RU2006126797A - Аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака - Google Patents

Аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака Download PDF

Info

Publication number
RU2006126797A
RU2006126797A RU2006126797/04A RU2006126797A RU2006126797A RU 2006126797 A RU2006126797 A RU 2006126797A RU 2006126797/04 A RU2006126797/04 A RU 2006126797/04A RU 2006126797 A RU2006126797 A RU 2006126797A RU 2006126797 A RU2006126797 A RU 2006126797A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydrogen
group
alkyl
compound
aralkyl
Prior art date
Application number
RU2006126797/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2484086C2 (ru
RU2484086C9 (ru
Inventor
Джулиан АДАМС (US)
Джулиан АДАМС
Юнь ГАЛ (US)
Юнь ГАЛ
ЭВАНГЕЛИНОС Асимина Т. ГЕОРГЕС (US)
ЭВАНГЕЛИНОС Асимина Т. ГЕОРГЕС
Луи ГРЕНЬЕ (US)
Луи ГРЕНЬЕ
Джеймс Р. ПОРТЕР (US)
Джеймс Р. ПОРТЕР
Роджер Х. ПЭК (US)
Роджер Х. ПЭК
Джеймс Л. РАЙТ (US)
Джеймс Л. РАЙТ
Original Assignee
Инфинити Фамэсьютикэлс, Инк. (US)
Инфинити Фамэсьютикэлс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34744040&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2006126797(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инфинити Фамэсьютикэлс, Инк. (US), Инфинити Фамэсьютикэлс, Инк. filed Critical Инфинити Фамэсьютикэлс, Инк. (US)
Publication of RU2006126797A publication Critical patent/RU2006126797A/ru
Publication of RU2484086C2 publication Critical patent/RU2484086C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2484086C9 publication Critical patent/RU2484086C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Claims (151)

