 9.6g 시트르산, 4.4g의 아스코르브산, 10ml의 폴리소르베이트-80 및 1.0g EDTA를 테플론 코팅된 자성 교반 막대와 함께 1L 용적 플라스크에 가하였다. 주사용 무균수(WFI)를 플라스크의 90 내지 95% 최종 용적까지 가하였다. 용액을 모든 고형물이 용해되도록 격렬하게 교반하였다. 완충액의 pH를 NaOH 용액을 사용하여 3.0으로 조정하였다. WFI를 최종 용적까지 가하였다. 완충액은 0.2 마이크론 필터 유닛을 통해서 진공 여과하였다. 사용전에, 용액을 질소로 1 내지 2 시간 동안 스파징시켰다. 제형화 완충액을 밀폐된 용기내에서 질소하에 4 ℃에서 저장하였다.
제형된 약물 제제의 실시예:
약물 생성물을 고형 화합물(15)을 질소-스파징된 제형화 완충액과 함께 조절하면서 용해시킴으로써 제형하였다. 제형된 화합물(15) 용액을 질소 헤드스페이스하에 4℃에서 저장하였다.
실시예 35
시험관내 분석을 위한 물질 및 방법
세포 배양물
사람 암 세포주 SKBr3, MV4-11, K562, SK-MEL-28, LnCAP, 및 MDA-MB-468을 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection (Manassas, VA))으로부터 입수하였다. 다발성 골수종 RPMI-8226 및 MM1.s 세포를 테루 히데시마 박사 (Dr. Teru Hideshima, Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA)로부터 얻었다. 모든 세포주가 미코플라스마가 없는 것으로 측정되었다. 세포를 10% 열-불활성화된 FBS, 50유닛/ml 스트렙토 마이신 및 50 유닛/ml 페니실린이 보충된 RPMI-1640 배지에 유지시키고, 5% CO2중의 37℃에서 인큐베이션하였다. 유착성 세포를 실험을 위한 플레이팅 전에 칼슘 및 마그네슘 없는 인산염 완충 염수(PBS)중의 0.05% 트립신 및 0.02% EDTA로 해리시켰다.
시험관내 분석
MM1 .s 세포의 세포독성
알라마 블루 검정(Alamar Blue assay). MM1.s 세포(50,000/웰)를 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 알라마 블루를 웰에 가하고, 형광을 37℃에서의 4 시간 인큐베이션 후에 측정하였다.
SKBr3 세포의 세포독성
SKBr3 세포를 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 생존율 연구를 위해서, 알라마 블루를 가하고, 웰을 6 시간 인큐베이션 후에 판독하였다.
MDA -MB-468 세포의 세포독성
MDA-MB-468 세포를 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 생존율 연구를 위해서, 알라마 블루를 가하고, 웰을 6 시간 인큐베이션 후에 판독하였다.
MV4 -11 세포의 세포독성
MV4-11 세포를 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 3일 동안 인큐베이션하였 다. 세포 생존율을 알라마 블루 판독 결과를 이용하여 검정하였다.
K562 세포의 세포독성
K562 세포를 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 인큐베이션하였다. 세포 생존율을 알라마 블루 판독 결과를 이용하여 검정하였다.
SK- MEL -28 세포의 세포독성
2, 3, 또는 4일 배양중의 SK-MEL-28 세포에 증가하는 농도의 시험 화합물을 가하고, 세포 생존율을 알라마 블루를 이용하여 측정하였다.
LnCAP 세포의 세포독성
4일 동안의 배양중의 LnCAP 세포에 증가하는 농도의 시험 화합물을 가하고, 세포 생존율을 알라마 블루를 이용하여 측정하였다.
실시예 36
17- AAG 및 화합물 (15)에 대한 HSP90 에의 경쟁 결합 검정
물질
HeLa 세포(SPP-770)으로부터 분리된 본래의 사람 Hsp90 단백질, 재조합 개 Grp94(SPP-766) 및 재조합 사람 Hsp70(ESP-555)를 스트레스겐 바이오테크놀로지즈(Stressgen Biotechnologies (Victoria, BC))로부터 구매하였다. 컴플리트™(Complete™) 프로테아제 억제제 정제를 로쉬 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics (Indianapolis, IN))로부터 얻었다. 그 밖의 모든 화학약품 및 시약을 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구매하였으며, 이들은 분석 등급 이상의 등급이었다.
FP 결합검정--정제된 단백질에 대한 BODIPY - GDM 의 결합
문헌 [Llauger-Bufi L, Felts SJ, Huezo H, Rosen N, Chiosis G. Synthesis of novel fluorescent probes for the molecular chaperone Hsp90.Bioorg Med Chem Lett (2003) 13:3975-3978] 및 문헌 [Kim J, Felts S, Llauger L, He H, Huezo H, Rosen N, Chiosis G. Development of a fluorescence polarization assay for the molecular chaperone Hsp90.J Biomol Screening (2004) 9: 375- 381]을 기초로 한 과정을 변형시켰다. 20nM BODIPY-GDM 용액을 DMSO중의 20μM 원액 용액으로부터 FP 결합 검정 완충액[20 mM HEPES-KOH, pH 7.3, 1.0 mM EDTA, 100 mM 염화칼륨, 5.0 mM 염화마그네슘, 0.01% NP-40, 0.1mg/mL 소 γ-글로불린 (BGG), 1.0 mM DTT, 및 컴플리트™ 프로테아제 억제제]중에서 새롭게 제조하였다. 10ml의 이러한 용액을 블랙의 둥근 바닥 384-웰 마이크로플레이트(Corning #3676)의 각각의 웰에 분배하였다. FP 결합 검정 완충액중의 동일한 용적의 무균 희석된 사람 Hsp90 용액을 가하여 농도가 6.25μM에서 0.10nM까지 변화하는 최종 농도의 10nM BODIPY-GDM 및 Hsp90을 얻었다. 최종 DMSO 농도는 0.05%였다. 30℃에서 3 시간 동안 인큐베이션 한 후에, 형광 이방성을 485nm 여기 필터(excitation filter) 및 535 nm P/S 방출 필터(Perkin Elmer, Boston, MA)가 구비된 엔비젼 2100 멀티라벨 플레이트 리더(EnVision 2100 multilabel plate reader) 상에서 측정하였다.
