ES2587683T3 - Agentes contra la malaria - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I**Fórmula** en la que R1, R2, R3 R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente uno de otro seleccionados de: H, Cl o F; en la que los grupos heterocíclicos pirrolidinilo, morfolinilo o dióxido de tiomorfolinilo están independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Cl, F o alquil -(C1-C3); y en la que X es -O- o -SO2- ; o una sal, hidrato o polimorfo de ellos, farmacéuticamente aceptable.
Description
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DESCRIPCION
Agentes contra la malaria Campo de la invencion
La presente invencion se relaciona con una nueva clase de compuestos de quinolin-4-carboxamida, con su uso en medicina, con composiciones que los contienen, con procesos para su preparacion y con intermediarios usados en tales procesos. En particular la presente invencion suministra quinolin-4-carboxamida para uso en el tratamiento de la malaria.
Fundamento
En el mundo en desarrollo, mas de 350 millones de personas estan en riesgo de enfermedades tropicales desatendidas, tales como malaria, enfermedad africana del sueno, enfermedad de Chagas y Leishmaniasis. Las terapias existentes para tratar tales enfermedades tropicales desatendidas son crecientemente inefectivas debido al desarrollo de resistencia por parte de los parasitos que apuntalan estas condiciones, frente a medicamentos usados tanto en la prevencion como el tratamiento de la enfermedad.
A nivel mundial cada ano ocurre un estimado de 200 a 300 millones de infecciones de malaria. Aproximadamente 1 millon de personas muere cada ano por malaria y la enfermedad es uno de los asesinos mas grandes del mundo. La malaria es causada por una infeccion de las celulas rojas de la sangre con un minusculo organismo o parasito llamado protozoo. Se sabe que cinco especies del protozoo Plasmodium causan infeccion en humanos: Plasmodium falciparum (Pf); Plasmodium vivax (Pv); Plasmodium ovale; Plasmodium malariae; y Plasmodium knowlesi. La inyeccion de protozoo de Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, o Plasmodium malariae dentro de la corriente sangulnea es realizada por una fuente individual, la mordedura del mosquito Anopheles hembra. Asl, existe una necesidad por agentes que sean efectivos contra infecciones por Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y Plasmodium knowlesi.
La forma de malaria mas amenazante para la vida es atribuible a celulas de la sangre infectadas con el parasito Plasmodium falciparum, y puede causar falla del rinon o del hlgado, coma y muerte. Aproximadamente 2% de las personas infectadas con falciparum malaria mueren y con un estimado de un nino muriendo cada 45 segundos por infecciones de malaria de falciparum malarial, la necesidad por un tratamiento efectivo no podrla ser mayor. Asl, existe una necesidad por agentes que sean: efectivos contra las infecciones por Plasmodium falciparum; efectivos contra las infecciones por Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax; efectivos contra infecciones por Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale y Plasmodium knowlesi.
Las especies de Plasmodium requieren dos anfitriones, humano y mosquito, para completar su ciclo de vida. En humanos la infeccion es iniciada por la inoculacion de esporozoitos en la saliva de un mosquito infectado. Una vez dentro del cuerpo, los esporozoitos migran al hlgado y all! infectan los hepatocitos donde ellos se diferencian, via la etapa exoeritrocltica intracelular, a la etapa de merozoito el cual infecta las celulas rojas de la sangre para iniciar la replicacion clclica en la etapa asexual en sangre. El ciclo de vida se completa por la diferenciacion de varios merozoitos en las celulas rojas de la sangre hasta gametocitos en etapa sexual los cuales son ingeridos por el mosquito, donde ellos se desarrollan a traves de una serie de etapas en el intestino medio para producir esporozoitos que migran a la glandula salival.
Muchos palses han estado experimentado el resurgimiento de casos de malaria causados por Plasmodium falciparum, debido a la difusion de parasitos que son resistentes de manera creciente tanto a cloroquina, el medicamento usado mas ampliamente para la prevencion y tratamiento, como tambien a tratamientos nuevos, alternativos tales como artesunate. Vease, Wellems et al, JID 2001; 184 (15 de septiembre) y Noedl et al, N Engl J Med 2008; 359:2619-2620 (11 de diciembre). El desarrollo de los tratamientos contra la malaria es de gran importancia, particularmente dada la rapida difusion de la resistencia de parasitos incluso con las mas recientes terapias a base de artemisinina.
En la batalla contra la propagacion continua de la infeccion de malaria y la resistencia del parasito de la malaria, serlan altamente deseables compuestos que tengan el potencial de combatir la infeccion y tambien impactar en el ciclo de crecimiento del parasito, particularmente contra el desarrollo de gametocitos, y con ello impactar en la subsiguiente transmision potencial.
Una base adicional para ayudar al efectivo tratamiento de infecciones de malaria es la necesidad por terapias que puedan ser dosificadas de manera eficiente en condiciones diflciles. Como tal, serlan de valor terapias de dosificacion, oral, rectal o parenteral, particularmente terapias de liberacion sostenida o modificada.
Asl, existe una necesidad por nuevos y efectivos agentes contra la malaria. En particular existe una necesidad por nuevos agentes contra la malaria que: sean efectivos contra parasitos resistentes a los medicamentos; sean
efectivos contra infecciones por Plasmodium falciparum resistente a los medicamentos tales como por ejemplo infecciones por Plasmodium falciparum resistente a cloroquina; que sean activos contra gametocitos; tengan potencial para bloquear la transmision; que sean activos contra la etapa en el hlgado; que puedan ser usados para tratamiento en dosificacion individual; y/o que puedan ser usados para tratamiento profilactico.
5 La presente invencion suministra una clase novedosa de clase de compuestos de quinolon-4-carboxamida, inhibidores de Plasmodium falciparum 3D7 que tienen potencial como agentes contra la malaria. La clase novedosa de compuestos de quinolon-4-carboxamida de acuerdo con la presente invencion tiene potencial para el tratamiento de infecciones por Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y Plasmodium knowlesi. En particular, la clase novedosa de clase de compuestos de quinolon-4-carboxamida de 10 acuerdo con la presente invencion, tiene potencial para el tratamiento de infecciones por Plasmodium falciparum Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax; infecciones por Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y Plasmodium knowlesi.
Las propiedades deseables de compuestos de la formula (I) de acuerdo con la presente invencion incluyen: potencia contra Plasmodium falciparum 3D7; baja toxicidad en celulas MRC-5 o HepG2; tanto deseable potencia 15 contra Plasmodium falciparum (Pf) 3D7 como baja toxicidad en MRC-5 o HepG2; deseable actividad de Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax (Pv) contra aislados cllnicos; deseable actividad de bloqueo de transmision; potencial inhibidor de gametocito; actividad contra formas latentes en la etapa de hlgado; buenas propiedades biofarmaceuticas tales como estabilidad flsica; buenos perfiles de solubilidad; apropiada estabilidad metabolica; deseables propiedades ADME (adsorcion, distribucion, metabolismo, excrecion).
20 Resumen de la invencion
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invencion suministra compuestos de la formula (I)
en la que R1, R2, R3 R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente uno de otro seleccionados de: H, Cl o F; en la que los grupos heteroclclicos pirrolidinilo, morfolinilo o dioxido de tiomorfolinilo estan sustituidos opcionalmente por uno 25 o mas grupos Cl, F o alquilo -(C1-C3); y
en la que X es -O- o -SO2-;
o una sal, hidrato o polimorfo de ellos farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion suministra adicionalmente compuestos de la formula (I) en la que R1, R2, R3 R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente uno de otro seleccionados de: H, Cl o F; en la que los grupos heteroclclicos pirrolidinilo, 30 morfolinilo o dioxido de tiomorfolinilo, independientemente uno de otro estan sustituidos opcionalmente por uno o mas grupos Cl, F o alquil -(C1-C3); y en la que X es -O- o -SO2-; o una sal, hidrato o polimorfo de ellos farmaceuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion suministra compuestos de la formula (I) en la que X es - O-, compuestos de la formula (IA):
o una sal, hidrato o polimorfo de ellos, farmaceuticamente aceptable
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en la que R1, R2, R3 R4, R5, R6, R7 y R8 son seleccionados independientemente uno de otro de: H, Cl o F; y en la que los grupos pirrolidinilo o morfolinilo independientemente estan sustituidos opcionalmente por uno o mas grupos Cl, F o alquil -(C1-C3).
En un aspecto aun adicional, la presente invencion suministra compuestos de la formula (I) en la que X es -SO2-, compuestos de la formula (IB):
o una sal, hidrato o polimorfo de ellos, farmaceuticamente aceptable
en la que R1, R2, R3 R4, R5, R6, R7 y R8 son seleccionados independientemente uno de otro de: H, Cl o F; y en la
que los grupos pirrolidinilo o dioxido de tiomorfolinilo estan sustituidos opcionalmente de manera independiente por uno o mas grupos Cl, F o alquil -(C1-C3).
Descripcion
Para evitar la duda, todas las definiciones suministradas aqul son validas por igual para las formulas generales (I), (IA) y (IB) como se detallo aqul anteriormente. Como tal, la referencia a compuestos de la formula (I) incluye compuestos de las formulas (IA) y (IB).
Los terminos cientlficos y tecnicos usados aqul tienen los significados con los cuales ellos son entendidos comunmente en la tecnica, a menos que se defina especlficamente de manera alternativa aqul.
Cuando se describan dos o mas fragmentos como que son seleccionados "cada uno independientemente" de una lista de atomos o grupos; eso significa que los fragmentos pueden ser iguales o diferentes. Por ello la identidad de cada fragmento es independiente de las identidades de los uno o mas otros fragmentos.
En las definiciones de arriba, a menos que se indique de otro modo, los grupos alquilo que tienen dos o mas atomos de carbono pueden ser saturados o insaturados, y preferiblemente son saturados; los grupos alquilo que tienen tres o mas atomos de carbono, pueden ser de cadena recta o cadena ramificada. Por ejemplo, un sustituyente alquilo C3 puede estar en la forma de propilo normal (n-propilo), o isopropilo (i-propilo). Para evitar la duda, donde el grupo pirrolidina o morfolina este opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, dicho(s) grupo(s) alquilo no pueden estar sustituidos adicionalmente por un grupo alquilo (no sustituido) adicional.
El termino opcionalmente sustituido, como se usa aqul, indica que el grupo o grupos particulares pueden tener uno o mas sustituyentes que no son hidrogeno. El numero total de tales sustituyentes que pueden estar presentes es igual al numero de atomos de H presentes en la forma no sustituida del grupo particular. Por ejemplo, los grupos pirrolidinilo, morfolinilo y/o dioxido de tiomorfolinilo en compuestos de la formula (I) pueden tener uno o dos sustituyentes. Preferiblemente los grupos pirrolidinilo, morfolinilo y dioxido de tiomorfolinilo en compuestos de compuestos de la formula (I) son no sustituidos.
Para evitar la duda, termino dioxido de tiomorfolinilo como se usa aqul incluye los terminos alternativos 1,1- dioxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, oxido de 1,1 tiomorfolinilo, dioxido de 1,1 tiomorfolinilo, dioxido 1,1 de 4- tiomorfolinilo; y 4-tiomorfolinil-1,1-diona.
El termino "farmaceuticamente aceptable" como es usado aqul, incluye referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del juicio medico sensato, adecuados para el uso en contacto con los tejidos del ser humano o animales, sin excesiva toxicidad, irritacion respuesta alergica u otro problema o complicacion, conmensurado con una razonable relacion beneficio/riesgo. Este termino incluye aceptabilidad tanto para propositos humanos como veterinarios.
Compuestos
La presente invencion suministra compuestos de la formula (I):
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o una sal, hidrato o polimorfo de ellos, farmaceuticamente aceptable
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y X son como se definio aqul anteriormente.
Abajo se describen diferentes realizaciones de la invencion, compuestos de la formula (I). Las caracterlsticas especificadas en cada realizacion pueden ser combinadas con otros rasgos especificados, de una o mas otras realizaciones, para suministrar realizaciones adicionales. Para evitar la duda, tales realizaciones combinadas adicionales son realizaciones de la presente invencion.
En una realizacion, R1 es H o F. En una realizacion R1 es H.
En una realizacion, R2 es H o F. En una realizacion R2 es F.
En una realizacion adicional R1 y R2 son seleccionados independientemente de H o F. En una realizacion adicional, R1 es H y R2 es F.
En una realizacion, R2 es H o Cl. En una realizacion R2 es Cl. En una realizacion adicional R1 es H y R2 es Cl.
En una realizacion, R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente de H o F. En una realizacion, R3 y R4 son ambos H. En una realizacion R1 y R2 son seleccionados independientemente de H o F, o de H o Cl, y R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente de H o F.
En una realizacion, el anillo quinolina es mono- o di-sustituido con F o Cl o una mezcla de ellos. En una realizacion, el anillo quinolina es mono-sustituido con un grupo F o un Cl.
En una realizacion R1, R2, R3, y R4 son seleccionados cada uno independientemente de H o F. En una realizacion R1, R3, y R4 son H y R2 es F.
En una realizacion, R5, R6, R7, y R8, son seleccionados cada uno independientemente de H o F.
En una realizacion, el anillo fenilo es mono-, di- o tri-sustituido con F o Cl o una mezcla de ellos. En una realizacion, el anillo fenilo es mono-, di- o tri-sustituido con F.
En una realizacion, el anillo fenilo es mono-, di- o tri-sustituido con Cl y R2 es F o Cl.
En una realizacion, el anillo fenilo es mono-, di- o tri-sustituido con F y R2 es F o Cl.
En una realizacion, R5 y/o R8 son seleccionados cada uno independientemente de H o F. En una realizacion, uno de R5 o R8 es H y uno de R5 o R8 es F.
En una realizacion, R6 y/o R7 son seleccionados cada uno independientemente de H o F. En una realizacion, uno de R6 o R7 es H y uno de R6 o R7 es F.
En una realizacion, R5 y/o R6 son seleccionados cada uno independientemente de H o F. En una realizacion, uno de R5 o R6 es F.
En una realizacion, el anillo fenilo es mono-sustituido y en la que R5 y/o R8 son seleccionados cada uno independientemente de H o F.
En una realizacion, el anillo fenilo es no sustituido, R5, R6, R7, y R8 son todos H. En una realizacion, el anillo fenilo es no sustituido y R2 es F o Cl.
En una realizacion, el anillo fenilo es no sustituido, o mono-sustituido por F y R2 es F o Cl.
En una realizacion, R2 es F y R5 es H o F.
Las siguientes realizaciones se relacionan con compuestos de la presente invencion, en los que X es -O-, teniendo
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la formula general (IA) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son seleccionados independientemente uno de otro de: H, Cl o F.
En una realizacion, R1 es H o F. En una realizacion, R1 es H.
En una realizacion, R2 es H o F. En una realizacion, R2 es F.
En una realizacion adicional, R1 y R2 son seleccionados independientemente de H o F. En una realizacion adicional, R1 es H y R2 es F.
En una realizacion, R2 es H o Cl. En una realizacion, R2 es Cl. En una realizacion adicional, R1 es H y R2 es Cl.
En una realizacion, R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente de H o F. En una realizacion, R3 y R4
son ambos H.
En una realizacion, el anillo quinolina es mono- o di-sustituido con F o Cl o una mezcla de ellos. En una realizacion, el anillo quinolina es mono-sustituido con un grupo F o a Cl.
En una realizacion, R1, R2, R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente de H o F. En una realizacion, R1, R3 y R4 son H y R2 es F.
En una realizacion, R5, R6, R7 y R8, son seleccionados cada uno independientemente de H o F.
En una realizacion, el anillo fenilo es mono-, di- o tri- sustituido con F o Cl o una mezcla de ellos. En una realizacion, el anillo fenilo es mono-, di- o tri- sustituido con F.
En una realizacion, el anillo fenilo es mono-, di- o tri- sustituido con F y R2 es F o Cl.
En una realizacion, el anillo fenilo es mono-, di- o tri- sustituido con Cl y R2 es F o Cl.
En una realizacion, R5 y/o R8 son seleccionados cada uno independientemente de H o F. En una realizacion, uno de R5 o R8 es H y uno de R5 o R8 es F.
En una realizacion, R6 y/o R7 son seleccionados cada uno independientemente de H o F. En una realizacion, uno de R6 o R7 es H y uno de R6 o R7 es F.
