JP2015512930A - 抗マラリア薬 - Google Patents
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Abstract
Description
IA
IB
誤解を避けるために,本明細書で述べられる詳細は全て,上記詳細の一般式(I),(IA)および(IB)に等しく適用される。したがって,式(I)で表される化合物への言及は,式(IA)および(IB)で表される化合物への言及を含む。
上述の定義で,他に指定がない限り,2つ以上の炭素原子を有するアルキル基は,飽和でも不飽和でもよいが,好ましくは飽和である;3つ以上の炭素原子を有するアルキル基は,直鎖でも分子鎖でもよい。例えば,C3アルキル置換基は,ノルマルプロピル(n-プロピル),またはイソプロピル(i-プロピル)の構造でもよい。誤解を避けるために,ピロリジン基またはモルホリン基が任意にアルキル基で置換される場合,前記アルキル基は,他の(不飽和の)アルキル基でさらに置換されることはない。
本明細書で使用されている“薬学的に許容される”という語句は,良識的な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症なしに、合理的な利点/リスク比と釣り合う、ヒト及び動物組織と接して使用するのに適する、化合物、物質、組成物、及び/または剤形に言及するために用いる。この語句はヒト及び獣医学的用途の両方に受け入れられる。
《化合物》
6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド;
6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド フマル酸塩;
6-クロロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド;
2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド;
6-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド;
2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド フマル酸塩;
6-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド;
2-(3,5-ジフルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド;
2-(4-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド;
2-(2,6-ジフルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド;
2-(2,3-ジフルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド;
2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4- カルボキサミド;
2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド フマル酸塩;
またはその薬学的に許容される酸性塩,水和物,溶媒和物,異性体,プロドラッグ,または多形体。誤解を避けるために,前記化合物が塩として記載されているなら,他のその薬学的に許容される酸性塩,水和物,溶媒和物,異性体,プロドラッグ,または多形体も含まれるものとする。
6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4- カルボキサミド;
6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4- カルボキサミド フマル酸塩;及び
6-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4- カルボキサミド。
6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミドは特に好ましい。
基と置き換えることで製造される。最後に,式(I)で表されるある種の化合物は,それ自体で他の式(I)で表される化合物のプロドラッグとして作用しうる。
熱帯熱マラリア、三日熱マラリア,卵形マラリア,四日熱マラリア、及び/またはサルマラリア感染の治療;熱帯熱マラリア感染の治療;熱帯熱マラリア、三日熱マラリア感染の治療;熱帯熱マラリア、三日熱マラリア,卵形マラリア,四日熱マラリア、及びサルマラリア感染の治療;潜伏期の形態の三日熱マラリアへの治療。
1つ以上の薬学的に許容される担体,希釈剤,または賦形剤と共に,式(I)で表される化合物,またはその薬学的に許容される塩,溶媒和物,水和物,異性体,プロドラッグ,または多形体を含む医薬組成物;
薬剤として使用される,式(I)で表される化合物,またはその薬学的に許容される塩,溶媒和物,水和物,異性体,プロドラッグ,または多形体,または上記のいずれかを含む医薬組成物;
マラリアの予防治療に使用される,式(I)で表される化合物,またはその薬学的に許容される塩,溶媒和物,水和物,異性体,プロドラッグ,または多形体,または上記のいずれかを含む医薬組成物。
マラリアの治療に使用される,式(I)で表される化合物,またはその薬学的に許容される塩,溶媒和物,水和物,異性体,プロドラッグ,または多形体,または上記のいずれかを含む医薬組成物。
マラリアの治療用の医薬製剤を調整するための,式(I)で表される化合物,またはその薬学的に許容される塩,溶媒和物,水和物,異性体,プロドラッグ,または多形体の使用。
薬剤耐性マラリアの治療に使用される,式(I)で表される化合物,またはその薬学的に許容される塩,溶媒和物,水和物,異性体,プロドラッグ,または多形体,または上記のいずれかを含む医薬組成物。
1つ以上の許容される担体,希釈剤,または賦形剤と共に,式(I)で表される化合物,またはその許容される塩,溶媒和物,水和物,異性体,プロドラッグ,または多形体を含む獣医用組成物;
獣医用薬剤として使用される,式(I)で表される化合物,またはその許容される塩,溶媒和物,水和物,異性体,プロドラッグ,または多形体,または上記のいずれかを含む医薬組成物。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
本発明の化合物は,本明細書に記述の方法を適応すること,及び/または当技術分野で知られている方法を適応すること,例えば本明細書に記載の当技術分野や,または標準的な教科書である"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Lar℃k, Wiley- VCH (1999 or later editions),"March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", MB Smith, J. March, Wiley, (5th edition or later),"Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis", FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001 or later editions),"Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982 or later editions),"Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983 or later editions),"Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982 or later editions) などや,その中で手引とされる参考文献を使用することで製造されうることもまた当業者には理解されるであろう。
《投与と用量範囲》
《投与量》
《マラリア》
《熱帯熱マラリアのin vitro スクリーニングと結果》
クロロキニーネ感受性熱帯熱マラリア原虫3D7株の広く使われているマラリア参考株の培養は,0.5%のAlbumax II(San Diego, CAのGibco Life Technologies社から購入可),12 mM重炭酸ナトリウム,0.2 mMヒポキサンチン,(pH 7.3),及び20 mg/litreゲンタマイシンを補足したRPMI 1640培地で培養された5%ヒト赤血球懸濁液中で,37℃,窒素の気体平衡と共に1%のO2,3%のCO2の雰囲気下で維持された。熱帯熱マラリア原虫培養株の成長阻害は,485 nmで励起後528 nmの蛍光信号を大幅に増加するSYBR Greenの,二本鎖DNAへの結合を利用した蛍光測定によって定量化した。メフロキンはアッセイの品質を監視するための対照薬として使用した(Z' = 0.6〜0.8で,Z'はスクリーンプレート上の陽性対照と陰性対照の区別の尺度となる)。用量反応曲線は最低3つの独立した実験から決定した。化合物の生物活性は,寄生虫の50%を死亡させるのに有効な化合物の濃度であるEC50で表した。
