JP5538224B2 - ＢＳＨを導入した光学活性なα−アミノ酸類およびその合成方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
本発明は、メルカプトウンデカハイドロドデカボレート（ＢＳＨ；ボロカプテイト）を導入した光学活性なα-アミノ酸類およびその合成方法に関する。より詳細には、本発明は、特にホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）に用いられる中性子捕捉療法剤に有用なＢＳＨを導入した光学活性なα-アミノ酸類およびその合成方法に関する。
近年、放射性アイソトープを利用した新しい癌の治療方法として、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）が注目を集めている。ホウ素中性子捕捉療法は、ホウ素１０同位体（１０Ｂ）を含むホウ素化合物をガン細胞に取り込ませ、低エネルギーの中性子線（たとえば熱中性子）を照射して、細胞内で起こる核反応により局所的にガン細胞を破壊する治療方法である。この治療方法では、１０Ｂを含むホウ素化合物をガン組織の細胞に選択的に蓄積させることが、治療効果を高める上で重要であるため、ガン細胞に選択的に取り込まれるホウ素化合物の開発がなされている。
これまでに、ＢＮＣＴに用いる薬剤として基本骨格にホウ素原子またはホウ素原子団を導入したホウ素含有化合物がいくつかは合成されている。実際の臨床で用いられている薬剤としては、ｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）やＢＳＨがある。このうち、ＢＳＨはナトリウム塩の形で主に脳腫瘍の治療に用いられ、その有用性が確認されている（たとえば、非特許文献１〜８参照）。
一方、がん組織では、異常増殖に伴う細胞内代謝を保障するためにアミノ酸要求性が高まるとともに、アミノ酸輸送膜タンパク質の選択性の低下と輸送機能の増大が亢進していると言われている為、ガン細胞に選択的に取り込まれる可能性として、アミノ酸の利用が考えられる。しかしながら、取り込みに都合のよい純度の高い光学活性なα−アミノ酸のが導入されたＢＳＨについてはいまだ報告がない。
Ｉ．Ｍ．Ｗｙｚｌｉｃら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３，７４８９−７４９０，
Ｗ．Ｔｊａｒｋ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６１４−６１５，３７−４７，
Ｋ．Ｉｍａｍｕｒａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９７，７０．３１０３−３１１０．
Ａ．Ｓ．Ａｌ−Ｍａｄｈｏｒｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４０１８−４０２８，
Ｆ．Ｃｏｍｐｏｓｔｅｌｌａら、Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒ．，２００２，８１−８４，
Ｓ．Ｂ Ｋａｈｌら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９２，２２３，
Ｊ．Ｃａｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８８７−３８９６，
Ｈ．Ｌｉｍら、Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒ．，２００２，３７−４２
ＢＮＣＴに利用できるガン細胞に選択的に取り込まれるホウ素化合物として、患部へのＢＳＨの速やかで正確な蓄積を可能にする化合物を開発することが望ましい。
そこで、本発明の目的は、ＢＳＨを導入した光学活性なα-アミノ酸類、およびその簡便でかつ正確な合成方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、以下に示すＢＳＨを導入した光学活性なα-アミノ酸類、およびその合成方法により上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに到った。
すなわち、本発明は、側鎖にハロゲンを有する光学活性なα−アミノ酸誘導体と、下記化（１）
で示されるシアノエチルＢＳＨ化合物とを反応させる工程を含む光学活性なＢＳＨアミノ酸類の製造方法、を提供する 。
で示されるシアノエチルＢＳＨ化合物とを反応させる工程を含む光学活性なＢＳＨアミノ酸類の製造方法、を提供する 。
上記光学活性なＢＳＨアミノ酸類の製造方法において、上記ハロゲンは、臭素であることが好ましい。
上記光学活性なＢＳＨアミノ酸類の製造方法において、上記光学活性なＢＳＨアミノ酸類は、Ｌ体であることが好ましい 。
本発明はまた、上記いずれかの製造方法によって得られる光学活性なＢＳＨアミノ酸類に関する。
上記光学活性なＢＳＨアミノ酸類は、Ｌ体であることが好ましい。
上記光学活性なＢＳＨアミノ酸類は、下記化（２）
（ここで、ｎは、１から６までの整数を表す）で示される化合物であることが好ましい。
（ここで、ｎは、１から６までの整数を表す）で示される化合物であることが好ましい。
