CN104302624B - 抗疟疾剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有通式(Ⅰ)(式(Ⅰ))的新型喹啉-4-甲酰胺Pf3D7抑制剂：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如本文所限定；以及其在医药上的应用、尤其是在治疗疟疾上的应用、含有其的组合物、其制备工艺以及在该工艺中使用的中间体。

Description

抗疟疾剂
技术领域
本发明涉及一种新型的喹啉-4-甲酰胺化合物、其在医药方面的应用、含该化合物的组合物、该化合物的制备工艺、以及在该工艺中使用的中间体。特别地，本发明提供一种用于治疗疟疾的喹啉-4-甲酰胺。
背景技术
在不发达世界，超过3亿五千万人民面临被忽视的热带病的风险，比如：疟疾、非洲睡眠病、美洲锥虫病以及利什曼病。如今治疗这些被忽视的热带病的疗法效果越来越差，因为使这些情况加重的寄生虫对疾病预防和治疗所用的药物产生抗药性。
在世界各地，每年估计产生2亿至3亿例的疟疾感染。每年大约有一百万人死于疟疾，该病为世界的最大杀手之一。疟疾由于血红细胞感染了被称为原生动物的微小生物或寄生虫而引起。已知五种原生动物疟原虫可引起人类的感染：恶性疟原虫(Pf)、间日疟原虫(Pv)、卵形疟原虫、三日疟原虫以及诺氏疟原虫。原生动物：恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫注入血流由单一原因产生：雌性疟蚊叮咬。因此，需要对恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫以及诺氏疟原虫感染有效的药剂。
疟疾最具有生命威胁的形式是由于血细胞被恶性疟原虫寄生虫感染，能够引起肾衰竭或肝衰竭、昏迷和死亡。大约2％的感染了恶性疟疾的人将死亡，并且估计每45秒就有一名儿童因为恶性疟疾感染而死亡，因此需要有效的治疗。因此，需要这样一种药剂，其：对于恶性疟原虫感染有效；对于恶性疟原虫和间日疟原虫感染有效、对恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、以及诺氏疟原虫感染有效。
疟原虫物种需要两个宿主——人和蚊子——来完成其生命循环。在人体中，该感染由被感染蚊子的唾液中的孢子体接种所引发。一旦在体内孢子体移往肝脏，感染肝细胞，在那里通过血红细胞外期细胞内阶段，分化进入裂殖子阶段，在该阶段感染血红细胞，开启在无性血内阶段的周期重复。生命循环由下列阶段完成：红血细胞中的若干裂殖子分化成为有性繁殖阶段的配子母细胞，裂殖子被蚊子摄取，在中肠中通过一系列阶段，发展产生孢子体，该孢子体转移至唾腺。
许多国家经历过由恶性疟原虫引起的疟疾的死灰复燃，因为传播的寄生虫对于氯喹的抗性在增强，而氯喹是针对预防和治疗应用最广泛也是最新型的药物，或者采用青蒿琥酯进行治疗。参见Wellems等，JID2001；184(9月15)和Noedl等，NEnglJMed2008；359:2619-2620(12月11)。鉴于寄生虫抗性的广泛传播，甚至在较新的基于青蒿素的治疗中也是如此，研发新型抗疟疾疗法尤为重要。
在与持续传播的疟疾感染和寄生虫对疟疾化合物的抗性的斗争中，非常需要一种疟疾化合物，能够避免感染，并且还能影响寄生虫生长周期，尤其影响配子母细胞的发展，由此影响后续的传播潜势。
协助有效治疗疟疾感染的另一方面是需要能够在恶劣条件下有效给药的疗法。如此，单次剂量、口服、直肠或注射治疗，尤其是缓释或控释治疗很重要。
因此，需要新型有效的抗疟疾剂。特别地，需要这样的新型抗疟疾剂：对于抗药性寄生虫有效；对于抗药性恶性疟原虫感染，例如抗氯喹的恶性疟原虫感染有效，对配子母细胞有效；具有传播阻断能力；对肝阶段有效；可用于单剂量治疗；以及/或者可用于预防治疗。
本发明提供一种新型的喹啉-4-甲酰胺化合物恶性疟原虫3D7抑制剂，作为抗疟疾剂。根据本发明的该新型的喹啉-4-甲酰胺化合物能够治疗恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫以及诺氏疟原虫。特别地，根据本发明的该新型的喹啉-4-甲酰胺化合物能够治疗恶性疟原虫感染；恶性疟原虫和间日疟原虫感染；恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫感染。
根据本发明的式(I)的化合物的优良性能包括：抗恶性疟原虫3D7的能力、在MRC-5或HepG2细胞中的低毒性；同时具有优良的抗恶性疟原虫(Pf)3D7的能力以及在MRC-5或HepG2细胞中的低毒性；优良的抗恶性疟原虫和间日疟原虫(Pv)临床分离株的能力；优良的传播阻断活性；配子母细胞抑制能力；抗休眠肝阶段形式的活性；良好的生物制药学性能比如物理稳定性、良好的溶解性、合适的新陈代谢稳定性、优良的ADME性能(吸收、分布、代谢、排泄)。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供式(I)的化合物：
其中，R1、R2、R3、4R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地选自：H、Cl、或F；其中吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉二氧化物杂环基团为独立地、可选择地被一个或多个Cl、F或-(C1-C3)烷基基团取代；并且
其中X为-O-或-SO2-；
或药学上可接受的盐、氢氧化物、溶剂化物、同分异构体、药物前体或其多晶型。
本发明还提供了式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地选自：H、Cl、或F；其中吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉二氧化物杂环基团为独立地、可选择地被一个或多个Cl、F或-(C1-C3)烷基基团取代；并且其中X为-O-或-SO2-；或药学上可接受的盐、氢氧化物、溶剂化物、同分异构体、药物前体或其多晶型。
根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物，其中X为-O-；和式(IA)的化合物：
或药学上可接受的盐、氢氧化物、溶剂化物、同分异构体、药物前体或其多晶型。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地选自：H、Cl、或F；其中吡咯烷基、吗啉基独立地、可选择地被一个或多个Cl、F或-(C1-C3)烷基基团取代。
在另一方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中X为-SO2-；以及式(IB)的化合物：
或药学上可接受的盐、氢氧化物、溶剂化物、同分异构体、药物前体或其多晶型。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地选自：H、Cl、或F；其中吡咯烷基、硫代吗啉二氧化物基团独立地、可选择地被一个或多个Cl、F或-(C1-C3)烷基基团取代。说明
为了避免疑惑，本文中提供的所有定义，同样地应用于上文所详述的通式(I)、(IA)和(IB)中。如此，对式(I)的化合物的提及包括化合物(IA)和(IB)。
本文中使用的科学和技术术语为在其领域中通常理解的意思，除非本文另外特定定义。
其中两个或多个部分描述为“彼此独立地”选自一系列原子或基团，其意味着这些部分可为相同的或不同的。因此，每个部分的一致性与一个或多个其它部分的一致性相互独立。
在上述定义中，除非另外指出，具有两个或多个碳原子的烷基基团可为不饱和的或饱和的，优选为饱和的；具有三个或更多个碳原子的烷基基团可为直链或支链。例如，C3烷基取代基可为正常的-丙基(n-丙基)，或异丙基(i-丙基)。为了避免疑惑，其中吡咯烷基或吗啉基可选择地被烷基基团取代，该烷基基团不可进一步被另外(未被取代)的烷基取代。