所望の抗マラリア活性を有する新薬の現在の必要性に加え,マラリア原虫種の有性世代,すなわち生殖母体を阻害または死滅させる化合物は,蚊への伝播を阻止する有効性を持つ。生殖母体は,マラリア原虫の生活環において蚊に感染することができる唯一の世代であるので,ヒト/媒介性物のマラリア伝播において不可欠なつなぎとなる。伝播阻止経路には,早期生殖母体形成における代謝過程の阻害;成熟生殖母体に対する毒性;配偶子形成及び/または胞子形成の阻害または破壊が含まれる。マラリアの蔓延を減少/根絶するための継続的な取り組みで,殺生殖母体及び/または殺接合胞子特性を有する薬剤は,抗マラリア特性と伝播阻止特性の両方を有する単独の薬剤として,または他の抗マラリア薬剤と共に,伝播阻止療法を目的とした補完治療薬として,既存の療法に大きな新しい重要性を提供するだろう。
抗マラリア活性を有する新薬にとってさらに必要なものは,感染を防ぎ,三日熱マラリア及び卵形マラリア原虫の潜伏期の形態(休眠体)を除去して肝臓期型のマラリア原虫を除くことができる化合物である。この期間のものは,初期感染後かなりの期間(数ヶ月あるいは数年)潜伏し,蚊に刺されなくても再活性化され,マラリアの新しい症状を発症させる。この潜伏中の肝臓期型を一掃する新薬が緊急に必要とされている。本発明の化合物の肝臓期型ネズミマラリアに対する活性は,例えばPLOS Medicine, 2012, 9, e1001169, page 4などの文献の手順を用いて評価することができ,その内容は参照することにより本願に組み入れられたものとされる。さらに,潜伏中の肝臓期型はPLOS One, 2011 , 6, e18162などの文献の手順を用いて評価することができる。
ヒトのマラリア感染を引き起こすマラリア原虫種は,基本的には非霊長類動物モデルには感染できない。化合物スクリーニング用の抗マラリア創薬効果モデルとしてのげっ歯類モデルは広く使用されており,メフロキンやアルテミシニン誘導体などのいくつかの抗マラリア薬の同定に使用するのに有効とされてきた。そのような,ネズミマラリアマウスモデルを含むマウスモデルは,創薬及び開発経路にとって不可欠なものである。一般式(I)で表される化合物の期待される抗マラリア効果を示すin vivoデータが,マラリア疾患マウスモデルを用いて実証された。特に,実験結果では式(I)で表される化合物が既存抗マラリア薬と比べて高い有効性を持つことが,標的感染源の90%を死滅させるのに必要な用量であるED 90[0.3〜0.1 mg/kgのED 90]として示された。
《細胞毒性試験》
《粉末X線回折(XRPD))パターン》
標準XRPDパラメータ
本発明の化合物の水分吸着は,SMS(Surface Measurement Systems)社のDVS Intrinsicを用いて測定した。25℃における相対湿度は,LiCl,Mg(NO3)2,及びKClの潮解点で較正した。DVS試験パラメータを以下に示す。
DVS試験パラメータ
本発明の化合物の熱重量測定(TGA)は、蓋をしていない白金皿の中で,10℃/分で室温から希望温度に上げ、TA Instruments社のQ5000熱重量測定装置を用いて行われた。温度は、ニッケルとTAから提供される基準分銅を用いて較正され、シュウ酸カルシウム一水和物の脱水及び分解に対して検証された。TGAの標準パラメータを表5に示す。
《略語》
APCI 大気圧化学イオン化質量スペクトル
Δ 化学シフト
d ダブレット
dd ダブルダブレット
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
ES 低分解能エレクトロスプレー質量分析
EtOAc 酢酸エチル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分析
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
m マルチプレット
min 分
m/z マススペクトルピーク
NMR 核磁気共鳴
q カルテット
rt 室温
s シングレット
t トリプレット
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
《装置》
アセトニトリル中で撹拌したモルホリン(8.37 g, 96 mmol)と1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(20.00 g, 80 mmol)の懸濁液に,炭酸カリウム(27.65 g, 200 mmol)を室温にて加え,混合液を60℃で一晩撹拌した。室温まで放冷後,懸濁液を濾過し,濾液をシリカゲルに吸収させる。クルードな濾液は120 gシリカゲルカートリッジを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒A:ヘキサン。溶媒B:酢酸エチル(EtOAc)。グラジエント:A100%を2分間保持した後,27分間でB40%にまで上げ,3分間B40%を保持。所望の画分をプールして減圧濃縮し,1を白色固体として得た(19.5 g,76 mmol,収率:89%)。
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 2.43-2.45(m, 4H), 3.46(s, 2H), 3.71-3.73(m, 4H), 7.22- 7.24(m, 2H), 7.44-7.47(m, 2H) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)94%,rt = 5.0 min, m/z 256(M+H)+.
アルゴン雰囲気下,1,4-ジオキサン(60 ml)中で撹拌した製造例1の4-[(4-ブロモフェニル)メチル]モルホリン(5.00 g,19 mmol),4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(5.95 g,23 mmol)及び酢酸カリウム(4.21 g,43 mmol)の懸濁液に,Pd(dppf)Cl2(0.43 g,0.6 mmol)を室温にて加えた。反応混合液を120℃で16時間加熱し,その後セライトTMで濾過した。溶媒を減圧留去し,得られた黒色残渣をDCM(250 ml)で抽出し,水(2 x 100ml)で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し,溶媒を減圧留去して黒色固体を得た。クルードな反応物をシリカゲルに吸収させ,40 gシリカゲルカートリッジを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒A:ヘキサン。溶媒B:酢酸エチル。グラジエント:A100%を1分間保持した後,14分間でB100%にまで上げ,3分間B40%を保持。所望の生成物を含む画分をプールして溶媒を減圧留去し,所望の化合物を白色固体として得た(3.06 g,10 mmol,収率:51%)。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 1.37(s, 12H),2.46(brs, 4H), 3.54(s, 2H), 3.71-3.73(m, 4H), 7.37(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.79(d, 2H, J = 8.0 Hz)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)88%, rt = 5.5 min, m/z 304(M+H)+.
酢酸(400 ml)中で撹拌した,Sigma-Aldrich社から購入できる5-フルオロイサチン,または別名5-フルオロ-2,3-インドールジオン(10.00 g,61 mmol)と,マロン酸(18.91 g,182 mmol)の懸濁液を16時間還流した。酢酸を減圧留去し,残渣を水(400 ml)に懸濁し,濾過して水(300 ml)で洗浄し,茶色固体を得た。固体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(800 ml)中で撹拌し,不溶性物質を濾去した。濾液を濃塩酸でpH 1〜2まで酸性にして得られた沈殿物を濾過し,水(300 ml)で洗浄し乾燥させた。得られた淡黄色固体(10 g,収率:54%)を,追加精製せずにそのまま製造例4の合成に使用した。混合物を1H NMRとLCMSで分析した:1H NMR (500 MHz;d6-DMSO) δ 2.08(s, 1.5 H), 7.01 (s, 1 H), 7.35-7.37(m, 0.5 H)*, 7.48-7.49(m, 2H), 7.64-7.68(m, 0.9H)*, 8.01-8.04(m, 1 H), 12.29(brs, 1 H), 13.38(brs, 0.7H)* ppm.