本発明の製造方法を適用することによって、純度の高い光学活性なＢＳＨアミノ酸類をごく簡単な経路で得ることができる。さらに、アミノ酸の種類にとらわれず、広く様々な種類のアミノ酸を用いた光学活性なＢＳＨアミノ酸類の製造が可能となる。このようにして得られた純度の高い光学活性なＢＳＨアミノ酸類は、アミノ酸の取り込みが亢進したガン細胞をターゲットとするＢＮＣＴに特に有用である。
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本明細書において、「側鎖にハロゲンを有する光学活性なα-アミノ酸誘導体」というときは、天然に存在する光学活性なアミノ酸にハロゲンが付加したアミノ酸誘導体の他、さらに様々な種類の側鎖を有する天然には存在しないアミノ酸をハロゲン化したアミノ酸誘導体も含まれる。このようなアミノ酸誘導体は、構造式Ｘ-（Ａ）ｎ−Ｒ−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨで表され、α 炭素へのアミノ基やカルボキシル基などの結合様式が立体的にＤ型あるいはＬ型のいずれかの光学異性体であるアミノ酸誘導体を指す。ここで、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、およびフッ素原子からなる群より選択される１つのハロゲン原子を表す。Ａは、直鎖状アルキレン、分枝状アルキレン、置換されたアルキレンを表し、ｎは、１から１０までの整数である。Ｒは、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合には、炭素数１から６までの直鎖状アルキレン、分枝状アルキレン、置換されたアルキレンを表す。ここで、Ａおよび／またはＲが置換されたアルキレンの場合は、置換基としては、それぞれ、別々にアミノ基、無置換あるいは置換されたフェニル基、アミノカルボニル基、メチルチオ基、複素環を有する基、および縮合複素環を有する基からなる1種以上の置換基であり得るが、限定はされない。好ましくは、「側鎖にハロゲンを有する光学活性なα-アミノ酸誘導体」は、側鎖末端にハロゲンを有する光学活性なα-アミノ酸誘導体である。このような好ましい光学活性なα-アミノ酸誘導体としては、Ａが炭素数１から６までの直鎖状または分枝状アルキレンであり、Ｒが存在しない一群のアミノ酸誘導体が一例として挙げられる。Ｘは臭素であることが特に好ましい。これらのアミノ酸誘導体は、側鎖の種類に関係なく、Ｌ体であることが特に好ましい。
側鎖にハロゲンを有する光学活性なα-アミノ酸誘導体には、Ｄ-／Ｌ-ブロモフェニルアラニン、Ｄ-／Ｌ-アミノブロモブタン酸などのように市販されているものもあり、そのまま本発明の反応に使用することができる。あるいは市販の化合物から、公知の方法を用いて、合成することによって得ることができる。このような方法には、限定はされないが、例えば市販の光学活性なアルキルアミノ酸のラジカル的ハロゲン化による方法、光学活性なアミノ酸の特異的ブロモ化法などが挙げられる。
次に、化（１）
で表されるシアノエチルＢＳＨ化合物は、限定はされないが、文献既知の方法（例えば、Ｇａｂｅｌ，Ｄ．；Ｍｏｌｌｅｒ，Ｄ．；Ｈａｒｆｓｔ，Ｓ．；Ｒｏｓｌｅｒ，Ｊ．；Ｋｅｔｚ，Ｈ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３２，２２７６−２２７８．）に従い、合成することができる。すなわち、この方法では、ＢＳＨとβ-ブロモプロピオニトリルとを、アセトニトリル中で反応させ、次にテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどと処理して、目的のシアノエチルＢＳＨ化合物を得る。
で表されるシアノエチルＢＳＨ化合物は、限定はされないが、文献既知の方法（例えば、Ｇａｂｅｌ，Ｄ．；Ｍｏｌｌｅｒ，Ｄ．；Ｈａｒｆｓｔ，Ｓ．；Ｒｏｓｌｅｒ，Ｊ．；Ｋｅｔｚ，Ｈ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３２，２２７６−２２７８．）に従い、合成することができる。すなわち、この方法では、ＢＳＨとβ-ブロモプロピオニトリルとを、アセトニトリル中で反応させ、次にテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどと処理して、目的のシアノエチルＢＳＨ化合物を得る。
ここで、前記ＢＳＨは、ホウ素、水素およびイオウ原子から成る２０面体のホウ素クラスター構造をとる化合物である。ＢＳＨは無機低分子化合物であるにもかかわらず、体積はベンゼン環より大きく、３つのホウ素原子が２つの電子を共有するいわゆるスリーセンターボンド構造をとり、電子が局在化した特異な構造をしている。
本明細書では便宜的に下記式
で表すこととする。
本明細書では便宜的に下記式
で表すこととする。
本発明においては、このようなシアノエチルＢＳＨ化合物と側鎖にハロゲンを有する光学活性なα-アミノ酸誘導体とをカップリング反応することによって、まず、ＢＳＨのＳにシアノエチル基と、アミノ酸が付加した化合物が生成される。このような化合物は、Ｌ体の場合は、下記式