1. Очищенное и выделенное соединение формулы 1
Figure 00000001
или его свободное основание,
где в каждом случае независимо
W означает кислород или серу,
Q означает кислород, NR, N(ацил) или связь;
X- означает коньюгат основания с фармацевтически приемлемой кислотой;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
R1 означает гидроксил, алкоксил, -ОС(О)R8, -OC(O)OR9, -OC(О)NR10R11, -OSO2R12, -OC(О)NHSO2NR13R14, -NR13R14 или галоген; а R2 означает водород, алкил или аралкил; или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -(C=О)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)- или -(C=N-R)-;
R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)p]-R16; или R3 и R4 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R5 выбирают из группы, включающей водород, аклил, аралкил и группу формулы 1а:
Figure 00000002
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил;
R6 и R7 оба означают водород или R6 и R7 образуют химическую связь;
R8 означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R9 означает алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R10 и R11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)p]-R16, или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R12 означает алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)p]-R16; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ациламино, -N(R18)COR19, -N(R18)C(О)OR19, N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(О)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(О)OR18, -COOR18, -C(О)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(О)OR18, -OP(O)(OR18)(О-R19), -N(R18)P(О)(OR18)(OR19) и -P(О)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил, или R18 вместе с R19 образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20, R21, R22, R24 и R25 в каждом случае независимо означает алкил;
R23 означает алкил, -СН2ОН, -СНО, -COOR18 или -CH(OR18)2;
R26 и R27 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
при условии, что, если R1 означает гидроксил, R2 означает водород, R6 и R7 образуют вместе двойную связь, R20 означает метил, R21 означает метил, R22 означает метил, R23 означает метил, R24 означает метил, R25 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, Q означает связь, a W означает кислород, то R3 и R4 оба не означают водород и вместе не образуют незамещенный азетидин, и
абсолютные стереохимические изомеры при асимметрическом центре формулы 1 означают R или S изомеры или их смесь, а стереохимические изомеры по двойной связи означают Е или Z изомеры или их смесь.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R20, R21, R22, R23, R24 и R25 означают метил, R26 означает водород, Q означает связь, а W означает кислород.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что рКа указанной фармацевтически приемлемой кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно 7.
4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что рКа указанной фармацевтически приемлемой кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно 4.
5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что рКа указанной фармацевтически приемлемой кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно 1.
6. Соединение по п.2, отличающееся тем, что рКа указанной фармацевтически приемлемой кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно -3.
7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что X- выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, Н2РО4 -, HSO4 -, метилсульфонат, бензол-сульфонат, пара-толуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданистоводородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат.
8. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8.
9. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R2 означает водород.
10. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R3 и R4 независимо означают водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16.
11. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R3 означает водород или группу формулы 1а:
Figure 00000002
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил,
12. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R6 и R7 вместе образуют двойную связь.
13. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R27 означает водород.
14. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, a R2 означает водород.
15. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, а R3 и R4 независимо означают водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или -[(CR2)P]-R16.
16. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OCR8, R2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или -[(CR2)р]-R16, a R5 означает водород или группу формулы 1а:
Figure 00000002
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил.
17. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16, a R5 означает водород или группу формулы 1а:
Figure 00000002
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил, a R6 и R7 вместе образуют двойную связь.
18. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(О)R8, R2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16, a R5 означает водород или группу формулы 1а:
Figure 00000002
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, a R27 означает водород.
19. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(О)R8, R2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16, a R5 означает водород или группу формулы 1а:
Figure 00000002
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R27 означает водород, а X- выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, Н2РО4 -, HSO4 -, метилсульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонатнафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат.
20. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(О)R8, R2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или [(CR2)p]-R16, a R5 означает водород или группу формулы 1а:
Figure 00000003
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R27 означает водород, а X- выбирают из группы, включающей хлорид и бромид.
21. Очищенное и выделенное стереосоединение формулы 2:
Figure 00000004
или его свободное основание,
где в каждом случае независимо
X- выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, H2PO4 -, HSO4 -, метилсульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат;
R1 означает гидроксил или -OC(О)R8;
R3 и R4 означают водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16; или R3 вместе с R4 образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R5 означает водород или имеет формулу 1а:
Figure 00000002
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил;
R6 и R7 означают водород или R6 и R7 вместе образуют химическую связь;
R8 означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16; R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ациламино, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(О)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R19), -OS(O)2OR18, -S(О)2OR18, -OP(О)(OR18)(OR19), -N(R18)P(О)(OR18)(OR19) и -P(О)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил; или R18 и R19 образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R27 означает водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
при условии, что, если R1 означает гидроксил, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R27 означает водород, то R3 и R4 оба не означают водород и вместе не образуют незамещенный азетидин; и
его стереоизомеры при двойной связи означают Е или Z изомеры или их смесь.
22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил.
23. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R3 означает аллил.
24. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R3 означает группу формулы 9:
Figure 00000005
или его свободное основание,
где Х- 1 выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, Н2РО4 -, HSO4 -, метилсульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат.
25. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R4 означает водород.
26. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R5 означает водород.
27. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R6 и R7 вместе образуют связь.
28. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R27 означает водород.
29. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, a R4 означает водород.
30. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает группу формулы 9:
Figure 00000006
или его свободное основание,
где X- 1, выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, Н2РО4 -, HSO4 -, метилсульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат; R4 означает водород.
31. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R4 означает водород, и R5 означает водород.
32. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает группу формулы 9:
Figure 00000007
или его свободное основание,
где Х- 1 выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, Н2РО4 -, HSO4 -, метилсульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат; R4 означает водород, а R5 означает водород.
33. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R4 означает водород, R5 означает водород, a R6 и R7 вместе образуют связь.
34. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает группу формулы 9:
Figure 00000008
или его свободное основание,
где Х- 1 выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, Н2РО4 -, HSO4 -, метилсульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат; R4 означает водород, R5 означает водород, a R6 и R7 вместе образуют связь.
35. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R4 означает водород, R5 означает водород, R6 и R7 вместе образуют связь, a R27 означает водород.
36. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает группу формулы 9:
Figure 00000009
или его свободное основание,
где Х- 1 выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, Н2РО4 -, HSO4 -, метилсульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат; R4 означает водород, R5 означает водород, R6 и R7 вместе образуют связь, R27 означает водород.
37. Очищенное и выделенное стереосоединение формулы 3
Figure 00000010
где X- выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, Н2РО4 -, HSO4 -, метилсульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат.