*不純物に相当。
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)63%,rt = 1.0 min, m/z 208(M+H)+.
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1.83-1.85(m, 4H), 2.64(brs, 4H), 2.81(t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.65-3.69(m, 2H), 6.88(brs, 1 H), 7.53(s, 1 H), 7.56(ddd, 1 H, J = 2.8 Hz, J = 7.9 Hz, J = 9.2 Hz), 7.99(dd, 1 H, J = 2.8 Hz, J = 9.7 Hz), 8.07(dd, 1 H, J = 5.4 Hz, J = 9.2 Hz)ppm.
19F NMR(407.5 MHz; CDCl3) δ -110.03 ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)99%, rt = 4.8 min, m/z 322(M+H)+.
DCM(50 ml)中で撹拌した4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(4.00 g,20 mmol)の懸濁液に,室温にて,トリエチルアミン(4.12 g,41 mmol)及びモルホリン(2.67 g,31 mmol)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶液をDCM(100 ml)で希釈し,炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50 ml)で洗浄後,有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥させ,溶媒を減圧蒸留した。生成物を,80 gシリカゲルカートリッジを使用したカラムクロマトグラフィーと以下のグラジエントにより精製した:溶液A:DCM。溶媒B:メタノール,A100%を1分間保持した後,12分間でB2.5%にまで上げ,5分間B2.5%を保持。所望の画分を1つにまとめ減圧濃縮乾固し,所望の化合物を白色固体として得た(3 g, 14.8 mmol,収率72%)。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.43-2.45(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.71(t, 4H, J = 4.7 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.60-7.62(m, 2H)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)99%, rt = 4.4 min, m/z 203(M+H)+.
トルエン(19 ml)中で撹拌した4-(モルホリノメチル)ベンゾニトリル(製造例5)(1.00 g,5 mmol)の懸濁液に,エチルエーテル(5 ml,15 mmol)中の3M臭化マグネシウムメチルを,アルゴン雰囲気下,室温にて加えた。得られた懸濁液を4時間還流し,室温まで放冷後0℃まで冷却し,10%塩酸で酸性にした後,加熱して1時間還流した。2層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄後、水酸化アンモニウムでpH10にし、DCMで抽出した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。クルードな生成物を、80 gシリカゲルカートリッジを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM(溶媒A)とメタノール(溶媒B)による以下のグラジエントで溶出した:A100%を1分間保持した後,12分間でB2.5%にまで上げ,5分間B2.5%を保持。所望の画分を真空濃縮乾固し、所望の化合物を白色固体として得た(0.79 g、3.6 mmol、収率:70%)。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.46-2.49 (m, 4H), 2.62(s, 3H), 3.57(s, 2H), 3.73(t, 4H, J = 4.7 Hz), 7.45(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.92-7.95(m, 2H).
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)96%, rt = 4.4 min, m/z 220(M+H)+.
20 mlマイクロ波バイアル中で、5-フルオロイサチン(650 mg、4 mmol)をエタノール(7 ml)に懸濁し、1-[4-(モルホリノメチル)フェニル]エタノン(製造例6)(863 mg、4 mmol)と、次いで水(7 ml)を加えた。この懸濁液に、水酸化カリウム(2.21 g、39 mmol)を室温で加えた。マイクロ波バイアルを密封し、反応混合液を125℃で20分間、マイクロ波照射で加熱した。得られた溶液を水(50 ml)で希釈し、10%塩酸でpH 7〜8に調整した。得られた沈殿物を濾過し,水(50 ml)と酢酸エチル(100 ml)で洗浄して所望の生成物を灰白色固体として得た(1.1 g,収率:76%)。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.53(brs, 4H), 3.64(t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.68(s, 2H), 7.54(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.74-7.78(m, 1 H), 8.20(dd, 1 H , J = 5.8 Hz, J = 9.2 Hz), 8.24(d, 2H , J = 8.2 Hz), 8.47-8.50(m, 2H) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)99% by UV, rt = 3.7 min, m/z 367(M+H)+.
酢酸(400 ml)中で撹拌した,Sigma-Aldrich社から購入できる6-クロロイサチン,または別名6-クロロ-1H-インドール-2,3-ジオン(10.00 g,55 mmol)と,マロン酸(17.00 g,165 mmol)の懸濁液を16時間還流した。酢酸を減圧留去し,残渣を水(400 ml)に懸濁し,濾過して水(300 ml)で洗浄し,灰色固体を得た。固体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(800 ml)中で撹拌し,不溶性物質を濾去した。濾液を濃塩酸でpH 1〜2まで酸性にして得られた沈殿物を濾過し,水で洗浄し乾燥させた。得られた淡黄色固体(9.5 g,42 mmol,収率:54%)を,追加精製せずにそのまま製造例9の合成に使用した。混合物を1H NMRとLCMSで分析した:1H NMR(500 MHz; d6-DMSO) δ 7.00(s, 1 H), 7.42(d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.58(d, 0.3 H, J = 8.9 Hz)*, 7.60-7.62(m, 1.3 H), 7.81(dd, 0.3H , J = 2.3 Hz, J = 8.9 Hz)*, 8.29(d, 1 H , J = 2.4 Hz), 12.28(brs, 1 H), 13.22(brs, 0.3 H)* ppm.
*不純物に相当。
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)65%, rt = 3.9 min, m/z 224(M+H)+.
無水DCM(250 ml)中で撹拌した6-クロロ-2-ヒドロキシ-キノリン-4-カルボン酸(製造例8)(8.50 g,38 mmol)の懸濁液に,無水DMF(2 ml)及び塩化チオニル(11 ml,152 mmol)を,アルゴン雰囲気下,室温にて加えた。混合液を3時間還流し,室温になるまで放冷した。溶媒を減圧留去し,残渣をアルゴン雰囲気下で無水THF(300 ml)に溶解した。2-ピロリジン-1-イルエタンアミン(14 ml,114 mmol)を加え,反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空濾去し,残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(250 ml)とDCM(2 x 250 ml)に分液した。有機層を1つにまとめ,硫酸マグネシウムで乾燥し,減圧濾過,減圧蒸留した。クルードな生成物を120 gシリカゲルカートリッジを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒A:DCM。溶媒B:DCM中10%メタノール/アンモニア。グラジエント:A100%を2分間保持した後,18分間でB30%にまで上げ,15分間B30%を保持。適当な画分を1つにまとめ減圧濃縮乾固し,所望の化合物を灰白色固体として得た(5.6 g,16.6 mmol,43%)。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 1.78-1.81(m, 4H), 2.57-2.60(m, 4H), 2.74-2.77(m, 2H), 3.64 (dt, 2H, J = 5.2 Hz, J = 11.6 Hz), 6.83(brs, 1 H),7.48(s, 1 H), 7.70(dd, 1 H, J = 2.3 Hz, J = 9.0 Hz), 7.97(d, 1 H, J = 9.0 Hz), 8.27(d, 1 H, J = 2.3, Hz)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)99%, rt = 5.1 min, m/z 338(M+H)+.