で表される化合物である。上記カップリング反応は、たとえば、側鎖にハロゲンを有する光学活性なα-アミノ酸誘導体とシアノエチルＢＳＨ化合物をアセトニトリル、ＴＨＦ、またはプロピオニトリルなどの溶媒に溶解し、室温〜８０℃で還流させ１〜７２時間反応させることにより行うことができる。
で表される化合物である。上記カップリング反応は、たとえば、側鎖にハロゲンを有する光学活性なα-アミノ酸誘導体とシアノエチルＢＳＨ化合物をアセトニトリル、ＴＨＦ、またはプロピオニトリルなどの溶媒に溶解し、室温〜８０℃で還流させ１〜７２時間反応させることにより行うことができる。
本発明においては、さらに、化（３）で表される化合物をテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどと処理して、光学活性なＢＳＨアミノ酸類を得る。上記反応は、たとえば、化合物（３）とテトラメチルアンモニウムヒドロキシドをアセトン、アセトニトリル、またはプロピオニトリルなどの溶媒に溶解し、０〜５０℃で５分〜２時間反応させることにより行うことができる。
上記各工程における各生成物は、単離精製されても、そのまま次の工程に供してもよい。単離精製手段は、洗浄、抽出、再結晶法、各種クロマトグラフィーなどが包含される。各工程における各生成物は、これらの単離精製手段を単独で、あるいは適宜２種以上を組み合わせて使用して行うこともできる。本発明においては、特に、上記（３）の生成物の単離・精製工程を省略して、簡便に反応をすすめることができ、このように一工程で反応を進めても、問題なく高純度で高収率にて光学活性なＢＳＨアミノ酸類が得られる。
通常、アミノ酸を反応に用いる場合には、反応性に富んだカルボキシル基およびアミノ基を保護することが望ましい。保護方法としては、特に限定されないが、カルボキシル基の場合はメチル基 、エチル基、ベンジル基、t‐ブチル基などで置換する方法が例示される。アミノ基の場合は、カルボベンジルオキシ基、t‐ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基 などで置換する方法が例示される。
本発明においても、側鎖にハロゲンを有する光学活性なα-アミノ酸誘導体のカルボキシル基およびアミノ基の部分を公知の保護基により保護した状態で反応に供することができる。しかしながら、脱保護の反応において、ラセミ化が起こるなど望ましくない影響とそれによる収率低下を避ける為、保護基の付加と脱保護とは省略できればより好ましい。本発明の反応においては、光学活性なα-アミノ酸誘導体のカルボキシル基およびアミノ基の部分は、無保護の状態でも都合よく進行することが明らかになった。無保護のアミノ酸誘導体を反応に用いた場合には、ラセミ化につながる脱保護のプロセスを省略することができ、より確実に光学活性なＢＳＨアミノ酸誘導体を得ることができる。
このようにして得られる本発明の光学活性なＢＳＨアミノ酸誘導体は、出発物質として使用する、側鎖にハロゲンを有する光学活性なアミノ酸の種類を変えることによって、所望によりＢＳＨを付加した様々な種類のアミノ酸誘導体として得ることができる。このような化合物は、
で表されるようなＬ体のＢＳＨアミノ酸類がある。ここで、ＡおよびＲは上記と同様である。
で表されるようなＬ体のＢＳＨアミノ酸類がある。ここで、ＡおよびＲは上記と同様である。
それらのうち、特に好ましいのは、
で表される、ＢＳＨ−Ｌ型アミノ酸類であるが、限定はされない。
で表される、ＢＳＨ−Ｌ型アミノ酸類であるが、限定はされない。
このような化合物は、そのまま、あるいは薬学的に許容できる塩の形態で、あるいはそれらと薬学的に許容できるキャリアーと混合して当業者に公知の製剤の形で、あるいはＢＳＨ封入ウイルスエンベロープベクターなどの形で、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）に好都合に用いられうる。薬学的に許容できる塩には、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
治療は、任意の適当な投与経路で、化合物が標的部位に蓄積するような方法で、本発明の化合物を含む薬剤を投与することによって行われる。本発明の化合物は、腫瘍に濃縮することが好ましい。化合物を含む製剤は一度に投与することもできるし、順次投与することもできる。製剤の投与を必要に応じて繰り返すことができる。所望であれば、腫瘍を外科的に可能な程度に除去した後、残りの腫瘍を本発明の製剤を使って破壊することも可能である。
本発明のＢＳＨアミノ酸類製剤を用いる治療は、任意の適当な投与経路で、ＢＳＨアミノ酸類が標的腫瘍中に蓄積するような方法で、投与することによって行われる。ＢＳＨアミノ酸類は放射線照射前に腫瘍に濃縮することが好ましく、放射線照射前の腫瘍：血液比が約2:1 または少なくとも1.5 ：1であると有利である。ＢＳＨアミノ酸類は一度に投与することもできるし、順次投与することもできる。腫瘍内に化合物が望ましく蓄積した後、その部位に有効量の低エネルギー中性子を照射する。皮膚を通してその部位を照射することができるし、あるいはその部位を照射前に完全にあるいは部分的に暴露することもできる。ＢＳＨアミノ酸類の投与とそれに続く放射線照射を必要に応じて繰り返すことができる。所望であれば、腫瘍を外科的に可能な程度に除去した後、残りの腫瘍を本発明のＢＳＨアミノ酸類を使って破壊する。もう1 つの態様として、患者に適当量のＢＳＨアミノ酸類を投与し、天然に存在する中性子放射物質である252カリフォルニウムの有効量で照射する。これは腫瘍中に挿入し、適当な時間に取り出すことが好ましい。