38. Соединение по п.37, отличающееся тем, что X- означает хлорид.
39. Соединение по п.37, отличающееся тем, что X- означает бромид.
40. Композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по любому из пп.1-39 и аминокислоту.
41. Композиция по п.40, отличающаяся тем, что аминокислоту выбирают из группы, включающей:
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
, и
Figure 00000022
.
42. Соединение формулы 4:
Figure 00000023
или его фармацевтически приемлемая соль,
где в каждом случае независимо
W означает кислород или серу,
Z означает кислород или серу,
Q означает кислород, NR, N(ацил) или связь;
n равно 0, 1 или 2;
m равно 0, 1 или 2;
Х и Y независимо означают С(R30)2, где R30 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил, или -[(CR2)p]-R16;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
R1 означает гидроксил, алкокси, -OC(О)R8, -OC(О)OR9, -ОС(О)NR10R11, -OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14 или галогенид, R2 означает водород, алкил или аралкил, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)- или -(С=N-R)-;
R3 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)p]-R16;
R4 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил и группу формулы 4а:
Figure 00000024
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2 О-гетероциклил;
R5 и R6 оба означают водород, или R5 и R6 вместе образуют связь;
R8 означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R9 означает алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R10 и R11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)p]-R16; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R12 означает алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)p]-R16; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ациламино, -N(R18)COR19, -N(R18)C(О)OR19, N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(О)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(О)OR18, -COOR18, -C(О)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(О)OR18, -OP(O)(OR18)(О-R19), -N(R18)P(О)(OR18)(OR19) и -P(О)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20, R21, R22, R24 и R25 в каждом случае независимо означает алкил;
R23 означает алкил, -СН2ОН, -СНО, -COOR18 или -CH(OR18)2;
R26 и R27 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил, и
абсолютные стереохимические изомеры при асимметрическом центре формулы 4 означают R или S изомеры или их смесь, а стереохимические изомеры по двойной связи означают Е или Z или их смесь.
43. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R20, R21, R22, R23, R24 и R25 означают метил, R26 означает водород, Q означает связь, а Z и W означают кислород.
44. Соединение по п.43, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8.
45. Соединение по п.43, отличающееся тем, что R2 означает водород.
46. Соединение по п.43, отличающееся тем, что R3 означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или -[(CR2)р]-R16.
47. Соединение по п.43, отличающееся тем, что R4 означает водород или группу формулы 1а:
Figure 00000002
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил.
48. Соединение по п.43, отличающееся тем, что R5 и R6 вместе образуют связь.
49. Соединение по п.43, отличающееся тем, что Х и Y означают -СН2-.
50. Соединение по п.43, отличающееся тем, что n равно 0, a m равно 0 или 1.
51. Соединение по п.43, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(О)R8, a R2 означает водород.
52. Соединение по п.43, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(О)R8, R2 означает водород, а R3 означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16.
53. Соединение по п.43, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(О)R8, R2 означает водород, R3 означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16, a R4 означает водород или группу формулы 1а:
Figure 00000002
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил.
54. Соединение по п.43, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(О)R8, R2 означает водород, R3 означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16, a R4 означает водород или группу формулы 1а:
Figure 00000002
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил, a R5 и R6 вместе образуют связь.
55. Соединение по п.43, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(О)R8, R2 означает водород, R3 означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16, a R4 означает водород или группу формулы 1а:
Figure 00000002
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил, R5 и R6 вместе образуют связь, а Х и Y означают -CH2-.
56. Соединение по п.43, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(О)R8, R2 означает водород, R3 означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16, a R4 означает водород или группу формулы 1а:
Figure 00000002
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил, R5 и R6 вместе образуют связь, X и Y означают -CH2-, n равно 0, a m равно 0 или 1.
57. Стереосоединение формулы 5:
Figure 00000025
где в каждом случае независимо
n равно 0, 1 или 2;
m равно 0, 1 или 2;
Х и Y независимо означают С(R30)2, где R30 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил, или -[(CR2)p]-R16;
R1 означает гидроксил или -OC(О)R8;
R3 означает водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, аралкил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R5 и R6 оба означают водород, или R5 и R6 вместе образуют связь;
R8 означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ациламино, -N(R18)COR19, -N(R18)C(О)OR19, N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(О)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(О)OR18, -COOR18, -C(О)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(О)OR18, -OP(O)(OR18)(О-R19), -N(R18)P(О)(OR18)(OR19) и -P(О)(OR18)(OR19);
р равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R27 означает водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; и
их стереоизомеры по двойной связи означают Е и Z изомеры или их смесь.
58. Соединение по п.57, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил.
59. Соединение по п.57, отличающееся тем, что R3 означает аллил.
60. Соединение по п.57, отличающееся тем, что R5 и R6 вместе образуют связь.
61. Соединение по п.57, отличающееся тем, что R27 означает водород.
62. Соединение по п.57, отличающееся тем, что Х и Y означают -СН2-.
63. Соединение по п.57, отличающееся тем, что n равно 0, a m равно 0 или 1.
64. Соединение по п.57, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, а R3 означает аллил.
65. Соединение по п.57, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, a R5 и R6 вместе образуют связь.
66. Соединение по п.57, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R5 и R6 вместе образуют связь, a R27 означает водород.
67. Соединение по п.57, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R5 и R6 вместе образуют связь, R27 означает водород, а Х и Y означают -CH2-.
68. Соединение по п.57, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R5 и R6 вместе образуют связь, R27 означает водород, Х и Y означают -CH2-; n равно 0, a m равно 0 или 1.
69. Соединение, выбранное из группы, включающей
Figure 00000026
и
Figure 00000027
70. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель и соединение формулы 6
Figure 00000028
или его свободное основание,
где в каждом случае независимо
W означает кислород или серу,
Q означает кислород, NR, N(ацил) или связь;
X- означает конъюгат основания с фармацевтически приемлемой кислотой;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
R1 означает гидроксил, алкоксил, -OC(О)R8, -OC(О)OR9, -OC(О)NR10R11, -OSO2R12, -OC(О)NHSO2NR13R14, -NR13R14 или галоген, R2 означает водород, алкил или аралкил, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -(C=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)- или -(С=N-R)-;
R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)p]-R16; или R3 и R4 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R5 выбирают из группы, включающей Н, алкил, аралкил и группу формулы 6а:
Figure 00000029
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил;
R6 и R7 означают водород или R6 и R7 вместе образуют химическую связь;
R8 означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R9 означает алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R10 и R11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)p]-R16; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо,
R12 означает алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)p]-R16; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ациламино, N(R18)COR19, -N(R18)C(О)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(О)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(О)OR18, -COOR18, -C(О)N(OH)(R18), -OS(О)2OR18, -S(О)2OR18, -OP(О)(OR18)(OR19), -N(R18)P(О)(OR18)(OR19) и -P(О)(OR18)(OR19);
р равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил,
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20, R21, R22, R24 и R25 в каждом случае независимо означает алкил;
R23 означает алкил, -СН2ОН, -СНО, -COOR18 или -CH(OR18)2;
R26 и R27 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
при условии, что если R1 означает гидроксил, R2 означает водород, R6 и R7 образуют двойную связь, R20 означает метил, R21 означает метил, R22 означает метил, Р23 означает метил, R24 означает метил, R25 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, Q означает химическую связь и W означает кислород, то R3 и R4 оба не означают водород и вместе не образуют незамещенный азетидин;
абсолютные стереохимические изомеры при асимметричном атоме соединения формулы 6 означают R или S изомеры или их смесь, а стереохимические изомеры по двойной связи означают Е или Z изомеры или их смесь.
71. Фармацевтическая композиция по п.70, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант.
72. Фармацевтическая композиция по п.70, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферное вещество.
73. Фармацевтическая композиция по п.70, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соединение, образующее комплекс с металлом.
74. Фармацевтическая композиция по п.70, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант и буферное вещество.