17- AAG 와 유사체의 경쟁 반응
17-AAG 및 화합물(15)를 DMSO에 용해시켜 5.0 및 1.0mM 농도의 원액 용액을 생성시켰다. 각각의 화합물의 희석 시리즈를 FP 결합 검정 완충액에서 20μM에서 0.20nM까지 새롭게 제조하였다. 20nM BODIPY-GDM 및 80nM Hsp90을 함유하는 용액 을 FP 결합 검정 완충액(0.10% DMSO)중에 제조하였다. 384-웰 마이크로플레이트에서, BODIPY-GDM 및 Hsp90을 함유하는 용액 10μl를 동일한 용적의 화합물 희석 시리즈와 혼합하여 특정 화합물의 농도를 10μM로부터 0.10nM까지 변화시키면서 10nM BODIPY-GDM, 40nM Hsp90의 최종 농도를 얻었다. 최대 DMSO 농도는 최종 검정 혼합물에서 0.25%이다. 30℃에서 3 시간 동안 인큐베이션 한 후에, 형광 이방성을 엔비젼 2100 멀티라벨 플레이트 리더(EnVision 2100 multilabel plate reader) 상에서 측정하였다.
검정을 랩마스터 글로브 박스(LabMaster glove box (M. Braun, Stratham, NH))에서 질소 대기하에 수행하였다. 전형적으로는, 50ml의 FP 결합 검정 완충액을 반복된 흡인 사이클 및 아르곤 플러싱에 의해서 탈산소화시켰다. DMSO중의 화합물 원액 용액 및 단백질 용액을 동결된 액체로서 글로브 박스내로 넣었다. 모든 희석 및 후속되는 검정 성분의 혼합을 상기된 바와 같은 글로브 박스 내에서 수행사였다. 30℃에서 3 시간 동안 인큐베이션 한 후에, 마이크로플레이트를 글로브 박스에서 꺼내고, 형광 이방성을 엔비젼 2100 멀티라벨 플레이트 리더(EnVision 2100 multilabel plate reader) 상에서 즉시 측정하였다.
데이터 분석
Hsp90에 대한 BODIPY-GDM의 결합은 형광 이방성(FA) 및 세기(FI)와 동시에 증가한다. Kd를 계산하기 위해서, FI 대 Hsp90(단량체) 농도의 결합 곡선은 Hill 계수가 단순성을 위해서 1로 강제되는 하기 4-파라메터 논리함수에 의해서 구성된 다:
Figure 112006052225871-PCT00098
FImax(결합된 리간드) 및 FImin(자유 리간드)의 값으로부터, Q 인자가 다음 식에 의해서 계산된다:
Figure 112006052225871-PCT00099
FA 대 Hsp90 농도의 결합 곡선은 프로그램 사이언티스트(SCIENTIST)와 하기 방정식을 사용함으로써 구성되며:
Figure 112006052225871-PCT00100
FA는 리간드의 자유 및 결합된 형태로부터 정량된 분포 합으로서 표시된다:
Figure 112006052225871-PCT00101
경쟁 결합 곡선이 유사한 양상으로 분석된다. 억제제 농도를 증가시키는 함 수로서 FI의 감소는 하기 논리함수에 의해서 기재된다:
Figure 112006052225871-PCT00102
FA 대 억제제 농도의 곡선은 경쟁 결합 평형을 위한 명확한 함수를 이용함으로써 구성되어, 공지된 [E]total, [L]total, 및 Kd를 대입하면, Ki가 계산된다:
Figure 112006052225871-PCT00103
요약
이러한 실험은 퀴논 및 히드로퀴논 안사마이신(예, 17-AAG 및 화합물 (15)) 둘 모두가 활성 HSP90 억제제임을 입증하였다.
실시예 37
생체내 분석
다발성 골수종 모델
시험 화합물의 효과를 웅성 SCID/NOD 마우스 내의 사람 다발성 골수종 세포주 RPMI-8226에서 연구하였다. 이러한 연구에서 웅성 마우스에게 RPMI-8226 세포(1 x 107 세포)를 피하 이식하였다. 평균 종양 크기가 100mm3에 달하면, 동물을 무작위로 치료 그룹(N=10-15/그룹)으로 할당하여, 비히클(50mM 시트레이트, 50mM 아 스코르베이트, pH 3.0으로 조정된 2.4mM EDTA) 또는 100mg/kg(300mg/m2)의 시험 화합물을 주당 연속 3일씩 주입하였다. 시험 제품 또는 비히클은 꼬리 정맥을 통해서 0.2ml의 용적으로 약 20초에 걸쳐서 정맥내(IV) 투여되었다. 동물을 45일 후에 치사시키고, 종양의 용적을 비교하였다.