本発明のＢＳＨアミノ酸類投与の為に、適切な賦形剤、アジュバント、および／または薬学的に受容可能なキャリアーと混合して、単独で、あるいは他の薬剤と組み合わせて患者に投与され得る。特に好ましく用いられ得るキャリアーには、限定はされないが、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、デキストロース、および水等が含まれる。本発明の一実施形態において、薬学的に受容可能なキャリアーは薬学的に不活性である。
本発明のＢＳＨアミノ酸類の投与は、経口および非経口でなされ得る。非経口投与の場合、動脈内（例えば、頚動脈を介する）、筋肉内、皮下、髄内、クモ膜下腔内、脳室内、静脈内、腹腔内、または鼻孔内へなされうる。
製剤は、散剤 、顆粒剤 、細粒剤 、ドライシロップ剤 、錠剤 、カプセル剤 、注射剤 、液剤などのいずれの形態にもなり得る。また、その剤型に応じ、製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤 ；崩壊剤；結合剤；滑沢剤；希釈剤；リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、および他の有機酸またはそれらの塩のような緩衝剤緩衝剤；等張化剤；防腐剤；湿潤剤；乳化剤；分散剤；安定化剤；溶解補助剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド（例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド）；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、またはイムノグロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニン）；単糖、二糖および他の炭水化物（セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）；対イオン（例えば、ナトリウム）；および／または非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ポロキサマー）、などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。等張性および化学的安定性を増強するこのような物質は、使用された投薬量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である。
処方および投与のための技術は、例えば、日本薬局方の最新版および最新追補、「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ」（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最終版に記載されている。
本発明のＢＳＨアミノ酸類の製剤は、目的の薬剤が意図する目的を達成するのに有効な量で含有される薬剤であり、「治療的有効量」または「薬理学的有効量」は当業者に十分に認識され、薬理学的結果を生じるために有効な薬剤の量をいう。治療的有効用量の決定は十分に当業者に知られている。
治療的有効量とは、投与により疾患の状態を軽減する薬剤の量をいう。このような化合物の治療効果および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。用量は、好ましくは、毒性をほとんどまたは全くともなわないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。この用量は、使用される投与形態、患者の感受性、および投与経路に依存してこの範囲内で変化する。一例として、複合体の投与量は、年齢その他の患者の条件、疾患の種類、使用する複合体の種類等により適宜選択される。
以下に、本発明の光学活性なＢＳＨアミノ酸類の製造の具体例を実施例の態様で示すが、本発明はこれに限定されない。
（出発物質の製造）
下記実施例において、化合物の分析および分離精製は、以下の機種や試薬を用いて行った。
・ＮＭＲスペクトル：日本電子 ＪＭＴＣ−４００／５４／ＳＳ ４００ ＭＨｚ（日本電子社製）。特に明記しない限り、内部標準としてＴＭＳを用いた。また、下記ケミカルシフトはδ値で示した。
・カラムクロマトグラフィー用シリカゲル：ＢＷ−２００（富士シリシア社製）。
下記実施例において、化合物の分析および分離精製は、以下の機種や試薬を用いて行った。
・ＮＭＲスペクトル：日本電子 ＪＭＴＣ−４００／５４／ＳＳ ４００ ＭＨｚ（日本電子社製）。特に明記しない限り、内部標準としてＴＭＳを用いた。また、下記ケミカルシフトはδ値で示した。
・カラムクロマトグラフィー用シリカゲル：ＢＷ−２００（富士シリシア社製）。
（ａ）Ｌ体２−アミノ−４−ブロモブタン酸の調製
市販の(S)-(+)-2-アミノ-4-ブロモ酪酸臭化水素酸塩（東京化成工業（株））を購入して使用した。