75. Фармацевтическая композиция по п.70, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант и соединение, образующее комплекс с металлом.
76. Фармацевтическая композиция по п.70, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферное вещество и соединение, образующее комплекс с металлом.
77. Фармацевтическая композиция по п.70, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант, буферное вещество и соединение, образующее комплекс с металлом.
78. Фармацевтическая композиция по п.77, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант означает аскорбат, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфитнатрия, сульфитнатрия,тиоглицерин, меркаптоацетат натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лецитин, пропилгаллат или альфа-токоферол.
79. Фармацевтическая композиция по п.77, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант означает аскорбат.
80. Фармацевтическая композиция по п.77, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат, аскорбат, фосфат, бикарбонат, карбонат, фумарат, ацетат, тартарат, малат, сукцинат, лактат, малеат, глицин или другие α- или β-аминокислоты природного происхождения.
81. Фармацевтическая композиция по п.77, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат.
82. Фармацевтическая композиция по п.77, отличающаяся тем, что указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает лимонную кислоту, этилендиаминотетрауксусную кислоту (ЭДТУ) и ее соль, диэтилентриаминопентауксусную кислоту (ДТПУ) и ее соль, EGTA и ее соль, нитрилоуксусную кислоту (НТУ) и ее соль, сорбит и его соль, винную кислоту и ее соль, N-гидроксииминодиацетат и его соль, гидроксиэтилэтилендиаминотетрауксусную кислоту и ее соль, 1- и 3-пропандиаминотетрауксусную кислоту и их соли, 1-й 3-диамино-2-гидроксипропантетрауксусную кислоту и их соли, глюконат натрия, гидроксиэтандифосфоновую кислоту и ее соль или фосфорную кислоту и ее соль.
83. Фармацевтическая композиция по п.77, отличающаяся тем, что указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает ЭДТУ.
84. Фармацевтическая композиция по п.77, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат, указанный антиоксидант означает аскорбат, а указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает ЭДТУ.
85. Фармацевтическая композиция по п.84, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1.
86. Фармацевтическая композиция по п.84, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05.
87. Фармацевтическая композиция по п.84, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1.
88. Фармацевтическая композиция по п.84, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1.
89. Фармацевтическая композиция по п.84, отличающаяся тем. что молярное соотношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 2.
90. Фармацевтическая композиция по п.84, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,2 до приблизительно 1.
91. Фармацевтическая композиция по п.84, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1; а молярное соотношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1.
92. Фармацевтическая композиция по п.84, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05; а молярное соотношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1.
93. Фармацевтическая композиция по п.84, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1; молярное соотношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1; молярное соотношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 2.
94. Фармацевтическая композиция по п.84, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05; молярное соотношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1; молярное соотношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,2 до приблизительно 1.
95. Фармацевтическая композиция по любому из пп.70-94, отличающаяся тем, что дополнительно содержит солюбилизирующий агент.
96. Фармацевтическая композиция по п.95, отличающаяся тем, что указанный солюбилизирующий агент представляет собой сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, полиоксиэтиленстеараты, бензиловый спирт, этиловый спирт, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, циклодекстрин или полоксамеры.
97. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, соединение формулы 6:
Figure 00000028
или его свободное основание, и соединение формулы 10, причем содержание указанного соединения 10 составляет величину в диапазоне от приблизительно 0,00001% до приблизительно 5% (мас./об.).
Figure 00000030
или его фармацевтически приемлемую соль,
где в каждом случае независимо
W означает кислород или серу,
Q означает кислород, NR, N(ацил) или связь;
X- означает конъюгат основания с фармацевтически приемлемой кислотой;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
R1 означает гидроксил, алкоксил, -OC(О)R8, -OC(О)OR9, -OC(О)NR10R11, -OSO2R12, -OC(О)NHSO2NR13R14, -NR13R14 или галоген, а R2 означает водород, алкил или аралкил или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу -(С=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)- или -(C=N-R)-;
R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)p-R16, или R3 вместе с R4 образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R5 выбирают из группы, включающей Н, алкил, аралкил и группу формулы 6а:
Figure 00000029
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил.
R6 и R7 оба означают водород, или R6 и R7 вместе образуют связь;
R8 означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R9 означает алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R10 и R11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)p]-R16; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R12 означает алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)p]-R16; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ациламино, -N(R18)COR19, -N(R18)C(О)OR19, N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(О)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19),
-N(R18)(R19), -OC(О)OR18, -COOR18, -C(О)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(О)OR18, -OP(O)(OR18)(О-R19), -N(R18)P(О)(OR18)(OR19) и -P(О)(OR18)(OR19);
р равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20, R21, R22, R24 и R25 в каждом случае независимо означает алкил,
R23 означает алкил, -СН2ОН, -СНО, -COOR18 или -CH(OR18)2,
R26 и R27 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
при условии, что, если R1 означает гидроксил, R2 означает водород, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R20 означает метил, R21, означает метил, R22 означает метил, R23 означает метил, R24 означает метил, R25 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, Q означает связь, a W означает кислород, то R3 и R4 оба не означают водород и вместе не образуют незамещенный азетидин; и
абсолютные стереохимические изомеры при асимметрическом центре формулы 1 означают R или S изомеры или их смесь, а стереохимические изомеры по двойной связи означают Е или Z изомеры или их смесь.
98. Фармацевтическая композиция по п.97, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант.
99. Фармацевтическая композиция по п.97, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферное вещество.
100. Фармацевтическая композиция по п.97, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соединение, образующее комплекс с металлом.
101. Фармацевтическая композиция по п.97, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант и буферное вещество.
102. Фармацевтическая композиция по п.97, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант и соединение, образующее комплекс с металлом.
103. Фармацевтическая композиция по п.97, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферное вещество и соединение, образующее комплекс с металлом.
104. Фармацевтическая композиция по п.97, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант, буферное вещество и соединение, образующее комплекс с металлом.
105. Фармацевтическая композиция по п.104, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант означает аскорбат, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфитнатрия, сульфит натрия, тиоглицерин, меркаптоацетат натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лецитин, пропилгаллат или альфа-токоферол.
106. Фармацевтическая композиция по п.104, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант означает аскорбат.
107. Фармацевтическая композиция по п.104, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат, аскорбат, фосфат, бикарбонат, карбонат, фумарат, ацетат, тартарат, малат, сукцинат, лактат, малеат, глицин или другие α- или β-аминокислоты природного происхождения.
108. Фармацевтическая композиция по п.104, отличающаяся тем. что указанное буферное вещество означает цитрат.
109. Фармацевтическая композиция по п.104, отличающаяся тем, что указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает лимонную кислоту, этилендиаминотетрауксусную кислоту (ЭДТУ) и ее соль, диэтилентриаминопентауксусную кислоту (ДТПУ) и ее соль, EGTA и ее соль, нитрилоуксусную кислоту (НТУ) и ее соль, сорбит и его соль, винную кислоту и ее соль, N-гидроксииминодиацетат и его соль, гидроксиэтилэтилендиаминотетрауксусную кислоту и ее соль, 1- и 3-пропандиаминотетрауксусную кислоту и их соли, 1- и 3-диамино-2-гидроксипропантетрауксусную кислоту и их соли, глюконат натрия, гидроксиэтандифосфоновую кислоту и ее соль или фосфорную кислоту и ее соль.
110. Фармацевтическая композиция по п.104, отличающаяся тем, что указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает ЭДТУ.
111. Фармацевтическая композиция по п.104, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат, указанный антиоксидант означает аскорбат, а указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает ЭДТУ.
112. Фармацевтическая композиция по п.111, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1.
113. Фармацевтическая композиция по п.111, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05.
114. Фармацевтическая композиция по п.111, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1.
115. Фармацевтическая композиция по п.111, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1.
116. Фармацевтическая композиция по п.111, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 2.