酢酸(150 ml)中で撹拌した,Sigma-Aldrich社から購入できるイサチン,または別名1H-インドール-2,3-ジオン(3.80 g,25 mmol)と,マロン酸(8.06 g,77 mmol)の懸濁液を16時間還流した。酢酸を減圧留去し,残渣を水(150 ml)に懸濁し,濾過して水(100 ml)で洗浄し,茶色固体を得た。固体を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200 ml)中で撹拌し,不溶性物質を濾去した。濾液を濃塩酸でpH 1〜2まで酸性にして,沈殿物を濾過し,水で洗浄し乾燥させ,所望の生成物を灰色固体として得た(2.2 g,11.6 mmol,収率:40%)。
1H NMR(500 MHz; d6-DMSO) δ 6.87(s, 1 H), 7.23(ddd, 1 H, J = 1.2 Hz, J = 7.2 Hz, J = 8.3 Hz), 7.41(dd, 1 H, J = 0.7 Hz, J = 8.3 Hz), 7.55(ddd, 1 H, J = 1.4 Hz, J = 7.2 Hz, J= 8.4 Hz), 8.15(dd, 1 H, J = 1.2 Hz, J = 8.3 Hz), 12.13(brs, 1 H)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)90%, rt = 2.96 min, m/z 190(M+H)+.
無水DCM(60 ml)中で撹拌した2-ヒドロキシキノリン-4-カルボン酸(製造例10)(2.20 g,12 mmol)の懸濁液に,無水DMF(36滴)及び塩化チオニル(3.3 ml,46 mmol)を,アルゴン雰囲気下,室温にて加えた。混合液を3時間還流し,室温になるまで放冷した。溶媒を減圧留去し,残渣をアルゴン雰囲気下で無水THF(37 ml)に溶解した。2-ピロリジン-1-イルエタンアミン(4.4 ml,35 mmol)を加え,反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空濾去し,残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 ml)とDCM(2 x 100 ml)に分液した。有機層を1つにまとめ,硫酸マグネシウムで乾燥し,減圧濾過,減圧蒸留した。クルードな生成物を24 gシリカゲルカートリッジを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒A:DCM。溶媒B:DCM中10%メタノール/アンモニア。グラジエント:A100%を2分間保持した後,18分間でB40%にまで上げ,5分間B40%を保持。所望の画分を1つにまとめ減圧濃縮乾固し,所望の物質を白色固体として得た(2 g,6.6 mmol,56%)。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 1.76-1.19(m, 4H), 2.54-2.57(m, 4H), 2.73-2.75(m, 2H), 3.64(dt, 2H, J = 5.2 Hz, J = 11.7 Hz), 6.78(brs, 1 H), 7.45(s, 1 H), 7.60(ddd, 1 H, J = 1.2 Hz, J = 6.9 Hz, J = 8.3Hz), 7.76(ddd, 1 H, J = 1.4 Hz, J = 6. 9Hz, J = 8.4 Hz), 8.03(d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.22(d, 1 H, J = 8.4Hz)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)99%,rt = 4.5 min, m/z 304(M+H)+.
モルホリン(0.215 ml,2.46 mmol)と,Alfa Aesar社から購入できる4-ブロモ-3-フルオロベンズアルデヒド(500 mg,2.46 mmol)の混合物を,室温でクロロホルム(8 ml)中に調整し,シールドチューブ中で1時間かけて58〜60℃に加熱した。次いで混合液を室温まで放冷し,トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(783 mg,3.69 mmol)を加え,混合液をシールドチューブ中で12時間かけて再度58〜60℃に加熱した。混合液を室温まで放冷し,水(4 ml)で希釈して強く振り,混合液をフェーズセパレーターで濾過し,濾液を真空濃縮した。混合液をSCX-2クロマトグラフィーで精製し(溶離液:ジクロロメタン(2 x 10 ml),10%メタノール/ジクロロメタン(2 x 10 ml),メタノール(2 x 10 ml),メタノール/ジクロロメタン中7Mアンモニア(2 x 10 ml)),4-(4-ブロモ-3-フルオロベンジル)モルホリンを無色油として得た(447mg,1.63 mmol,66%)。
1H NMR(500 MHz; CDCl3), δ 2.46(brs, 4H), 3.47(brs, 2H), 3.73(brs, 4H), 7.03(brs, 1 H), 7.17 (brd, 1 H , J = 6.8 Hz), 7.48 (t, 1 H, J = 7.7 Hz) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450 nm)95 %, rt = 5.2 min,m/z 274(M+H)+.
Sigma-Aldrich社から購入できる4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(500 mg,2.26 mmol)と,モルホリン(0.198 ml,2.26 mmol)の混合物を,室温でクロロホルム(10 ml)中に調整し,シールドチューブ中で1時間かけて58〜60℃に加熱した。次いで混合液を室温まで放冷し,トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(719 mg,3.39 mmol)を加え,混合液をシールドチューブ中で60時間かけて再度58〜60℃に加熱した。混合液を室温まで放冷し,水(5 ml)で洗浄し,混合液をフェーズセパレーターで濾過し,真空濃縮した。クルードでの1H NMR(CDCl3)は,所望のアミンとイミン生成物が8:2の割合で混合していることを示した。生成物を分離できなかった最初のクロマトグラフィー(1〜5%メタノール/ジクロロメタン)の後に,混合物を分取HPLCで精製し,4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジル)モルホリンを無色油として得た(247 mg,0.85 mmol,37 %)。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.48(t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.62(t, 2H, J = 1 .6 Hz), 3.68(t, 4H, J = 4.7 Hz), 7.09(d, 2H , J = 6.8 Hz)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム,190-450nm)95%,rt = 4.2 min, m/z 292(M+H)+。
チオモルホリン1,1-二酸化物(270 mg,2.0 mmol)の混合液を,DMF(10 ml)中に室温で調整し,水素化ナトリウム(60 wt% in oil,96 mg,2.40 mmol)を一度に加え,混合液を室温で1時間撹拌した。次いで1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼンを一度に加え,混合液をアルゴン雰囲気下で一晩,17.5時間撹拌した。混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液(10 ml)でクエンチし,酢酸エチル(30 ml)で希釈した。混合液を分液し,水槽を除去した。次いで有機層を5%水性塩化リチウム溶液(2 x 10 ml)とブライン(10 ml)で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥させ,溶媒を減圧留去した。クルードな生成物をカラム(0〜5%メタノール/ジクロロメタン)により精製し,4-(4-ブロモベンジル)チオモルホリン1,1-二酸化物を無色固体として得た(283 mg,0.93 mmol,47%)。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.98(brs, 4H), 3.06(brs, 4H), 3.60(s, 2H), 7.20(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.47(d, 2H, J = 8.3 Hz)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム,190-450nm)95%, rt = 5.0 min, m/z 306(M+H)+.