市販の(S)-(+)-2-アミノ-4-ブロモ酪酸臭化水素酸塩（東京化成工業（株））を購入して使用した。
（ｂ）Ｌ体ブロモ付加アラニンの調製
Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 2476-2481に記載の方法を参考として調製した。
氷冷下で１Ｎ ＮａＯＨ ２００ｍｌにＬ-セリン１０ｇを溶解させ、(Boc)2O ２０．９ｇ／ジオキサン１００ ｍｌ (１ｅｑ)滴下し３０ 分撹拌後、室温に戻し６時間撹拌した。
Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 2476-2481に記載の方法を参考として調製した。
氷冷下で１Ｎ ＮａＯＨ ２００ｍｌにＬ-セリン１０ｇを溶解させ、(Boc)2O ２０．９ｇ／ジオキサン１００ ｍｌ (１ｅｑ)滴下し３０ 分撹拌後、室温に戻し６時間撹拌した。
分液操作にて、反応液から未反応の(Boc)2Oを酢酸エチルで洗浄後、水層をクエン酸でｐＨ３にし、酢酸エチルに抽出し、透明なオイル状物のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン１８．９ ｇ(９６ ％)で得た。
次いで、氷冷下でＤＭＦ２００ ｍｌにN-Boc-L-セリン １８．７ｇを溶解後、固体のＫ2ＣＯ3 １３．２５ｇを加え、１５分懸濁させ、MeI４１．６ ｇ（３．２ｅｑ）加えた後、２４時間撹拌した。反応後、反応液をセライトに通し、濃縮した後、残渣を分液にて、水４００ ｍｌから１５０ ｍｌ×４の酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、透明なオイル状物のN-Boc-L-セリンメチルエステル １７．１ ｇ（８７．４ ％）を得た。
得られたN-Boc-L-セリンメチルエステル６．０ｇと四臭化炭素１０．５ｇ(１．２ ｅｑ)をｄｒｙ ＴＨＦ １００ ｍｌに溶解した後、氷冷下で、ｄｒｙ ＴＨＦ５０ｍｌに溶解させた Ｐｈ３Ｐ ８．２９ｇ(１．２ｅｑ)を滴下後、室温で２４時間撹拌した。反応後、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで白色結晶のメチル (Ｓ)−２−tert-ブトキシカルボニルアミノプロパネート４．９ｇ(６５ ％)を得た。
最後にメチル (Ｓ)−２−tert-ブトキシカルボニルアミノ- プロパネート ３０８ ｍｇを、６０℃ ４Ｎ ＨＣｌ２０ｍｌ中で終夜撹拌後、濃縮することで(Ｓ)- ２-アミノ- ３-ブロモ- プロピオン酸 塩酸塩 １９５ｍｇ(９０％)を得た。
（ｃ）Ｌ体ブロモ付加ノルバリンの調製
Tetrahedron: Asymmetry 9 (1998) 3381-3394に記載の方法を参考として調製した。
L-グルタミン酸10g(1eq)をdry MeOH 90 mlに溶解し、氷浴下で塩化チオニル40.4g（5 eq）を30分かけて滴下し、終夜撹拌し、その後濃縮した。残渣を再びｄry MeOH 150 mlに溶解し、氷浴下でEt3N 44.7 g(6.5 eq)と(Boc)2O 16.3 g (1.1 eq)を加え、６時間撹拌した。反応液を濃縮後、分液にて酢酸エチルにて抽出し、有機層を10 %クエン酸洗浄、飽和 NaHCO3、Brineを用いて洗浄した。その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで薄い黄褐色のオイル状のジメチル (Ｓ)−２-tert-ブトキシカルボニルアミノ- ペンタノジオエート を、１７．８ ｇ(９５ ％)得た。
Tetrahedron: Asymmetry 9 (1998) 3381-3394に記載の方法を参考として調製した。
L-グルタミン酸10g(1eq)をdry MeOH 90 mlに溶解し、氷浴下で塩化チオニル40.4g（5 eq）を30分かけて滴下し、終夜撹拌し、その後濃縮した。残渣を再びｄry MeOH 150 mlに溶解し、氷浴下でEt3N 44.7 g(6.5 eq)と(Boc)2O 16.3 g (1.1 eq)を加え、６時間撹拌した。反応液を濃縮後、分液にて酢酸エチルにて抽出し、有機層を10 %クエン酸洗浄、飽和 NaHCO3、Brineを用いて洗浄した。その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで薄い黄褐色のオイル状のジメチル (Ｓ)−２-tert-ブトキシカルボニルアミノ- ペンタノジオエート を、１７．８ ｇ(９５ ％)得た。
ジメチル (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ- ペンタノジオエート 10 g（1 eq）とDMAP ０．８９ｇ(０．２ ｅｑ)をdry CH3CNに溶解し、氷浴下で(Boc)2O 8.72 g (1.1 eq)加え、終夜撹拌した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで白色結晶のジメチル (S)-2-{(tert-ブトキシ)-N-〔(tert-ブチル)オキシ-カルボニル〕カルボニルアミノ}- 1.5-ペンタノジオエートを、１２．５ ｇ(９２ ％)得た。