本文使用的术语“可选择地被…取代”指特别的基团或多个基团可具有一个或多个非氢取代基。这种取代基的总数量可等同于在该特别基团的未被取代形式中所存在的H原子的数目。例如在式(I)的化合物中，吡咯烷基、吗啉基和/或硫代吗啉二氧化物基团可具有一个或两个取代基。优选地，在式(I)的化合物中，吡咯烷基、吗啉基和/或硫代吗啉二氧化物基团为未被取代的。
为了避免疑惑，本文中使用的术语“硫代吗啉二氧化物”包括另外的术语：1,1-二氧硫代吗啉、1,1-二氧-硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、1,1-二氧化物-4-硫代吗啉和4-硫代吗啉-1,1-二酮。
本文使用的术语“药学上可接受的”包括那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在妥善的医疗判断范围内，适用于与人类或动物组织接触而不会有过多的毒性、刺激、过敏反应或其它问题、或并发症，与合理的收益/风险比相称。该术语包括人类和兽医目的的可接受性。
化合物
本发明提供式(I)的化合物：
或药学上可接受的盐、氢氧化物、溶剂化物、同分异构体、药物前体或其多晶型。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如上文所定义。
下文描述了本发明的式(I)的化合物的各种实施方式。
在每个实施方式中详述的特征可与其它详述的特征组合。从一个或多个其它实施方式到提供另外的实施方式。为了避免疑惑，这些另外的组合的实施方式为本发明的实施方式。
在一个实施方式中，R1为H或F。在一个实施方式中，R1为H。
在一个实施方式中，R2为H或F。在一个实施方式中，R2为F。
在另一个实施方式中，R1和R2独立地选自H或F。在另一个实施方式中，R1为H，R2为F。
在一个实施方式中，R2为H或Cl。在一个实施方式中，R2为Cl。在另一个实施方式中，R1为H，R2为Cl。
在一个实施方式中，R3和R4独立地选自H或F。在一个实施方式中，R3和R4均为H。在一个实施方式中，R1和R2独立地选自H或F、或选自H或Cl，R3和R4独立地选择H或F。
在一个实施方式中，喹啉环被F、Cl或其混合物单取代或双取代。在一个实施方式中，喹啉环被F或Cl基团单取代。
在一个实施方式中，R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H或F。在一个实施方式中，R1、R3和R4为H，R2为F。
在一个实施方式中，R5、R6、R7和R8彼此独立地选自H或F。
在一个实施方式中，苯环被F、Cl或其混合物单取代、双取代或三取代。在一个实施方式中，苯环被F单取代、双取代或三取代。
在一个实施方式中，苯环被Cl单取代、双取代或三取代，并且R2为F或Cl。
在一个实施方式中，苯环被F单取代、双取代或三取代，并且R2为F或Cl。
在一个实施方式中，R5和/或R8彼此独立地选自H或F。在一个实施方式中，R5或R8中的一个为H，R5或R8中的一个为F。
在一个实施方式中，R6和/或R7彼此独立地选自H或F。在一个实施方式中，R6或R7中的一个为H，R6或R7中的一个为F。
在一个实施方式中，R5和/或R6彼此独立地选自H或F。在一个实施方式中，R5或R6中的一个为F。
在一个实施方式中，苯环为单取代，其中R5和/或R8彼此独立地选自H或F。
在一个实施方式中，苯环未被取代，其中R5、R6、R7和R8均为H。在一个实施方式中，苯环未被取代，R2为F或Cl。
在一个实施方式中，苯环未被取代、或由F单取代，R2为F或Cl。
在一个实施方式中，R2为F,R5为H或F。
下列实施方式涉及本发明的化合物，其中X为-O-，该化合物具有通式(IA)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地选自H、Cl或F。
在一实施方式中，R1为H或F。在一实施方式中，R1为H。
在一实施方式中，R2为H或F。在一实施方式中，R2为F。
在另一实施方式中，R1和R2独立地选自H或F。在又一实施方式中，R1为H，R2为F。
在一实施方式中，R2为H或Cl。在一实施方式中，R2为Cl。在另一实施方式中，R1为H，R2为Cl。
在一实施方式中，R3和R4相互独立地选自H或F。在一实施方式中，R3和R4都为H。
在一实施方式中，喹啉环被F、Cl或其混合物单取代或双取代。在一实施方式中，喹啉环被F或Cl基团单取代。
在一实施方式中，R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H或F。在一实施方式中，R1、R3和R4为H，R2为F。
在一实施方式中，R5、R6、R7和R8彼此独立地选自H或F。
在一实施方式中，苯环被F、Cl或其混合物单取代、双取代或三取代。在一实施方式中，苯环被F单取代、双取代或三取代。
在一实施方式中，苯环被F单取代、双取代或三取代，R2为F或Cl。
在一实施方式中，苯环被Cl单取代、双取代或三取代，R2为F或Cl。
在一实施方式中，R5和/或R8彼此独立地选自H或F。在一实施方式中，R5或R8中的一个为H，R5或R8中的一个为F。
在一实施方式中，R6和/或R7彼此独立地选自H或F。在一实施方式中，R6或R7中的一个为H，R6或R7中的一个为F。
在一实施方式中，R5和/或R6彼此独立地选自H或F。在一实施方式中，R5或R6中的一个为F。
在一实施方式中，苯环为单取代，其中R5和/或R8彼此独立地选自H或F。
在一实施方式中，苯环未被取代，R5、R6、R7和R8均为H。在一实施方式中，苯环未被取代，R2为F或Cl。
在一实施方式中，苯环未被取代或被F单取代，R2为F或Cl。
在一实施方式中，R2为F，R5为H或F。
在一实施方式中，R3、R4、R6、R7和R8彼此独立地选自H或F。
下列的实施方式涉及本发明的化合物，其中X为-SO2-，该化合物具有通式(IB)，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地选自H、Cl或F。
在一实施方式中，R1和R2独立地选自H或F。在另一实施方式中，R1为H，R2为F。
在一实施方式中，喹啉环被F、Cl或其混合物单取代或双取代。在一实施方式中，喹啉环被F或Cl基团单取代。
在一实施方式中，R1、R2、R3和R4彼此独立地选自H或F。在一实施方式中，R1、R3和R4为H，R2为F。
在一实施方式中，R5、R6、R7和R8彼此独立地选自H或F。
在一实施方式中，苯环未被取代。在一实施方式中，苯环未被取代，R2为F或Cl。在一实施方式中，苯环未被取代、或被F单取代，R2为F或Cl。
根据本发明的优选化合物，其中X为-O-或-SO2-；R1、R3、R4、R6和R7为H；R2为F；R5和R8彼此独立地选自H或F，该化合物包括实施例1至11中的化合物，以及药学上可接受的盐、溶剂化物及其氢氧化物。
根据本发明的特别优选个别化合物包括：
6-氟-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)喹啉-4-甲酰胺富马酸盐；
6-氯-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-2-(3-氟-4-(吗啉甲基)苯基)-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺富马酸盐；
6-氟-2-(2-氟-4-(吗啉甲基)苯基)-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-(2,6-二氟-4-(吗啉甲基)苯基-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-(2,3-二氟-4-(吗啉甲基)苯基-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(吗啉甲基)苯基)-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-(2-氯-4-(吗啉甲基)苯基)-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺富马酸盐；