2-クロロ-4メチルベンゾニトリル(2.00 g,13.19 mmol)の混合液を,トルエン(25 ml)中に室温で調整し,ジエチルエーテル中の3Mブロモメチルマグネシウム(13.2 ml, 39.68 mmol)を滴下し,そして混合液を加熱して(100〜110℃)16時間還流した。混合液を0℃まで冷却し,2M塩酸水溶液でpH 2に調整した。次いで混合液を上記のように加熱して2時間還流した。そして混合液を2M水酸化ナトリウムでpH 11まで塩基性にし,酢酸エチル(100 ml)で抽出し,有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し,そして減圧濃縮した。クルードな生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜10%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し,1-(2-クロロ-4-メチルフェニル)エタノンを淡黄色オイルとして得た(1.60 g,9.50 mmol,72 %)。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.37(s, 3H), 2.64(s, 3H), 7.12 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.24(s, 1 H), 7.51(d, 1 H, J = 7.9 Hz)ppm.
1-(2-クロロ-4-メチルフェニル)エタノン(1.6 g,9.50 mmol)(製造例15)とクロロベンゼン(60 ml)の混合液を室温で調整し,N-ブロモスクシンイミド(NBS)(1.86 g,10.44 mmol)を加え,次いで触媒量の過酸化ベンゾイル(約1.5 mg,0.005 mmol)を加え,得られた混合液を16時間かけて140〜145℃に加熱した。その後混合液を室温になるまで放冷し,トルエン(50 ml)で希釈してセライトパッドで濾過した。パッドをトルエン(2 x 50 ml)で洗浄し,濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(0〜10%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し,1-(4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル)エタノン(1.65 g,6.65 mmol,70%)を黄色オイルとして得た。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.65(s, 3H), 4.43(s, 2H), 7.34(dd, 1 H, J = 1.3, 8.0 Hz), 7.46(s, 1 H), 7.54(d, 1 H, J = 7.9 Hz)ppm.
1-(4-(ブロモメチル)-2-クロロフェニル)エタノン(1.65 g,6.65 mmol)(生成物16)とアセトニトリル(25 ml)の混合液を室温で調整し,窒素雰囲気下で撹拌した。炭酸カリウム(1.10 g,7.98 mmol),次いでモルホリン(0.695 ml,7.98 mmol)を加え,混合液を室温で撹拌した。2時間後,TLCでは生成物と出発物質の両方が確認された。次いで混合液を窒素雰囲気下で16時間かけて40℃にまで加熱し,その後室温になるまで放冷し,濾過して過剰の炭酸塩を除去し,濾液を減圧濃縮した。混合液をDCM (30 ml)で希釈し,水(2 x 10 ml)で洗浄し,フェーズセパレーターで濾過して濾液を減圧濃縮した。クルードな混合液をカラムクロマトグラフィー(40〜100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し,1-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)エタノンを黄色オイルとして得た(1.08g,4.25 mmol,64 %)。
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 2.44(brs, 4H), 2.65(s, 3H), 3.49(s, 2H), 3.72(t, 4H, J = 4.6 Hz), 7.29(dd, 1 H, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.43(brs, 1 H), 7.55(d, 1 H, J = 7.9 Hz)ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm)95%, rt = 4.8 min, m/z 254(M+H)+.
エタノール/水(1:1)(10 ml)中に,5-フルオロイサチン(702 mg、4.25 mmol)と1-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)エタノン(1.08 g, 4.25 mmol)(製造例17)の混合液を調整し、水酸化カリウム(2.38 g、42.49 mmol)を加え,得られた混合液を125℃で20分間、マイクロ波照射で加熱した。次いで混合液を水(10 ml)で希釈し、2M塩酸水溶液でpH 3まで酸性にし,室温で16時間撹拌し,得られた沈殿物を濾過し,水(2 x 10 ml)で洗浄して減圧濃縮し,2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロキノリン-4-カルボン酸をオレンジ色固体として得た(503 mg,1.25 mmol,30%)。
1H NMR(500 MHz; d6-DMSO) δ 2.54(brs, 4H), 3.64(s, 4H), 3.70(brs, 2H), 7.50(d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.62(s, 1 H), 7.73(brd, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.84(dt, 1 H, J = 2.9, 8.2 Hz), 8.24(dd, 1 H, J = 5.8, 9.2 Hz), 8.29(s, 1 H), 8.56(dd, 1 H, J = 2.9, 1 1.0 Hz)ppm.
LCMS(UV クロマトグラム, 190-450nm)95%,rt = 1.3 min, m/z 399(M-H)-。
密閉されたマイクロ波チューブ中で,2-クロロ-6-フルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド(製造例4)(2.00 g,6 mmol),UORSY社から購入できる[4-(モルホリノメチル)フェニル]ボロン酸 塩酸塩(3.20 g,12 mmol),リン酸カリウム(2.63 g,12 mmol),及びDMF/水 3/1(40 ml)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.21 g, 0.19 mmol)の懸濁液を130℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。反応液をセライトTMで濾過し,溶媒を減圧留去した。得られた残渣をDCM(150 ml)で抽出し,炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2 x 100ml)で2回洗浄した。有機層を分離し,硫酸マグネシウムで乾燥し,減圧濃縮乾固した。クルードな反応物を80 gシリカゲルカートリッジを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し,DCM(溶媒A)とメタノール(溶媒B)による以下のグラジエントで溶出した:A100%を1分間保持した後,30分間でB10%にまで上げ,15分間B10%を保持。生成物を含む画分をプールして溶媒を真空濃縮乾固し,所望の化合物を灰白色固体として得た(1 g)。生成物をメタノール(100 ml)に溶解し,3-メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ(ホスホニクス,SPM-32,60〜200 uM)を加えた。懸濁液を室温で2日間に渡り撹拌し,その後50℃で1時間撹拌した。室温になるまで冷却後,捕捉剤を濾去し,メタノール(30 ml)で洗浄した。溶媒を減圧留去し,生成物をさらに分取HPLCで精製した。生成物を含む画分をプールして凍結乾燥し,所望の生成物を白色固体として得た(0.6 g,1.3 mmol,収率:20%)。
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1.81-1.84 (m, 4H), 2.50-2.52 (m, 4H), 2.63 (brs, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.61 (s, 2H), 3.71 (dd, 2H, J = 5.4 Hz, J = 1 1.4 Hz), 3.74-3.76 (m, 4H), 6.84 (brs, 1 H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.13 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.21 (dd, 1 H, J = 5.5 Hz, J = 9.2 Hz) ppm. 19F NMR (407.5 MHz; CDCl3) δ -111.47 ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム,190-450nm) 99 %, rt = 5.7 min, m/z 463 (M+H)+.