En una realizacion, R5 y/o R6 son seleccionados cada uno independientemente de H o F. En una realizacion, uno de R5 o R6 es F.
En una realizacion, el anillo fenilo es mono-sustituido y en la que R5 y/o R8 son seleccionados cada uno independientemente de H o F.
En una realizacion, el anillo fenilo es no sustituido, R5, R6, R7 y R8 son todos H. En una realizacion, el anillo fenilo es no sustituido y R2 es F o Cl.
En una realizacion, el anillo fenilo es no sustituido, o mono-sustituido por F y R2 es F o Cl.
En una realizacion, R2 es F y R5 es H o F.
En una realizacion, R3, R4, R6, R7, y R8 son seleccionados cada uno independientemente de H o F.
Las siguientes realizaciones se relacionan con compuestos de la presente invencion, en los que X es -SO2-, teniendo la formula general (IB) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son seleccionados independientemente uno de otro de: H, Cl o F.
En una realizacion, R1 y R2 son seleccionados independientemente de H o F. En una realizacion adicional, R1 es H y R2 es F.
En una realizacion, el anillo de quinolina es mono- o di-sustituido con F o Cl o una mezcla de ellos. En una realizacion, el anillo de quinolina es mono-sustituido con un grupo F o a Cl.
En una realizacion, R1, R2, R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente de H o F. En una realizacion, R1, R3, y R4 son H y R2 es F.
En una realizacion, R5, R6, R7 y R8, son seleccionados cada uno independientemente de H o F.
En una realizacion, el anillo fenilo es no sustituido. En una realizacion, el anillo fenilo es no sustituido y R2 es F o Cl.
En una realizacion, el anillo fenilo es no sustituido, o mono-sustituido por F y R2 es F o Cl.
Compuestos preferidos de acuerdo con la presente invencion en los que X es -O- o -SO-; R3, R4, R6 y R7 son H; R2 es F; y R5 y R8 son seleccionados independientemente de H o F, incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 11 y sales e hidratos de ellos farmaceuticamente aceptables.
5 Compuestos individuales particularmente preferidos de acuerdo con la presente invencion incluyen:
6-fluoro-2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida;
6-fluoro-2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida sal del acido fumarico;
6-cloro-2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida;
2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida; 6-fluoro-2-(3-fluoro-4-(morfolinometil) fenil)- 10 N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida;
2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida sal del acido fumarico;
6-fluoro-2-(2-fluoro-4-(morfolinometil)fenil)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida;
2-(3,5-difluoro-4-(morfolinometil)fenil)-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida;
2-(4-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)fenil)-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida;
15 2-(2,6-difluoro-4-(morfolinometil)fenil-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida;
2-(2,3-difluoro-4-(morfolinometil)fenil-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida;
2-(2-cloro-4-(morfolinometil)fenil)-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida;
2-(2-cloro-4-(morfolinometil)fenil)-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida sal del acido fumarico;
y sales, hidratos o polimorfos de ellos farmaceuticamente aceptables y para evitar la duda, donde dichos 20 compuestos son listados como sales, entonces se considera incluir de manera alternativa sales acidas, hidratos o polimorfos de ellos farmaceuticamente aceptables.
Son compuestos individuales altamente preferidos de acuerdo con la presente invencion: 6-fluoro-2-[4- (morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida;
6-fluoro-2-'[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida sal del acido fumarico; y
25 6-fluoro-2-(2-fluoro-4-(morfolinometil)fenil)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida. Se prefiere especialmente
6-fluoro-2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida.
Pueden prepararse facilmente sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de ciertos compuestos de la formula (I), de una manera convencional mediante la mezcla conjunta de soluciones de un compuesto de la formula (I) y la sal deseada, segun sea apropiado. Por ejemplo, se trata una solucion de la base libre con el acido 30 apropiado, bien sea puro o en un solvente adecuado, y se alsla la sal resultante bien sea por filtracion o por evaporacion bajo presion reducida del solvente de reaccion. Para una revision de sales adecuadas, vease "Handbook de Pharmaceutical Salts: Properties Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Las sales de adicion acida adecuadas para uso aqul incluyen: fumarato, acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, 35 edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isotionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, y trifluoroacetato.
40 Los compuestos de la invencion pueden existir en una continuidad de estados solidos que varla desde completamente amorfo hasta completamente cristalino. Los compuestos de la invencion pueden existir tambien formas no solvatada y solvatada. El termino 'solvato', como se usa aqul, escribe un complejo molecular que comprende el compuesto de la invencion y una o mas moleculas de solvente farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El termino “hidrato” es empleado cuando dicho solvente es agua. Los compuestos de la invencion 45 pueden existir en complejos de varios componentes (diferentes a sales y solvatos) en los que el medicamento y por lo menos otro componente estan presentes en cantidades estequiometricas o no estequiometricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusion anfitrion-medicamento) y cocristales. Para una revision
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general de complejos de varios componentes, vease J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (agosto de 1975). En lo sucesivo todas las referencias a compuestos de la formula (I) incluyen referencias a sales.
Los compuestos de la invencion incluyen compuestos de la formula (I) como se definio aqul anteriormente, y polimorfos y habitos de cristales de ellos.
Como se usan aqul, los isomeros de compuestos de la formula (I) incluyen isomeros opticos, estereoisomeros tales como enantiomeros y diastereoisomeros, todos los isomeros geometricos y formas tautomericas de los compuestos de la formula (I), incluyendo los compuestos que exhiben mas de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o mas de ellos. Tambien se incluye sales de adicion acida en las que el ion contrario es opticamente activo, por ejemplo, d-lactato, o l-lisina, o racemicos, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina. Los isomeros geometricos pueden ser separados por tecnicas convencionales bien conocidas por aquellos expertos en la tecnica, por ejemplo, por cromatografla y cristalizacion fraccionada. Los estereoisomeros pueden ser separados por tecnicas conocidas por aquellos expertos en la tecnica -vease, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
Ciertos derivados de compuestos de la formula (I), que pueden tener poca o no tener actividad farmacologica en si mismos pueden, cuando son administrados sobre o dentro del cuerpo, ser convertidos en compuestos de la formula (I) que tiene la actividad deseada, por ejemplo, por escision hidrolltica. Tales derivados son denominados “promedicamentos”. Puede hallarse mayor informacion sobre el uso de promedicamentos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Los promedicamentos pueden, por ejemplo, ser producidos reemplazando grupos funcionales apropiados presentes en los compuestos de la formula (I) con ciertos fragmentos, conocidos por aquellos expertos en la tecnica como “pro-fragmentos”, como se describe por ejemplo en Design of Prodrugs por H Bundgaard (Elsevier, 1985). Ciertos compuestos de la formula (I) pueden actuar en si mismos como promedicamentos de otros compuestos de la formula (I).
Los metabolitos de compuestos de la formula I son compuestos formados in vivo por administracion del medicamento. Un ejemplo de un metabolito es un derivado de fenol de un compuesto de la formula I (-Ph -> - PhOH).
La presente invencion incluye todos los compuestos marcados isotopicamente farmaceuticamente aceptables de la formula (I) en los que uno o mas atomos son reemplazados por atomos que tienen el mismo numero atomico, pero una masa atomica un numero de masa diferente de la masa atomica o numero de masa usualmente hallado en la naturaleza. Los compuestos marcados isotopicamente de la formula (I) pueden ser preparados en general por tecnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la tecnica o mediante procesos analogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompanantes, usando un reactivo apropiado marcado con isotopos en el lugar del reactivo no marcado, empleado previamente.
Es de apreciar que las referencias a tratamiento como se usan aqul incluyen profilaxis as! como tratamiento paliativo a traves del alivio de slntomas establecidos de una condicion, es decir prevencion o control. "Tratamiento" o "tratar" un estado, desorden o condicion incluye: (1) prevencion o retardo de la aparicion de slntomas cllnicos de estado, desorden o desarrollo de condicion en un humano que puede estar afectado con o predispuesto al estado, desorden o condicion pero que no experimenta o despliega aun slntomas cllnicos o subcllnicos del estado, desorden o condicion, (2) inhibicion del estado, desorden o condicion, es decir detencion, reduccion o retardo del desarrollo de la enfermedad o una reincidencia de la misma (en el caso de tratamiento de mantenimiento) o por lo menos un slntoma cllnico o subcllnico de ella, o (3) alivio o atenuacion de la enfermedad, causando regresion del estado, desorden o condicion, o de al menos uno de sus slntomas cllnicos o subcllnicos.
Como se define aqul, el tratamiento profilactico de malaria incluye el tratamiento de un sujeto con una cantidad efectiva para profilaxis de un compuesto de la formula (I) en la que dicha cantidad efectiva para profilaxis es una cantidad de compuesto que es efectiva en la inhibicion, reduccion de la probabilidad de la enfermedad por parasitos de malaria, o prevencion de la infeccion con malaria o prevencion en el comienzo retrasado de la enfermedad por parasitos de malaria, cuando es administrada antes de la infeccion, es decir antes, durante y/o ligeramente despues del periodo de exposicion a los parasitos de malaria.
Como se define aqul, el tratamiento de malaria incluye: tratamiento de infecciones por Plasmodium falciparum, Plasmodium, vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y/o Plasmodium knowlesi; tratamiento de infecciones por Plasmodium falciparum; tratamiento de infecciones por Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax; tratamiento de infecciones por Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y Plasmodium knowlesi; tratamiento de las formas latentes de vivax malaria.
Respecto al uso de los compuestos de la invencion en humanos, se suministra:
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una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula (I), o una sal, hidrato o polimorfo de ellos farmaceuticamente aceptable, junto con uno o mas vehlculos, diluyentes y excipientes farmaceuticamente aceptables;
un compuesto de la formula (I), o una sal, hidrato o polimorfo de ellos farmaceuticamente aceptable, o una composicion farmaceutica que contiene cualquiera de los anteriores, para uso como un medicamento;
un compuesto de la formula (I), o una sal, hidrato o polimorfo de ellos farmaceuticamente aceptable, o una composicion farmaceutica que contiene cualquiera de los anteriores, para uso en el tratamiento profilactico de malaria;
un compuesto de la formula (I), o una sal, hidrato o polimorfo de ellos farmaceuticamente aceptable, o una composicion farmaceutica que contiene cualquiera de los anteriores, para uso en el tratamiento de malaria;
uso del compuesto de la formula (I), o una sal, hidrato o polimorfo de ellos farmaceuticamente aceptable para la preparacion de una formulacion farmaceutica para el tratamiento de malaria;
un compuesto de la formula (I), o una sal, hidrato o polimorfo de ellos farmaceuticamente aceptable, o una composicion farmaceutica que contiene cualquiera de los anteriores, para uso en el tratamiento de malaria resistente a los medicamentos;
Respecto al uso de los compuestos de la invencion en animales, se suministra:
una composicion veterinaria que comprende un compuesto de la formula (I), o una sal, hidrato o polimorfo de ellos aceptable, junto con uno o mas vehlculos, diluyentes o excipientes aceptables;
un compuesto de la formula (I), o una sal, hidrato o polimorfo de ellos aceptable, o una composicion veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores, para uso como una medicina veterinaria.
Otras enfermedades, desordenes o condiciones que afectan a los humanos o animales que pueden ser tratados con los compuestos de la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a: pneumocystis carinii; eimeria; y/o condiciones relacionadas con parasitos Apicomplexa que tienen apicoplasto que causan enfermedades tales como toxoplasmosis, coccidiosis, criptosporidiosis, babesiosis, teileriosis, ciclosporiasis, sarcocisticosis y isosporiasis; y/o neosporosis, causada por el parasito apicomplexa Neospora caninum.
Proceso para la preparacion
Las siguientes rutas ilustran metodos de slntesis de compuestos de las formulas (I) y (IA). El esquema 1 ilustra una ruta general de la preparacion de los compuestos de quinolon-4-carboxamida de la formula (I) via acoplamiento de Suzuki de intermediarios (II) y (III). El intermediario (III) quinolinamida es preparado a partir del correspondiente acido (IV) en una slntesis de dos etapas, primeramente una generacion en recipiente de cloruro de acido y adicion de cloro al anillo de quinolona en C-2, seguido de conversion hasta la amida deseada via tratamiento con 2- pirrolidin-1-iletanamina. El intermediario acido (IV) es preparado a partir de una isatina adecuada via tratamiento con acido malonico y acido acetico. El intermediario (II) de ester boronico a partir del correspondiente compuesto (V) de 4-bromofenilo via tratamiento con 4,4,5,5,-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano en un acoplamiento catalizado por paladio. En la ruta mostrada, la eliminacion de trazas de paladio vla un captor de metales es ejecutada antes de la conversion opcional de un compuesto de la formula (I) a su correspondiente sal de fumarato (I).
R8 son como se definio aqul anteriormente para compuestos de la formula (I) a menos que se establezca de otro modo.
5 Asl, de acuerdo con una realizacion adicional la presente invencion suministra un proceso para la preparacion de compuestos de quinolin-4-carboxamida de la formula general (I) que comprende acoplamiento de Suzuki de un ester boronico de la formula general (II) con una quinolin amida de la formula general (III).
En un grupo preferido de compuestos de acuerdo con la presente invencion X es -O-. Asl, de acuerdo con una realizacion adicional la presente invencion suministra un proceso general para la preparacion de compuestos de 10 quinolin-4-carboxamida en los que X es -O- de la formula general (IA) que comprende acoplamiento de Suzuki de un ester boronico de la formula general (II) en la que X es -O- con una quinolin amida de la formula general (III).
El esquema 2 ilustra reactivos y condiciones de reaccion adecuados para la preparacion del compuesto del Ejemplo 1, a continuacion. Como sera apreciado por un qulmico entrenado, los reactivos y condiciones empleados en las transformaciones en el esquema 2 pueden ser utilizados, modificados y/o sustituidos por alternos segun sea 15 necesario, con objeto de proveer diferentes compuestos alternativos a traves de los procesos generales en el esquema 1.
AchJc fumarico
Ejemclo 'i
ESQUEMA2
3r Pd (dppfiCJ2
OJJ
rr
Acetato de potasio
Acetonitrile
Cioxanc. taac. IBh
k ;
Pre para cion ?
Rendimientc 89% Pre para cion 1
Ren airmen o
1) SOCI2l DMF, OCM.reflUJu , 3?l r
Acidc ma o nice
Acido acetica
reflujc
ZJ h?n
nr
Pre para cion 4.
Renmmiento 54% Preparacion 3
Rendimiento 37%
Prepara cion 2
PdiPPhjJd
A:p:A
DMF/agua
h’OH
130C, 3min
micro ond as
Rendimientc 32% hOjG^^-x. H
Rendimiento 27%
Ejemplo i
Asl, de acuerdo con una realizacion adicional, la presente invencion provee un proceso para la preparacion del compuesto del Ejemplo 1 que comprende acoplamiento de Suzuki del compuesto relevante de ester boronico (preparacion 2) y compuesto de quinolin amida (preparacion 4).
5 De acuerdo con una realizacion aun adicional, la presente invencion provee el compuesto intermediario de la preparacion 4.
El esquema 3 ilustra una ruta alternativa para la preparacion de los compuestos de la formula general (I).
10 como se definio aqul anteriormente, para compuestos de la formula (I), a menos que se establezca de otro modo.
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En el esquema 3 las quinolin-4-carboamidas de la formula (I) pueden ser suministrados bien sea via acoplamiento directo de intermediario (VI) de acido fenilquinolin-4-carboxllico con la correspondiente amina o alternativamente, via formacion inicial del correspondiente cloruro de acido seguido por adicion de amina. El intermediario (VI) acido puede ser preparado por reaccion de la correspondiente etanona (VII) con la isatina deseada bien sea usando irradiacion de microondas o calentamiento convencional.
El esquema 4 ilustra reactivos y condiciones de reaccion adecuados para una preparacion alternativa del compuesto del Ejemplo 1, via los procesos generales del esquema 3. Esta ruta es empleada en la slntesis del Ejemplo 1A a continuacion. Como apreciara por el qulmico entrenado, los reactivos y condiciones empleados en la transformacion en el esquema 4 pueden ser utilizados, modificados y/o sustituidos por alternativas segun sea necesario, con objeto de proveer diferentes compuestos alternativos via los procesos generales en el esquema 3.