以及药学上可接受的酸盐、氢氧化物、溶剂化物、同分异构体、前体药物或其同质多晶型。为了避免疑惑，其中所述化合物列举为盐，也包括药学上可接受的酸盐、氢氧化物、溶剂化物、同分异构体、前体药物或其同质多晶型。
根据本发明的特别优选的个别化合物包括：
6-氟-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)喹啉-4-甲酰胺富马酸盐；
6-氟-2-(2-氟-4-(吗啉甲基)苯基)-N-(2-吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺。尤其优选6-氟-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)喹啉-4-甲酰胺。
通过将式(I)的化合物溶液和合适的酸酌情混合，用传统的方法很容易地可制得式(I)某种化合物的药学上可接受的酸加成盐。例如，用未掺水的或溶于合适溶剂中的适合的酸处理游离碱溶液，然后通过过滤或减压蒸发反应溶剂，将获得的盐进行分离。为了参考合适的盐，参见Stahl和Wermuth的《HandbookofPharmaceuticalSalts:PropertiesSelection,andUse》(Wiley-VCH,Weinheim,Germany，2002)。本文使用的合适的酸加成盐包括：延胡索酸盐、醋酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、重硫酸盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸酯、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘盐、2-萘磺酸盐、占替诺烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟醋酸盐。
本发明的化合物可以以完全无定形到完全结晶的连续固态存在。本发明的化合物还可以以非溶剂化和溶剂化的形式存在。本文使用的术语“溶剂化”描述了一个分子复合体，其包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂为水时，使用术语“氢氧化物”。本发明的范围还包括多组分复合物(除了盐和溶剂化物)，其中药物和至少一种其它组分以化学计算量或非化学计算量存在。这种类型的复合物包括络合物(包含药物-宿主的复合物)以及共催化剂。为了大致了解多组分复合物，参见JPharmSci,64(8)，1269-1288，Halebian(1975年8月)。在下文中，所有关于式(I)的化合物涉及盐、溶剂化物和多组分复合物。
本发明的化合物包括上述定义的式(I)的化合物、及其同质多晶型及其晶体习性。
本发明包括本文使用的式(I)的化合物的同分异构体，其包括光学异构体、几何异构体和互变异构体。本发明包括立体异构体比如对映异构体和非对映异构体；式(I)的化合物的全部几何异构体和互变异构形式，其包括呈现超过一种同分异构现象的化合物；及其一种或多种混合物。本发明还包括酸加成盐，其中平衡离子具有光学活性，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸、或消旋酸，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。几何异构体可通过本领域技术人员公知的常规技术分离，例如，通过色谱分析和分步结晶。立体异构体可通过本领域技术人员公知的常规技术分离，参见例如ELEliel(Wiley,纽约，1994)发表的《StereochemistryofOrganicCompounds》。
正如所指出的，本发明还包括本化合物的所谓“前体药物”。因此，式(I)化合物的某些衍生物本身具有很少或不具有药理活性，当施用于体内或施用于身体上时，该衍生物能够被转化为具有优良活性的式(I)的化合物，例如，通过水裂分解。这种衍生物被称为“前体药物”。在Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,ACSSymposiumSeries(THiguchi和WStella)和BioreversibleCarriersinDrugDesign,PergamonPress,1987(Ed.EBRoche,AmericanPharmaceuticalAssociation)中，可找到使用前体药物的更多信息。根据本发明的前体药物可以例如通过用某些部分取代式(I)化合物中存在的适当官能团而制得，该某些部分为本领域技术人员已知的“前体部分”(pro-moieties)，例如在HBundgaard(Elsevier,1985)所著的DesignofProdrugs中所描述。最后，式(I)的某种化合物自身可作为式(I)的其它化合物的前体药物。
本发明还包括式I的化合物的代谢物，即是施用了药物后在活的有机体内形成的化合物。根据本发明的代谢物的一个实施例为式I的化合物的苯酚衍生物(-Ph->-PhOH)。
本发明包括式(I)的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被其它原子替换，该其它原子具有相同原子序数，但是其原子质量或质量数不同于自然界中普遍发现的原子质量或质量数。式(I)的同位素标记的化合物通常可由本领技术人员已知的常规技术，或类同于在下列实施例和制备方法中描述的步骤进行制备，该实施例和制备方法使用了合适的同位素标记试剂代替之前使用的非标记试剂。
应了解本文使用的治疗包括预防和通过减缓情况的确定症状进行的舒缓治疗，即预防或控制。对状态、病症或情况“进行治疗”或“治疗”包括：(1)预防或延缓人类的状态、病症或情况的临床症状出现，该人类可受折磨于或易患该状态、病症或情况，但是还未经历或呈现出该状态、病症或情况的临床症状；(2)抑制该状态、病症或情况，即阻止、减少或延缓疾病、其复发(假设维持治疗)或其至少一种临床症状或亚临床症状的发展；或(3)使疾病减缓或减弱，即使状态、病症、情况或其至少一种临床病症或亚临床病症消退。
本文所限定的疟疾的预防性治疗包括用有效预防量的式(I)化合物对对象进行治疗，其中所述有效预防量为一定量的化合物，当在感染前，即在暴露于疟疾寄生虫时期之前、期间和/或稍后施药，其能有效抑制、减少由疟疾寄生虫导致疾病的可能性，防止疟疾感染，或防止由疟疾寄生虫导致疾病的延迟发作。
本文所限定的疟疾的治疗包括：恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和/或诺氏疟原虫感染的治疗；恶性疟原虫感染的治疗；恶性疟原虫和间日疟原虫感染的治疗；恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫感染的治疗；间日疟的潜在形式的治疗。
关于本发明的化合物在人类中的用途，提供了：
一种药物组合物，该药物组合物包括式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、氢氧化物、同分异构体、前体药物或其多晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；
式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、氢氧化物、同分异构体、前体药物或其多晶型，或含有任意前述物质的药物组合物，用作药剂；
式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、氢氧化物、同分异构体、前体药物或其多晶型，或含有任意前述物质的药剂组合物，用于疟疾的预防性治疗；
式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、氢氧化物、同分异构体、前体药物或其多晶型，或含有任意前述物质的药物组合物，用于疟疾的治疗；
式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、氢氧化物、同分异构体、前体药物或其多晶型用于制备治疗疟疾的药物制剂；