HRMS (ES+)実測値463.2501 [M+H]+, C27H32F1N402は463.2504となる.
出発フリー体(実施例1)(0.58 g,1 mmol)を乾燥エタノール(10 ml)に溶解し,乾燥エタノール(9 ml)中のフマル酸(0.15 g,1 mmol)の撹拌溶液に滴下した。混合液を室温で1時間撹拌した。白色沈殿を濾過し,エタノール(20 ml)で洗浄し,10 mlの水に溶解して凍結乾燥して,所望の塩を白色固体として得た(0.601 g,1 mmol,収率:82%)。
1H NMR (500 MHz; d6-DMSO) δ1.83-1.86 (m, 4H), 2.41 (brs, 4H), 2.94 (brs, 4H), 3.03 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 6H), 6.47 (s, 2H), 7.51 (d, 2H, J = 8.25), 7.74-7.78 (m, 1 H), 8.06 (dd, 1 H, J = 2.9 Hz, J = 10.4 Hz), 8.17 (dd, 1 H, J = 5.7 Hz, J = 9.3 Hz), 8.24-8.26 (m, 3H), 9.24 (t, 1 H, J = 5.5 Hz) ppm.19F NMR (407.5 MHz; d6- DMSO) δ -112.30 ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム,190-450nm) 99 %, rt = 5.3 min, m/z 463 (M+H)+。
DCM(100 ml)中で撹拌した6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]キノリン-4-カルボン酸(製造例7)(2.20 g、6 mmol)の懸濁液に、室温で、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)(1.26 g、7 mmol)と4-メチルモルホリン(NMO)(1.33 ml、12 mmol)を加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌し、2-ピロリジン-1-イルエタンアミン(0.77 ml、6 mmol)を加え、室温でさらに3時間撹拌した。反応混合液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2 X 100 ml)で洗浄して有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸収させ、80 gシリカゲルカートリッジを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM(溶媒A)とメタノール(溶媒B)による以下のグラジエントで溶出した:A100%を2分間保持した後,30分間でB10%にまで上げ,15分間B10%を保持。所望の画分を真空濃縮乾固し、クルードな生成物を黄色固体として得た(LCMSによる純度:95%)。試料をさらに40 gシリカゲルカートリッジを使用したカラムクロマトグラフィーにより2回目の精製し、DCM(溶媒A)とDCM中10 %アンモニア/メタノール(溶媒B)による以下のグラジエントで溶出した:A100%を2分間保持した後,10分間でB23%にまで上げ,15分間B23%を保持。所望の画分を真空濃縮乾固し、生成物を白色固体として得た(1 g)。アセトニトリル(18 ml)からの再結晶により、表題の化合物を白色固体として得た(625 mg、1.24 mmol、20%)。
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1.81-1.84 (m, 4H), 2.50-2.52 (m, 4H), 2.63 (brs, 4H), 2.82 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.61 (s, 2H), 3.71 (dd, 2H, J = 5.4 Hz, J = 11.4 Hz), 3.74-3.76 (m, 4H), 6.84 (brs, 1 H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.13 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.21 (dd, 1 H, J = 5.5 Hz, J = 9.2 Hz) ppm.
1H NMR (500 MHz; d6-DMSO) δ 1.72-1.75 (m, 4H), 2.41 (brs, 4H), 2.56 (brs, 4H), 2.67 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.60-3.61 (m, 4H), 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.73-7.77 (m, 1 H), 8.07 (dd, 1 H, J = 2.9 Hz, J = 10.4 Hz), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.26 (d, 2H , J = 8.3 Hz), 8.85 (t, 1 H, J = 6.6 Hz) ppm.
13C NMR (125 MHz; d6-DMSO3) δ23.2, 38.4, 53.2, 53.5, 54.5, 62.1 , 66.2, 109.0, 109.1 , 1 17.3, 120.1 , 120.3, 124.1 , 124.2, 127.1 , 129.4, 132.2, 132.3, 136.8, 139.9, 142.8, 145.2, 155.3, 159.0, 161 .0, 166.1 ppm.
19F NMR (500 MHz; d6-DMSO) δ -112.47 ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム,190-450nm) 99 %, rt = 5.0 min, m/z 463 (M+H)+.
1H NMR (500 M Hz; CDCl3) δ 1.78-1.81 (m, 4H), 2.48 (brs, 4H), 2.62 (brs, 4H), 2.80 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.69 (dd, 2H, J = 5.3 Hz, J = 11 .5 Hz), 3.72-3.74 (m, 4H), 6.90 (brs, 1 H), 7.50 (d, 2H , J = 8.3 Hz), 7.68 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz, J = 9.0 Hz), 7.96 (s, 1 H), 8.10-8.12 (m, 3H), 8.27 (d, 1 H, J = 2.3 Hz) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム,190-450nm) 99 %, rt = 5.4 min, m/z 479 (M+H)+。
HRMS (ES+)実測値479.2196 [M+1], C27H32CIN402は479.2208となる.
密閉された5 mlマイクロ波チューブ中で,2-クロロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド(製造例11)(200 mg,0.66 mmol),4-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]モルホリン(製造例2)(399 mg,1.31 mmol),リン酸カリウム(419 mg、1.97 mmol)、及びDMF/水 3/1(4 ml)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22 mg、0.02 mmol)の懸濁液を130℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。反応液をセライトTMで濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をDCM(50 ml)で抽出し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25 ml)で洗浄した。有機層を分離し、濃縮乾固の前に硫酸マグネシウムで乾燥した。クルードな反応液を分取HPLCにより精製した。生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥により所望の化合物を白色固体として得た(220 mg,0.49 mmol,収率:57%)。
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1.76-1.78 (m, 4H), 2.48 (brs, 4H), 2.57 (brs, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.68 (dd, 2H, J = 5.5 Hz, J = 11.3 Hz), 3.72-3.74 (m, 4H), 6.78 (brs, 1 H), 7.50 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.55-7.58 (m, 1 H), 7.74-7.77 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.11 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.19 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 8.4 Hz) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム,190-450nm) 99 %, rt = 4.8 min, m/z 445 (M+H)+.