E3QUEI.IA 4
Cxjcr
r-i
1) MeMgbr to lu e n o. re flu jo. 4h n
morfclina
2) 1Q%tfCi.reflU|C in
new
Rendimientc
Preparacion 3
RenGimiento.72%
KOH EtOH
micrcondas
120^:
p —
Rending
- ■:
Keniimiento. .-5%
Pra pa racier &
Prs para cion t
rw
COM!
WO
KM
Rencnir.|6rrc ;n--.
ejemplo iA
Asl, de acuerdo con una realizacion adicional la presente invencion provee un proceso para la preparacion del compuesto del Ejemplo 1A que comprende el acoplamiento del intermediario del acido fenilquinolin-4-carboxllico de la preparacion 7 con 2-(pirrolidin-1-il)etanamina.
De acuerdo con una realizacion aun adicional, la presente invencion provee un proceso para la preparacion del compuesto intermediario de la preparacion 7 que comprende el acoplamiento del compuesto intermediario de 1-[4- (morfolinometil)fenil]etanona de la preparacion 6 con isatina.
Los mecanismos generales de reaccion descritos aqul anteriormente para la preparacion de materiales de partida novedosos usados en los metodos precedentes son convencionales, y reactivos y condiciones de reaccion apropiados para su ejecucion o preparacion asl como procedimientos para el aislamiento de los productos deseados seran bien conocidos por aquellos expertos en la tecnica, con referencia a precedentes de literatura y los Ejemplos y Preparaciones del presente.
Una persona experta en la tecnica apreciara tambien que los compuestos de la invencion podrlan ser hechos por adaptacion de los metodos descritos aqul y/o adaptacion de metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo la tecnica descrita aqul, o el uso de libros de texto estandar tales como "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley- VCH (1999 o ediciones posteriores), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", MB Smith, J. March, Wiley, (5a edicion o posterior) "Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis", FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001 o ediciones posteriores), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982 o ediciones posteriores), "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983 o ediciones posteriores), "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie y DM Smith (Longman) (1982 o ediciones posteriores), etc., y las referencias de all! como una gula.
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Tambien sera evidente para una persona experta en la tecnica, que los grupos funcionales sensibles pueden necesitar de proteccion y eliminacion de esa proteccion durante la slntesis de un compuesto de la invencion. Esto puede ser logrado por metodos convencionales, por ejemplo como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por TW Greene y PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999), y las referencias de alll.
De acuerdo con una realizacion, la presente invencion provee procesos para la preparacion de compuestos de la formula general (I) usando metodos analogos a aquellos suministrados para la preparacion del compuesto del Ejemplo 1 via preparaciones 1, 2, 3, y 4.
De acuerdo con una realizacion preferida, la presente invencion provee procesos para la preparacion de compuestos de la formula general (I) usando metodos analogos a aquellos suministrados para la preparacion del compuesto del Ejemplo 1A via preparaciones 6 y 7.
Los compuestos de la presente invencion pueden ser entregados en combinacion con uno o mas agentes activos auxiliares para el tratamiento de la malaria. Los agentes activos auxiliares adecuados para el uso en las combinaciones de la presente invencion incluyen: artemisinina y derivados de ella tales como por ejemplo artesunato; quinina y agentes relacionados; cloroquina; OZ439; NITD609; ferroquina; naptoquina; piperaquina; pirimetamina; proguanilo; terapias a base de sulfonamida; mefloquina, incluyendo clorhidrato de mefloquina; atovaquona; primaquina; halofantrina; doxicilina; clindamicina; amodiaquina, comercializada como Camoquin, o flavoquina; y / o aertemeter, incluyendo la combinacion con lumefantrina disponible de Novartis como Riamet y Coartem.
La adecuacion de una combinacion potencial de dos o mas medicamentos contra la malaria puede ser evaluada sobre la base de sus interacciones de medicamento in vitro, en las que se investigan in vitro las interacciones de los dos medicamentos contra la malaria seleccionados, usando ensayos estandar de dosificacion-respuesta sobre un intervalo de concentraciones individualizadas. La seleccion de condiciones y concentraciones adecuadas para llevar a cabo tales investigaciones estarla dentro del alcance del facultativo experto.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion provee una composicion farmaceutica que comprende: un compuesto de la formula (I) o una sal, hidrato o polimorfo de el farmaceuticamente aceptable; uno o mas agentes adicionales contra la malaria; y uno o mas vehlculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptable.
Ejemplos de combinaciones adecuadas incluyen aqul un compuesto de la presente invencion y uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados de: artesunato; mefloquina; OZ439, piperaquina y mezclas de ellos.
Si se administra una combinacion de agentes activos, entonces la composicion que comprende un compuesto de la formula (I) como se detallo aqul anteriormente, puede ser administrada a un individuo antes de, simultaneamente, separadamente o secuencialmente con otros reglmenes terapeuticos o co-agentes utiles en el tratamiento de la malaria. Si se administra una combinacion de agentes activos, entonces los diferentes principios activos pueden ser formulados para la misma o diferente entrega, por ejemplo un principio activo formulado para la liberacion inmediata y otro para la liberacion sostenida. Si se va a administrar una terapia combinada, los agentes activos pueden ser formulados para la misma o diferentes rutas de administracion, por ejemplo en una terapia dual un principio activo puede ser formulado para administracion oral y otro para administracion parenteral.
Intervalos de administracion y dosificacion
Con objeto de seleccionar las formas de dosificacion mas apropiadas y rutas de administracion consideradas apropiadas para el tratamiento de la indicacion deseada, los compuestos de la formula (I) deberlan ser evaluados en cuanto a sus propiedades biofarmaceuticas, tales como por ejemplo, solubilidad, estabilidad de solucion (a traves de un intervalo de pH), nivel de dosificacion probable y permeabilidad. La prueba biofarmaceutica inicial para potencial como tratamiento contra la malaria, ha entregado resultados positivos.
Los compuestos de la invencion destinados al uso farmaceutico pueden ser administrados como productos cristalinos o amorfos. Ellos pueden ser obtenidos, por ejemplo, como tapones solidos, polvos, o pellculas por metodos tales como precipitacion, cristalizacion, liofilizacion, secado por atomizacion o secado por evaporacion. Para este proposito, puede usarse secado por microondas o por radiofrecuencia.
Ellos pueden ser administrados solos o en combinacion con uno o mas otros compuestos de la invencion o en combinacion con uno o mas otros medicamentos (o como cualquier combinacion de ellos). En general, ellos seran administrados como una formulacion en asociacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Como se usa aqul, el termino “excipiente” es usado para describir cualquier ingrediente diferente al(los) compuesto(s) de la invencion. La eleccion del excipiente dependera en gran medida de factores tales como el modo particular de administracion, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificacion. Los excipientes farmaceuticamente aceptables incluyen uno o mas de: lubricantes, agentes
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aglutinantes, diluyentes, agentes con actividad superficial, anti-oxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservantes, mejoradores de sabor, conservantes, agentes para estimular la salivacion, agentes refrigerantes, co- solventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de relleno, antiespumantes, surfactantes y agentes para enmascarar el sabor.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la entrega de compuestos de la presente invencion y metodos para su preparacion, seran facilmente evidentes para aquellos expertos en la tecnica. Tales composiciones y metodos para su preparacion pueden ser hallados, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edicion (Mack Publishing Company, 1995).
Las formulaciones adecuadas para administracion oral incluyen solidos, semisolidos o llquidos, tales como comprimidos; capsulas duras o blandas; bolos; polvos; pastillas (incluyendo llenas de llquido); masticables; multi y nano-particulados; geles; soluciones solidas; formas de dosificacion de rapida dispersion; formas de dosificacion de rapida disolucion; formas de dosificacion de rapida desintegracion; pellculas; ovulos; atomizados; parches bucales /mucoadhesivos; y formulaciones llquidas. Las formulaciones llquidas incluyen suspensiones, soluciones, elixires y jarabes. La administracion oral puede involucrar de deglucion, de modo que el compuesto entra al tracto gastrointestinal, y/o administracion bucal, lingual o sublingual por la cual el compuesto entra directamente a la corriente sangulnea, desde la boca. Las formulaciones llquidas pueden ser empleadas como relleno en capsulas duras o blandas, y comprenden tlpicamente un vehlculo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilen glicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o mas agentes emulsificantes y/o agentes de suspension. Las formulaciones llquidas pueden ser preparadas tambien por la reconstitucion de un solido, por ejemplo, de una bolsa.
Las formulaciones para administracion oral pueden ser formuladas para liberacion de manera inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion con retardo, sostenida, por pulsos, controlada, focalizada y programada. En "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X) se discute la formulacion de comprimidos.
La presente invencion provee una composicion farmaceutica formulada para entrega oral que comprende un compuesto de la formula (I) o una sal o hidrato del mismo farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. La presente invencion suministra ademas dicha composicion farmaceutica, formulada para entrega oral como una liberacion inmediata, o como una formulacion de comprimido de liberacion modificada.
Los compuestos de la invencion pueden ser administrados tambien por via parenteral, o por inyeccion directamente en la corriente sangulnea, dentro de un musculo, o dentro de un organo interno. Los medios adecuados para la administracion parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutanea. Dispositivos adecuados para administracion parenteral incluyen agujas (incluyendo microagujas) inyectores, inyectores sin aguja y tecnicas de infusion.
La presente invencion suministra una composicion farmaceutica formulada para entrega parenteral, que comprende un compuesto de la formula (I) o una sal o hidrato de el farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. La presente invencion suministra ademas dicha composicion farmaceutica para entrega parenteral como una formulacion de comprimido para liberacion inmediata, o como uno de liberacion modificada, adecuados para administracion intramuscular o intravenosa.
Los compuestos de la invencion pueden ser administrados por via topica, (intra)dermica, o transdermica a la piel o mucosa. Las formulaciones tlpicas para este proposito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, unguentos, polvos con material fino, aderezos, espumas, pellculas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. Pueden usarse tambien liposomas.
Los compuestos de la invencion pueden ser administrados por via rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, tampon, o enema. La manteca de cacao es una tradicional base de supositorio, pero pueden usarse diferentes alternativas segun sea apropiado.
Las formulaciones farmaceuticas que contienen compuestos de la invencion pueden ser formuladas para que tengan liberacion inmediata y/o modificada. Las formulaciones para liberacion modificada incluyen liberacion con retardo, sostenida, con pulsos, controlada, focalizada y programada.
Dosificaciones
Tlpicamente, un medico determinara la dosificacion real que sera mas adecuada para un sujeto individual. El nivel especlfico de dosificacion y la frecuencia de dosificacion para cualquier individuo particular pueden variar y dependeran de una diversidad de factores que incluyen la condicion que es tratada, la actividad del compuesto
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especlfico empleado, la estabilidad metabolica y tiempo de accion de aquel compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administracion, rata de excrecion, combinacion de medicamentos, la severidad de la condicion particular y la terapia que soporta el individuo.
Sin embargo, en general una dosificacion adecuada estara en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por dla, en una realizacion adicional, de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por dla; en una realizacion adicional de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por dla y en una realizacion aun adicional de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal por dla. En realizaciones adicionales, los intervalos pueden ser de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 750 mg/kg de peso corporal por dla, en el intervalo de 0.5 a 60 mg/kg/dla, y en el intervalo de 1 a 20 mg/kg/dla.
La dosificacion deseada puede ser presentada de manera conveniente en una dosificacion individual o como dosificaciones divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo una, dos, tres, cuatro o mas dosificaciones por dla. Si los compuestos son administrados dermicamente o en forma de liberacion extendida, los compuestos podrlan ser dosificados una vez al dla o menos.
El compuesto es administrado de manera conveniente en formas de dosificacion unitaria; por ejemplo conteniendo 0.1 a 50 mg, de modo conveniente 0.1 a 10 mg, de modo mas conveniente 0.1 a 5 mg de ingrediente activo por dosificacion unitaria. En una realizacion aun adicional el compuesto puede ser administrado de manera conveniente en forma de dosificacion unitaria; por ejemplo conteniendo 10 a 1500 mg, 20 a 1000 mg, o 50 a 700 mg de ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria.
Estas dosificaciones estan basadas en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El medico sera capaz facilmente de determinar dosificaciones para sujetos cuyo peso cae fuera de este intervalo, tales como ninos y ancianos.
La presente invencion suministra una composicion farmaceutica formulada como un comprimido adecuado de dosificacion individual para entrega oral, que comprende un compuesto de la formula (I) o una sal o hidrato del mismo farmaceuticamente aceptable, junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. La presente invencion suministra ademas dicha composicion farmaceutica formulada para entrega oral como una formulacion para comprimido de dosificacion individual de liberacion inmediata, o como una de liberacion modificada.
La presente invencion suministra ademas una composicion farmaceutica formulada como un comprimido de dosificacion individual formulado para entrega oral como una formulacion de comprimido de dosificacion individual de liberacion inmediata, o como una de liberacion modificada, que comprende de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1500 mg, mas preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg, y especialmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg de un compuesto de la formula (I) o una sal o hidrato del mismo farmaceuticamente aceptable, junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Para el tratamiento contra la malaria, es altamente deseable un tratamiento de dosificacion individual, para incrementar los niveles de tratamiento efectivo; incrementar las ratas de cumplimiento as! como reducir los costos de tratamiento.
Para el tratamiento contra la malaria, la presente invencion suministra ademas una composicion farmaceutica formulada como un comprimido de dosificacion individual formulado para entrega oral, como una formulacion de comprimido de dosificacion individual de liberacion inmediata, o como uno de liberacion modificada, que comprende de 0.1 a 3000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1500 mg, mas preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg y especialmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg de un compuesto de la formula (I) o una sal o hidrato del mismo farmaceuticamente aceptable, junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Donde se deba administrar terapia de tratamiento individual via una gran dosis, por ejemplo un nino, la dosificacion podrla ser suministrada por mas de un comprimido, tal como 2 x 1500mg, o 3 x 1000mg, mejor que un comprimido de dosificacion individual de 3000 mg, donde los comprimidos pueden ser tomados bien sea uno despues de otro, o conjuntamente de acuerdo a lo que sea adecuado.
Dado que puede ser deseable administrar una combinacion de compuestos activos, como se detallo aqul anteriormente, por ejemplo, para el proposito de tratar una enfermedad o condicion particular, esta dentro del alcance de la presente invencion que dos o mas composiciones farmaceuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invencion, pueden ser combinadas de manera conveniente en la forma de un kit adecuado para la coadministracion de las composiciones.
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Asl, el kit de la invencion comprende dos o mas composiciones farmaceuticas separadas, por lo menos una de las cuales contiene un compuesto de la formula (I) de acuerdo con la invencion, y medios para retener separadamente dichas composiciones, tales como un contenedor, botellas divididas, o paquetes divididos de lamina. Un ejemplo de tal kit es el empaque de ampolla familiar usado para empacar comprimidos, capsulas y similares.
Para evitar la duda, las referencias de aqul a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profilactico.
Malaria
Los compuestos de la presente invencion son utiles en el tratamiento de malaria. Los compuestos de acuerdo con la presente invencion tienen potencial para el tratamiento de infecciones por Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y Plasmodium knowlesi. En particular la clase novedosa de clase de compuestos de quinolon-4-carboxamida de acuerdo con la presente invencion, tiene potencial para el tratamiento de infecciones por Plasmodium falciparum, Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax; infecciones por Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale y Plasmodium knowlesi.
En particular la clase novedosa de clase de compuestos de quinolon-4-carboxamida de acuerdo con la presente invencion tiene potencial para el tratamiento de malaria atribuible a infeccion de la forma de malaria peligrosa para la vida, atribuible a Plasmodium falciparum.
La malaria es causada por una infeccion de las celulas rojas de la sangre con un minusculo organismo o parasito llamado protozoo. La infeccion con las cinco especies de los protozoos de la malaria, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y Plasmodium knowlesi ocurren por la inyeccion de protozoos dentro de la corriente sangulnea, es efectuada por una fuente individual, la mordedura de la hembra del mosquito Anopheles.