式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、氢氧化物、同分异构体、前体药物或其多晶型，或含有任意前述物质的药物组合物，用于治疗抗药性的疟疾。
关于本发明的化合物在动物中的用途，提供了：
一种兽医组合物，其含有式(I)的化合物，或其可接受的盐、溶剂化物、氢氧化物、同分异构体、前体药物或其多晶型，以及一种或多种可接受的载体、稀释剂或赋形剂；
式(I)的化合物，或其可接受的盐、溶剂化物、氢氧化物、同分异构体、前体药物或其多晶型，或含有任意前述物质的药物组合物，用作兽药。
本发明的化合物可治疗的影响人类或动物的其他疾病、病症或情况包括，但不限于：卡氏肺孢子虫；艾美球虫；和/或与顶复门寄生虫相关的情况，该顶复门寄生虫具有顶复体，引起疾病，比如弓形体病、球虫病、隐孢子虫病、巴贝西虫病、泰勒虫病、环孢子虫病、肉孢子虫病和等孢子虫病；和/或由顶复亚门寄生虫犬新孢子虫(Neosporacaninum)引起的新孢子虫病(neosporosis)。
制备工艺
下列路线展示了合成式(I)和式(IA)化合物的方法。方案1展示了通过中间产物(Ⅱ)和中间产物(Ⅲ)的铃木偶联反应(Suzukicoupling)，制备式(Ⅰ)喹诺酮-4-甲酰胺化合物的大概路线。由相应的酸(Ⅳ)两步合成制得喹啉酰胺中间产物(Ⅲ)。首先一锅生成酰基氯，在C-2处喹诺酮环进行氯化，然后通过用2-吡咯烷基-1-乙胺处理，转化为需要的酰胺。通过用丙二酸和乙酸处理，由适合的靛红中间物制得酸中间物(Ⅳ)。通过在钯催化偶联中用4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧硼戊环处理，由相应的4-溴苯基化合物(Ⅴ)制得硼酸酯中间物(Ⅱ)。在所示路径中，在式(Ⅰ)的一种化合物选择性转化至其对应的延胡索酸盐之前，通过金属清除剂去除钯。
方案1
关于方案1中的化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)，除非另外声明，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的限定如同上文中对式(Ⅰ)的化合物的限定。
因此，根据另一实施方式，本发明提供了一种用于制备通式(Ⅰ)化合物喹啉-4-甲酰胺的方法，其包括通式(Ⅱ)的硼酸酯与通式(Ⅲ)的喹啉酰胺发生铃木偶联反应。
在根据本发明的化合物的优选组中，X为-O-。因此，根据另一实施方式，本发明提供用于制备通式(IA)的喹啉-4-甲酰胺化合物的一般方法，其中X为-O-，该方法包括通式(Ⅱ)的硼酸酯与通式(Ⅲ)的喹啉酰胺发生铃木偶联反应，该通式(Ⅱ)中X为-O-。
方案2展示了用于制备下文实施例1化合物的合适的试剂和反应条件。化学技术者应了解，方案2中的转化所采用的试剂和条件在必要时可被利用、修改和/或替换，以通过方案1中的一般流程，提供各种可供选择的化合物。
方案2
因此根据另一实施方式，本发明提供了一种用于制备实施例1的化合物的工艺，其包括相关硼酸酯化合物(制备物2)与喹啉酰胺化合物(制备物4)发生铃木偶联反应。
根据又一实施方式，本发明提供了一种制备物4的中间化合物。
方案3展示了用于制备通式(Ⅰ)的化合物的其它路线。
方案3
关于方案3中化合物(Ⅰ)(Ⅵ)(Ⅶ)，除非另外声明，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的限定如同在上文中对式(Ⅰ)化合物的限定。
在方案3中，可通过苯基喹啉-4-羧酸中间物(Ⅵ)与相应的胺直接偶联，或通过开始形成相应的酰基氯然后胺加成，制得式(Ⅰ)的喹啉-4-甲酰胺。可通过使用微波辐射或传统加热，使相应的乙酮(Ⅶ)与合适的靛红反应，制得酸中间物(Ⅵ)。
方案4展示了适合的试剂和反应条件，用于通过方案3的一般工艺另外制备实施例1的化合物。该路线应用于下文实施例1A中的合成。化学技术者应了解，方案4中的转化所采用的试剂和条件在必要时可被使用、修改和/或用替代物替换，以通过方案3中的一般流程提供多种可供选择的化合物。
方案4
因此根据另一实施方式，本发明提供了一种制备实施例1A的化合物的工艺，其包括制备物7中的苯基喹啉-4-羧酸中间物与2-(吡咯烷基-1-基)乙酰胺发生偶联反应。
根据又一实施方式，本发明提供了制备物7的中间化合物的制备工艺，其包括制备物6中的1-[4-(吗啉代甲基)苯基]乙酮中间化合物与靛红发生偶联反应。
上文中描述的用于制备在前述方法中使用的新型原材料的一般反应机理是传统的，并且参考先前的文献和实施例及其制备，适合于其性能或制备的试剂和反应条件，以及用于分离期望产物的程序对于本领域技术人员而言是公知的。
本领域技术人员应了解，本发明的化合物可通过改变本文所述的方法和/或改变本领域已知方法而制得，例如本文描述的实施例，或使用标准教科书比如：《ComprehensiveOrganicTransformations–AGuidetoFunctionalGroupTransformations》RCLarock,Wiley-VCH(1999或后续版本)、《March’sAdvancedOrganicChemistry–Reactions,MechanismsandStructure》MBSmith,J.March,Wiley(第五版或后续)、《AdvancedOrganicChemistry,PartB,ReactionsandSynthesis》FACarey,RJSundberg,KluweAcademic/PlenumPublications,(2001或后续版本)、《OrganicSynthesis–TheDisconnectionApproach》,SWarren(Wiley),(1982或较晚版本)、《DesigningOrganicSyntheses》SWarren(Wiley)(1983或后续版本)、《GuidebookToOrganicSynthesis》RKMackieandDMSmith(Longman)(1982或后续版本)等，及其中的参考文献作为指南。
在本发明的化合物合成期间，敏感官能团需要被保护和去保护对本领域技术人员也而言是显然的。这可由传统方法实现，例如在《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》，TWGreene和PGMWuts,JohnWiley&Sons公司(1999)及其中参考文献中的描述。
根据实施方式，本发明提供制备通式(Ⅰ)的化合物的工艺，该工艺使用的方法类似于通过制备物1、2、3和4制备实施例1的化合物的方法。
根据优选实施方式，本发明提供制备通式(Ⅰ)的化合物的工艺，该工艺使用的方法类似于通过制备物6和7制备实施例1A的化合物的方法。
本发明的化合物可与一种或多种辅助活性剂一同给药，用于治疗疟疾。用于本发明的组合物中的适合的辅助活性剂包括：青蒿素及其衍生物比如青蒿琥酯、奎宁及相关药剂、氯喹、OZ439、NITD609、二茂铁氯喹、萘喹(napthoquine)、哌喹、乙嘧啶、氯胍、基于磺胺的治疗、甲氟喹包括盐酸甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、卤泛曲林(halofantrine)、强力霉素(doxycyline)、克林霉素、阿莫地喹商品名为卡莫奎或氨酚喹、和/或蒿甲醚，其包括具有由诺华公司(Novartis)获得的本芴醇的组合物复方蒿甲醚(Riamet和Coartem。
两种或多种抗疟药的潜在组合的适合性可基于体外药物的相互作用来评估，其中在体外使用标准剂量反应试验，在一系列个体化浓度下，研究两种选定的抗疟药的反应。选择适合于执行这种研究的适合的条件和浓度在熟练从业者的职权范围内。
根据另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括：式(Ⅰ)的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、氢氧化物、同分异构体、前体药物或其多晶型；一种或多种另外的抗疟疾剂；和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本文适合的组合物的实施例包括本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂，该治疗剂选自：青蒿琥酯、甲氟喹、OZ439、哌喹及其混合物。