유방암 모델
MDA-MB-468 유방암 모델에서 연구를 수행하여 피하 종양을 감소시키는 시험 화합물의 능력을 평가하였다. 본 연구에서, 자성 nu/nu 흉선 제거 마우스에게 MDA-MB-468 세포(1 x 107 세포)를 피하 이식하였다. 평균 종양 크기가 100mm3에 달하면, 동물을 무작위로 하기 치료 그룹 중 하나(N=10-15/그룹)에 할당하였다; 매주 2회 비히클 또는 100mg/kg(300mg/m2)의 시험 화합물. 시험 제품 또는 비히클은 꼬리 정맥을 통해서 0.2ml의 용적으로 약 20초에 걸쳐서 정맥내(IV) 투여되었다. 동물을 120일 후에 치사시키고, 종양의 용적을 비교하였다.
난소암 모델
SKOV-3 난소암 마우스 제노그라프트(xenograft) 모델에서 연구를 수행하여 피하 종양을 감소시키는 시험 화합물의 능력을 평가하였다. 본 연구에서, 자성 nu/nu 흉선 제거 마우스에게 SKOV-3 세포(1 x 107 세포)를 피하 이식하였다. 평균 종양 크기가 100mm3에 달하면, 동물을 무작위로 하기 치료 그룹 중 하나(N=10-15/그 룹)에 할당하여, 주 2회 비히클 또는 100mg/kg(300mg/m2)의 시험 화합물을 투여하였다. 시험 제품 또는 비히클은 꼬리 정맥을 통해서 0.1ml의 용적으로 약 10초에 걸쳐서 정맥내(IV) 투여되었다. 동물을 88일 후에 치사시키고, 종양의 용적을 비교하였다.
루이스 쥐( Murine Lewis) 폐 모델
루이스 마우스 폐 모델에서 연구를 수행하여 폐 전이의 발생뿐만 아니라 피하 종양을 감소시키는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하였다. 본 연구에서, C57B1/6 마우스에게 루이스 폐 세포(1 x 106 세포)를 피하 이식하였다. 평균 종양 크기가 71mm3에 달하면, 동물(N=10-15/그룹)을 무작위로 하기 치료 그룹에 할당하였다; 월요일, 수요일 및 금요일(MWF)에 3회 사이클로 비히클 및 75mg/m2의 화합물. 각각의 사이클은 처리 주당 5일로 이루어졌다. 시험 제품 또는 비히클은 꼬리 정맥을 통해서 0.2ml의 용적으로 약 30초에 걸쳐서 정맥내(IV) 투여되었다. 동물을 25일 후에 치사시키고, 종양의 용적을 비교하였다.
전립선암
마우스 PC-3 전립선 제노그라프트 모델에서 두 연구를 수행하여, 단일 제제로서 또는 현재의 표준 제제와 함께 피하 종양을 감소시키는 시험 화합물의 능력을 평가하였다. 두 연구에서 웅성 nu/nu 흉선 제거 마우스에게 PC-3 세포(1 x 107 세 포)를 피하 이식하였다. 평균 종양 크기가 100mm3에 달하면, 동물을 무작위로 하기 치료 그룹(N=10-15/그룹)에 할당하였다. 첫 번째 연구에서는, 마우스에게 주당 2회 비히클 또는 시험 화합물 100mg/kg(300mg/m2)이 투여되었다. 시험 제품 또는 비히클은 꼬리 정맥을 통해서 0.2ml의 용적으로 약 20초에 걸쳐서 정맥내(IV) 투여되었다. 동물을 64일 후에 치사시키고, 종양의 용적을 비교하였다.
두 번째 연구를 본 모델에서 수행하여, 표준 제제, 즉, 탁소테레(Taxotere)와 함께 시험 화합물을 평가하였다. 본 연구에서는, 별도의 10-15 마우스 그룹 각각을 무작위로 할당하여, 주당 2회의 비히클 또는 시험 화합물 100mg/kg(300mg/m2), 주당 1회의 탁소테레 5mg/kg(15mg/m2) 또는 시험 화합물을 탁소테레와 함께 투여하였다. 동물을 64일 후에 치사시키고, 종양의 용적을 비교하였다.
실시예 38
생물학적 결과
본 발명의 히드로퀴논의 생물학적 활성 분석으로부터의 결과를 이하 기재한다. 모든 값은 편균±SEM으로 나타낸다. 데이터 분석은 다양한 분석중 한 분석으로 구성되며, 적절한 경우, 더네츠 시험(Dunnets test)이 이어져서 비히클과 처리 그룹 사이의 차이를 평가하였다. 차이는 p<0.05에서 현저한 것으로 사료된다.
Figure 112006052225871-PCT00104
균등물 및 참조에 의한 통합
본원에 기재된 실시예 및 구체예는 단지 예시 목적이며, 그러한 면에서 다양한 변경 또는 변화가 당업자에게는 제안될 수 있으며 본원의 사상 및 범위 및 청구범위의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허, 및 특허출원은 그들의 모든 내용이 본원에서 참조로서 통합된다.

Claims (151)

  1. 순수하고 분리된 화학식(1)의 화합물 또는 이의 유리 염기:
    Figure 112006052225871-PCT00105
    상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
    W는 산소 또는 황이고;
    Q는 산소, NR, N(아실) 또는 결합이고;
    X-는 약제학적으로 허용되는 산의 컨주게이트 염기이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이 거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 R4와 함께 4-8원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
    R5는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(1a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112006052225871-PCT00106
    여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
    R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
    각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
    R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
    각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하 고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
    화학식(1)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합형태일 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25가 메틸이고; R26이 수소이며; Q가 결합이고; W가 산소인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 산의 pKa가 물 중에서 약 -10 내지 약 7인 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 산의 pKa가 물 중에서 약 -10 내지 약 4인 화합물.