Las especies de Plasmodium requieren dos anfitriones, humano y mosquito, para completar su ciclo de vida. En humanos la infeccion es iniciada por la inoculacion de esporozoitos en la saliva de un mosquito infectado. Una vez dentro del cuerpo, los esporozoitos migran al hlgado y all! infectan los hepatocitos donde ellos se diferencian, via la etapa exoeritrocltica intracelular, a la etapa de merozoito el cual infecta las celulas rojas de la sangre para iniciar la replicacion clclica en la etapa asexual en sangre. El ciclo de vida se completa por la diferenciacion de varios merozoitos en las celulas rojas de la sangre hasta gametocitos en etapa sexual los cuales son ingeridos por el mosquito, donde ellos se desarrollan a traves de una serie de etapas en el intestino medio para producir esporozoitos que migran a la glandula salival. Ae acuerdo con un aspecto adicional la presente invencion provee compuestos de la formula (I) para uso como medicamentos contra la malaria.
Se ha demostrado que los compuestos de la invencion despliegan tanto potencia funcional in vitro contra una cepa de Plasmodium de malaria como potencia deseable in vivo en un modelo de Plasmodium en raton.
Discriminacion in vivo de Plasmodium falciparum y resultados
Se ha mostrado que compuestos de la formula general (I) de acuerdo con la presente invencion tienen actividad inhibidora deseable, expresada como un EC50, contra cepas 3D7, Pf 3D7 de Plasmodium falciparum. A continuacion se suministran los metodos experimentales y algunos resultados.
Metodologla de prueba de citotoxicidad y cultivos de parasitos para Plasmodium falciparum. Se mantuvieron cultivos de referencia de la cepa ampliamente usada de malaria, cepa Plasmodium falciparum 3D7 sensible a cloroquinina, en una suspension al 5% de celulas rojas de sangre humana cultivadas en medio RPMI 1640 suplementado con Albumax II 0.5% (disponible de Gibco Life Technologies, San Diego, CA), bicarbonato de sodio 12 mM, hipoxantina 0.2 mM, (pH 7.3), y 20 mg/litro de gentamicina a 37°C, en una atmosfera de 1% de O2, 3% de CO2 con nitrogeno como gas de balance. Se cuantifico la inhibicion de crecimiento de los cultivos de Plasmodium falciparum usando un ensayo de fluorescencia utilizando la union de SYBRverde a ADN de doble cuerda, lo cual incremento grandemente la senal fluorescente a 528 nm despues de excitacion a 485 nm. Se uso mefloquina como un medicamento de control para vigilar la calidad del ensayo (Z' = 0.6 a 0.8, donde Z' es una medida de la discriminacion entre los controles positivo y negativo sobre una placa de criba). Se determinaron las curvas de dosificacion-respuesta de un mlnimo de 3 experimentos independientes. Se expreso la actividad biologica del compuesto como EC50, la concentracion efectiva de compuestos de causa 50% de muerte de los parasitos.
Los compuestos de quinolin-4-carboxamida de la formula (I) exhibieron perfiles de actividad deseable contra Pf 3D7. La tabla 1 ilustra la actividad biologica relativa de los compuestos de la formula (I) contra Pf 3D7.
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Tabla 1
- Ejemplo
- EC50 (pM) para Pf 3D7
- 1
- 0,001
- 2
- 0,007
- 3
- 0,001
- 4
- 0,001
- 5
- 0,003
- 6
- 0,0007
- 7
- 0,0005
- 8
- 0,004
- 9
- 0,0006
- 11
- 0,003
Preferiblemente los compuestos presentes exhiben una potencia funcional contra Pf 3D7 expresada como un EC50, menor a aproximadamente 0.1 micromolar (pM), mas preferiblemente menor a aproximadamente 0.05 micromolar (pM), aun mas preferiblemente menor a aproximadamente 0.01 micromolar (pM), mas preferiblemente todavla menor a aproximadamente 0.005 micromolar (pM), y especialmente aproximadamente 0.001 micromolar (pM) o menos, en la que dicha medicion de EC50 de potencia funcional de Pf 3D7 puede ser llevada a cabo usando la metodologla descrita aqul anteriormente. Se han probado los compuestos de acuerdo con la presente invencion, incluyendo compuestos de los Ejemplos 1 a 11, y se hallo que muestran potencias funcionales inferiores a aproximadamente 0.007 micromolar (pM).
Asl, de acuerdo con una realizacion adicional, la presente invencion provee compuestos de la formula (I) que tiene una potencia funcional contra Pf 3D7 de menos de aproximadamente 0.1 micromolar (pM), preferiblemente menos de aproximadamente 0.05, mas preferiblemente menos de aproximadamente 0.01, y particularmente aproximadamente 0.001 micromolar (pM) o menos contra Pf 3D7.
Propiedades de bloqueo de transmision
Adicionalmente a la necesidad actual por nuevos medicamentos con deseable actividad contra la malaria, compuestos que tambien inhiben o matan las etapas sexuales de especies de Plasmodium, es decir los gametocitos, tienen el potencial de bloquear la transmision a los mosquitos. Los gametocitos representa un vinculo vital en la transmision humano/vector de la malaria, en la medida en que esta es la unica etapa en el ciclo de vida del parasito de malaria, capaz de infectar mosquitos. Las rutas para bloquear la transmision incluyen: inhibicion de procesos metabolicos en la gametocitogenesis temprana; toxicidad contra gametocitos maduros; inhibicion o interrupcion de la gametogenesis y/o esporogonla. En el esfuerzo continuado para reducir/eliminar la propagacion de malaria, los medicamentos que tienen tales propiedades gametociticidas y/o esporontocidas, suministrarlan una nueva dimension significativa a los tratamientos existentes, bien sea como un unico medicamento que tiene tanto propiedades contra la malaria como de bloqueo a la transmision, o como una terapia complementaria con medicamentos alternativos contra la malaria para una terapia de bloqueo de transmision.
Las propiedades del bloqueo de transmision estan basadas en un efecto de compuestos sobre la etapa de gametocito del parasito y pueden ser evaluadas usando diferentes procedimientos de la literatura, tales por ejemplo Malaria Journal, 2012, 11, 34 cuyos contenidos son incorporados aqul por referencia. Adicionalmente existen ensayos biologicos publicados para una prueba in vitro contra etapas de mosquito del parasito de la malaria, como la produccion de gametos masculinos (exflagelacion) y desarrollo de ooquinato, por ejemplo el procedimiento descrito en PLOS Medicin, 2012, 9, e1001169, cuyos contenidos se incorporan como referencia.
La prueba inicial indica que los compuestos de la invencion son efectivos bloqueadores de transmision contra las etapas de gametocito IV y V del parasito Plasmodium falciparum, produccion de gametos masculinos (exflagelacion) en Plasmodium falciparum y desarrollo de ooquineto en Plasmodium berghei.
Asl, de acuerdo con un aspecto adicional la presente invencion provee compuestos de la formula, (I) para uso como un medicamento de bloqueo de transmision.
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Actividad contra la etapa de hlgado de Plasmodium
Una necesidad adicional por nuevos medicamentos con actividad contra la malaria, es por compuestos que puedan curar las etapas de parasito en la proteccion de hlgado contra la infeccion y eliminacion de forma de parasitos latentes (hipnozoitos) de Plasmodium vivax y Plasmodium ovale. Esta etapa permanece latente por un periodo de tiempo significativo (meses o incluso anos) despues de una infeccion inicial y puede ser reactivada sin una mordedura mosquito y da lugar a un nuevo episodio de malaria. Se necesitan urgentemente nuevos medicamentos que liberen completamente esta etapa latente de hlgado. La actividad de compuestos de la invencion contra la etapa de hlgado de Plasmodium yoelli puede ser evaluada usando procedimientos de la literatura tales como por ejemplo, PLOS Medicin, 2012, 9, e1001169, pagina 4, cuyos contenidos son incorporados como referencia. Adicionalmente, las etapas latentes del hlgado pueden ser evaluadas usando procedimientos de literatura tales como por ejemplo PLOS Uno, 2011, 6, e18162.
La prueba inicial indica que los compuestos de la invencion son efectivos contra la etapa de hlgado de Plasmodium yoelli. De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion provee compuestos de la formula (I) que tienen potencial para uso como medicamentos en etapa latente de hlgado.
Una necesidad adicional por nuevos medicamentos con actividad contra la malaria, es por compuestos que pueden tratar la malaria con una administracion individual del compuesto. Un objeto de la invencion es proveer compuestos que tienen potencial para uso en tratamientos de dosis individual para malaria.
Una necesidad adicional por nuevos medicamentos con actividad contra la malaria, es por compuestos que son activos contra sepas de malaria resistentes a los medicamentos. La resistencia de la malaria a los medicamentos es un problema mayor. Existe una necesidad por nuevas clases de compuesto que sean activos contra cepas de malaria resistentes al medicamento, halladas en el campo. La prueba preliminar ha demostrado actividad de un compuesto de la formula (I) contra una cepa de malaria resistente a Cloroquina. De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion suministra compuestos de la formula (I) para uso en el tratamiento de malaria resistente al medicamento.
Datos in vivo contra la malaria
Las especies de Plasmodium que conducen a infeccion humana por malaria, son esencialmente incapaces de infectar modelos de animales no primates. Los modelos en roedores como modelos de eficacia de descubrimiento de medicamentos contra la malaria para la criba de compuestos, han sido extensamente usados y validados para uso a traves de la identificacion de varios medicamentos contra la malaria, tales como mefloquina, y derivados de artemisinina. Tales modelos en raton, incluyendo el modelo en raton de Plasmodium berghei son una parte integral del descubrimiento de medicamento y ruta de desarrollo. Los datos in vivo para la potencial eficacia de compuestos de la formula general (I) contra la malaria han sido demostrados usando el modelo de la enfermedad en raton de Plasmodium berghei. En particular, los resultados experimentales han mostrado que un compuesto de la formula (I) tiene potencia mejorada, expresada como ED90, la dosificacion requerida para erradicar 90% de la infeccion objetivo [ED90 de 0.3 - 0.1 mg/kg], versus los medicamentos existentes contra la malaria.
Metodologla. Usando la prueba estandar de Peter en ratones NMRI hembra infectados, se usaron cepas de Plasmodium berghei ANKA transfectadas con GFP. Los compuestos de prueba fueron dosificados oralmente una vez al dla por cuatro dlas en nueve niveles de dosificacion (0.003, 0.001, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 mg/kg) y se evaluo la parasitemia 24 horas despues de la ultima dosificacion, para determinar ED90. El protocolo de prueba es descrito en detalle en Nature, 2004, 430, 900-904, los contenidos del cual son incluidos aqul por referencia.
Los compuestos de quinolin-4-carboxamida de la formula (I) exhibieron un comportamiento deseable in vivo en el modelo de raton de P. berghei. Los resultados preliminares indican que los compuestos de la invencion tienen niveles deseables de eficacia en este modelo versus las terapias actuales contra la malaria. Los compuestos de la formula (I) han demostrado tener potencia comparable o mejorada, frente a las terapias actuales contra la malaria.
Los resultados mostrados en la tabla 2 demuestran la eficacia oral de compuestos de la invencion en este modelo de raton.
Tabla 2
- Ejemplo
- Dosificacion mg/kg 4x % de reduccion en parasitemia Supervivencia promedio (dlas)
- 1
- 1
- 99,9 14
- 6
- 1 99,8 11
- 7
- 1 99,9 11
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- Ejemplo
- Dosificacion % de reduction en Supervivencia
- mg/kg 4x parasitemia promedio (dlas)
- 9
- 1 99,0 7
Los compuestos identificados como activos en tales ensayos de cuatro dlas pueden a continuacion ser promovidos a traves de varias pruebas secundarias como sigue. En los compuestos de “dosificacion variable, prueba completa de cuatro dlas”, los compuestos son probados a un mlnimo de cuatro dosificaciones diferentes, por rutas subcutanea y/u oral, para determinar los valores ED50 y ED90. Esta prueba suministra tambien information util sobre la potencia relativa y biodisponibilidad oral. En la prueba de “inicio/recrudecimiento”, se administra a los ratones una dosis individual (por ruta subcutanea u oral) el dla 3 despues de la infection y se hace seguimiento diariamente para vigilar la parasitemia. Los resultados son expresados como la rapidez de inicio de actividad (desaparicion de parasitemia), tiempo al inicio de recrudecimiento, incremento de parasitemia y supervivencia en numero de dlas. Los compuestos pueden ser probados tambien respecto a actividad profilactica, por administration del compuesto antes de la infeccion, seguida por examen diario de manchas.
Los compuestos pueden ser evaluados adicionalmente usando modelo de murina de malaria de Plasmodium falciparum (el denominado modelo de raton P. falciparum SCID). Los modelos de murina de Plasmodium falciparum requieren la insertion de eritrocitos humanos en ratones. El uso de ratones NODscidIL2RYnul° a los que se han insertado eritrocitos humanos y cepas competentes de P. falciparum han sido validados para la evaluation precllnica de agentes contra la malaria. El protocolo de prueba es descrito en detalle en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2009, 53 4533-4536, los contenidos de agua son incluidos aqul por referencia.
Los compuestos de quinolin-4-carboxamida de la formula (I), y en particular los compuestos del Ejemplo IA, exhibieran comportamiento in vivo deseable en el modelo de raton P. falciparum SCID. Los resultados preliminares indican que los compuestos de la invention tienen niveles deseables de eficacia en este modelo versus las terapias actuales contra la malaria. Los compuestos de la formula (I) han demostrado tener potencia comparable o mejorada frente a las terapias actuales contra la malaria.
La prueba estandar de alimentation de membrana (SMFA) es usada para probar los efectos potenciales de compuestos o medicamentos sobre el desarrollo esporogonico en el mosquito, y es usada para evaluar su potencial para bloqueo de transmision de la malaria in vivo. El protocolo de prueba es descrito en detalle en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2012, 56 3544-3548 y PLoS ONE 7(8): e42821, los contenidos del cual estan incluidos aqul por referencia.
Los compuestos de quinolin-4-carboxamida de la formula (I), y en particular el compuesto del Ejemplo 1A, exhibieron deseable comportamiento in vivo en la prueba estandar de alimentacion de membrana. Los resultados preliminares indican que los compuestos de la invencion tienen niveles deseables de eficacia en este modelo, versus las terapias actuales contra la malaria. Los compuestos de la formula (I) han mostrado potencia mejorada comparada con las terapias actuales contra la malaria.
Los compuestos pueden ser probados tambien respecto a potencial de bloqueo de transmision en un ensayo de bloqueo de transmision raton a raton.
Estudios de citotoxicidad
Pueden llevarse a cabo estudios de citotoxicidad in-vitro usando bien sea MRC-5 (celula de pulmon humano diploide embrionica, HPACC cat.no. 05090501) o Hep G2 (carcinoma de hepatocito humano caucasico, HPACC cat.no. 85011430) usados como indicadores de toxicidad celular en mamlferos.
Los resultados iniciales obtenidos usando la metodologla de ensayo MRC5 in-vitro de citotoxicidad como se describe en ChemMedChem 2011, 6, 1832 - 1840, los contenidos de la cual son incorporados aqul por referencia, indican que los compuestos de la presente invencion tienen citotoxicidad deseable para celulas MRC-5.
Los compuestos de quinolin-4-carboxamida de la formula (I) exhibieron comportamiento deseable de citotoxicidad para celulas MRC-5, cuando fueron discriminados a 10 concentraciones diferentes dentro de un intervalo de concentration desde 50 pM hasta 2.5 nM. Los compuestos preferidos de la formula (I) tienen una selectividad relativa por Pf 3D7 de mas de 100 veces comparada con celulas de mamlferos.
Asl, de acuerdo con un aspecto adicional la presente invencion suministra compuestos de la formula (I) que tienen deseable potencia contra Pf 3D7 y baja citotoxicidad en MRC-5, y en particular compuestos que tienen una potencia funcional contra Pf 3D7 de menos de aproximadamente 0.1 micromolar (pM) y una citotoxicidad relativa por MRC-5 expresada como EC50, de aproximadamente 22 pM o mas. De acuerdo con un aspecto aun adicional, la presente invencion provee compuestos de la formula (I) que tienen deseable potencia contra Pf 3D7 y baja citotoxicidad en
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MRC-5, y en particular compuestos que tienen una potencia funcional contra Pf 3D7 de menos de aproximadamente 0.007, preferiblemente menos de aproximadamente 0.005, y especialmente aproximadamente 0.001 micromolar (pM) o menos y una selectividad relativa comparada con celulas de mamlferos, mayor a 100 veces, preferiblemente mayor a 500 veces, mas preferiblemente mayor a 1000 veces.