HRMS (ES+)実測値445.2599 [M+1], C27H33N402は445.2598となる.
出発フリー体(実施例4)(95 mg,0.21 mmol)を乾燥エタノール(10 ml)に溶解し,乾燥エタノール(1.5 ml)中のフマル酸(24 mg,0.21 mmol)の溶液に室温で滴下した。混合液を室温で1時間撹拌した。白色沈殿を濾過し,エタノール(3 ml)で洗浄し,10 mlの水に溶解して凍結乾燥して,所望の塩を白色固体として得た(80 mg,収率:67%)。
1H NMR (500 MHz; d6-DMSO) δ 1.79-1.80 (m, 4H), 2.40 (brs, 4H), 2.80 (brs, 4H), 2.90 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.56-3.61 (m, 8H), 6.52 (s, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 8.1), 7.61-7.64 (m, 1 H), 7.80-7.83 (m, 1 H), 8.10-8.12 (m, 2H), 8.23-8.26 (m, 3H), 9.02 (t, 1 H, J = 5.5 Hz) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム,190-450nm) 99 %, rt = 4.9 min, m/z 445 (M+1).
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1.79 (p, 4H, J = 3.1 Hz), 2.53 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 2.59 (t, 4H, J = 6.6 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.65 (s, 2H), 3.69 (q, 2H, J = 5.3 Hz), 3.73 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 6.78 (brs, 1 H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.88 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.97-7.95 (m, 2H), 8.19 (dd, 1 H, J = 5.5 Hz, J = 9.3 Hz) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム,190-450nm) 95 %, rt = 4.3 min, m/z 481 (M+H)+.
1,4-ジオキサン(4 ml)中の4-(4-ブロモ-3-フルオロベンジル)モルホリン(製造例12)(445 mg,1.62 mmol)の溶液に,ビス(ピナコラート)ジボロン(495 mg, 1.95 mmol),酢酸カリウム(350 mg,3.57 mmol),及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ll)(59 mg,0.081 mmol)を加えて,混合液を120℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。反応混合液を真空濃縮し,ジクロロメタン(10 ml)で希釈し,水(5 ml)で洗浄してフェーズセパレーターで濾過した。濾液を真空濃縮し,CDCI3での1H NMRで決定したボロン酸エステル中間体を得た。クルードなボロン酸エステルをDMF(10 ml)に溶解し,2-クロロ-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド(製造例4)(261 mg,0.81 mmol),水(2 ml)中の三塩基性リン酸カリウム(344 mg,1.62 mmol),ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ll) 二塩化物(71 mg,0.062 mmol)を加えた。反応混合液を120℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。クルードな反応液をセライトTMパッドで濾過し,酢酸エチル(4 x 10 ml)で洗浄した。1つにまとめた有機層を5%塩化リチウム水溶液(3 x 10 ml)とブライン(10 ml)で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥させ,真空濃縮した。混合液を質量分析自動分取HPLCにより精製し,所望の生成物を灰白色固体として得た(193mg,0.40mmol,2工程で収率25%)。
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1.93 (brs, 4H), 2.49 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.59 (brs, 4H), 2.78 (brs, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.74 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.78 (brs, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.53 (ddd, 1 H, J = 2.8 Hz, J = 8.1 Hz, J = 9.3 Hz), 8.02-8.08 (m, 3H), 8.19 (dd, 1 H, J = 5.5 Hz, J = 9.3 Hz) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム,190-450nm) 95 %, rt = 0.68 min, m/z 481 (M+H)+.
1,4-ジオキサン(4 ml)中の4-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジル)モルホリン(製造例13)(245 mg,0.84 mmol)の溶液に,ビス(ピナコラート)ジボロン(256 mg,1.01 mmol),酢酸カリウム(181 mg, 3.57 mmol),及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ll)(31 mg, 0.042 mmol)を加えた。混合液を120℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。反応混合液を真空濃縮し,ジクロロメタン(10 ml)で希釈し,水(5 ml)で洗浄してフェーズセパレーターで濾過した。濾液を真空濃縮し,CDCI3での1H NMRとLCMSで決定したボロン酸エステル中間体を得た。クルードなボロン酸エステルをDMF(10 ml)に溶解し,2-クロロ-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド(製造例4)(135 mg,0.42 mmol),水(2 ml)中の三塩基性リン酸カリウム(178 mg,0.84 mmol),ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ll) 二塩化物(24 mg,0.021 mmol)を加えた。反応混合液を120℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。混合液を酢酸エチル(50 ml)で希釈し,5%塩化リチウム水溶液(3 x 20 ml)とブライン(20 ml)で洗浄し,混合液を真空濃縮し,そしてカラム(メタノール/ジクロロメタン中0〜10%,7Mアンモニア)で精製した。質量分析自動分取による追加精製で,所望の生成物を灰白色固体として得た(11 mg,0.02 mmol,2工程で3%).
1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ 2.09 (brs, 4H), 2.55 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 3.19 (brs, 6H), 3.75-3.69 (m, 6H), 3.88 (d, 2H, J = 4.6 Hz), 7.54 (ddd, 1 H, J = 2.9 Hz, J = 8.0 Hz, J = 10.8 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.20-8.11 (m, 2H), 8.32 (brs, 1 H) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm) 95%, rt = 1.52 min, m/z 499 (M+H)+.
1,4-ジオキサン(4 ml)中の4-(4-ブロモ-3-フルオロベンジル)チオモルホリン1,1-二酸化物(283 mg,0.93 mmol)の溶液に,ビス(ピナコラート)ジボロン(284 mg,1.12 mmol),酢酸カリウム(201 mg, 2.05 mmol),及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ll)(34 mg, 0.047 mmol)を加え,混合液を120℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。反応混合液を減圧濃縮し,ジクロロメタン(10 ml)で希釈し,水(5 ml)で洗浄してフェーズセパレーターで濾過した。濾液を減圧濃縮し,CDCI3での1H NMRで決定したボロン酸エステル中間体を得た。
クルードなボロン酸エステルをDMF(10 ml)に溶解し,2-クロロ-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド(150 mg,0.81 mmol),水(2 ml)中の三塩基性リン酸カリウム(198 mg,0.93 mmol),ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ll) 二塩化物(27 mg, 0.023 mmol)を加えた。反応混合液を120℃で30分間、マイクロ波照射で加熱した。クルードな反応液をセライトパッドで濾過し,酢酸エチル(4 x 10 ml)で洗浄した。1つにまとめた有機層を5%塩化リチウム水溶液(3 x 10 ml)とブライン(10 ml)で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥させ,減圧濃縮した。混合液を質量分析自動分取HPLCにより精製し,所望の生成物を灰白色固体として得た(64mg,0.13mmol,2工程で収率14%).