  5. 제 2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 산의 pKa가 물 중에서 약 -10 내지 약 1인 화합물.
  6. 제 2항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 산의 pKa가 물 중에서 약 -10 내지 약 -3인 화합물.
  7. 제 2항에 있어서, X-가 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 2항에 있어서, R1이 히드록시 또는 -OC(O)R8인 화합물.
  9. 제 2항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  10. 제 2항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16인 화합물.
  11. 제 2항에 있어서, R5가 수소이거나 하기 화학식(1a)인 화합물:
    Figure 112006052225871-PCT00107
    상기 식에서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제 2항에 있어서, R6 및 R7이 함께 이중 결합을 형성하는 화합물.
  13. 제 2항에 있어서, R27이 수소인 화합물.
  14. 제 2항에 있어서, R1 이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소인 화합물.
  15. 제 2항에 있어서, R1은 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16인 화합물.
  16. 제 2항에 있어서, R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[(CR2)p]-R16이며; R5가 수소 또는 하기 화학식(1a)인 화합물:
    Figure 112006052225871-PCT00108
    상기 식에서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  17. 제 2항에 있어서, R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[(CR2)p]-R16이며; R5가 수소 또는 하기 화학식(1a)이고; R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하는 화합물:
    Figure 112006052225871-PCT00109
    상기 식에서,
    R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  18. 제 2항에 있어서, R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알 킬 또는 -[(CR2)p]-R16이며; R5가 수소 또는 하기 화학식(1a)이고; R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하며; R27이 수소인 화합물:
    Figure 112006052225871-PCT00110
    상기 식에서,
    R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  19. 제 2항에 있어서, R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[(CR2)p]-R16이며; R5가 수소 또는 하기 화학식(1a)이고; R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하며; R27이 수소이고; X-가 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2P04 -, HS04 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006052225871-PCT00111
    상기 식에서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  20. 제 2항에 있어서, R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알 킬 또는 -[(CR2)p]-R16이며; R5가 수소 또는 하기 화학식(1a)이고; R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하며; R27이 수소이고; X-가 클로라이드 및 브로미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006052225871-PCT00112
    상기 식에서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  21. 하기 화학식 (2)의 절대 입체화학 구조를 지니는 순수하고 분리된 화합물 또는 이의 유리 염기:
    Figure 112006052225871-PCT00113
    상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
    X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 히드록실 또는 -OC(O)R8이고;
    R3 및 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이거나; R3은 R4와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    R5는 수소이거나 화학식(1a)를 나타내며:
    Figure 112006052225871-PCT00114
    여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
    R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
    R27은 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고;
    단, R1이 히드록실이고, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R27이 수소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
    이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
  22. 제 21항에 있어서, R1이 히드록실인 화합물.
  23. 제 21항에 있어서, R3이 알릴인 화합물.
  24. 제 21항에 있어서, R3이 하기 화학식(9)인 화합물 또는 이의 유리 염기:
    Figure 112006052225871-PCT00115
    상기 식에서,
    X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  25. 제 21항에 있어서, R4이 수소인 화합물.
  26. 제 21항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  27. 제 21항에 있어서, R6 및 R7이 함께 결합을 형성하는 화합물.
  28. 제 21항에 있어서, R27이 수소인 화합물.
  29. 제 21항에 있어서, R1이 히드록실이고; R3이 알릴이며; R4가 수소인 화합물.
  30. 제 21항에 있어서, R1이 히드록실이고; R3이 하기 화학식(9)이며; R4가 수소인 화합물 또는 이의 유리 염기:
    Figure 112006052225871-PCT00116
    상기 식에서,
    X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  31. 제 21항에 있어서, R1이 히드록실이고; R3이 알릴이며; R4가 수소이고; R5가 수소인 화합물.
  32. 제 21항에 있어서, R1이 히드록실이고; R3이 하기 화학식(9)이며; R4가 수소이고; R5가 수소인 화합물 또는 이의 유리 염기:
    Figure 112006052225871-PCT00117
    상기 식에서,
    X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  33. 제 21항에 있어서, R1이 히드록실이고; R3이 알릴이며; R4가 수소이고; R5가 수소이며; R6 및 R7이 함께 결합을 형성하는 화합물.
  34. 제 21항에 있어서, R1이 히드록실이고; R3이 하기 화학식(9)이며; R4가 수소이고; R5가 수소이며; R6 및 R7이 함께 결합을 형성하는 화합물 또는 이의 유리 염기:
    Figure 112006052225871-PCT00118
    상기 식에서,
    X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  35. 제 21항에 있어서, R1이 히드록실이고; R3이 알릴이며; R4가 수소이고; R5가 수소이며; R6 및 R7이 함께 결합을 형성하고; R27이 수소인 화합물.
  36. 제 21항에 있어서, R1이 히드록실이고; R3이 하기 화학식(9)이며; R4가 수소이고; R5가 수소이며; R6 및 R7이 함께 결합을 형성하고; R27이 수소인 화합물 또는 이의 유리 염기:
    Figure 112006052225871-PCT00119
    상기 식에서,
    X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  37. 하기 화학식(3)으로 나타내는 절대 입체화학 구조를 지니는 순수하고 분리된 화합물:
    Figure 112006052225871-PCT00120
    상기 식에서,
    X-는 클로라이드, 브로미드, 요오디드, H2PO4 -, HSO4 -, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메틸설포네이트, 10-캄포르설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트, 시클람산 염, 티오시안산 염, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 옥살레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  38. 제 37항에 있어서, X-가 클로라이드인 화합물.