Puede evaluarse la citotoxicidad in-vitro de Hep G2 usando el procedimiento de ensayo como se describe en "Use of a humanderived liver cell line for the detection of cytoprotective, antigenotoxic and cogenotoxic agents", Voiker Mersch-Sundermann, Siegfried Knasmuller, Xin-jiang Wu, Firouz Darroudi, Fekadu Kassie. J. Tox 198 (2004) 329340) los contenidos del cual son incorporados aqul por referencia.
Patron de difraccion en polvo de rayos X (XRPD)
Se han analizado por XRPD los compuestos de la invencion, usando un PANanalytical Empirean XRPD sobre un retenedor de cristal individual de Si. Se calibro la posicion 20 contra estandar de polvo de Si PANanalytical 640. Abajo se listan los detalles del metodo XRPD usado en los experimentos.
Tabla 3 parametros tlpicos XRPD
- Modo de reflexion
- Longitud de onda de rayos X
- Cu, ka, Kal (A): 1.540598, Ka 2 (A): 1.544426
- Ka 2/ Ka1 relacion de intensidad: 0.50
- Ajuste del tubo de rayos X
- 45 kV, 40 mA
- Rendija de divergencia
- Automatica
- Modo de barrido
- Continuo
- Intervalo de barrido (°2TH)
- 2°-40°
- Tamano del paso (°2TH)
- 0,0170
- Velocidad de barrido (°/min)
- Aproximadamente 10
Los patrones de XRPD de Ejemplo 1A y Ejemplo 2 son listados en las figuras 1 y 2 respectivamente, e indican que ambas muestras son altamente cristalinas, sin evidencia de contenido amorfo.
Asl, la presente invencion suministra adicionalmente una forma solida de 6-fluoro-2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2- pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida que tiene un patron de difraccion en polvo de rayos X (XRPD) con picos sustancialmente principales como se ilustra en Figura 1 y en la que dicho patron XRPD fue generado usando radiacion CuKa1 y CuKa2, con longitudes de onda de 1.540598 A y 1.544426 A respectivamente, a una relacion de intensidad Ka2/Ka1 de 0.5.
La presente invencion tambien suministra adicionalmente una forma solida de 6-fluoro-2-[4-(morfolinometil)fenil]-N- (2- pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida sal de acido fumarico que tiene un patron de difraccion en polvo de rayos X (XRPD) con picos sustancialmente principales, como se ilustra en Figura 2 en la que dicho patron XRPD fue generado usando radiacion CuKa1 y CuKa2, que tienen longitudes de onda de 1.540598 A y 1.544426 A respectivamente, a una relacion de intensidad Ka2/Ka1 de 0.5".
Sorcion dinamica de vapor (DVS)
Se midio la sorcion de humedad de compuestos de la invencion usando un SMS (Sistemas de Medicion de Superficie) DVS Intrinsic. La humedad relativa a 25°C fue calibrada contra el punto de delicuescencia de LiCl, Mg(NO3)2 y KCl. Abajo se listan los parametros para la prueba DVS.
Tabla 4 Parametros para la prueba de DVS
- DVS
- Temperatura
- 25°C
- Tamano de muestra
- 10-20 mg
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20
25
30
- DVS
- Gas y rata de flujo
- N2, 200 ml/min
- dm/dt
- 0.002%/min
- Min.dm/dt duracion de estabilidad
- 10 min
- Tiempo de equilibrio maximo
- 180 min
- Intervalo HR
- 95%RH-0%RH-95%RH
- Tamano de paso HR
- 10%(90%RH-0%RH-90%RH) 5%(95%RH-90%RH and 90%RH-95%RH)
Los datos de DVS para el ejemplo 1A, como se despliega en la Figura 3 muestran una absorcion de agua de 0.1% a 80% H.R./ 25°C, indicando que este compuesto es no higroscopico. No se observo cambio en la forma solida despues de la prueba DVS.
Los datos de DVS a 25°C para el ejemplo 2 desplegados en la Figura 4 sugieren que esta sal fumarato es ligeramente higroscopica con absorcion de agua de ~1.2% a 80%H.R. No se observo cambio en la forma solida despues de la prueba DVS.
Analisis TGA y DSC
El analisis termogravimetrico (TGA) de los compuestos de la invencion fue conducido con una rampa de 10°C/min desde temperatura ambiente hasta la temperatura deseada en un platillo abierto de platino usando un TA Instruments Q5000 TGA. La temperatura fue calibrada usando nlquel y el peso usando pesos estandar suministrados por TA y verificado contra deshidratacion y descomposicion de monohidrato de oxalato de calcio. En la Tabla 5 se describen parametros tlpicos para TGA.
Se realizo calorimetrla de barrido diferencial (DSC) sobre compuestos de la invencion con un instrumento TA Q2000 DSC en platillos rizados de aluminio. La temperatura y flujo de calor fueron calibrados contra fusion de indio. En la tabla 5 se listan parametros tlpicos para DSC.
Tabla 5 parametros de TGA y DCS
- TGA DSC
- Temperatura
- 25°C-300°C 25°C-300°C
- Rata de rampa
- 10°C/min 10°C/min
- Gas de purga
- N2 N2
- Tipo de platillo
- Platino, abierto Aluminio, rizado
Los datos de TGA para el ejemplo 1A desplegados en la Figura 5 muestran que se observo perdida de peso despreciable (< 0.1% en peso) por calentamiento a ~120°C. La DSC (Figura 6) despliega una endoterma de fusion individual a 124.1°C (temperatura de inicio). No se evidenciaron eventos adicionales en la DSC sugiriendo que el Ejemplo 1A es fase individual sin evidencia de transiciones polimorfas por calentamiento.
Los datos de TGA para el ejemplo 2 desplegados en la Figura 7 muestran que se observo perdida de peso despreciable por calentamiento a ~150°C. La DSC (Figura 8) despliega una endoterma de fusion aguda individual a ~213°C (temperatura de inicio).
Los siguientes Ejemplos ilustran la invencion, en los cuales se usan las siguientes abreviaturas y definiciones: Abreviaturas
APCI espectro de masas de ionizacion qulmica a presion atmosferica
5 desplazamiento qulmico
d doblete
5
10
15
dd doble doblete
DCM diclorometano
DMF dimetilformamida
ES espectroscopla de masas por electro atomizacion de baja resolucion
EtOAc etil acetato
HPLC cromatografla llquida de alto desempeno
HRMS espectro de masas de alta resolucion
LCMS cromatografla llquida con espectrometrla de masas
m multiplete
min minutos
m/z pico de espectro de masas
RMN resonancia magnetica nuclear
q cuarteto
ta temperatura ambiente
S singlete
T triplete
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografla en capa delgada
Equipo
20 Se llevaron a cabo reacciones usando irradiacion de microondas en un Iniciador Biotage de microondas. Las TLCs en fase normal fueron llevadas a cabo sobre placas de sllice recubiertas previamente (Kieselgel 60 F254, BDH) con visualizacion via luz U.V. (UV254/365 nm) y/o solucion de ninhidrina. Se ejecuto cromatografla instantanea usando Combiflash Companion Rf (Teledyne ISCO) y columnas empacadas de gel de sllice compradas a Grace Davison Discovery Science o SiliCycle. Se ejecutaron separaciones en HPLC preparativa dirigidas por masas usando un 25 Waters HPLC (bombas de gradiente binario 2545, bomba de reposicion 515 HPLC, manejador de muestra 2767) conectado a un arreglo de fotodiodos Waters 2998 y un detector de masas Waters 3100. Las separaciones preparativas por HPLC fueron ejecutadas con un Gilson HPLC (bombas 321, modulo de inyeccion 819, manejador/inyector de llquido 215) conectado a un detector Gilson 155 UV/vis. En ambos instrumentos se llevaron a cabo separaciones cromatograficas HPLC usando Waters XBridge columnas C18, 19 x 100 mm, tamano de 30 partlcula 5 um; usando amonlaco 0.1% en agua (solvente A) y acetonitrilo (solvente B) como fase movil. Se realizaron espectros 1H RMN, 19F RMN sobre un espectrometro Bruker Avance DPX 500 (1H a 500.1 MHz, 13C a 125 MHz 19F a 470.5 MHz), o un Bruker Avance DPX 300 (1H a 300 MHz). Los desplazamientos qulmicos (5) estan expresados en ppm, registrados usando el solvente residual como la referencia interna en todos los casos. Los patrones de division de senal son descritos como singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuarteto (q), multiplete (m), 35 amplio (br), o una combinacion de ellos. Las constantes de acoplamiento (J) son citadas con aproximacion a 0.5 Hz. Se registraron espectros de masas (ES) de electroatomizacion de baja resolucion en un espectrometro de masas Bruker MicroTof, corrida en modo positivo. Se realizo espectroscopla de masas de alta resolucion (HRMS) usando un espectrometro de masas Bruker MicroTof. Se condujeron analisis LC-MS y separacion cromatografica con un espectrometro de masas Brucker MicrOTOf o un HPLC Agilent Technologies serie 1200 conectado a un Agilent 40 Technologies 6130 cuadrupolo LC/MS, donde ambos instrumentos estaban conectados a un detector de arreglo de diodos Agilent. La columna usada era una columna Waters XBridge (50 mm X 2.1 mm, tamano de partlcula 3.5 pm) y la elucion de los compuestos fue realizada con un gradiente de 5 a 95 % acetonitrilo/agua + 0.1 % de amonlaco.
A menos que se establezca de otro modo aqul, las reacciones no han sido optimizadas. Los solventes y reactivos fueron comprados de proveedores comerciales y usados sin purificacion adicional. Los solventes secos fueron 45 comprados en botellas selladas con seguridad almacenadas sobre tamices moleculares.
Las preparaciones y compuestos han sido nombrados usando la aplicacion de denominacion ChemDraw Ultra 12.0.
A una suspension agitada de morfolina (8.37 g, 96 mmol) y 1-bromo-4-(bromometil)benceno (20.00 g, 80 mmol) en acetonitrilo; se anadio carbonato de potasio (27.65 g, 200 mmol) a temperatura ambiente y se agito la mezcla a 5 60°C durante la noche. Despues de permitir que alcanzara la temperatura ambiente, se filtro la suspension y se
absorbio el filtrado sobre gel de sllice. El filtrado crudo fue purificado por cromatografla en columna usando un cartucho de gel de sllice de 120 g. Solvente A: Hexano. Solvente B: Etil acetato (EtOAc). Gradiente: 2 min sostenido en 100% A seguido por una rampa de 27 min hasta 40% B y entonces 3 min sostenido en 40% B. Se juntaron las fracciones deseadas y se concentraron bajo presion reducida para obtener 1 como un solido blanco (19.5 g, 76 10 mmol, rendimiento 89%).
1H RMN (500 MHz; CDCb) 5 2.43-2.45 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.71-3.73 (m, 4H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 2H)ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 94%, tr = 5.0 min, m/z 256 (M+H)+
Preparacion 2: 4-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]morfolina
15
A una suspension agitada de 4-[(4-bromofenil)metil]morfolina, preparacion 1, (5.00 g, 19 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5.95 g, 23 mmol) y acetato de potasio (4.21 g, 43 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) bajo argon, se anadio Pd(dppf)Cl2 (0.43 g, 0.6 mmol) a temperatura ambiente. Se calento la mezcla de reaccion a 120°C por 16 h y entonces se filtro a traves de Celite™. Se elimino el solvente bajo 20 presion reducida para obtener un residuo negro que fue recogido en DCM (250 ml) y lavado dos veces con agua (2 x 100ml). Se seco la fase organica sobre MgSO4 y se elimino el solvente bajo presion reducida para obtener un solido negro. La mezcla cruda de reaccion fue absorbido sobre gel de sllice y purificado por cromatografla en columna usando un cartucho de gel de sllice de 40 g. Solvente A: Hexano. Solvente B: EtOAc. Gradiente: 1 min sostenido en 100% de A seguido por una rampa de 14 min hasta 100% de B y luego durante 3 min sostenido en 25 40% de B. Se reunieron las fracciones que contenlan el producto deseado y se elimino el solvente bajo presion
reducida para obtener el compuesto deseado como un solido blanco (3.06 g, 10 mmol, rendimiento 51%).
1H RMN (500 MHz; CDCb) 5 1.37 (s, 12H), 2.46 (brs, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.71-3.73 (m, 4H), 7.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.0 Hz) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450 nm) 88%, tr = 5.5 min, m/z 304 (M+H)+
30 Preparacion 3: acido 6-Fluoro-2-hidroxi-quinolin-4-carboxllico
Se sometio a reflujo una suspension agitada de 5-fluoroisatina, tambien conocida como 5-fluoro-2,3-indolediona, disponible de Sigma-Aldrich (10.00 g, 61 mmol) y acido malonico (18.91 g, 182 mmol) en acido acetico (400 ml), por 16 h. Se elimino el acido acetico bajo presion reducida, se suspendio el residuo en agua (400 ml), se filtro y se lavo 35 con agua (300 ml) para dar un solido marron. Se agito el solido en solucion acuosa saturada de NaHCO3 (800 ml) y se retiro por filtracion el material insoluble. El filtrado fue acidificado hasta pH 1-2 con HCl concentrado y el precipitado resultante fue filtrado, lavado con agua (300 ml) y secado. El solido amarillo claro resultante (10 g, rendimiento 54%) fue usado directamente para slntesis de preparacion 4 sin purificacion adicional. Se analizo la mezcla por 1H RMN y LCMS:1H RMN (500 MHz; d6-DMSO) 5 2.08 (s, 1.5 H), 7.01 (s, 1H), 7.35-7.37 (m, 0.5 H)*, 40 7.48-7.49 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 0.9H)*, 8.01-8.04 (m, 1H), 12.29 (brs, 1H), 13.38 (brs, 0.7H)* ppm.
* corresponde a la impureza
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450 nm) 63%, tr = 1.0 min, m/z 208 (M+H)+ Preparacion 4: 2-cloro-6-fluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida
A una suspension agitada de acido 6-fluoro-2-hidroxi-quinolin-4-carboxilico (preparacion 3) (10.00 g, 48 mmol) en 5 DCM anhidro (350 ml), se anadio DMF anhidro (7 ml) y cloruro de tionilo (14 ml, 193 mmol) bajo argon a temperatura ambiente. Se sometio a reflujo la mezcla por 3 h y luego se dejo enfriar hasta temperatura ambiente. Se elimino el solvente bajo presion reducida y se disolvio el residuo en THF anhidro (350 ml) bajo argon. Se anadio 2-pirrolidin-1-iletanamina, disponible de Alfa Aesar (18 ml, 145 mmol) y se agito la reaccion a temperatura ambiente por 16 h. Se elimino el solvente bajo vaclo y se repartio el residuo entre solucion acuosa saturada de NaHCO3 (250 10 ml) y DCM (2x 200 ml). Se combinaron las capas organicas, se seco sobre MgSO4, se filtro y evaporo bajo presion reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografla en columna usando un cartucho de gel de sllice de 120 g. Solvente A: DCM, Solvente B: 10% MeOH-NH3 en DCM. Gradiente: 2 min sostenido en 100% A seguido por rampa de 18 min hasta 30% B y entonces 15 min sostenido en 30% B. Se combinaron las fracciones deseadas y se concentraron hasta sequedad bajo presion reducida para obtener el compuesto deseado como un solido blancuzco 15 (4.59 g, 14 mmol, 27%).