ジメチル (S)-2-{(tert-ブトキシ)-N-〔(tert-ブチル)オキシ-カルボニル〕カルボニルアミノ}- 1.5-ペンタノジオエート １１ｇをｄｒｙ Ｅｔ２Ｏ ２９０ ｍｌ に溶解し、−７８℃に冷却した後、ジＢＡＬ−Ｈ（１ ｍｏｌ／ｌトルエン溶液)を３２ｍｌ（１．１ ｅｑ）滴下し、５分撹拌した。水 ３．６ ｍｌ(７ ｅｑ)を加え３０分撹拌しクエンチ後、硫酸ナトリウムを加えて、セライトで濾過した。濃縮し、残渣をMeOH/THF １００ｍｌ程度に溶解し、氷冷下でＮａＢＨ4 １．１ｇ （１ ｅｑ)を加え、２時間撹拌した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで透明なオイル状の、メチル (S)-5-ヒドロキシ-2-{(tert-ブトキシ)-N-〔(tert-ブチル)オキシ-カルボニル〕カルボニルアミノ}- 1-ペンタノエートを、３．３ ｇ(３３ ％) 得た。
メチル (Ｓ)−５−ヒドロキシ-2-{(tert-ブトキシ)-N-〔(tert-ブチル)オキシ-カルボニル〕カルボニルアミノ}- 1-ペンタノエート 3.2 g と四臭化炭素4.58g(1.5 eq)をdry THF 30 mlに溶解した。氷冷下で、dry THF 10 mlに溶解させた Ph3P 3.62g(1.5 eq)を滴下し、24h撹拌した。濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで透明なオイル状のメチル (S)-5-ブロモ-2-{(tert-ブトキシ)-N-〔(tert-ブチル)オキシ-カルボニル〕カルボニルアミノ}- 1-ペンタノエート３．０ｇ(７９ ％)を得た。
最後にメチル (S)-5-ブロモ-2-{(tert-ブトキシ)-N-〔(tert-ブチル)オキシ-カルボニル〕カルボニルアミノ}- 1-ペンタノエート ２．３３ｇを、60℃ ４Ｎ HCl 50 ml中で24h撹拌後、濃縮することで(S)- 2-アミノ- 5-ブロモ- ペンタン酸 塩酸 1.29 g(98 %)得た。
（ｄ）Ｌ体ブロモ付加アミノオクタン酸の調製
Tetrahedron Letters 45 (2004) 491-494に記載の方法を参考として調製した。
ｄｒｙ ＥｔＯＨ ２９ ｍｌ中に、ジエチルアセタミドマロネート６．２ ｇを溶解させ、２０ ％ ＮａＯＥｔ １０．５ｍｌ(０．９５ ｅｑ)滴下し、還流下３０分撹拌後、ジブロモヘキサン１４．５ ｇ (９ ｍｌ,２ ｅｑ)を滴下し、５時間還流した。氷浴下で冷却しながら、１５分ごとに１Ｎ ＮａＯＨ ５．７ ｍｌ（０．２ ｅｑ）ずつ滴下し、計２８．６ ｍｌ(１ ｅｑ)加えたのち、終夜撹拌した。
Tetrahedron Letters 45 (2004) 491-494に記載の方法を参考として調製した。
ｄｒｙ ＥｔＯＨ ２９ ｍｌ中に、ジエチルアセタミドマロネート６．２ ｇを溶解させ、２０ ％ ＮａＯＥｔ １０．５ｍｌ(０．９５ ｅｑ)滴下し、還流下３０分撹拌後、ジブロモヘキサン１４．５ ｇ (９ ｍｌ,２ ｅｑ)を滴下し、５時間還流した。氷浴下で冷却しながら、１５分ごとに１Ｎ ＮａＯＨ ５．７ ｍｌ（０．２ ｅｑ）ずつ滴下し、計２８．６ ｍｌ(１ ｅｑ)加えたのち、終夜撹拌した。
濃縮後、分液により、ジエチルエーテルで洗浄。水槽をクエン酸でｐＨ ３程度にし、酢酸エチル抽出し、その酢酸エチル層をBrineで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をトルエン １００ｍｌ中で３時間還流下で撹拌した。濃縮後、酢酸エチルに溶解し、不溶物をろ別、酢酸エチル層を飽和 ＮａＨＣＯ3とbrineで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル層を濃縮し、褐色オイル状のエチル- 2-(Ｎ-アセチルアミノ)-5-ブロモオクタネートを、3.9 g(39 %)で得た。
エチル (S)-2-(Ｎ-アセチルアミノ)-5-ブロモオクタネートを、3.9 gをＥｔＯＨに溶解させ、１時間ごとに１ Ｎ ＮａＯＨを１２．７ ｍｌ（１ ｅｑ）を、計５０．８ｍｌ（４ ｅｑ）加え終夜撹拌した。濃縮後、分液にて、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を１ Ｎ ＨＣｌにてｐＨ 1〜2 程度にし、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層をBrineで洗い、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、白色固形物の2-(Ｎ-アセチルアミノ)-5-ブロモ オクタン酸３．９ ｇ(８６．３ ％)で得た。
2-(Ｎ-アセチルアミノ)-5-ブロモ オクタン酸3.0gに水20 mlを加えて、1Ｎ NaOHを加えてpH ８にする。その後37℃に加温し、Aspergillus genus アミノacylaze 400 mgを加えて、２４ 時間撹拌した。その後、氷浴中で冷却し、析出した沈殿をろ取した。ろ取物を、水とエタノールで、色が落ちるまで洗浄した。乾燥後、(S)-2-アミノ-5-ブロモオクタン酸を白色結晶 ６５８ ｍｇ（５２ ％）で得た。
（実施例１）
Ｌ体２−アミノ−４−ブロモブタン酸とシアノエチルＢＳＨとの反応