  39. 제 37항에 있어서, X-가 브로미드인 화합물.
  40. 제 1항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 아미노산을 포함하는 조성물.
  41. 제 40항에 있어서, 아미노산이 하기 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물:
    Figure 112006052225871-PCT00121
    Figure 112006052225871-PCT00122
  42. 하기 화학식(4)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006052225871-PCT00123
    상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
    W는 산소 또는 황이고;
    Z는 산소 또는 황이고;
    Q는 산소, NR, N (아실) 또는 결합이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C(R30)2이고; 여기서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; -[(CR2)p]-R16이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이거나; R1 및 R2는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(4a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112006052225871-PCT00124
    여기서, R17은 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 둘 모두 수소이거나; R5 및 R6은 함께 결합을 형성하고;
    R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
    각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
    R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
    각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클 로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    화학식(4)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합 형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
  43. 제 42항에 있어서, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25가 메틸이고; R26이 수소이며; Q가 결합이고; Z 및 W가 산소인 화합물.
  44. 제 43항에 있어서, R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8인 화합물.
  45. 제 43항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  46. 제 43항에 있어서, R3이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로알르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16인 화합물.
  47. 제 43항에 있어서, R4가 수소이거나 하기 화학식(1a)인 화합물:
    Figure 112006052225871-PCT00125
    상기 식에서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  48. 제 43항에 있어서, R6 및 R7이 함께 결합을 형성하는 화합물.
  49. 제 43항에 있어서, X 및 Y가 -CH2-인 화합물.
  50. 제 43항에 있어서, n이 0이고; m이 0 또는 1인 화합물.
  51. 제 43항에 있어서, R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소인 화합물.
  52. 제 43항에 있어서, R1은 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3이 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16인 화합물.
  53. 제 43항에 있어서, R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3이 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[(CR2)p]-R16이며; R4가 수소 또는 하기 화학식(1a)인 화합물:
    Figure 112006052225871-PCT00126
    상기 식에서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  54. 제 43항에 있어서, R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3이 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[(CR2)p]-R16이며; R4가 수소 또는 하기 화학식(1a)이고; R5 및 R6이 함께 결합을 형성하는 화합물:
    Figure 112006052225871-PCT00127
    상기 식에서,
    R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  55. 제 43항에 있어서, R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3이 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[(CR2)p]-R16이며; R4가 수소 또는 하기 화학식(1a)이고; R5 및 R6이 함께 결합을 형성하며; X 및 Y가 -CH2-인 화합물:
    Figure 112006052225871-PCT00128
    상기 식에서,
    R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  56. 제 43항에 있어서, R1이 히드록실 또는 -OC(O)R8이고; R2가 수소이며; R3이 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[(CR2)p]-R16이 며; R4가 수소 또는 하기 화학식(1a)이고; R5 및 R6이 함께 결합을 형성하며; X 및 Y가 -CH2-이고; n이 0이며; m이 0 또는 1인 화합물:
    Figure 112006052225871-PCT00129
    상기 식에서,
    R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  57. 하기 화학식(5)로 나타낸 절대 입체화학 구조를 지니는 화합물:
    Figure 112006052225871-PCT00130
    상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C(R30)2이고; 여기서, 각각의 R30은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; -[(CR2)p]-R16이고;
    R1은 히드록실, 또는 -OC(O)R8이고;
    R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R5 및 R6은 둘 모두 수소이거나; R5 및 R6은 함께 결합을 형성하고;
    R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
    R27은 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고;
    이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
  58. 제 57항에 있어서, R1이 히드록실인 화합물.
  59. 제 57항에 있어서, R3이 알릴인 화합물.
  60. 제 57항에 있어서, R5 및 R6이 함께 결합을 형성하는 화합물.
  61. 제 57항에 있어서, R27이 수소인 화합물.
  62. 제 57항에 있어서, X 및 Y가 -CH2-인 화합물.
  63. 제 57항에 있어서, n이 0이고; m이 0 또는 1인 화합물.
  64. 제 57항에 있어서, R1이 히드록실이고; R3이 알릴인 화합물.
  65. 제 57항에 있어서, R1은 히드록실이고; R3이 알릴이며; R5이 및 R6이 함께 결합을 형성하는 화합물.
  66. 제 57항에 있어서, R1은 히드록실이고; R3이 알릴이며; R5이 및 R6이 함께 결합을 형성하고; R27이 수소인 화합물.
  67. 제 57항에 있어서, R1은 히드록실이고; R3이 알릴이며; R5이 및 R6이 함께 결합을 형성하고; R27이 수소이며; X 및 Y가 -CH2-인 화합물.
  68. 제 57항에 있어서, R1은 히드록실이고; R3이 알릴이며; R5이 및 R6이 함께 결합을 형성하고; R27이 수소이며; X 및 Y가 -CH2-이고; n이 0이고; m이 0 또는 1인 화합물.