117. Фармацевтическая композиция по п.111, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,2 до приблизительно 1.
118. Фармацевтическая композиция по п.111, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1; а молярное соотношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1.
119. Фармацевтическая композиция по п.111, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05; а молярное соотношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1.
120. Фармацевтическая композиция по п.111, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1; молярное соотношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1; молярное соотношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 2.
121. Фармацевтическая композиция по п.111, отличающаяся тем, что молярное соотношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05; молярное соотношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1; молярное соотношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,2 до приблизительно 1.
122. Фармацевтическая композиция по любому из пп.97-121, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит солюбилизирующий агент.
123. Фармацевтическая композиция по п.122, отличающаяся тем, что указанный солюбилизирующий агент представляет собой сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, полиоксиэтиленстеараты, бензиловый спирт, этиловый спирт, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, циклодекстрин или полоксамеры.
124. Фармацевтическая композиция по любому из пп.70-94 или 97-121, отличающаяся тем, что концентрация указанного соединения формулы 6 составляет величину от приблизительно 0,00016 М до приблизительно 0,160 М.
125. Фармацевтическая композиция по любому из пп.70-94 или 97-121, отличающаяся тем, что концентрация указанного соединения формулы 6 составляет величину от приблизительно 0,00032 М до приблизительно 0,080 М.
126. Способ лечения рака, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-69, или терапевтически эффективного количество фармацевтической композиции по любому из пп.70-125.
127. Способ по п.126, отличающийся тем, что упомянутым раком является рак кроветворной системы, иммунной системы, эндокринной системы, дыхательной системы, желудочно-кишечной системы, скелетно-мышечной системы, репродуктивной системы, центральной нервной системы или мочевой системы.
128. Способ по п.126, отличающийся тем, что рак локализован в следующих тканях млекопитающих: миелоидной, лимфоидной, панкреатической, щитовидной железы, легких, ободочной кишки, ректальной, анальной, печени, кожи, костной, яичников, матки, шейки матки, молочной железы, предстательной железы, тестикулярной, мозговой, ствола мозга, менингеальной, почек или мочевого пузыря.
129. Способ по п.126, отличающийся тем, что рак локализован в следующих тканях млекопитающего: миелоидной, лимфоидной, молочной железы, легкого, яичников или предстательной железы.
130. Способ по п.126, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак, такой как рак молочной железы, множественная миелома, рак предстательной железы, лимфома Ходжкина, лимфома не-Ходжкина, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, карцинома почечных клеток, злокачественная меланома, рак поджелудочной железы, рак легких, карцинома ободочной и прямой кишки, рак ободочной кишки, рак мозга, рак почек, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак щитовидной железы, рак яичников, рак шейки матки или миелодиспластический синдром.
131. Способ по п.126, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой рак молочной железы, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, меланому, множественную миелому, рак легких, рак яичников или рак предстательной железы.
132. Способ по п.126, отличающийся тем, что указанное млекопитающее включает приматов, лошадей, собак, кошек или крупный рогатый скот.
133. Способ по п.126, отличающийся тем, что указанное млекопитающее включает человека.
134. Способ по п.126, отличающийся тем, что способ введения указанного соединения включает ингаляцию, пероральный, внутривенный, подъязычный, в глаз, чрескожный, ректальный, вагинальный, местный, внутримышечный, внутриартериальный, интратекальный, подкожный, защечный или назальный способы введения.
135. Способ по п.126, отличающийся тем, что способ введения включает внутривенный способ.
136. Способ получения соединения формулы 1, включающий смешивание соединения формулы 7
Figure 00000031
с восстановителем в процессе растворения с получением соединения формулы 8
Figure 00000032
и смешивание последнего с фармацевтически приемлемой кислотой, при этом получают вышеуказанное соединение формулы 1
Figure 00000001
где в каждом случае независимо:
W означает кислород или серу;
Q означает кислород, NR, N(ацил) или связь;
X- означает коньюгат основания с фармацевтически приемлемой кислотой;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
R1 означает гидроксил, алкоксил, -ОС(О)R8, -OC(O)OR9, OC(О)NR10R11, -OSO2R12, -OC(О)NHSO2NR13R14, -NR13R14 или
галоген;
R2 означает водород, алкил или аралкил или R1 и R2
вместе с атомом углерода, к которому они присоединены,
означают -(C=О)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)- или -(C=N-R)-;
R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)р]-R16, или R3 и R4 вместе образуют 4-8 членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R5 выбирают из группы, включающей Н, алкил, аралкил и группу формулы 6а:
Figure 00000029
где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, алкоксил, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, ациламино, аралкиламино, нитро, ацилтио, карбоксамид, карбоксил, нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил,
R6 и R7 оба означают водород, или R6 и R7 вместе образуют связь;
R8 означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R9 означает алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R10 и R11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)p]-R16; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R12 означает алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или -[(CR2)p]-R16;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и -[(CR2)p]-R16; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ациламино, -N(R18)COR19,
-N(R18)C(О)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19),
-OC(О)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(О)OR18,
-COOR18, -C(О)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(О)OR18,
OP(O)(OR18)(О-R19), -N(R18)P(О)(OR18)(OR19) и
-P(О)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20, R21, R22, R24 и R25 в каждом случае независимо означает алкил,
R23 означает алкил, -СН2ОН, -СНО, -COOR18 или -CH(OR18)2,
R26 и R27 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил;
при условии, что, если R1 означает гидроксил, R2 означает водород, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R20 означает
метил, R21, означает метил, R22 означает метил, R23 означает
метил, R24 означает метил, R25 означает метил, R26 означает
водород, R27 означает водород, Q означает связь, W означает
кислород, то R3 и R4 оба не означают водород и вместе не
образуют незамещенный азетидин;
и абсолютные стереохимические изомеры при асимметричном атоме соединения формулы 1 означают R или S изомеры, или их смесь, а стереохимические изомеры при двойной связи означают Е или Z изомеры, или их смесь.
137. Способ по п.136, отличающийся тем, что указанный восстанавливающий агент представляет собой гидросульфит натрия, цинк, аскорбиновую кислоту или электрохимический восстановитель.
138. Способ по п.136, отличающийся тем, что указанный восстанавливающий агент представляет собой гидросульфит натрия.
139. Способ по п.136, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, хлорбензол, ТГФ, 2-МеТГФ, диэтиловый эфир, диглим, 1,2-диметоксиэтан, МТВЕ, ТНР, диоксан, 2-этоксибутан, метилбутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, 2-бутанон, воду или их смесь.
140. Способ по п.136, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой смесь этилацетата и воды.
141. Способ по п.136, отличающийся тем, что рКа указанной кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно 7,
142. Способ по п.136, отличающийся тем, что рКа указанной кислоты в воде составляет от приблизительно - 0 до приблизительно 4.
143. Способ по п.136, отличающийся тем, что рКа в воде указанной кислоты составляет от приблизительно -10 до приблизительно 1.
144. Способ по п.136, отличающийся тем, что рКа указанной кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно -3.
145. Способ по п.136, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой HCl, HBr, Н2SO4, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, n-толуолсульфокислоту, трифторметансульфокислоту, камфорсульфокислоту, нафталин-1,5-дисульфокислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, цикламиновую кислоту, роданисто-водородную кислоту, нафталин-2-сульфокислоту или щавелевую кислоту.
146. Способ по п.136, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой HCl.
147. Способ по п.136, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой HBr.
148. Способ по п.136, отличающийся тем, что указанную кислоту добавляют в газообразной форме.
149. Способ по п.136, отличающийся тем, что указанная кислота растворена в органическом растворителе.
150. Способ по п.136, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой EtOAc, ДХМ, IPA или диоксан, гидрохинонсодержащий ансамицин в органическом растворителе, таком как ацетон, дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, хлорбензол, ТГФ, 2-МеТГФ, диэтиловый эфир, диглим, 1,2-диметоксиэтан, МТВЕ, ТНР, диоксан, 2-этоксибутан, метилбутиловый эфир, метилацетат или 2-бутанон.
151. Способ по любому из пп.144-150, в котором R1 означает гидроксил, R2 означает водород, R3 означает аллил, R4 означает водород, R5 означает Н, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R20 означает метил, R21 означает метил, R22 означает метил, R23 означает метил, R24 означает метил, R25 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, W означает кислород, Q означает связь.
RU2006126797/04A 2003-12-23 2004-12-23 Аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака (варианты) RU2484086C9 (ru)