1H RMN (500 MHz; CDCb) 5 1.83-1.85 (m, 4H), 2.64 (brs, 4H), 2.81 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.65-3.69 (m, 2H), 6.88 (brs, 1H), 7.53(s, 1H), 7.56(ddd, 1 H, J = 2.8 Hz, J = 7.9 Hz, J = 9.2 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 2.8 Hz, J = 9.7 Hz), 8.07 (dd, 1 H, J = 5.4 Hz, J = 9.2 Hz) ppm. 19 F RMN (407.5 MHz; CDCb) 5 -110.03 ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450 nm) 99%, tr = 4.8 min, m/z 322 (M+H)+
20 Preparacion 5: 4-(morfolinometil)benzonitrilo
A una suspension agitada de 4-(bromometil)benzonitrilo (4.00 g, 20 mmol) en DCM (50 ml), a temperatura ambiente, se anadieron trietilamina (4.12 g, 41 mmol) y morfolina (2.67 g, 31 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyo entonces la solucion con DCM (100 ml) y se lavo con solucion 25 acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml), se separo la fase organica, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo el solvente bajo presion reducida. El producto fue purificado por cromatografla en columna usando un cartucho de nona gel de sllice de 80 g y el siguiente gradiente: Solvente A: DCM, Solvente B: MeOH, 1 min sostenido en 100% A seguido por rampa de 12 min hasta 2.5% B y entonces 5 min sostenido en 2.5% B. Se combinaron las fracciones deseadas y se concentraron hasta sequedad bajo presion reducida para obtener el producto deseado como un 30 solido blanco (3 g, 14.8 mmol, rendimiento 72%).
1H RMN (500 MHz; CDCb) 5 2.43-2.45 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.71 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.607.62 (m, 2H) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450 nm) 99%, tr = 4.4 min, m/z 203 (M+H)+
Preparacion 6: 1-[4-(morfolinometil)fenil]etanona
A una suspension agitada de 4-(morfolinometil)benzonitrilo (preparacion 5) (1.00 g, 5 mmol) en tolueno (19 ml), se anadio bromuro de metil magnesio 3M en etileter (5 ml,15 mmol) a temperatura ambiente bajo argon. Se sometio a reflujo la suspension resultante por 4h, se dejo alcanzar temperatura ambiente y entonces se enfrio hasta 0°C, se acidifico con HCl 10% y luego se calento a reflujo por 1 h. Se separaron las dos fases y se enjuago la fase acuosa
con etil acetato, luego se llevo hasta pH 10 con NH4OH y se realizo extraction con DCM. Se separaron las fases y se seco la fase organica sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida. Se purifico el producto crudo por cromatografla instantanea en columna usando un cartucho de gel de sllice de 80 g y haciendo elucion con DCM (Solvente A) y MeOH (Solvente B) y el siguiente gradiente: 1 min sostenido en 100% A seguido por una rampa de 5 12 min hasta 2.5 % B y entonces 5 min sostenido en 2.5% B. Las fracciones deseadas fueron concentradas hasta
sequedad bajo vaclo para obtener el compuesto deseado como un solido blanco (0.79 g, 3.6 mmol, rendimiento: 70%).
1H RMN (500 MHz; CDCla) 5 2.46-2.49 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.92-7.95 (m, 2H).
10 Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450 nm) 96%, tr = 4.4 min, m/z 220 (M+H)+
Preparation 7: acido 6-fluoro-2-[4-(morfolinometil)feni]quinolin-4-carboxllico (VIA)
En un vial de microondas de 20 ml, se suspendio 5-fluoroisatina (650 mg, 4 mmol) en etanol (7ml), entonces se anadio 1-[4-(morfolinometil) fenil]etanona (preparacion 6) (863 mg, 4 mmol) seguido por agua (7ml). A esta
15 suspension se anadio hidroxido de potasio (2.21 g, 39 mmol) a temperatura ambiente. Se sello el vial de microondas y se calento la mezcla de reaction a 125°C por 20 min bajo irradiation de microondas. Se diluyo la solution resultante con agua (50 ml) y se ajusto a pH 7-8 con HCl 10%. El precipitado resultante fue filtrado y lavado con agua (50 ml) y etil acetato (100 ml) para obtener el producto deseado como un solido blancuzco (1.1 g, rendimiento: 76%).
20 1H RMN (500 MHz; CDCls) 5 2.53 (brs, 4H), 3.64 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.68 (s, 2H), 7.54 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.74-7.78
(m, 1 H), 8.20 (dd, 1 H, J = 5.8 Hz, J = 9.2.Hz), 8.24 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.47-8.50 (m, 2H) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 99% by UV, tr = 3.7 min, m/z 367 (M+H)+
Preparacion 8: acido 6-cloro-2-hidroxi-quinolin-4-carboxllico
25 Se sometio a reflujo una suspension agitada de 6-cloroisatina, tambien llamada 6-cloro-1H-indol-2,3-diona, disponible de Sigma-Aldrich, (10.00 g, 55 mmol) y acido malonico (17.00 g, 165 mmol) en acido acetico (400 ml), por 16 h. Se elimino el acido acetico bajo presion reducida, se suspendio el residuo en agua (400 ml), se filtro y lavo con agua (300 ml) para dar un solido gris. Se agito el solido en solucion acuosa saturada de NaHCO3 (800 ml) y se separo por filtracion el material insoluble. Se acidifico el filtrado hasta pH 1-2 con HCl concentrado y el precipitado 30 fue filtrado, lavado con agua y secado. El solido amarillo claro resultante (9.5 g, 42 mmol, rendimiento 54%) fue usado directamente en la slntesis de la preparacion 9 sin purification adicional. Se analizo la mezcla por 1H RMN y LCMS:1H RMN (500 MHz; d6-DMSO) 5 7.00 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.58 (d, 0.3 H, J = 8.9 Hz)*, 7.60-7.62 (m, 1.3 H), 7.81 (dd, 0.3H, J = 2.3 Hz, J = 8.9 Hz)* , 8.29 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 12.28 (brs, 1 H), 13.22 (brs, 0.3 H)* ppm.
35 * corresponde a la impureza
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 65%, tr = 3.9 min, m/z 224 (M+H)+
Preparacion 9: 2,6-dicloro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida
A una suspension agitada de acido 6-cloro-2-hidroxi-quinolin-4-carboxilico (preparacion 8) (8.50 g, 38 mmol) en 40 DCM anhidro (250 ml), se anadio DMF anhidro (2 ml) y cloruro de tionilo (11 ml, 152 mmol) a temperatura ambiente
5
10
15
20
25
30
35
bajo argon. Se sometio a reflujo la mezcla por 3 h y entonces se puede enfriar a temperatura ambiente. Se elimino el solvente bajo presion reducida y se disolvio el residuo en THF anhidro (300 ml) bajo argon. Se anadio 2-pirrolidin- 1-iletanamina (14 ml, 114 mmol) y se agito la reaccion temperatura ambiente por 16 h. Se elimino el solvente bajo vaclo y se dividio el residuo entre solucion acuosa saturada de NaHCO3 (250 ml) y DCM (2x 250 ml). Se combinaron las capas organicas, se seco sobre MgSO4, se filtro y evaporo bajo presion reducida. La mezcla cruda fue purificada por cromatografla en columna usando un cartucho de gel de sllice de 120 g. Solvente A: DCM, Solvente B: 10% MeOH-NH3 en DCM. Gradiente: 2 min sostenido en 100% A seguido por rampa de 18 min hasta 30% B y entonces 15 min sostenido en 30% B. se combinaron las fracciones relevantes y se concentraron hasta sequedad bajo presion reducida para obtener el producto deseado como un solido blancuzco (5.6 g, 16.6 mmol, 43%).
1H RMN (500 MHz; CDCla) 5 1.78-1.81 (m, 4H), 2.57-2.60 (m, 4H), 2.74-2.77 (m, 2H), 3.64 (dt, 2H, J = 5.2 Hz, J = 11.6 Hz), 6.83 (brs, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.70 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz, J = 9.0 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 2.3 Hz) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 99%, tr = 5.1 min, m/z 338 (M+H)+
Preparacion 10: acido 2-hidroxiquinolin-4-carboxllico
Se sometio a reflujo por 16 h una suspension agitada de isatina, tambien denominada 1H-indole-2,3-diona, disponible de Sigma-Aldrich, (3.80 g, 25 mmol) y acido malonico (8.06 g, 77 mmol) en acido acetico (150 ml). Se elimino el acido acetico bajo presion reducida, se suspendio el residuo en agua (150 ml), se filtro y lavo con agua (100 ml) para dar un solido marron. El solido fue agitado en solucion acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml) y se separo por filtracion el material insoluble. Se acidifico el filtrado hasta pH 1-2 con HCl concentrado y se filtro el precipitado, se lavo con agua y se seco para obtener el producto deseado como un solido gris (2.2 g, 11.6 mmol, rendimiento 40%). 1
1H RMN (500 MHz; d6-DMSO) 5 6.87 (s, 1 H), 7.23 (ddd, 1 H, J = 1.2 Hz, J = 7.2 Hz, J = 8.3 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 0.7 Hz, J = 8.3 Hz), 7.55 (ddd, 1 H, J = 1.4 Hz, J = 7.2 Hz, J = 8.4 Hz), 8.15 (dd, 1 H, J = 1.2 Hz, J = 8.3 Hz), 12.13 (brs, 1 H) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 90%, tr = 2.96 min, m/z 190 (M+H)+
Preparacion 11: 2-cloro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida
A una suspension agitada de acido 2-hidroxiquinolin-4-carboxllico (preparacion 10) (2.20 g, 12 mmol) en DCM anhidro (60 ml), se anadio DMF anhldrido (36 gotas) y cloruro de tionilo (3.3 ml, 46 mmol) bajo argon a temperatura ambiente. Se sometio a reflujo la mezcla por 3 h y entonces se dejo enfriar temperatura ambiente. Se elimino el solvente bajo presion reducida y se disolvio el residuo en THF anhidro (37 ml) bajo argon. Se anadio 2-pirrolidin-1- iletanamina (4.4 ml, 35 mmol) y se agito la reaccion a temperatura ambiente por 16 h. Se elimino el solvente bajo vaclo y se dividio el residuo entre solucion acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y DCM (2 x 100 ml). Se combinaron las capas organicas, se seco sobre MgSO4, se filtro y evaporo bajo presion reducida. La mezcla cruda purificada por cromatografla en columna usando un cartucho de gel de sllice de 24 g. Solvente A: DCM, Solvente B: 10% MeOH-NH3 en DCM. Gradiente: 2 min sostenido en 100% A seguido por rampa de 18 min hasta 40% B y entonces sostenido en 5 min a 40% B. Se combinaron las fracciones deseadas y se concentraron hasta sequedad bajo presion reducida para obtener el material deseado como un solido blanco (2 g, 6.6 mmol, 56%).
1H RMN (500 MHz; CDCl3) 5 1.76-1.19 (m, 4H), 2.54-2.57 (m, 4H), 2.73-2.75 (m, 2H), 3.64 (dt, 2H, J = 5.2 Hz, J = 11.7 Hz), 6.78 (brs, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.60 (ddd, 1 H, J = 1.2 Hz, J = 6.9 Hz, J = 8.3Hz), 7.76 (ddd, 1 H, J = 1.4 Hz, J = 6. 9Hz, J = 8.4 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.22 (d, 1 H, J = 8.4Hz) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 99%, tr = 4.5 min, m/z 304 (M+H)+
5
10
15
20
25
30
35
Se preparo una mezcla de morfolina (0.215 ml, 2.46 mmol) y 4-bromo-3-fluorobenzaldehido, disponible de Alfa Aesar, (500 mg, 2.46 mmol) en cloroformo (8 ml) a temperatura ambiente y se calento a 58-60°C por 1 h en un tubo sellado. Se enfrio entonces la mezcla hasta temperatura ambiente y se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (783 mg, 3.69 mmol) y se calento nuevamente la mezcla hasta 58-60°C por 12 h en un tubo sellado. Se dejo entonces enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se diluyo con agua (4 ml), se agito vigorosamente y se filtro la mezcla a traves de un separador de fases y se concentro el filtrado al vacio. La mezcla fue entonces purificada por cromatografia SCX-2 (Eluyente: diclorometano (2 x 10 ml), 10% metanol/diclorometano (2 x 10 ml), metanol (2 x 10 ml), NH3 7M en metanol/ diclorometano (2 x 10 ml) para proporcionar 4-(4-bromo-3-fluorobencil)morfolina como un aceite incoloro (447mg, 1.63 mmol, 66%).
1H RMN (500 MHz; CDCla) 5 2.46 (brs, 4H), 3.47 (brs, 2H), 3.73 (brs, 4H), 7.03 (brs, 1H), 7.17 (brd, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.48 (t, 1 H, J = 7.7 Hz) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450 nm) 95 %, tr = 5.2 min, m/z 274 (M+H)+
Preparacion 13: 4-(4-bromo-2,6-difluorobencil)morfolina
Se preparo una mezcla de 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehido, disponible de Sigma-Aldrich, (500 mg, 2.26 mmol) y morfolina (0.198 ml, 2.26 mmol) en cloroformo (10 ml) a temperatura ambiente y se calento a 58-60°C por 1 h en un tubo sellado. Se enfrio entonces la mezcla hasta temperatura ambiente y se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (719 mg, 3.39 mmol) y se calento nuevamente la mezcla hasta 58-60°C por 60 h en un tubo sellado. Se dejo enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y se lavo entonces con agua (5 ml), se filtro a traves de un separador de fases y se concentro al vacio. El 1HRMN (CDCE) del residuo crudo sugirio una mezcla 8:2 de la amina deseada al producto de imina. Despues de la cromatografia inicial (1-5% metanol/diclorometano), la cual no separo productos, se purifico la mezcla mediante HPLC preparativa para proporcionar 4-(4-bromo-2,6-difluorobencil)morfolina como un aceite incoloro (247 mg, 0.85 mmol, 37 %).
1H RMN (500 MHz; CDCla) 5 2.48 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.62 (t, 2H, J = 1.6 Hz), 3.68 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 6.8 Hz) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 95%, tr = 4.2 min, m/z 292 (M+H)+
Preparacion 14: 1,1-dioxido de 4-(4-bromobencil)tiomorfolina
Se preparo una mezcla de 1,1 dioxido de tiomorfolina (270 mg, 2.0 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente y se anadio en una porcion hidruro de sodio (60 % en peso en aceite, 96 mg, 2.40 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente por 1 h. Se anadio entonces 1-bromo-4-(bromometil)benceno en una porcion y se agito la mezcla durante la noche por 17.5 h bajo argon. Se detuvo la reaccion en la mezcla con solucion saturada acuosa de cloruro de amonio (10 ml) y se diluyo con etil acetato (30 ml). Se dividio la mezcla y se elimino la capa acuosa. Se lavaron entonces las capas organicas con solucion acuosa de cloruro de litio al 5% (2x 10 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se elimino el solvente bajo presion reducida. Se purifico entonces el producto crudo por columna (metanol/diclorometano 0-5%) para proporcionar 1,1 dioxido de 4-(4-bromobencil)tiomorfolina como un solido incoloro (283 mg, 0.93 mmol, 47%). 1
1H RMN (500 MHz; CDCls) 5 2.98 (brs, 4H), 3.06 (brs, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.20 (d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 95%, tr = 5.0 min, m/z 306 (M+H)+ Preparacion 15: 1-(2-cloro-4-metilfenil)etanona
Se preparo una mezcla de 2-cloro-4metilbenzonitrilo (2.00 g, 13.19 mmol) en tolueno (25 ml), a temperatura 5 ambiente y se anadio gota a gota bromo metil magnesio 3M (13.2 ml, 39.68 mmol) en dietileter, y se calento entonces la mezcla a reflujo (100-110°C) por 16 h. Se enfrio entonces la mezcla hasta 0°C y se ajusto a pH 2 con HCl acuoso 2M. Se calento la mezcla despues a reflujo como arriba por 2 h. Se llevo luego la mezcla a pH basico con NaOH 2M a pH 11, se realizo extraccion con EtOAc (100 ml), se seco la fase organica sobre MgSO4 y luego se concentro bajo presion reducida. Se purifico luego el producto crudo por cromatografla en columna (0-10% 10 EtOAc/Hexanos) para proporcionar 1-(2-cloro-4-metilfenil)etanona como un aceite amarillo claro (1.60 g, 9.50 mmol, 72 %).
1H RMN (500 MHz; CDCb) 5 2.37 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 7.12 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 7.9 Hz) ppm.