如果施用了活性剂组合，可在施用对疟疾治疗有效的其它治疗方案或助剂之前、同时、分别地或连续地向个体施用含有上文详述的式(Ⅰ)化合物的组合物。如果施用了活性剂组合，不同的活性物可采用相同或不同的给药，例如一种活性物是立即释放，另一种是缓释。如果施加组合治疗，活性剂可用相同或不同的途径施用，例如在双重治疗中，一种活性物可采用口服，另一种可采用肠胃外施药。
施药和剂量范围
为了选择适用于治疗期望迹象的最合适的剂型和施药途径，应当评估式(Ⅰ)的化合物的生物制药性能，比如溶解性、溶液稳定性(跨越一系列pH值)，可能的剂量水平和渗透性。初始生物制药测试其作为抗疟疾治疗的潜能，结果良好。
用于药学用途的本发明的化合物可以以晶体或无定型产物进行施用。它们为例如固体塞、粉末、或薄膜，可通过比如沉淀、结晶、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥的方法获得。微波或射频干燥可用于此目的。
它们可单独施用，或与一种或多种本发明的其他化合物结合施用，或与一种或多种其它药物结合施用(或作为其任意组合)。通常地，它们可作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相关的制剂施加。本文中使用的术语“赋形剂”描述除了本发明的化合物之外的任意组分。赋形剂的选择范围很大，其取决的因素比如施药的特定模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、剂型的性质。药学上可接受的赋形剂包括一种或多种：润滑剂、粘合剂、稀释剂、表面活化剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂、鲜味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂和味道掩盖剂。
适用于本发明化合物给药的药物组合物和其制备方法对于本领域技术人员是非常明显的。可在例如《Remington’sPharmaceuticalSciences》第19版(MackPublishing公司，1995)中发现这种组合物及其制备方法。
适用于口服的制剂包括固体、半固体或液体比如药片、软胶囊或硬胶囊、大药丸、粉末、锭剂(包括液体填充)、咀嚼物、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固溶体、快速分散剂型、快速溶解剂型、快速分裂剂型、薄膜、珠粒、喷雾、口腔/黏膜贴片和液体制剂。液体制剂包括悬浮液、溶液、酏剂、糖浆剂。口服可包括吞咽使化合物进入胃肠道；和/或口腔、舌或舌下服用，化合物由其直接从嘴进入血流。液体制剂可为软胶囊或硬胶囊中的填充物，并且通常包括载体比如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、或适合的油；和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可通过固体重组进行制备，例如由小袋制得。
用于口服的制剂可制为直接释放和/或调节释放。调节释放制剂包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。在《PharmaceuticalDosageForms:Tablets》第一卷(H.Lieberman和L.Lachman，MarcelDekker,纽约，1980(ISBN0-8247-6918-X))中，有讨论片剂的制剂。
本发明提供配制用于口服给药的药物组合物，其包括根据任意前述权利要求的式(Ⅰ)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氢氧化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明还提供配制用于口服的药物组合物，其为直接释放的片剂或调节释放的片剂。
本发明的化合物还可胃肠外给药，或通过直接注射进血流中、肌肉中、或内部器官中给药。适于胃肠外给药的方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、膜内、心室内、尿道内、胸骨内、头盖内、肌肉内、滑膜内和皮下给药。适于胃肠外给药的设备包括针(显微操作针)注射器、无针注射器和输液技术。
本发明提供配制用于胃肠外给药的药物组合物，其包括根据任意前述权利要求的式(Ⅰ)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氢氧化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明还提供所述配制用于胃肠外给药的药物组合物，其为直接释放或为调节释放的片剂，适于肌肉内或静脉内给药。
本发明的化合物还可外敷、皮肤(内)、或经皮肤至皮肤或粘膜。用于这个目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、乳液、溶液、霜、油膏、粉、敷料剂、泡沫、薄膜、皮肤贴布、干胶布、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。
本发明的化合物可直肠或阴道给药，例如，以栓剂、子宫帽或灌肠剂。可可油是一种传统的栓剂基质，但是酌情可使用各种替代物。
含有本发明的化合物的药物制剂可制为直接释放和/或调节释放。调节释放制剂包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
剂量
通常地，医师将决定最适合患者个体的实际剂量。对于任意特别个体，特定的剂量水平和剂量频率是不同的，且取决于许多因素，包括处理的条件、使用的特定化合物的活性、新陈代谢稳定性和该化合物的作用时长、年纪、体重、总体健康情况、性别、饮食、施药模式和施药时间、排泄率、药物组合、特别情况的严重性和接受治疗的个体。
但是大体上，适合的剂量范围为每天每公斤体重约0.001mg至约50mg。在另一实施方式中，为每天每公斤体重约0.001mg至约5mg。在另一实施方式中，为每天每公斤体重约0.001mg至约0.5mg，在又一实施方式中，为每天每公斤体重约0.001mg至约0.1mg。在另外的实施方式中，该范围可为每天每公斤体重约0.001mg至约750mg，为0.5至60mg/kg/天，为1至20mg/kg/天。
合适的剂量可合宜地为单剂量或以合适的间隔多次剂量施药，例如每天一次、两次、三次、四次或多次剂量。如果该化合物经皮肤施药或延长释放，该化合物可每天给药一次或更少。
合宜地，该化合物可用单剂型施药，例如每单剂型含有的活性成分为0.1至50mg，合宜地为0.1至10mg，0.1至5mg。在另一实施方式中，合宜地，该化合物可用单剂型施药，例如每单剂型含有的活性成分为10至1500mg，20至1000mg，或50至700mg。
这些剂量都基于平均人类患者体重为约65公斤至70公斤。对于体重在这个范围之外的患者，比如婴儿和老年人，医师将很容易能够确定其剂量。
本发明提供一种药物组合物，其配制为适用于口服的单剂量片剂，包括式(Ⅰ)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氢氧化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明还提供了所述药物组合物，其配制为适用于口服施药直接释放或调节释放的单剂量片剂制剂。
本发明还提供了一种药物组合物，其配置为单剂量片剂，用于口服施药直接释放，或调节释放的单剂量片剂制剂，包括式(Ⅰ)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氢氧化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其含量为约0.1至约3000mg，优选为约0.5至约1500mg，更优选为约1至约750mg，约1至约750mg，特别地为约5至约250mg。