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 2.15-2.17 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.91 (brs, 2H), 3.04 (brs, 4H), 3.07 (brs, 4H), 3.42 (q, 2H, J = 5.4 Hz), 3.73 (brs, 2H), 4.02-3.94 (m, 4H), 7.53-7.47 (m, 2H), 8.22-8.17 (m, 2H), 8.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.54 (s, 1 H), 9.11 (brs, 1 H), 12.57 (brs, 1 H) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム,190-450 nm) 95 %, rt = 5.50 min, m/z 511 (M+H)+。
2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロキノリン-4-カルボン酸(303 mg,0.76 mmol)(製造例18)の混合液をDCM (6 ml)中に室温で調整し,N-メチルモルホリン(0.166 ml,1.51 mmol)及び2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)(159 mg,0.91 mmol)を加え,混合液を密閉バイアル中で1時間撹拌した。その後2-(ピロリジン-1 -イル)エタンアミン(0.143 ml,1.13 mmol)を加え,混合液を密閉バイアル中で17時間撹拌した。次いで混合液をDCM(5 ml)で希釈し,有機層を水(2 x 3 ml)で洗浄してフェーズセパレーターで濾過し,有機層を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー(メタノール/DCM中0〜10%,7Mアンモニア)により精製し,灰白色固体を得た。1HNMR分析で不純物が確認されたので,混合液を質量分析自動分取HPLCによりさらに精製すると,所望の生成物を灰白色固体として得た(228 mg,0.46 mmol,61 %)。
1H NMR (500 MHz; CDCl3) δ 1.76-1.79 (m, 4H), 2.49 (brs, 4H), 2.57 (brs, 4H), 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.65 (q, 2H , J = 5.3 Hz), 3.74 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 6.82 (brs, 1 H), 7.40 (dd, 1 H, J = 1.6, 7.9 Hz), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.68 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.89 (s, 1 H), 8.05 (dd, 1 H, J = 2.8, 10.0 Hz), 8.19 (dd, 1 H, J = 5.5, 9.2 Hz) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm) 95%, rt = 5.2 min, m/z 497 (M+H)+.
2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド(実施例10)(228 mg,0.46 mmol)の混合液をメタノール(6 ml)中に室温で調整し,エタノール(4 ml)中のフマル酸(53 mg,0.46 mmol)の溶液を1分以上かけて滴下し,混合液を室温で16時間撹拌した。混合液を減圧濃縮し,エタノール(6ml)を加え,混合液を減圧濃縮した。混合物を酢酸エチル中で粉砕し,濾過し,酢酸エチル(3 x 10 ml)で洗浄して減圧乾燥し,所望の塩を灰白色固体として得た(255 mg,0.42 mmol,91 %)。
1H NMR (500 MHz; d6-DMSO) δ 1.75 (s, 4H), 2.41 (brs, 4H), 2.68(brs, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.51 (q, 2H, J = 6.3 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.60 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 6.54 (s, 2H), 7.46 (dd, 1 H, J = 1.4, 8.0 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.79 (dt, 1 H, J = 3.0, 9.1 Hz), 7.85 (s, 1 H), 8.11 (dd, 1 H, J = 2.9, 10.4 Hz), 8.18 (dd, 1 H, J = 5.5, 9.3 Hz), 8.89 (t, 1 H, J = 6.4 Hz), 12.99 (brs, 2H) ppm.
LCMSによる純度(UVクロマトグラム, 190-450nm) 95%, rt = 5.2 min, m/z 497 (M+H)+.
Claims (15)
- 式(I)で表される化合物,またはその薬学的に許容される塩,水和物,溶媒和物,異性体,多形体,またはプロドラッグ。
I
ここで,式中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7及びR8は互いに独立してH,ClまたはFから選択され;ピロリジニル基,モルホリニル基,または二酸化チオモルホリニル複素環基は独立して任意に1つ以上のCl,Fまたは-(C1-C3)アルキル基によって置換され;Xは-O-または-SO2-である。 - Xが-O-である請求項1記載の化合物。
- R1とR2が独立してHまたはFから選択される請求項1または2記載の化合物。
- R1とR2が独立してHまたはClから選択される請求項1または2記載の化合物。
- R3とR4がそれぞれ独立してHまたはFから選択される請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- キノリン環が,FまたはCl,またはその組み合わせで1または2置換された請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- フェニル環が,FまたはCl,またはその組み合わせで1,2,または3置換された請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- フェニル環が1置換され,またR5及び/またはR8がそれぞれ独立してHまたはFから選択される請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3,R4,R5,R6,またはR7が独立してHまたはFから選択される請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物,またはその薬学的に許容される塩,水和物,溶媒和物,異性体,プロドラッグ,または多形体であって,
6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド;
6-フルオロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド フマル酸塩;
6-クロロ-2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド;
2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド;
6-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド;
2-[4-(モルホリノメチル)フェニル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)キノリン-4-カルボキサミド フマル酸塩;
6-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド;
2-(3,5-ジフルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド;
2-(4-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド;
2-(2,6-ジフルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド;
2-(2,3-ジフルオロ-4-(モルホリノメチル)フェニル-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド;
2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4- カルボキサミド;
2-(2-クロロ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-6-フルオロ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-4-カルボキサミド フマル酸塩;
から独立して選択される化合物,またはその薬学的に許容される塩,水和物,溶媒和物,異性体,プロドラッグ,または多形体。 - 約0.1マイクロモル(μΜ)以下,好ましくは0.05マイクロモル(μΜ)以下の熱帯熱マラリア原虫3D7株に対する機能的有効性を持つ請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 1つ以上の薬学的に許容される担体,希釈剤,または賦形剤と共に,請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物,またはその薬学的に許容される塩,溶媒和物,水和物,異性体,プロドラッグ,または多形体を含む医薬組成物。
- 1つ以上の付加的治療薬を含む請求項11記載の医薬組成物。
- 薬剤として使用される,請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物,またはその薬学的に許容される塩,溶媒和物,水和物,異性体,プロドラッグ,または多形体。
- マラリアの治療に使用される,請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物,またはその薬学的に許容される塩,溶媒和物,水和物,異性体,プロドラッグ,または多形体。
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