  69. 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112006052225871-PCT00131
  70. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 하기 화학식(6)의 화합물 또는 이의 유리 염기를 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112006052225871-PCT00132
    상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
    W는 산소 또는 황이고;
    Q는 산소, NR, N(아실) 또는 결합이고;
    X-는 약제학적으로 허용되는 산과의 컨주게이트 염기이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이 거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 R4와 함께 4-8원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
    R5는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(6a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112006052225871-PCT00133
    여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
    R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
    각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
    R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
    각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하 고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
    화학식(6)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합 형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
  71. 제 70항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  72. 제 70항에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  73. 제 70항에 있어서, 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  74. 제 70항에 있어서, 항산화제 및 완충제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  75. 제 70항에 있어서, 항산화제 및 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  76. 제 70항에 있어서, 완충제 및 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  77. 제 70항에 있어서, 항산화제, 완충제 및 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  78. 제 77항에 있어서, 항산화제가 아스코르베이트, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트, 티오글리세롤, 소듐 메르캅토아세테이트, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트, 아스코르빌팔미테이트, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 레시틴, 프로필 칼레이트, 또는 알파-토코페롤인 약제학적 조성물.
  79. 제 77항에 있어서, 항산화제가 아스코르베이트인 약제학적 조성물.
  80. 제 77항에 있어서, 완충제가 시트레이트, 아스코르베이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 카르보네이트, 푸마레이트, 아세테이트, 타르타레이트, 말레이트, 석시네이트, 락테이트, 말레에이트, 글리신, 또는 그 밖의 천연 α- 또는 β-아미노산인 약제학적 조성물.
  81. 제 77항에 있어서, 완충제가 시트레이트인 약제학적 조성물.
  82. 제 77항에 있어서, 금속 킬레이터가 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 및 그의 염, DTPA(디에틸렌-트리아민-펜타-아세트산) 및 그의 염, EGTA 및 그의 염, NTA(니트릴로아세트산) 및 그의 염, 소르비톨 및 그의 염, 타르타르산 및 그의 염, N-히드록시 이미노디아세테이트 및 그의 염, 히드록시에틸-에틸렌 디아민-테트라아세트산 및 그의 염, 1- 및 3-프로판디아민 테트라아세트산 및 그들의 염, 1- 및 3-디아미노-2-히드록시프로판 테트라-아세트산 및 그의 염, 소듐 글루코네이트, 히드록시 에탄 디포스폰산 및 그의 염, 또는 인산 및 그의 염인 약제학적 조성물.
  83. 제 77항에 있어서, 금속 킬레이터가 EDTA인 약제학적 조성물.
  84. 제 77항에 있어서, 완충제가 시트레이트이고, 항산화제가 아스코르베이트이며, 금속 킬레이터가 EDTA인 약제학적 조성물.
  85. 제 84항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 몰비가 약 0.001 내지 약 0.1의 범위인 약제학적 조성물.
  86. 제 84항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 몰비가 약 0.01 내지 약 0.05의 범위인 약제학적 조성물.
  87. 제 84항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 몰비가 약 0.001 내지 약 1의 범위인 약제학적 조성물.
  88. 제 84항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 몰비가 약 0.01 내지 약 1의 범위인 약제학적 조성물.
  89. 제 84항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 몰비가 약 0.05 내지 약 2의 범위인 약제학적 조성물.
  90. 제 84항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 몰비가 약 0.2 내지 약 1의 범위인 약제학적 조성물.
  91. 제 84항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 몰비가 약 0.001 내지 약 0.1의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 몰비가 약 0.001 내지 약 1의 범위인 약제학적 조성물.
  92. 제 84항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 몰비가 약 0.01 내지 약 0.05의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 몰비가 약 0.01 내지 약 1의 범위인 약제학적 조성물.
  93. 제 84항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 몰비가 약 0.001 내지 약 0.1의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 몰비가 약 0.001 내지 약 1의 범위이며, 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 몰비가 약 0.05 내지 약 2의 범위인 약제학적 조성물.
  94. 제 84항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 몰비가 약 0.01 내지 약 0.05의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 몰비가 약 0.01 내지 약 1의 범위이며, 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 몰비가 약 0.2 내지 약 1의 범위인 약제학적 조성물.
  95. 제 70항 내지 94항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  96. 제 95항에 있어서, 가용화제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 벤질 알콜, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 시클로덱스트린, 또는 폴록사머인 약제학적 조성물.
  97. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 하기 화학식(6)의 화합물 또는 이의 유리 염기; 및 약 0.00001% 내지 약 5%(m/v)의 범위로 존재하는 하기 화학식 (10)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112006052225871-PCT00134
    Figure 112006052225871-PCT00135
    상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
    W는 산소 또는 황이고;
    Q는 산소, NR, N(아실) 또는 결합이고;
    X-는 약제학적으로 허용되는 산과의 컨주게이트 염기이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 -[(CR2)p]-R16로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 R4와 함께 4-8원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
    R5는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(6a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112006052225871-PCT00136
    여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
    R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
    각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
    R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
    각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
    화학식(6 또는 10)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합 형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
  98. 제 97항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  99. 제 97항에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  100. 제 97항에 있어서, 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  101. 제 97항에 있어서, 항산화제 및 완충제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  102. 제 97항에 있어서, 항산화제 및 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  103. 제 97항에 있어서, 완충제 및 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  104. 제 97항에 있어서, 항산화제, 완충제 및 금속 킬레이터를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  105. 제 104항에 있어서, 항산화제가 아스코르베이트, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설페이트, 소듐 설파이트, 티오글리세롤, 소듐 메르캅토아세테이트, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트, 아스코르빌팔미테이트, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 레시틴, 프로필 칼레이트, 또는 알파-토코페롤인 약제학적 조성물.