对抗疟疾治疗而言，单剂量治疗可以非常有利地提高有效治疗水平，提高服药率、并减少治疗成本。
对抗疟疾治疗而言，本发明还提供一种药物组合物，其配制为用于口服的单剂量片剂，为直接释放或调节释放的单剂量片剂制剂，包括式(Ⅰ)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氢氧化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的量为约0.1至约3000mg，优选为约0.5至约1500mg，更优选为约1至约750mg，特别地为约5至约250mg。
通过大剂量给药，例如对儿童，进行单次处理治疗，可提供多于一片片剂的剂量，比如2×1500mg或3×1000mg，而不要单剂量的3000mg的片剂。根据适用性，可在服用一片之后再服用另一片，或一起服用。
期望如上文所详述施用活性化合物的组合，例如用于治疗特定疾病或情况。本发明的范围涵盖：两种或多种药物组合物，其中至少一种含有根据本发明的化合物，适宜地该药物组合物可以以医药盒的形式组合，用于组合物共同给药。
因此，本发明的医药盒包括两种或多种单独的药物组合物，其中至少一种含有根据本发明式(Ⅰ)的化合物；和用于单独保存所述组合物的工具，比如容器、分开的瓶子、或分开的铝箔包。这种医药盒的实施例为常见的用于包装片剂、胶囊等的泡罩包装。
为了避免疑惑，本文涉及“治疗”包括涉及根治性治疗、舒缓疗法和预防性治疗。
疟疾
本发明的化合物对治疗疟疾有效。根据本发明的化合物具有治疗恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫以及诺氏疟原虫感染的潜能。特别地，根据本发明的新型种类喹诺酮-4-甲酰胺化合物具有治疗恶性疟原虫感染；恶性疟原虫和间日疟原虫感染；恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫以及诺氏疟原虫感染的潜能。
特别地，根据本发明的新型种类喹诺酮-4-甲酰胺化合物具有治疗疟疾的潜能，该疟疾是由恶性疟原虫引起的疟疾的威胁生命形式的感染所导致。
疟疾由细小有机体或称为原生动物的寄生虫感染红细胞导致。由雌性疟蚊叮咬这一单一原因，使原生动物注入血流，导致感染五种疟疾原生动物：恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫以及诺氏疟原虫。
疟原虫物种需要两个宿主——人和蚊子来完成其生命循环。在人体中，该感染由被感染蚊子的唾液中的孢子体接种所引发。一旦在体内孢子体移往肝脏，感染肝细胞，在那里通过血红细胞外期细胞内阶段，分化进入裂殖子阶段，在该阶段感染血红细胞，开启在无性血内阶段的周期重复。生命循环由下列阶段完成：红血细胞中的若干裂殖子分化成为有性繁殖阶段的配子母细胞，裂殖子被蚊子摄取，在中肠中通过一系列阶段，发展产生孢子体，该孢子体将转移至唾腺。根据又一方面，本发明提供式(Ⅰ)的化合物用于抗疟疾药剂。
已证实本发明的化合物显示出在体外对抗疟疾疟原虫株有效，并且在体内在疟原虫小鼠模型中具有令人满意的效能。
体外恶性疟原虫筛选和结果
已显示根据本发明通式(Ⅰ)的化合物对恶性疟原虫株3D7(Pf3D7)具有令人满意的抑制活性，表述为EC50。实验方法和一些结果在下文中给出。
对恶性疟原虫的寄生虫培养和细胞毒性试验方法。在5％人血红细胞悬浮液中培养对氯喹敏感的恶性疟原虫株3D7通用疟疾参照株，该人血红细胞的培养采用PRMI1640培养基，添加0.5％AlbumaxII(购自加拿大圣地亚哥GibcoLifeTechnologies公司)、12mM碳酸氢钠、0.2mM次黄嘌呤(pH7.3)和20mg/升庆大霉素，在1％O2、3％CO2以及氮气气体平衡的气氛中于37℃培养。利用SYBRgreen与双螺旋DNA结合，进行荧光测试，定量恶性疟原虫培养的生长抑制，其极大地增强了荧光信号，从485nm激发到528nm。使用甲氟喹作为药物对照，来监控测定的质量(Z’为0.6至0.8，其中Z’为筛板上阳性对照和阴性对照之间的区别的衡量值)。剂量反应曲线由3个独立试验的最小值确定。化合物生物活性表述为EC50，这是致使50％寄生虫死亡的化合物的有效浓度。
式(Ⅰ)的喹啉-4-甲酰胺化合物对Pf3D7表现出满意的活性。表1展示了式(Ⅰ)的化合物对Pf3D7的相对生物活性。
表1
实施例 Pf 3D7的EC50(μM)
1 0.001
2 0.007
3 0.001
4 0.001
5 0.003
6 0.0007
7 0.0005
8 0.004
9 0.0006
10 0.003
优选地，本化合物呈现出对Pf3D7的功能性效力，其表述为EC50，小于约0.1微摩尔(μM)，更优选地小于约0.05微摩尔(μM)，更优选地小于约0.01微摩尔(μM)，更优选地还小于约0.005微摩尔(μM)，特别地，小于约0.001微摩尔(μM)或更小，其中可用上文所述方法测定所述Pf3D7的功能性效力EC50。根据本发明的化合物包括实施例1至11的化合物，已测试并发现其呈现出的功能性效力小于约0.007微摩尔(μM)。
因此根据另一实施方式，本发明提供式(Ⅰ)的化合物，其对Pf3D7的功能性效力小于约0.1微摩尔(μM)，优选小于约0.05，更优选地小于约0.01，尤其小于约0.001微摩尔(μM)或更小。
传播阻断性能
除了目前要求新药物具有令人满意的抗疟疾活性，化合物还抑制或终止疟原虫物种的有性繁殖阶段，即配子母细胞具有阻断向蚊子传播的效力。配子母细胞在人/带菌者疟疾传播中是非常重要的环节，因为这是在疟疾寄生虫生命周期中能够影响蚊子的唯一阶段。传播阻断途径包括：抑制早期配子体形成中的新陈代谢过程；对抗成熟配子母细胞的毒性；以及抑制或阻断配子形成和/或孢子生殖。在减少/消除疟疾传播的持续努力中，具有这种杀配子母细胞(gametocyticidal)和/或杀孢子(sporontocidal)性能的药物对目前的治疗提供了一个非常重要的新方面：作为具有抗疟疾性能和传播阻断性能的单方药剂，或作为补充治疗与另外的抗疟疾药物用于传播阻断治疗。
传播阻断性能基于化合物对寄生虫的配子母细胞阶段的影响，该性能能够使用一些文献评估，比如2012年11期34的疟疾期刊(MalariaJournal)，其中内容作为参考并入本文。另外地，已公开生物试验用于体外测试疟疾寄生虫的蚊体发育阶段，比如雄性配子体产生(exflagelation)和动合子(ookinate)发育，例如在PLOSMedicine(2012，9，e1001169)中描述的程序，其内容作为参考并入本文。
初始测试表明本发明的化合物对恶性疟原虫寄生虫的配子母细胞阶段IV和V、恶性疟原虫的雄性配子体产生(exflagelation)、以及伯氏疟原虫的动合子发育能够有效传播阻断。
因此，根据另一方法，本发明提供式(Ⅰ)的化合物用作传播阻断药物。
对疟原虫肝阶段的活性
具有抗疟疾活性的新药物的另一要求为化合物能够治愈肝的寄生虫阶段，使其不被感染，并消除间日疟原虫和卵形疟原虫的潜伏寄生虫(休眠子(hypnozoites))形式。这个阶段在初始感染后的一段时间(月或甚至年)都保持潜伏，能在没有蚊子叮咬时重激活，引起疟疾新的发病期。急需新型药物能够完全治愈这个潜伏的肝阶段。本发明的化合物对约氏疟原虫(plasmodiumyoelli)肝阶段的活性可使用文献方法评估，比如PLOSMedicine,2012,9,e1001169,第4页，其内容作为参考并入本文。此外，潜伏肝阶段可用文献方法评估，例如PLOSOne,2011,6,e18162。
初始测试表明本发明的化合物对约氏疟原虫的肝阶段有效。根据另一方面，本发明提供式(Ⅰ)的化合物，其能够用作潜伏肝阶段的药物。
具有抗疟疾活性的新型药物的另一要求是通过化合物单次给药，化合物能够治疗疟疾。本发明的目的在于提供能够用于单剂量治疗疟疾的化合物。
具有抗疟疾活性的新型药物的另一要求是化合物对抗药性的疟疾菌株有活性。对疟疾的抗药性是个大问题。需要一种新型的化合物，其对本领域中疟疾的抗药性菌株有效。初步测试证实了式(Ⅰ)的化合物对疟疾的抗氯喹菌株有活性。根据另一方面，本发明提供用于治疗抗药性疟疾的式(Ⅰ)化合物。
体内抗疟疾数据