Preparacion 16: 1-(4-(bromometil)-2-clorofenil)etanona
15
Se preparo una mezcla de 1-(2-cloro-4-metilfenil)etanona (1.6 g, 9.50 mmol) (preparacion 15) y clorobenceno (60 ml) a temperatura ambiente y se anadio N-bromosuccinimida (NBS) (1.86 g, 10.44 mmol) seguido por una cantidad catalltica de peroxido de benzoilo (aproximadamente 1.5 mg, 0.005 mmol), y se calento la mezcla resultante hasta 140-145°C por 16 h. Se dejo entonces enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyo con tolueno (50 ml) y 20 se filtro a traves de una paleta de celite. Se lavo la paleta con tolueno (2 x 50 ml) y se concentro el filtrado bajo presion reducida y se purifico por cromatografla en columna (0-10% EtOAc/Hexanos) para proporcionar 1-(4- (bromometil)-2-clorofenil)etanona (1.65 g, 6.65 mmol, 70%) como un aceite amarillo.
1H RMN (500 MHz; CDCla) 5 2.65 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 7.34 (dd, 1H, J = 1.3, 8.0 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H, J = 7.9 Hz) ppm.
25 Preparacion 17: 1-(2-cloro-4-(morfolinometil)fenil)etanona
Se preparo una mezcla de 1-(4-(bromometil)-2-clorofenil)etanona (1.65 g, 6.65 mmol) (preparacion 16) y acetonitrilo (25 ml) a temperatura ambiente y se agito bajo nitrogeno. Se agrego despues carbonato de potasio (1.10 g 7.98 mmol) seguido por morfolina (0.695 ml, 7.98 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente. Despues de 2 h, la 30 TLC indico la presencia tanto de producto como de material de partida. Se calento entonces la mezcla bajo nitrogeno hasta 40°C por 16 h, se dejo entonces enfriar a temperatura ambiente, se filtro para remover el exceso de carbonato y se concentro el filtrado bajo presion reducida. Se diluyo entonces la mezcla en DCM (30 ml), se lavo con agua (2 x 10 ml), se filtro a traves de un separador de fases y se concentro el filtrado bajo presion reducida. La mezcla cruda fue purificada por cromatografla en columna (40-100% EtOAc/hexano) para proporcionar 1-(2-cloro-4- 35 (morfolinometil)fenil)etanona un aceite amarillo (1.08g, 4.25 mmol, 64 %). 1
1H RMN (500 MHz; CDCla) 5 2.44 (brs, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.72 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.43 (brs, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 7.9 Hz) ppm. Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 95%, tr =
5
10
15
20
25
30
35
4.8 min, m/z 254 (M+H)+
Se preparo una mezcla de 5-fluoroisatina (702 mg, 4.25 mmol) y 1-(2-cloro-4-(morfolinometil)fenil)etanona (1.08 g, 4.25 mmol) (preparacion 17) en EtOH/agua (1:1) (10 ml) y se anadio luego KOH (2.38 g, 42.49 mmol) y se calento la mezcla resultante bajo irradiacion microondas, 125°C por 20 min. Se diluyo despues la mezcla con agua (10 ml) se acidifico a pH 3 con HCl 2M acuoso, se agito por 16 h a temperatura ambiente y se filtro el precipitado resultante, se lavo con agua (2 x 10 ml) y se concentro bajo presion reducida para proporcionar acido 2-(2-cloro-4- (morfolinometil) fenil)-6-fluoroquinolin-4-carboxllico como un solido naranja (503 mg, 1.25 mmol, 30%).
1H RMN (500 MHz;d6-DMSO) 5 2.54 (brs, 4H), 3.64 (s, 4H), 3.70 (brs, 2H), 7.50 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.73 (brd, 1H, J = 7.9 Hz), 7.84 (dt, 1H, J = 2.9, 8.2 Hz), 8.24 (dd, 1H, J = 5.8, 9.2 Hz), 8.29 (s, 1 H), 8.56 (dd, 1 H, J = 2.9, 11.0 Hz) ppm.
LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 95%, tr = 1.3 min, m/z 399 (M-H)-
Ejemplo 1: 6-Fluoro-2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida, compuesto del Ejemplo 1 en esquema 2
En un tubo sellado para microondas, se calento una suspension de 2-cloro-6-fluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4- carboxamida (preparacion 4) (2.00 g, 6 mmol), clorhidrato de acido [4-(morfolinometil)fenil]boronico, disponible de UORSY, (3.20 g, 12 mmol), fosfato de potasio (2.63 g, 12 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.21 g, 0.19 mmol) en DMF/agua 3/1 (40 ml) a 130°C bajo irradiacion de microondas por 30 min. Se filtro la reaccion a traves de Celite™ y se elimino el solvente bajo presion reducida. El residuo resultante fue recibido en DCM (150 ml) y lavado dos veces con solucion acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 100 ml). Se separo la capa organica, se seco sobre MgSO4 y se concentro hasta sequedad bajo presion reducida. La mezcla cruda de reaccion fue purificada mediante cromatografla instantanea en columna usando cartucho de gel de sllice de 80 g y haciendo elucion con DCM (Solvente A) y MeOH (Solvente B) y el siguiente gradiente: 1 min sostenido en 100% A, seguido por una rampa de 30 min hasta 10 % B, y entonces 15 min sostenido en 10% B. Se reunieron las fracciones que contenlan producto y se concentraron hasta sequedad bajo vaclo para obtener el producto deseado como un solido blancuzco (1g). Se disolvio el producto en metanol (100 ml) y se anadio sulfuro de 3-mercaptopropil etilo Silica (Phosphonics, SPM-32, 60-200 uM). Se agito la suspension a temperatura ambiente por 2 dlas y luego a 50°C por 1 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, el captor fue separado por filtracion y lavado con metanol (30 ml). Se elimino el solvente bajo presion reducida y se purifico adicionalmente el producto mediante HPLC preparativa. Se reunieron las fracciones que contenlan producto y se liofilizaron para obtener el producto deseado como un solido blanco (0.6 g, 1.3 mmol, rendimiento 20%).
1H RMN (500 MHz; CDCla) 5 1.81-1.84 (m, 4H), 2.50-2.52 (m, 4H), 2.63 (brs, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.61 (s, 2H), 3.71 (dd, 2H, J = 5.4 Hz, J = 11.4 Hz), 3.74-3.76 (m, 4H), 6.84 (brs, 1H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.13 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.21 (dd, 1 H, J = 5.5 Hz, J = 9.2 Hz) ppm . 19 F RMN (407.5 MHz; CDCl3) 5 -111.47 ppm. Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 99 %, tr = 5.7 min, m/z 463 (M+H)+ HRMS (ES+) hallado 463.2501 [M+H]+, C27H32F1N4O2 requiere 463.2504.
Ejemplo 2: 6-fluoro-2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida: sal del acido fumarico, compuesto (IB) en esquema 2
Se disolvio la base de partida libre (Ejemplo 1) (0.58 g, 1 mmol) en etanol seco (10 ml) y se anadio gota a gota a una solucion agitada de acido fumarico (0.15 g, 1 mmol) en etanol seco (9 ml). Se agito la mezcla a temperatura ambiente por 1h. Se filtro el precipitado blanco, se lavo con etanol (20 ml) y entonces se disolvio en 10 ml de agua y 5 se liofilizo para obtener la sal deseada como un solido blanco (0.601 g, 1 mmol, rendimiento 82%).
1H RMN (500 MHz; d6-DMSO) 5 1.83-1.86 (m, 4H), 2.41 (brs, 4H), 2.94 (brs, 4H), 3.03 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 6H), 6.47 (s, 2H), 7.51 (d, 2H, J = 8.25), 7.74-7.78 (m, 1H), 8.06 (dd, 1 H, J = 2.9 Hz, J = 10.4 Hz), 8.17 (dd, 1 H, J = 5.7 Hz, J = 9.3 Hz), 8.24-8.26 (m, 3H), 9.24 (t, 1H, J = 5.5 Hz) ppm. 19 F RMN (407.5 MHz; d6-DMSO) 5 -112.30 ppm.
10 Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 99 %, tr = 5.3 min, m/z 463 (M+H)+
Ejemplo 1A: slntesis alternativa de 6-fluoro-2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida, compuesto del Ejemplo 1A en el esquema 4
A una suspension agitada de acido 6-fluoro-2-[4-(morfolinometil)fenil]quinolin-4-carboxllico (preparacion 7) (2.20 g, 15 6 mmol) en DCM (100 ml) se anadieron a temperatura ambiente 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (CDMT) (1.26 g,
7 mmol) y 4-metilmorfolina (NMO) (1.33 ml, 12 mmol). Se agito la mezcla de reaccion temperatura ambiente por 1h y entonces se agrego 2-pirrolidin-1-iletanamina (0.77 ml, 6 mmol) y se agito a temperatura ambiente por otras 3 h. se lavo la mezcla de reaccion con solucion acuosa saturada de NaHCO3 (2x 100 ml) y se separa la fase organica, se seco sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida. el residuo resultante fue absorbido sobre gel de sllice y 20 fue purificado mediante cromatografla instantanea en columna usando un cartucho de gel de sllice de 80 g y haciendo elucion con DCM (Solvente A) y MeOH (Solvente B) y el siguiente gradiente: 2 min sostenido en 100% A seguido por una rampa de 30 min hasta 10 %B y entonces 15 min sostenido en 10%B. las fracciones deseadas fueron concentradas hasta sequedad bajo vaclo para obtener el producto crudo como un solido amarillo (95% pureza por LCMS). Se purifico adicionalmente la muestra mediante una segunda cromatografla en columna usando 25 un cartucho de gel de sllice 40 g, haciendo elucion con DCM (Solvente A) y 10% NH3-MeOH en DCM (Solvente B) y el siguiente gradiente: 2 min sostenido en 100% A, seguido por una rampa de 10 min hasta 23 % B y entonces 15 min sostenido en 23% B. las fracciones deseadas fueron concentradas hasta sequedad bajo vaclo para obtener producto como un solido blanco (1g). La recristalizacion desde acetonitrilo (18 ml) dio como rendimiento el compuesto del tltulo como un solido blanco (625 mg, 1.24 mmol, 20%).
30 1H RMN (500 MHz; CDCb) 5 1.81-1.84 (m, 4H), 2.50-2.52 (m, 4H), 2.63 (brs, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.61 (s,
2H), 3.71 (dd, 2H, J = 5.4 Hz, J = 11.4 Hz), 3.74-3.76 (m, 4H), 6.84 (brs, 1H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.13 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.21 (dd, 1H, J = 5.5 Hz, J = 9.2 Hz) ppm.
1H RMN (500 MHz; d6-DMSO) 5 1.72-1.75 (m, 4H), 2.41 (brs, 4H), 2.56 (brs, 4H), 2.67 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.60-3.61 (m, 4H), 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.07 (dd, 1H, J = 2.9 Hz, J = 35 10.4 Hz), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.26 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.85 (t, 1 H, J = 6.6 Hz) ppm.
13C RMN (125 MHz; d6-DMSO3) 5 23.2, 38.4, 53.2, 53.5, 54.5, 62.1, 66.2, 109.0, 109.1, 117.3, 120.1, 120.3, 124.1, 124.2, 127.1, 129.4, 132.2, 132.3, 136.8, 139.9, 142.8, 145.2, 155.3, 159.0, 161.0, 166.1 ppm. 19 F RMN (500 MHz; d6-DMSO) 5 -112.47 ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 99 %, tr = 5.0 min, m/z 463 (M+H)+
En un vial sellado para microondas de 5 ml, se calento una suspension de 2,6-dicloro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin- 4-carboxamida (preparacion 9) (158 mg, 0.47 mmol), clorhidrato de acido [4-(morfolinometil)fenil]boronico (240 mg, 0.93 mmol), fosfato de potasio (198 mg, 0.93 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (16 mg, 0.01 mmol) en 5 DMF/agua 3/1 (4 ml) a 130°C bajo y radiacion de microondas por 30 minutos. Se filtro el producto de reaccion a traves de Celite™ y se elimino el solvente bajo presion reducida. El residuo resultante fue recibido en DCM (50 ml) y lavado con solucion acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml). Se separo la capa organica, se seco sobre MgSO4 antes de la concentracion hasta sequedad bajo presion reducida. Se purifico la mezcla cruda de reaccion mediante cromatografla instantanea en columna usando un cartucho de gel de sllice de 12 g y haciendo elucion con DCM 10 (Solvente A) y MeOH (Solvente B) y el siguiente gradiente: 2 min sostenido en 100% A seguido por una rampa de 18 min hasta 10% B y entonces 5 min sostenido en 10% B. Se reunieron las fracciones deseadas y se las concentro hasta sequedad bajo vaclo para obtener el material crudo como un solido blancuzco (100 mg). El producto fue purificado adicionalmente mediante HPLC autopreparativa dirigida por masas. Se reunieron las fracciones que contenlan producto y se liofilizo para obtener el material deseado como un solido blanco (68 mg, 0.14 mmol, 15 rendimiento 30%).
1H RMN (500 MHz; CDCla) 5 1.78-1.81 (m, 4H), 2.48 (brs, 4H), 2.62 (brs, 4H), 2.80 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.69 (dd, 2H, J = 5.3 Hz, J = 11.5 Hz), 3.72-3.74 (m, 4H), 6.90 (brs, 1 H), 7.50 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.68 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz, J = 9.0 Hz), 7.96 (s, 1H), 8.10-8.12 (m, 3H), 8.27 (d, 1 H, J = 2.3 Hz) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 99 %, tr = 5.4 min, m/z 479 (M+H)+
20 HRMS (ES+) hallado 479.2196 [M+1], C27H32ClN4O2 requiere 479.2208
Ejemplo 4: 2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida
En un tubo sellado para microondas de 5 ml, se calento una suspension de 2-cloro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4- carboxamida (preparacion 11) (200 mg, 0.66 mmol), 4-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
25 il)fenil]metil]morfolina (preparacion 2) (399 mg, 1.31 mmol), fosfato de potasio (419 mg, 1.97 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (22 mg, 0.02 mmol) en DMF/agua 3/1 (4 ml), a 130°C bajo una irradiacion de microondas por 30 minutos. Se filtro la mezcla de reaccion a traves de Celite™ y se elimino el solvente bajo presion reducida. El residuo resultante fue recibido en DCM (50 ml) y lavado con solucion acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml). Se separo la capa organica y se seco sobre MgSO4 antes de la concentracion hasta sequedad. Se purifico la 30 mezcla de reaccion cruda mediante HPLC preparativa. Se unieron las fracciones que contenlan producto y se liofilizaron para obtener el compuesto deseado como un solido blanco (220 mg, 0.49 mmol, rendimiento 57%).
1H RMN (500 MHz; CDCla) 5 1.76-1.78 (m, 4H), 2.48 (brs, 4H), 2.57 (brs, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.68 (dd, 2H, J = 5.5 Hz, J = 11.3 Hz), 3.72-3.74 (m, 4H), 6.78 (brs, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.93 (s, 1 H), 8.11 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz) ppm.
35 Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 99 %, tr = 4.8 min, m/z 445 (M+H)+ HRMS (ES+) hallado 445.2599 [M+1], C27H33N4O2 requiere 445.2598
Se disolvio la base libre de partida (Ejemplo 4) (95 mg, 0.21 mmol) en etanol seco (1.5 ml) y se anadio gota a gota a una solucion de acido fumarico (24 mg, 0.21 mmol) en etanol seco (1.5 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente por 1 h. Se filtro el precipitado blanco, se lavo con etanol (3 ml) y entonces se 5 disolvio en 10 ml de agua y liofilizo para obtener la sal deseada como un solido blanco (80 mg, rendimiento 67%).
1H RMN (500 MHz; d6-DMSO) 5 1.79-1.80 (m, 4H), 2.40 (brs, 4H), 2.80 (brs, 4H), 2.90 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.56-3.61 (m, 8H), 6.52 (s, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 8.1), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 2H), 8.23-8.26 (m, 3H), 9.02 (t, 1 H, J = 5.5 Hz) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 99 %, tr = 4.9 min, m/z 445 (M+1).