  106. 제 104항에 있어서, 항산화제가 아스코르베이트인 약제학적 조성물.
  107. 제 104항에 있어서, 완충제가 시트레이트, 아스코르베이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 카르보네이트, 푸마레이트, 아세테이트, 타르타레이트, 말레이트, 석시네이트, 락테이트, 말레에이트, 글리신, 또는 그 밖의 천연 α- 또는 β-아미노산인 약제학적 조성물.
  108. 제 104항에 있어서, 완충제가 시트레이트인 약제학적 조성물.
  109. 제 104항에 있어서, 금속 킬레이터가 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 및 그의 염, DTPA(디에틸렌-트리아민-펜타-아세트산) 및 그의 염, EGTA 및 그의 염, NTA(니트릴로아세트산) 및 그의 염, 소르비톨 및 그의 염, 타르타르산 및 그의 염, N-히드록시 이미노디아세테이트 및 그의 염, 히드록시에틸-에틸렌 디아민-테트라아세트산 및 그의 염, 1- 및 3-프로판디아민 테트라아세트산 및 그들의 염, 1- 및 3-디아미노-2-히드록시프로판 테트라-아세트산 및 그의 염, 소듐 글루코네이트, 히드록시 에탄 디포스폰산 및 그의 염, 또는 인산 및 그의 염인 약제학적 조성물.
  110. 제 104항에 있어서, 금속 킬레이터가 EDTA인 약제학적 조성물.
  111. 제 104항에 있어서, 완충제가 시트레이트이고, 항산화제가 아스코르베이트이며, 금속 킬레이터가 EDTA인 약제학적 조성물.
  112. 제 111항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 몰비가 약 0.001 내지 약 0.1의 범위인 약제학적 조성물.
  113. 제 111항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 몰비가 약 0.01 내지 약 0.05의 범위인 약제학적 조성물.
  114. 제 111항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 몰비가 약 0.001 내지 약 1의 범위인 약제학적 조성물.
  115. 제 111항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 몰비가 약 0.01 내지 약 1의 범위인 약제학적 조성물.
  116. 제 111항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 몰비가 약 0.05 내지 약 2의 범위인 약제학적 조성물.
  117. 제 111항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 몰비가 약 0.2 내지 약 1의 범위인 약제학적 조성물.
  118. 제 111항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 몰비가 약 0.001 내 지 약 0.1의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 몰비가 약 0.001 내지 약 1의 범위인 약제학적 조성물.
  119. 제 111항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 몰비가 약 0.01 내지 약 0.05의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 몰비가 약 0.01 내지 약 1의 범위인 약제학적 조성물.
  120. 제 111항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 몰비가 약 0.001 내지 약 0.1의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 몰비가 약 0.001 내지 약 1의 범위이며, 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 몰비가 약 0.05 내지 약 2의 범위인 약제학적 조성물.
  121. 제 111항에 있어서, 화학식(6)의 화합물에 대한 EDTA의 몰비가 약 0.01 내지 약 0.05의 범위이고, 화학식(6)의 화합물에 대한 아스코르브산의 몰비가 약 0.01 내지 약 1의 범위이며, 화학식(6)의 화합물에 대한 시트레이트의 몰비가 약 0.2 내지 약 1의 범위인 약제학적 조성물.
  122. 제 97항 내지 121항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  123. 제 122항에 있어서, 가용화제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 벤질 알콜, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 시클로덱스트린, 또는 폴록사머인 약제학적 조성물.
  124. 제 70항 내지 제94항 또는 제 97항 내지 제 121항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(6)의 화합물이 약 0.00016M 내지 약 0.160M의 농도로 존재하는 약제학적 조성물.
  125. 제 70항 내지 제94항 또는 제 97항 내지 제 121항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(6)의 화합물이 약 0.00032M 내지 약 0.080M의 농도로 존재하는 약제학적 조성물.
  126. 제 1항 내지 제 69항 중 어느 한 항에 따른 치료학적 유효량의 화합물 또는 제 70항 내지 제 125항 중 어느 한 항에 따른 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여 암을 치료하는 방법.
  127. 제 126항에 있어서, 암이 조혈기관계, 면역계, 내분비계, 폐계, 위장관계, 근골격계, 생식계, 중추신경계, 또는 비뇨기계의 암인 방법.
  128. 제 126항에 있어서, 암이 포유동물의 골수 조직, 림프 조직, 췌장 조직, 감 상샘 조직, 폐, 결장 조직, 직장 조직, 항문 조직, 간 조직, 피부, 골, 난소 조직, 자궁 조직, 자궁경부 조직, 유방, 전립선, 고환 조직, 뇌, 뇌줄기, 수막 조직, 신장, 또는 방광에 위치하는 방법.
  129. 제 126항에 있어서, 암이 포유동물의 골수 조직, 림프 조직, 유방, 폐, 난소, 또는 전립선에 위치하는 방법.
  130. 제 126항에 있어서, 암이 유방암, 다발성 골수종, 전립선암, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphom), 비호지킨 림프종, 급성 림프구백혈병, 만성 립프구백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 신장 세포 암종, 악성흑색종, 췌장암, 폐암, 직장결장암종, 결장암, 뇌암, 신장암 및 머리 및 경부암, 방광암, 갑상선암, 난소암, 자궁경부암, 또는 골수형성이상증후군인 방법.
  131. 제 126항에 있어서, 포유동물 암이 유방암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종, 소세포폐암, 난소암, 또는 전립선암인 방법.