导致人疟疾感染的疟原虫物种本质上不能感染非灵长类动物模型。啮齿类模型作为用于化合物筛选的抗疟疾药物发现药效模型，已经被广泛使用，并被证实用于各种抗疟疾药物比如甲氟喹和青蒿素衍生物的鉴定中。这种小鼠模型，包括伯氏疟原虫小鼠模型为给药和药物开发途径的组成部分。通式(Ⅰ)化合物的潜在抗疟疾药效的活体内数据已证明使用疾病的伯氏疟原虫小鼠模型。特别地，实验结果显示，与现有抗疟疾药物相比，式(Ⅰ)的化合物具有更好的疗效，表述为ED90，要求该剂量根除90％的目标感染(0.3至0.1mg/kg的ED90)。
方法。使用标准彼得测试(Peter’stest)测试感染有GFP转染的伯氏疟原虫ANKA株的NMRI雌性小鼠。测试的化合物每天口服一次，连续四天，采用九种剂量水平(0.003、0.001、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30mg/kg)，在最后服药24小时后评估寄生虫血症，以确定ED90。测试协议在Nature,2004,430,900-904中详述，其内容作为参考并入本文。
式(Ⅰ)的喹啉-4-甲酰胺化合物在伯氏疟原虫模型中显示期望的活体内行为。初始结果表明比起目前的抗疟疾治疗，本发明的化合物在该模型中具有期望水平的疗效。已证实式(Ⅰ)的化合物展示出堪比目前抗疟疾治疗，或比其更好的效力。
表2所示的结果展示出本发明的化合物在小鼠模型中的口服疗效。
表2
实施例 剂量mg/kg 4x 寄生虫血症的减少％ 平均存活(天)
1 1 99.9 14
6 1 99.8 11
7 1 99.9 11
9 1 99.0 7
确定在这种四天的测试中有活性的化合物接下来可进行下列多个第二测试。在“剂量分布，全四天测试”中，通过皮下和/或口服途径，对化合物用四种不同剂量的最小值进行测试，以确定ED50和ED90值。该测试还提供相关效力和口服生物利用度的有用信息。在“开始发病/复发”测试中，在感染后三天用单一剂量(通过皮下或口服途径)对小鼠给药，然后每天检测寄生虫血症。结果显示活性开始(寄生虫血症的消失)的快速性、复发开始的时间、寄生虫血症的增加和存活的天数。还可通过在感染前施药，测试化合物的预防活性，然后每天检查涂片。
还可使用恶性疟原虫疟疾的小鼠动物模型(称为恶性疟原虫SCID小鼠模型)进一步测试化合物。该小鼠恶性疟原虫模型需要用人红细胞进行小鼠植入。已证实植入人红细胞的NODscidlL2RY null的小鼠和活性恶性疟原虫株用于抗疟疾药的临床评估。测试协议详细描述在《AntimicrobialAgentsandChemotherapy》,2009,534533-4536中，其内容作为参考并入本文中。
式(Ⅰ)的喹啉-4-甲酰胺化合物，特别地实施例IA的化合物，在恶性疟原虫SCID小鼠模型中展示出令人满意的体内表现。初步结果指示，与目前的抗疟疾治疗相比，本发明的化合物在这个模型中具有令人满意的疗效水平。已证明式(Ⅰ)的化合物具有堪比目前的抗疟疾治疗，或比其更好的效力。
使用标准膜喂养试验(SMFA)检测化合物或药物对蚊子内孢子发育的潜在影响，并评估化合物或药物对体内疟疾传播阻断的潜力。检测协议详细记述于《AntimicrobialAgentsandChemotherapy(2012，563544-3548)》和《PloSONE(7(8):e42821》中，其内容通过引用而包含在本文中。
式(I)的喹啉-4-酰胺化合物，特别是实施例1A的化合物，在标准膜喂养试验中展示了令人满意的体内表现。初步结果表明，与现有的抗疟疾治疗相比，本发明的化合物在该模型中的功效令人满意。已证明式(I)的化合物具有比现有抗疟疾治疗更强的效力。
化合物的传播阻断潜能还能通过鼠对鼠传播阻断试验来测试。
细胞毒性研究
体外细胞毒性研究可通过使用MRC-5(人二倍胚肺细胞，HPACC货号05090501)或HepG2(白人肝细胞癌，HPACC货号85011430)进行，其作为一般哺乳类细胞毒性的指示剂使用。
使用在《ChemMedChem》(2011,6,1832-1840)中描述的MRC5体外细胞毒性测试方法(其内容作为参考并入全文)，获得初始结果，表明本发明的化合物对MRC-5细胞具有令人满意的细胞毒性。
当式(Ⅰ)的喹啉-4-甲酰胺化合物在浓度范围为50μM至2.5nM之间的10个不同浓度水平进行筛选时，其展示出令人满意的对MRC-5细胞的细胞毒性。相比哺乳动物细胞，式(Ⅰ)的优选化合物对Pf3D7的相对选择性超过其100倍。
因此根据另一方面，本发明提供式(Ⅰ)的化合物，其具有令人满意的Pf3D7效力和对MRC-5的低毒性，特别地，其对Pf3D7的功能效力小于约0.1微摩尔(μM)，表述为EC50，对MRC-5的相对细胞毒性为约22μM或更多。根据又一方面，本发明提供式(Ⅰ)的化合物，其具有满意的Pf3D7效力和对MRC-5的低毒性，特别地，该化合物对Pf3D7的功能效力小于约0.007微摩尔，优选小于约0.005，特别地小于约0.001或更小，并且相比哺乳动物细胞，相对选择性大于其100倍，优选大于500倍，更优选大于1000倍。
HepG2体外细胞毒性可用在《Useofahuman-derivedlivercelllineforthedetectionofcytoprotective,antigenotoxicandcogenotoxicagents》(VolkerMersch-Sundermann,SiegfriedKnasmuller,Xin-jiangWu,FirouzDarroudi,FekaduKassie.J.Tox198(2004)329-340)中描述的测试步骤进行评估，其内容作为参考并入本文。
X射线粉末衍射(XRPD)图
通过在单晶硅支撑台上使用PANanalyticalEmpyreanXRPD，用XRPD来分析本发明的化合物。对比PANanalytical640硅粉末标准，校准位置20。在实验中使用的XRPD方法的细节在下文中列出。
表3典型XRPD参数
在图1和图2中分别展示了实施例1A和实施例2的XRPD图，并表明两个样品高度结晶，没有无定形内容物的证据。
因此，本发明还提供6-氟-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-乙烷基)喹啉-4-甲酰胺的固体形式，在图1大体展示了其X射线粉末衍射图(XPRD)的主峰，其中所述XRPD图使用波长分别为和的CuKα1和CuKα2辐射而生成，其Kα2/Kα1的强度比为0.5。
本发明还提供6-氟-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-乙烷基)喹啉-4-甲酰胺反丁烯二酸盐的固体形式，在图2大体展示了其X射线粉末衍射图(XPRD)的主峰，其中所述XRPD图使用波长分别为和的CuKα1和CuKα2辐射而生成，其Kα2/Kα1的强度比为0.5。
动态蒸汽吸附仪(DVS)
使用SMS(表面测量系统)DVSIntrinsic测量本发明的化合物的水分吸收。对比LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解点，校准25℃时的相对湿度。DVS测试的参数在下文列出。
表4DVS测试的参数
在图3中展示了实施例1A的DVS数据，显示在25℃下RH为80％时的吸水量为0.1％，表明化合物为不吸潮的。在DVS测试后没有观察到固体形式变化。
在图4中展示了实施例2在25℃下的DVS数据，显示延胡索酸盐在相对湿度为80％时轻微吸湿，其水摄取量为约1.2％。在DVS测试后没有观察到固体形式变化。
TGA和DSC分析
本发明的化合物的热重量分析(TGA)的实施条件为：以10℃/min的速率从室温升温至期望的温度，在敞口的铂制平锅中，使用TA仪器Q5000TGA。使用镍校准温度，使用TA公司提供的标准重量砝码称重，由草酸钙一水合物的脱水和裂解进行验证。在表5中描述了TGA的典型参数。
对本发明的化合物进行差示扫描量热法(DSC)，在有褶的铝制平锅中用TA仪器Q2000DSC，对比铟熔融校准热流。在表5中描述了TGA的典型参数。
表5TGA和DCS参数
TGA DSC
温度 25℃-300℃ 25℃-300℃
升温速率 10℃/min 10℃/min
净化气体 N2 N2
平锅类型 铂，敞口 铝，卷边