ホウ素１０エンリッチのＢ１２Ｈ１１ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＮ・２ＴＭＡ（２−シアノエチルチオウンデカヒドロドデカボレート・ジテトラメチルアンモニウム）１（５００ｍｇ、１．０当量）無水アセトニトリル１０ｍｌで３回共沸後、２００ｍｌの三口フラスコに加えた。アミノ基とカルボキシル基を保護していない状態の粉末状のＬ体２−アミノ−４−ブロモブタン酸７（５３８ｍｇ、１．５当量）、無水アセトニトリルを５０ｍｌ加え、反応溶液を不活性ガス中還流下でＯ／Ｎで撹拌した。反応後、アセトニトリルを留去し、アセトンを加え、析出した臭化テトラメチルアンモニウムを濾去した。
Ｌ体２−アミノ−４−ブロモブタン酸とシアノエチルＢＳＨとの反応
ホウ素１０エンリッチのＢ１２Ｈ１１ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＮ・２ＴＭＡ（２−シアノエチルチオウンデカヒドロドデカボレート・ジテトラメチルアンモニウム）１（５００ｍｇ、１．０当量）無水アセトニトリル１０ｍｌで３回共沸後、２００ｍｌの三口フラスコに加えた。アミノ基とカルボキシル基を保護していない状態の粉末状のＬ体２−アミノ−４−ブロモブタン酸７（５３８ｍｇ、１．５当量）、無水アセトニトリルを５０ｍｌ加え、反応溶液を不活性ガス中還流下でＯ／Ｎで撹拌した。反応後、アセトニトリルを留去し、アセトンを加え、析出した臭化テトラメチルアンモニウムを濾去した。
次に、室温で最少量のアセトン(ca.30 ml)を加え、水酸化テトラメチルアンモニウムの10 ％メタノール溶液を １．３３ｍｌ(１ｅｑ)加え、沈殿してきた粗結晶を濾取し、アセトンで洗浄後、陽イオン交換樹脂により未反応の２−アミノ−４−ブロモブタン酸を除去した。水/アセトン系により再結晶を行い、乳白色結晶のテトラメチルアンモニウム塩（３４９．１ ｍｇ, ５２．１ ％)を得た。
最後に、テトラメチルアンモニウム塩を純粋に溶解させ陽イオン交換樹脂アンバーライトIR 120B H＋型に通し、テトラメチルアンモニウムイオンを除去した後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム１６．９ｍＬ（２当量）を加え濃縮し、褐色油状物のナトリウム塩（２４９．４ ｍｇ, ９５．１％）を得た。
1H NMR(400MHz, D2O): 0.75−1.65（11H, br, B12H11）、1.72 and 1.86（2H, ｍ, CH2CH(NH2)COOH）、2.48（2H, m, CH2CH2CH(NH2)COOH）、3.22（1H, ｍ, CH(NH2)COOH）
（実施例２）
Ｌ体２−アミノ−４−ブロモブタン酸の代わりに、Ｌ体ブロモ付加アラニンを用いる以外は、実施例１と同様にして、Ｌ体ＢＳＨ−アラニンを得た（収率 21.4％）。
1H NMR(400MHz, D2O): 0.60-1.70（11H, br, B12H11）、1.13（2H, ｍ, CH2CH(NH2)COOH）、3.49（1H, ｍ, CH(NH2)COOH）
Ｌ体２−アミノ−４−ブロモブタン酸の代わりに、Ｌ体ブロモ付加アラニンを用いる以外は、実施例１と同様にして、Ｌ体ＢＳＨ−アラニンを得た（収率 21.4％）。
1H NMR(400MHz, D2O): 0.60-1.70（11H, br, B12H11）、1.13（2H, ｍ, CH2CH(NH2)COOH）、3.49（1H, ｍ, CH(NH2)COOH）
（実施例３）
Ｌ体２−アミノ−４−ブロモブタン酸の代わりに、Ｌ体ブロモ付加ノルバリンを用いる以外は、実施例１と同様にして、Ｌ体ＢＳＨ−ノルバリンを得た（収率 78％）。
1H NMR(400MHz, D2O): 0.65−1.70（11H, br, B12H11）、1.40-1.55（4H, ｍ, CH2CH2CH(NH2)COOH）、2.36（2H, ｍ, CH2CH2CH2CH(NH2)COOH）、3.25（1H, ｍ, CH(NH2)COOH）
Ｌ体２−アミノ−４−ブロモブタン酸の代わりに、Ｌ体ブロモ付加ノルバリンを用いる以外は、実施例１と同様にして、Ｌ体ＢＳＨ−ノルバリンを得た（収率 78％）。
1H NMR(400MHz, D2O): 0.65−1.70（11H, br, B12H11）、1.40-1.55（4H, ｍ, CH2CH2CH(NH2)COOH）、2.36（2H, ｍ, CH2CH2CH2CH(NH2)COOH）、3.25（1H, ｍ, CH(NH2)COOH）
（実施例４）
Ｌ体２−アミノ−４−ブロモブタン酸の代わりに、Ｌ体ブロモ付加アミノオクタン酸を用いる以外は、実施例１と同様にして、Ｌ体ＢＳＨ−アミノオクタン酸を得た（収率 65％）。
1H NMR(400MHz, D2O): 0.50-1.70（11H, br, B12H11）、1.16（6H, m, CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH）、1.39（4H, ｍ, CH2CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH）、2.34（2H, t, J= 7.1Hz, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH）、3.07（1H, t, J= 6.0Hz, CH(NH2)COOH）