10 Ejemplo 6: 6-fluoro-2-(3-fluoro-4-(morfolinometil)fenil)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida
Se preparo una mezcla de 4-bromo-2-fluorobenzaldehldo (500 mg, 2.46 mmol) y morfolina (0.215 ml, 215 mg, 2.46 mmol) en cloroformo (10 ml) a temperatura ambiente y se calento a 58-60°C por 1 h en un tubo sellado. Se enfrio entonces la mezcla hasta temperatura ambiente y se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (783 mg, 3.69 mmol) y 15 se calento nuevamente la mezcla hasta 58-60°C por 16 h en un tubo sellado. Se concentro entonces al vaclo la mezcla y luego se diluyo con diclorometano (20 ml), se lavo con agua (2 x 5 ml), se filtro a traves de un separador de fases y se concentro el filtrado al vaclo. El 1HRMN de producto crudo en CDCb mostro 4-(4-bromo-2- fluorobencil)morfolina como el producto deseado en rendimiento cuantitativo. Se disolvio entonces la 4-(4-bromo-2- fluorobencil)morfolina en 1,4-dioxano (10 ml) y se le anadio bis(pinacolato)diboro (751 mg, 2.96 mmol), acetato de 20 potasio (532 mg, 5.42 mmol) y finalmente se anadio [1,1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) (90 mg, 0.12 mmol) y se calento la mezcla bajo irradiacion de microondas a 120°C por 30 min. Se concentro al vaclo la mezcla, se diluyo con diclorometano (10 ml), se lavo con agua (5 ml) y se filtro a traves de un separador de fases. Se concentro al vaclo el filtrado para proporcionar producto intermedio de ester boronico como se determino por 1HRMN en CDCb. Se disolvio el producto crudo entonces en DMF (10 ml) a temperatura ambiente y se anadieron 225 cloro-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida (preparacion 4) (396 mg, 0.41 mmol), fosfato tribasico de potasio (522 mg, 2.46 mmol) en agua (2 ml), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (71 mg, 0.062 mmol). Se calento una mezcla de reaccion bajo irradiacion de microondas por 30 minutos a 120°C. Se dejo entonces enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyo en etil acetato (50 ml), se lavo con solucion acuosa de cloruro de litio al 5% (3 x 20 ml), salmuera (20 ml) y se concentro la mezcla al vaclo y se purifico por cromatografla en columna (030 10% amoniaco 7M en metanol/diclorometano). Se disolvio la mezcla de producto crudo en diclorometano y se filtro
a traves de una paleta de Celite™ usando como eluyente diclorometano/metanol. Se purifico la mezcla por HPLC preparativa para proporcionar el material deseado como un solido blancuzco (102 mg, 0.21 mmol, 9% en 3 pasos).
1H RMN (500 MHz; CDCla) 5 1.79 (p, 4H, J = 3.1 Hz), 2.53 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 2.59 (t, 4H, J = 6.6 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.65 (s, 2H), 3.69 (q, 2H, J = 5.3 Hz), 3.73 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 6.78 (brs, 1 H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.88 (s, 1 35 H), 7.90.(d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.97-7.95 (m, 2H), 8.19 (dd, 1 H, J = 5.5 Hz, J = 9.3 Hz) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 95 %, tr = 4.3 min, m/z 481 (M+H)+
Ejemplo 7: 6-fluoro-2-(2-fluoro-4-(morfolinometil)fenil)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida
A una solucion de 4-(4-bromo-3-fluorobencil)morfolina (preparacion 12) (445 mg, 1.62 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml), se anadieron bis(pinacolato)diboro (495 mg, 1.95 mmol), acetato de potasio (350 mg, 3.57 mmol) y [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (59 mg, 0.081 mmol) y se calento la mezcla bajo irradiacion de 5 microondas a 120°C por 30 minutos. Se concentro al vaclo la mezcla de reaccion, se diluyo con diclorometano (10 ml), se lavo un con agua (5 ml) y filtro a traves de un separador de fases. Se concentro al vaclo el filtrado para proporcionar el producto intermedio de ester boronico como se determino por 1H RMN en CDCb. Se disolvio entonces el ester boronico crudo en DMF (10 ml) y se anadieron 2-cloro-6-fluoro-N-(2-(pi rrolidin-1 -il)etil)quinolin-4- carboxamida (preparacion 4) (261 mg, 0.81 mmol), fosfato tribasico de potasio (344 mg, 1.62 mmol) en agua (2 ml), 10 dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) (71 mg, 0.062 mmol). Se calento la mezcla de reaccion bajo irradiacion de microondas por 30 minutos a 120°C. Se filtro la mezcla de reaccion cruda a traves de una paleta de Celite™ y se lavo con etil acetato(4 x 10 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con solucion acuosa de cloruro de litio al 5% (3 x 10 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vaclo. Se purifico la mezcla por HPLC autopreparativa dirigida por masas para proporcionar el producto deseado como un solido 15 blancuzco (193 mg, 0.40 mmol, 25% rendimiento sobre 2 pasos).
1H RMN (500 MHz; CDCb) 5 1.93 (brs, 4H), 2.49 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.59 (brs, 4H), 2.78 (brs, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.74 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.78 (brs, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.53 (ddd, 1 H, J = 2.8 Hz, J = 8.1 Hz, J = 9.3 Hz), 8.02-8.08 (m, 3H), 8.19 (dd, 1 H, J = 5.5 Hz, J = 9.3 Hz) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450 nm) 95 %, tr = 0.68 min, m/z 481 (M+H)+
20 Ejemplo 8: 2-(3,5-difluoro-4-(morfolinometil)fenil)-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida
A una solucion de 4-(4-bromo-2,6-difluorobencilmorfolina (preparacion 13) (245 mg, 0.84 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml), y bis(pinacolato)diboro (256 mg, 1.01 mmol), se agregaron acetato de potasio (181 mg, 3.57 mmol) y [1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) (31 mg, 0.042 mmol). Se calento la mezcla de reaccion bajo irradiacion
25 de microondas a 120°C por 30 minutos. Se concentro al vaclo la mezcla de reaccion, se diluyo con diclorometano (10 ml), se lavo con agua (5 ml) y se filtro a traves de un separador de fases. Se concentro al vaclo el filtrado para proporcionar el intermediario de ester boronico como se determino por 1H RMN en CDCb y LCMS. Se disolvio entonces el ester boronico crudo en DMF (10 ml) y se anadieron 2-cloro-6-fluoro-N-(2-(pi rrolidin-1 -il)etil)quinolin-4- carboxamida (preparacion 4) (135 mg, 0.42 mmol), fosfato tribasico de potasio (178 mg, 0.84 mmol) en agua (2 ml),
30 dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) (24 mg, 0.021 mmol). Se calento la mezcla de reaccion bajo irradiacion de microondas por 30 min a 120°C. Se diluyo entonces la mezcla en etil acetato (50 ml), se lavo con solucion acuosa de cloruro de litio al 5% (3 x 20 ml), salmuera (20 ml) y se concentro al vaclo la mezcla y se purifico por columna (010% amonlaco 7M en metanol/diclorometano). La purificacion adicional por autopreparativa dirigida por masas proporciono el producto deseado como un solido blancuzco (11 mg, 0.02 mmol, 3 % en 2 pasos).
35 1H RMN (300 MHz; CDCb) 5 2.09 (brs, 4H), 2.55 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 3.19 (brs, 6H), 3.75-3.69 (m, 6H), 3.88 (d, 2H, J
= 4.6 Hz), 7.54 (ddd, 1H, J = 2.9 Hz, J = 8.0 Hz, J = 10.8 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.20-8.11 (m, 2H), 8.32 (brs, 1 H) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 95%, tr = 1.52 min, m/z 499 (M+H)+
A una solucion de 1,1 dioxido de 4-(4-bromo-3-fluorobencil)tiomorfolina (283 mg, 0.93 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml), se agregaron bis(pinacolato)diboro (284 mg, 1.12 mmol), acetato de potasio (201 mg, 2.05 mmol) y [1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) (34 mg, 0.047 mmol) y se calento la mezcla bajo irradiacion de 5 microondas a 120°C por 30 min. Se concentro la mezcla de reaccion bajo presion reducida, se diluyo con diclorometano (10 ml), se lavo con agua (5 ml) y se filtro a traves de un separador de fases. Se concentro entonces el filtrado bajo presion reducida para proporcionar intermediario de ester boronico como se determino por 1H RMN en CDCl3.
El ester boronico crudo fue entonces disuelto en DMF (10 ml) y se anadieron 2-cloro-6-fluoro-N-(2-(pi rrolidin-1 - 10 il)etil)quinolin-4-carboxamida (150 mg, 0.81 mmol), fosfato tribasico de potasio (198 mg, 0.93 mmol) en agua (2 ml), dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) (27 mg, 0.023 mmol). Se calento la mezcla de reaccion bajo irradiacion de microondas por 30 min a 120°C. Se filtro la mezcla de reaccion cruda a traves de una paleta de Celite y se lavo con etil acetato (4 x 10 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con cloruro de litio acuoso al 5% (3 x 10 ml), salmuera (10 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro bajo presion reducida. Se purifico la mezcla 15 por HPLC autopreparativa dirigida por masas para proporcionar el producto deseado como un solido blancuzco (64 mg, 0.13 mmol, 14% rendimiento sobre 2 pasos).
1H RMN (500 MHz; CDCla) 52.15-2.17 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.91 (brs, 2H), 3.04 (brs, 4H), 3.07 (brs, 4H), 3.42 (q, 2H, J = 5.4 Hz), 3.73 (brs, 2H), 4.02-3.94 (m, 4H), 7.53-7.47 (m, 2H), 8.22-8.17 (m, 2H), 8.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.54 (s, 1H), 9.11 (brs, 1 H), 12.57 (brs, 1 H) ppm.
20 Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450 nm) 95 %, tr = 5.50 min, m/z 511 (M+H)+
Ejemplo 10: 2-(2-cloro-4-(morfolinometil)fenil)-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida
Se prepara una mezcla de acido 2-(2-cloro-4-(morfolinometil)fenil)-6-fluoroquinolin-4-carboxllico (303 mg, 0.76 mmol) (preparacion 18) en DCM (6 ml) a temperatura ambiente y se anadieron N-metilmorfolina (0.166 ml, 1.51 25 mmol) y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (CDMT) (159 mg, 0.91 mmol) y se agito la mezcla por 1 h en un vial sellado. Se anadio entonces 2-(pirrolidin-1-il)etanamina (0.143 ml, 1.13 mmol) y se agito la mezcla por 17 h en un vial sellado. Se diluyo entonces la mezcla con DCM (5 ml) y se lavaron las capas organicas con agua (2 x 3 ml) y se filtro a traves de un separador de fases, se concentraron las capas organicas bajo presion reducida y se purifico por cromatografla en columna (0-10% NH3 7M en MeOH/DCM) para proporcionar un solido blancuzco. El analisis por 30 1HRMN mostro impurezas y se purifico adicionalmente la mezcla por HPLC autopreparativa dirigida por masas para
proporcionar el producto deseado como un solido blancuzco (228 mg, 0.46 mmol, 61 %).
1H RMN (500 MHz; CDCla) 5 1.76-1.79 (m, 4H), 2.49 (brs, 4H), 2.57 (brs, 4H), 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.55 (s, 2H),
3.65 (q, 2H, J = 5.3 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 6.82 (brs, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 1.6, 7.9 Hz), 7.52-7.57 (m, 2H),
7.68 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.89 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H, J = 2.8, 10.0 Hz), 8.19 (dd, 1 H, J = 5.5, 9.2 Hz) ppm.
35 Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450 nm) 95%, tr = 5.2 min, m/z 497 (M+H)+
Ejemplo 11: 2-(2-cloro-4-(morfolinometil)fenil)-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida; sal de acido fumarico
Se preparo una mezcla de 2-(2-cloro-4-(morfolinometil)fenil)-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida (Ejemplo 10) (228 mg, 0.46 mmol) en MeOH (6 ml) a temperatura ambiente y se anadio gota a gota una solucion de acido fumarico (53 mg, 0.46 mmol) en EtOH (4 ml) durante 1 minuto y se agito la mezcla a temperatura ambiente 5 por 16 h. Se concentro entonces la mezcla bajo presion reducida y se anadio EtOH (6 ml) y se concentro la mezcla bajo presion reducida. Se trituro entonces la mezcla en EtOAc, se filtro, se lavo con EtOAc (3 x 10 ml) y se seco bajo presion reducida para proporcionar la sal deseada como un solido blancuzco (255 mg, 0.42 mmol, 91%).
1H RMN (500 MHz; d6-DMSO) 5 1.75 (s, 4H), 2.41 (brs, 4H), 2.68(brs, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.51 (q, 2H, J = 6.3 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.60 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 6.54 (s, 2H), 7.46 (dd, 1H, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, 10 J = 7.9 Hz), 7.79 (dt, 1 H, J = 3.0, 9.1 Hz), 7.85 (s, 1 H), 8.11 (dd, 1 H, J = 2.9, 10.4 Hz), 8.18 (dd, 1 H, J = 5.5, 9.3 Hz), 8.89 (t, 1 H, J = 6.4 Hz), 12.99 (brs, 2H) ppm.
Pureza por LCMS (Cromatograma UV, 190-450nm) 95%, tr = 5.2 min, m/z 497 (M+H)+
Los Ejemplos adicionales en la Tabla 6 pueden ser preparados de acuerdo con los metodos generales detallados aqul anteriormente para el Ejemplo 1, a traves primeramente de la preparacion de los acidos boronicos requisito a 15 partir de los materiales de partida apropiados, de acuerdo con la metodologla de Preparacion 2, seguido por reaccion con Preparacion 4 de acuerdo con la metodologla descrita en la preparacion de Ejemplo 1, con objeto de suministrar los compuestos de los Ejemplos 12 o 13.
Claims (13)
- 5101520253035Reivindicaciones1. Un compuesto de la formula I
imagen1 en la que R1, R2, R3 R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente uno de otro seleccionados de: H, Cl o F; en la quelos grupos heteroclclicos pirrolidinilo, morfolinilo o dioxido de tiomorfolinilo estan independientemente opcionalmente sustituidos por uno o mas grupos Cl, F o alquil -(C1-C3); yen la que X es -O- o -SO2- ;o una sal, hidrato o polimorfo de ellos, farmaceuticamente aceptable. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que X es -O-.
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 en el que R1 y R2 son seleccionados independientemente de H o F.
- 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 en el que R1 y R2 son seleccionados independientemente de H o Cl.
- 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4 en el que R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente de H o F.
- 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el anillo de quinolina es mono- o di-sustituido con F o Cl o una mezcla de ellos.
- 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el anillo fenilo es mono-, di- o tri- sustituido con F o Cl o una mezcla de ellos.
- 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el anillo fenilo es mono- sustituido y en el que R5 y/o R8 son seleccionados cada uno independientemente de H o F.
- 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R3 R4, R5, R6 y R7 son seleccionados independientemente de H o F.
- 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado independientemente de: 6-fluoro-2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida; 6-fluoro-2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida sal de acido fumarico; 6-cloro-2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida; 2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinolin-4-carboxamida; 6-fluoro-2-(3-fluoro-4-(morfolinometil)fenil)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida; 2-[4-(morfolinometil)fenil]-N-(2-pirrolidin-1-iletil)quinoline-4-carboxamida sal de acido fumarico; 6-fluoro-2-(2-fluoro-4-(morfolinometil)fenil)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida; 2-(3,5-difluoro-4-(morfolinometil)fenil)-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida; 2-(4-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)fenil)-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida; 2-(2,6-difluoro-4-(morfolinometil)fenil-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida; 2-(2,3-difluoro-4-(morfolinometil)fenil-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida; 2-(2-cloro-4-(morfolinometil)fenil)-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolin-4-carboxamida;2-(2-cloro-4-(morfolinometil)fenil)-6-fluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinoline-4-carboxamida sal de acido fumarico un; o una sal, hidrato o polimorfo de ellos, farmaceuticamente aceptable.
- 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera reivindicacion precedente que tiene potencia funcional Pf 3D7 inferior a aproximadamente 0.1 micromolar (jM), preferiblemente inferior a aproximadamente 0.05 micromolar (jM).5 12. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula (I) o una sal, hidrato o polimorfo deel farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con cualquiera reivindicacion precedente, junto con uno o mas vehlculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
- 13. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12 que incluye uno o mas agentes terapeuticos adicionales.10 14. Un compuesto de la formula (I) o una sal, hidrato o polimorfo de el farmaceuticamente aceptable, de acuerdocon una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso como un medicamento.
- 15. Un compuesto de la formula (I) o una sal, hidrato o polimorfo de el farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en el tratamiento de malaria.
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