Applications Claiming Priority (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53208003P 2003-12-23 2003-12-23
US60/532,080 2003-12-23
US54014204P 2004-01-29 2004-01-29
US60/540,142 2004-01-29
US54738104P 2004-02-23 2004-02-23
US60/547,381 2004-02-23
US56171804P 2004-04-12 2004-04-12
US60/561,718 2004-04-12
US56756504P 2004-05-03 2004-05-03
US60/567,565 2004-05-03
US60628304P 2004-09-01 2004-09-01
US60/606,283 2004-09-01
US62628604P 2004-11-09 2004-11-09
US60/626,286 2004-11-09
US63285804P 2004-12-03 2004-12-03
US60/632,858 2004-12-03
PCT/US2004/043162 WO2005063714A1 (en) 2003-12-23 2004-12-23 Analogs of benzoquinone-containing ansamycins for the treatment of cancer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2006126797A true RU2006126797A (ru) 2008-01-27
RU2484086C2 RU2484086C2 (ru) 2013-06-10
RU2484086C9 RU2484086C9 (ru) 2013-08-20

Family

ID=34744040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006126797/04A RU2484086C9 (ru) 2003-12-23 2004-12-23 Аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака (варианты)

Country Status (16)

Country Link
US (13) US7282493B2 (ru)
EP (2) EP2492261B1 (ru)
JP (2) JP4869077B2 (ru)
KR (1) KR101154351B1 (ru)
CN (1) CN102643233B (ru)
AU (1) AU2004309395C1 (ru)
BR (1) BRPI0418147A (ru)
CA (1) CA2547343C (ru)
DK (1) DK1716119T3 (ru)
ES (1) ES2409351T3 (ru)
HK (1) HK1097410A1 (ru)
IL (2) IL175911A (ru)
NO (1) NO337933B1 (ru)
PT (1) PT1716119E (ru)
RU (1) RU2484086C9 (ru)
WO (1) WO2005063714A1 (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
DK1716119T3 (da) 2003-12-23 2013-06-10 Infinity Discovery Inc Analoger af benzoquinonholdige ansamyciner til behandling af cancer
US20060019941A1 (en) * 2003-12-23 2006-01-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Analogs of benzoquinone-containing ansamycins and methods of use thereof
CN101072504A (zh) * 2004-11-02 2007-11-14 康福玛医药公司 治疗慢性淋巴细胞性白血病的方法和组合物
US10252088B2 (en) 2004-12-02 2019-04-09 Obagi Cosmeceuticals Llc Topical compositions and methods of manufacturing them in specifically treated steel vessels
US7608611B2 (en) 2005-03-11 2009-10-27 The Regents Of The University Of Colorado Hsp90 inhibitors, methods of making and uses therefor
US11457813B2 (en) 2005-03-29 2022-10-04 Martin W. Roche Method for detecting body parameters
RU2007144195A (ru) * 2005-04-29 2009-06-10 Козан Байосайенсиз Инкорпорейтед (Us) Способ лечения множественной миеломы с использованием 17-aag или 17-ag или пролекарства любого из них
GB0517886D0 (en) * 2005-09-02 2005-10-12 Biotica Tech Ltd Novel compounds
US20090042847A1 (en) * 2005-11-23 2009-02-12 Kosan Biosciences Incorporated 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin polymorphs and formulations
US20070207992A1 (en) * 2006-02-21 2007-09-06 Board Of Trustees Of Michigan State University Geldanamycin derivatives and method of use thereof
GB0606548D0 (en) * 2006-03-31 2006-05-10 Biotica Tech Ltd Novel compounds and methods for their production
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
FR2907453B1 (fr) 2006-10-24 2008-12-26 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation
US8492370B2 (en) 2006-11-09 2013-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds and methods for their production
PE20081506A1 (es) 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
EP2121957A4 (en) * 2007-01-26 2010-11-10 Kosan Biosciences Inc MACROLACTAMES OBTAINED BY MODIFIED BIOSYNTHESIS
BRPI0810835A2 (pt) * 2007-04-12 2015-06-16 Infinity Discovery Inc Formulações de hidroquinona ansamicina
CA2687614C (en) * 2007-06-07 2013-04-30 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Methods for preparing diazonamides
EP2190291B1 (en) 2007-08-23 2015-10-14 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Hsp90 inhibitors with modified toxicity
CN102245021B (zh) * 2008-10-15 2014-09-17 无限药品公司 安莎霉素氢醌组合物
WO2010124283A2 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 The Jackson Laboratory Methods and compositions relating to hematologic malignancies
WO2010135426A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating liposarcoma
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
EP2499486A4 (en) * 2009-11-13 2013-11-27 Infinity Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS, KITS, AND METHODS FOR IDENTIFICATION, EVALUATION, PREVENTION, AND THERAPY OF CANCER
US9603829B2 (en) 2011-11-14 2017-03-28 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate HSP90 inhibitors with modified toxicity
WO2017048911A1 (en) * 2015-09-19 2017-03-23 Applied Materials, Inc. Surface-selective atomic layer deposition using hydrosilylation passivation
US10052304B2 (en) * 2015-10-12 2018-08-21 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods for cancer therapy
RU2019110875A (ru) 2016-09-13 2020-10-15 Аллерган, Инк. Небелковые композиции клостридиального токсина