Ｌ体２−アミノ−４−ブロモブタン酸の代わりに、Ｌ体ブロモ付加アミノオクタン酸を用いる以外は、実施例１と同様にして、Ｌ体ＢＳＨ−アミノオクタン酸を得た（収率 65％）。
1H NMR(400MHz, D2O): 0.50-1.70（11H, br, B12H11）、1.16（6H, m, CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH）、1.39（4H, ｍ, CH2CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH）、2.34（2H, t, J= 7.1Hz, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH）、3.07（1H, t, J= 6.0Hz, CH(NH2)COOH）
（実施例５）
実施例１のＬ体２−アミノ−４−ブロモブタン酸の代わりに、アミノ基とカルボキシル基を、常法に従い、それぞれアセチル基とメチル基で保護した保護アミノ酸を用いて、同様に反応を行った。
実施例１のＬ体２−アミノ−４−ブロモブタン酸の代わりに、アミノ基とカルボキシル基を、常法に従い、それぞれアセチル基とメチル基で保護した保護アミノ酸を用いて、同様に反応を行った。
詳細には、まず、シアノエチルＢＳＨ (200 mg,1.0 当量)と、保護アミノ酸（198 mg, 1.5 eq）をそれぞれ無水アセトニトリルで数回共沸後、50 mlの二口フラスコに加えた。
次に、無水アセトニトリルを計15 mlにし不活性ガス中還流で19 時間撹拌した。析出した臭化テトラメチルアンモニウムを濾去した。濾液を減圧濃縮し、純水に溶解させジエチルエーテルで未反応の保護アミノ酸を洗浄した。水層を減圧濃縮し、熱水から再結晶化し、褐色固形物(231 mg、90.7 ％)を得た。
100 ml容ナス型フラスコに、得られた褐色固形物(23 mg)を入れ、室温で最少量のアセトン(ca.30 ml)を加え溶解させた。これに水酸化テトラメチルアンモニウムの10 ％メタノール溶液を0.56 ml(１eq)加えた。沈殿してきた粗結晶を濾過、アセトンで洗浄し、乳白色結晶(218 mg, 88.7 ％)を得た。
次に、50 ml容ナス型フラスコに得られた結晶(50 mg)を入れ、2 ml MeOHに懸濁させ、1 N NaOH 0.13 mlを加えた。最小量の純水を加え溶解させた。ＴＬＣ上で原料の消失を確認後、減圧濃縮し純水に溶解させ、陽イオン交換樹脂アンバーライトIR 120B H＋型に通した。
最後に、0.1 N NaOH溶液を 2.08 ml(2 eq)加え、それを減圧濃縮し透明な油状物(36.6 mg, 96.8 ％)を得た。50 ml容ナス型フラスコにこの油状物(34 mg)と6 N NaOH 5 mlを加え、80℃で三日間撹拌した。陽イオン交換樹脂アンバーライトIR 120B H＋型に通した後、減圧濃縮した白色固形物をヘキサンで洗浄した。水に溶解させた後、0.1 N NaOH溶液を0.98 ml(2 eq)加えた。それを減圧濃縮し、透明な油状物として、最終のＬ体のＢＳＨアミノ酸(15.6 mg, 52 ％)を得た。
1H NMR(400MHz, D2O): 0.70−1.62（11H, br, B12H11）、1.70 and 1.81（2H, ｍ, CH2CH(NH2)COOH）、2.45（2H, ｍ, CH2CH2CH(NH2)COOH）、3.20（1H, ｍ, CH(NH2)COOH）
1H NMR(400MHz, D2O): 0.70−1.62（11H, br, B12H11）、1.70 and 1.81（2H, ｍ, CH2CH(NH2)COOH）、2.45（2H, ｍ, CH2CH2CH(NH2)COOH）、3.20（1H, ｍ, CH(NH2)COOH）
Claims (4)
- 側鎖にハロゲンを有する光学活性なα−アミノ酸誘導体と、
ここで、該側鎖にハロゲンを有する光学活性なα−アミノ酸誘導体は、構造式Ｘ−（Ａ） ｎ −Ｒ−ＣＨ（ＮＨ ２ ）ＣＯＯＨまたはＸ−（Ａ） ｎ −ＣＨ（ＮＨ ２ ）ＣＯＯＨで表わされ、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、およびフッ素原子からなる群より選択される１つのハロゲン原子を表し、Ａは、直鎖状アルキレン、分枝状アルキレン、置換されたアルキレンを表し、ｎは、１から１０までの整数であり、Ｒは、炭素数１から６までの直鎖状アルキレン、分枝状アルキレン、置換されたアルキレンを表す（Ａおよび／またはＲが置換されたアルキレンの場合、置換基としては、それぞれ、別々にアミノ基、無置換あるいは置換されたフェニル基、アミノカルボニル基、メチルチオ基、複素環を有する基、および縮合複素環を有する基からなる１種以上の置換基）、製造方法。 - 前記ハロゲンが、臭素である、請求項１に記載の製造方法。
- 前記光学活性なＢＳＨアミノ酸類が、Ｌ体である、請求項１または２に記載の製造方法 。
-
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