  132. 제 126항에 있어서, 포유동물이 영장류, 말, 개(canine), 고양이, 또는 소인 방법.
  133. 제 126항에 있어서, 포유동물이 사람인 방법.
  134. 제 126항에 있어서, 화합물의 투여 방식이 흡입, 경구, 정맥내, 설하, 안구, 경피, 직장, 질, 국소, 근육내, 동맥내, 경막내, 피하, 구강, 또는 비내투여인 방법.
  135. 제 126항에 있어서, 투여 방식이 정맥내 투여인 방법.
  136. 화학식(7)의 화합물을 반응용매 중에서 환원제와 혼합하여 화학식(8)의 화합물을 제조하고; 화학식(8)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산과 혼합하여 화학식(1)의 화합물을 제조함을 포함하여 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006052225871-PCT00137
    Figure 112006052225871-PCT00138
    상기 식에서, 각각의 경우에 독립적으로,
    W는 산소 또는 황이고;
    Q는 산소, NR, N(아실) 또는 결합이고;
    X-는 약제학적으로 허용되는 산과의 컨주게이트 염기이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알 킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 히드록실, 알콕실, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OS02R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14, 또는 할라이드이고; R2는 수소, 알킬, 또는 아르알킬이거나; R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)-, 또는 -(C=N-R)-을 나타내고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 및 -[(CR2)p]-R16으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 R4와 함께 4-8원의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
    R5는 H, 알킬, 아르알킬, 및 화학식(6a)의 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112006052225871-PCT00139
    여기서, R17은 독립적으로 수소, 할라이드, 히드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카르복사미드, 카르복실, 니트릴, -COR18, -C02R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)S02R19, -N(R18)C(0)N(R18)(R19), 및 -CH20-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 둘 모두 수소이거나; R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
    R8은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R10 및 R11은 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    R12는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 -[(CR2)p]-R16이고;
    R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 및 -[(CR2)p]-R16으 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R13 및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    각각의 R16은 독립적으로 수소, 히드록실, 아실아미노, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19), 및 -P(O)(OR18)(OR19)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R18은 R19와 함께 치환되거나 치환되지 않은 4-8원 고리를 나타내고;
    각각의 R20, R21, R22, R24 및 R25는 독립적으로 알킬이고;
    R23은 알킬, -CH2OH, -CHO, -COOR18, 또는 -CH(OR18)2이고;
    각각의 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클 로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R6 및 R7이 함께 이중결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, Q가 결합이고, W가 산소인 경우; R3 및 R4는 둘 모두 수소가 아닐 뿐만 아니라 함께 치환되지 않은 아제티딘을 나타내지도 않으며;
    화학식(1)의 입체 중심에서의 절대 입체화학은 R 또는 S 형이거나 이의 혼합 형태일 수 있고, 이중 결합의 입체화학은 E 또는 Z형이거나 이의 혼합 형태일 수 있다.
  137. 제 136항에 있어서, 환원제가 소듐 히드로설파이트, 아연, 아스크르브산, 또는 전기화학적 환원인 방법.
  138. 제 136항에 있어서, 환원제가 소듐 히드로설파이트인 방법.
  139. 제 136항에 있어서, 반응 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, THF, 2-MeTHF, 디에틸 에테르, 디글라임, 1,2-디메톡시에탄, MTBE, THP, 디옥산, 2-에톡시부탄, 메틸 부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이 트, 2-부타논, 물 및 이의 혼합물인 방법.
  140. 제 136항에 있어서, 반응 용매가 에틸 아세테이트와 물의 혼합물인 방법.
  141. 제 136항에 있어서, 산의 pKa가 물 중에서 약 -10 내지 약 7인 방법.
  142. 제 136항에 있어서, 산의 pKa가 물 중에서 약 -10 내지 약 4인 방법.
  143. 제 136항에 있어서, 산의 pKa가 물 중에서 약 -10 내지 약 1인 방법.
  144. 제 136항에 있어서, 산의 pKa가 물 중에서 약 -10 내지 약 -3인 방법.
  145. 제 136항에 있어서, 산이 HCl, HBr, H2SO4, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플산, 캄포르설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 시클람산, 티오시안산, 나프탈렌-2-설폰산, 또는 옥살산인 방법.
  146. 제 136항에 있어서, 산이 HCl인 방법.
  147. 제 136항에 있어서, 산이 HBr인 방법.
  148. 제 136항에 있어서, 산이 가스로서 첨가되는 방법.
  149. 제 136항에 있어서, 산이 유기 용매에 용해되는 방법.
  150. 제 149항에 있어서, 유기 용매가 유기 용액 중의 히드로퀴논 함유 안사마이신에 대해서 EtOAc, DCM, IPA 또는 디옥산, 예컨대, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 클로로벤젠, THF, 2-MeTHF, 디에틸 에테르, 디글라임, 1,2-디메톡시에탄, MTBE, THP, 디옥산, 2-에톡시부탄, 메틸 부틸 에테르, 메틸 아세테이트, 또는 2-부타논인 방법.
  151. 제 144항 내지 제 150항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 히드록실이고, R2가 수소이며, R3이 알릴이고, R4가 수소이며, R5가 H이고, R6 및 R7이 함께 결합을 형성하고, R20이 메틸이고, R21이 메틸이며, R22가 메틸이고, R23이 메틸이며, R24가 메틸이고, R25가 메틸이며, R26이 수소이고, R27이 수소이며, W가 산소이고, Q가 결합인 방법.
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