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US123640A (en) 1872-02-13 Improvement in tab-plates of buckles
US120578A (en) 1871-11-07 Improvement in letter-boxes
US745718A (en) * 1903-04-25 1903-12-01 Owen Thomas Dougherty Weight-indicating sliding and spring support for vehicle-bodies.
GB210611A (en) * 1923-01-16 1924-02-07 Clarence Hancock Improved means of heating garden propagating frames, foster mothers and the like
US3595955A (en) 1969-03-26 1971-07-27 Upjohn Co Geldanamycin and process for producing same
JPS5470299A (en) * 1977-11-14 1979-06-05 Takeda Chem Ind Ltd Production of maytansine derivative
US4261989A (en) 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
JPS5874651A (ja) * 1981-09-17 1983-05-06 Takeda Chem Ind Ltd マクベシン誘導体およびその製造法
DE3234203A1 (de) * 1981-09-17 1983-07-07 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka Macbecin-derivate und deren herstellung
US4762857A (en) * 1986-05-30 1988-08-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Trehalose as stabilizer and tableting excipient
NZ222695A (en) 1986-11-29 1990-03-27 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Synergistic antiviral compositions
CA2127457A1 (en) * 1992-01-06 1993-07-22 Walter P. Cullen Process and uses for 4,5-dihydrogeldanamycin and its hydroquinone
US5397584A (en) * 1992-12-09 1995-03-14 Mccormick & Company, Inc. Process for preparing stabilized, partially-dehydrated aromatic plant products
US5387584A (en) 1993-04-07 1995-02-07 Pfizer Inc. Bicyclic ansamycins
EP0706516A1 (en) * 1993-06-29 1996-04-17 Pfizer Inc. Ansamycin derivatives as antioncogene and anticancer agents
US5932566A (en) 1994-06-16 1999-08-03 Pfizer Inc. Ansamycin derivatives as antioncogene and anticancer agents
EP0833667A4 (en) 1995-06-07 2001-11-21 Univ California STABILIZATION OF POLYNUCLEOTIDE COMPLEXES
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
ZA9811127B (en) 1997-12-09 2000-07-11 Lilly Co Eli Stabilized teriparatide solutions.
AU3378599A (en) 1998-04-03 1999-10-25 University Of Pittsburgh Benzoquinoid ansamycins for the treatment of cardiac arrest and stroke
EP1098666B1 (en) 1998-07-17 2013-01-16 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Water-soluble drugs and methods for their production
US6174875B1 (en) 1999-04-01 2001-01-16 University Of Pittsburgh Benzoquinoid ansamycins for the treatment of cardiac arrest and stroke
AU2001271567A1 (en) 2000-06-29 2002-01-14 Trustees Of Boston University Use of geldanamycin and related compounds for prophylaxis or treatment of fibrogenic disorders
KR20030046397A (ko) 2000-07-28 2003-06-12 슬로안-케테링인스티튜트퍼캔서리서치 세포증식성 질환 및 바이러스 감염의 치료 방법
ATE334119T1 (de) 2001-03-30 2006-08-15 Us Health Geldanamycinderivate zur krebsbehandlung
CA2456175A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
EP1420747A4 (en) 2001-08-06 2010-06-02 Kosan Biosciences Inc ANSAMYCIN BENZOQUINONE
US6872715B2 (en) 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
CA2460498A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Conforma Therapeutics Corporation Process for preparing 17-allyl amino geldanamycin (17-aag) and other ansamycins
US20050074457A1 (en) * 2001-12-12 2005-04-07 Adeela Kamal Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity
AU2003217393B8 (en) * 2002-02-08 2009-06-25 Conforma Therapeutics Corporation Ansamycins having improved pharmacological and biological properties
TW200303363A (en) 2002-02-25 2003-09-01 Upjohn Co Process to prepare and isolate geldanamycin
CN101912601B (zh) 2002-06-21 2012-08-29 诺和诺德医疗保健公司 因子vii多肽的稳定化固体组合物
EP1605931A4 (en) 2003-03-13 2009-04-29 Conforma Therapeutics Corp MEDICINAL FORMULATIONS WITH LONG AND MEDIUM-CHAINED TRIGLYCERIDES
DK1716119T3 (da) 2003-12-23 2013-06-10 Infinity Discovery Inc Analoger af benzoquinonholdige ansamyciner til behandling af cancer
US20060019941A1 (en) 2003-12-23 2006-01-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Analogs of benzoquinone-containing ansamycins and methods of use thereof
EP1737825A1 (en) 2004-03-26 2007-01-03 Van Andel Research Institute Geldanamycin and derivatives inhibit cancer invasion and identify novel targets
US7608611B2 (en) 2005-03-11 2009-10-27 The Regents Of The University Of Colorado Hsp90 inhibitors, methods of making and uses therefor
US20100279994A1 (en) 2005-06-21 2010-11-04 Inifinity Discovery, Inc. Ansamycin Formulations and Methods of Use Thereof
AU2006263111A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Benzenoid ansamycin derivative
AU2006320435A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Compositions containing ansamycin
PE20081506A1 (es) 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
BRPI0810835A2 (pt) 2007-04-12 2015-06-16 Infinity Discovery Inc Formulações de hidroquinona ansamicina
US9907242B2 (en) 2016-02-18 2018-03-06 Seminis Vegetable Seeds, Inc. Pepper hybrid SV5873HE

Also Published As

Publication number Publication date
IL175911A (en) 2012-01-31
US7579337B2 (en) 2009-08-25
BRPI0418147A (pt) 2007-04-17
NO20062707L (no) 2006-09-11
US20090062250A1 (en) 2009-03-05
NO337933B1 (no) 2016-07-11
US7767662B2 (en) 2010-08-03
US20090209549A1 (en) 2009-08-20
DK1716119T3 (da) 2013-06-10
US7608613B2 (en) 2009-10-27
US20090088414A1 (en) 2009-04-02
RU2484086C2 (ru) 2013-06-10
EP2492261B1 (en) 2015-02-18
US20120058982A1 (en) 2012-03-08
US7282493B2 (en) 2007-10-16
ES2409351T3 (es) 2013-06-26
HK1097410A1 (en) 2007-06-22
JP4869077B2 (ja) 2012-02-01
US7566706B2 (en) 2009-07-28
AU2004309395C1 (en) 2012-10-04
KR101154351B1 (ko) 2012-06-15
US20090208590A1 (en) 2009-08-20
IL206984A (en) 2015-02-26
IL206984A0 (en) 2011-07-31
RU2484086C9 (ru) 2013-08-20
EP2492261A1 (en) 2012-08-29
US20060019939A1 (en) 2006-01-26
CN102643233B (zh) 2015-11-25
CN102643233A (zh) 2012-08-22
KR20060132660A (ko) 2006-12-21
CA2547343C (en) 2013-05-14
US20060014731A1 (en) 2006-01-19
EP1716119B1 (en) 2013-03-06
US20130203724A1 (en) 2013-08-08
US7691840B2 (en) 2010-04-06
AU2004309395B2 (en) 2011-10-06
US8003634B2 (en) 2011-08-23
EP1716119A1 (en) 2006-11-02
US7833997B2 (en) 2010-11-16
US20050288269A1 (en) 2005-12-29
JP5313308B2 (ja) 2013-10-09
WO2005063714A1 (en) 2005-07-14
JP2007528875A (ja) 2007-10-18
US7375217B2 (en) 2008-05-20
US20110086110A1 (en) 2011-04-14
US20050227955A1 (en) 2005-10-13
US8252779B2 (en) 2012-08-28
US7767663B2 (en) 2010-08-03
JP2011225614A (ja) 2011-11-10
AU2004309395A1 (en) 2005-07-14
CA2547343A1 (en) 2005-07-14
PT1716119E (pt) 2013-06-04
US7361647B2 (en) 2008-04-22
US20090069280A1 (en) 2009-03-12
US8703755B2 (en) 2014-04-22
US20090253653A1 (en) 2009-10-08
IL175911A0 (en) 2006-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006126797A (ru) Аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака
JP2007528875A5 (ru)
ES2781398T3 (es) (R)- y (S)-1-(3-(3-N,N-dimetilaminocarbonil)fenoxil-4-nitrofenil)-1-etil-N,N¿-bis (etilen)fosforamidato, composiciones y métodos para sus usos y preparación
ES2710380T3 (es) Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina
ES2337397T3 (es) Ansamicinas de hidroquinona para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal.
RU2015148006A (ru) Дейтерированные нуклеозидные пролекарства, применимые для лечения hcv
US20170240558A1 (en) Sanguinarine analog pp2c inhibitors for cancer treatment
JP2006501181A5 (ru)
BR112020013672A2 (pt) compostos, composições, e métodos para tratamento de doenças que envolvem tecidos afetados por ácidos ou hipoxia
RU92004336A (ru) Водорастворимые производные камптотецина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования энзима топоизомеразы, промежуточные продукты
JP2003507462A (ja) 置換２−アリールベンズアゾール化合物及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用
ES2587683T3 (es) Agentes contra la malaria
CA2380022A1 (en) Aromatic esters of camptothecins and methods to treat cancers
BRPI0720465B1 (pt) processo para produção de composto de precursor para composto orgânico marcado com halogênio radioativo
ES2247606T3 (es) Metodo para preparar derivados de camptotecina.
BRPI0710538A2 (pt) processo para a sìntese de um estereoisÈmero substancialmente puro, compostos, composição farmacêutica que compreende um composto, processo para a sìntese de um composto e uso do mesmo.
EP3360866B1 (en) Mirabegron prodrugs
RU2004107847A (ru) Изоксазолпиридиноны и их применение в лечении болезни паркинсона
FI71319C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart vicaminsackarinat
CN111741946A (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂以及它们在医学上的应用
US20100279994A1 (en) Ansamycin Formulations and Methods of Use Thereof
JP5538224B2 (ja) ＢＳＨを導入した光学活性なα−アミノ酸類およびその合成方法
EP0546233B1 (en) Method for synthesis and 99mTc labelling of 2-alkoxyisobutylisonitrile
WO2012007619A1 (es) Proceso de obtención de derivados solubles en agua de 20(s)camptotecina como agentes antitumorales
JP6892103B2 (ja) 二核化配位子又は二核金属錯体

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20090903

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20100818

FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20111018

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20121009

TH4A Reissue of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20161224