在图5中展示实施例1A的TGA数据，显示加热至大约120℃时，可观察到微不足道的重量减少(<0.1wt％)。DSC(图6)显示在124.1℃(开始温度)处具有单一熔融吸热。在DSC中没有察觉到另外的东西，说明实施例1A为单相的，没有基于加热的多晶型转变。
在图7中展示了实施例2的TGA数据，显示加热至大约150℃时可观察到微不足道的重量减少(<0.1wt％)。DSC(图8)展示在大约213℃(开始温度)处具有单一急剧的熔融吸热。
本发明由下列非限制性实施例进行展示，其中使用下列缩写和限定。
缩写
APCI大气压强化学电离质谱
δ化学位移
d双
dd双重峰
DCM二氯甲烷
DMF二甲基甲酰胺
ES低分辨电喷雾质谱
EtOAc乙酸乙酯
HPLC高效液相色谱
HRMS高分辨质谱
LCMS液相色谱质谱联用
m多重谱线
min分钟
m/z质谱峰
NMR核磁共振
q四重谱线
rt室温
S单谱线
T三重谱线
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱
设备
使用微波照射的反应在Biotage公司的Initiator微波中进行。正相TLC在预涂的二氧化硅板(Kieselgel60F254,BDH)上进行，用紫外光(UV254/365nm)和/或茚三酮溶液显色。用CombiflashCompanionRf(TeledyneISCO)和从GraceDavisonDiscoveryScience公司或SiliCycle公司购买的预先包装的硅胶柱进行快速柱层析。用连接至Waters2998光电二极管阵列和Waters3100质量检测器的WatersHPLC(2545二进制步进泵，515HPLC补给泵，2767样品管理器)进行质谱控制制备HPLC分离。用连接至Gilson155紫外光/可见光(UV/vis)检测器的GilsonHPLC(321泵，819注射模块，215液体处理器/注射器)进行制备HPLC分离。使用WatersXBridgeC18柱(19x100mm,颗粒尺寸为5μm)进行HPLC色谱分离，其中用含0.1％氨的水(溶剂A)和含0.1％氨的乙腈(溶剂B)作为流动相。1HNMR和19FNMR光谱记录在BrukerAvanceDPX500分光仪(1H在500.1MHz、13C在125MHz、19F在470.5MHz)中，或BrukerAvanceDPX300(1H在300MHz)中。化学位移(δ)表述以百万分率ppm记录，用剩余溶剂作为所有情况的内标。信号分离模式描述为单谱线(s)、双重谱线(d)、三重谱线(t)、四重谱线(q)、多重谱线(m)、宽谱线(br)或其结合。耦合常数(J)精确至最近0.5Hz。低分辨电喷雾(ES)质谱用BrukerMicroTof质谱仪记录，采用正离子模式运行。高分辨质谱(HRMS)用BrukerMicroTof质谱仪完成。LC-MS分析和色谱分离用BrukerMicroTof质谱仪或连接至AgilentTechnologies6130四级LC/MS的AgilentTechnologies1200系列HPLC进行，其中两种设备都连接至Agilent二极管矩阵检测器。使用的柱为WatersXBridge柱(50mmx2.1mm,颗粒尺寸为3.5μm)，化合物用梯度为5％至95％的乙腈/水和0.1％氨洗脱。
本文除非另外说明，反应是未优化的。溶剂和试剂从商业供应商处购买，并无进一步纯化而使用。购买干溶剂，通过分子筛后在绝对密封瓶中储存。
用ChemDrawUltra12.0命名应用对制备和化合物进行命名。
制备物1：4-[(4-溴苯基)甲基]吗啉
在室温下，向含吗啉(8.37g，96mmol)和1-溴-4-(溴甲基)苯(20.00g，80mmol)的乙腈搅拌悬浮液中加入碳酸钾(27.65g，200mmol)，然后在60℃搅拌混合物过夜。在达到室温后，过滤该悬浮液，滤液被硅胶吸收。原始滤液采用柱色谱法使用120g硅胶色谱柱纯化。溶剂A：己烷。溶剂B：乙酸乙酯(EtOAc)。梯度：100％的A保留2分钟，接着40％的B保留27分钟，然后40％的B保留3分钟。将期望的部分汇聚一起，然后在减压下浓缩获得为白色固体的1(19.5g，76mmol，产率89％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ2.43-2.45(m,4H),3.46(s,2H),3.71-3.73(m,4H),7.22-7.24(m,2H),7.44-7.47(m,2H)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为94％，rt＝5.0分钟，m/z256(M+H)+。
制备物2：4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]甲基]吗啉
在室温下的氩气气氛中，向含4-[(4-溴苯基)甲基]吗啉(制备物1，5.00g，19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼戊烷(5.95g，23mmol)以及乙酸钾(4.21g，43mmol)的1,4-二氧己环(60ml)搅拌悬浮液中，加入Pd(dppf)Cl2(0.43g，0.6mmol)。在120℃下加热该反应混合物16小时，然后用CeliteTM过滤。在减压下移除溶剂，获得黑色的残留物，将该残留物置于DCM(250ml)中，然后用水(2x100ml)冲洗两遍。用MgSO4干燥有机相，在减压下移除溶剂获得黑色固体。反应原料在硅胶上吸收，然后由柱色谱法用40g硅胶色谱柱纯化。溶剂A：己烷。溶剂B：乙酸乙酯。梯度：100％的A保留1分钟，接着100％的B保留14分钟，然后40％的B保留3分钟。将期望的部分汇聚一起，然后在减压下浓缩获得为白色固体的期望的化合物(3.06g，10mmol，产率51％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ1.37(s,12H)，2.46(brs,4H),3.54(s,2H),3.71-3.73(m,4H),7.37(d,2H,J＝8.0HZ),7.79(d,2H,J＝8.0Hz)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为88％，rt＝5.5分钟，m/z304(M+H)+。
制备物3：6-氟-2-羟基-喹啉-4-羧酸
将含有从Sigma-Aldrich公司获得的5-氟靛红，又称5-氟-2,3-吲哚二酮(10.00，61mmol)，和丙二酸(18.91g，182mmol)的乙酸(400ml)搅拌悬浮液回流16小时。在减压下移除乙酸，残留物悬浮在水中(400ml)，过滤并用水(300ml)洗涤后获得棕色的固体。该固体在NaHCO3饱和水溶液(800ml)中搅拌，将不溶解的物质过滤掉。用浓盐酸将滤液酸化至pH为1-2，过滤最终沉淀物，用水(300ml)冲洗并干燥。最终淡黄色固体(10g，产率54％)直接用于合成制备物4，不需要进一步纯化。用1HNMR和LCMS对混合物进行分析，其中1HNMR(500MHz；d6-DMSO)δ2.08(s,1.5H)，7.01(s,1H),7.35-7.37(m,0.5H)*,7.48-7.49(m,2H),7.64-7.68(m,0.9H)*,8.01-8.04(m,1H),12.29(brs,1H),13.38(brs,0.7H)*ppm。
*相当于杂质
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为63％，rt＝1.0分钟，m/z208(M+H)+。
制备物4：2-氯-6-氟-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)喹啉-4-甲酰胺
在室温下的氩气中，向含6-氟-2-羟基-喹啉-4-羧酸(制备物3)(10.00g，48mmol)的无水DCM(350ml)搅拌悬浮液中加入无水DMF(7ml)和亚硫酰氯(14ml，193mmol)。该混合物回流3小时，然后冷却至室温。在减压下去除溶剂，在氩气下残留物在无水THF(350ml)中溶解。加入从AlfaAesar公司获得的2-吡咯烷基-1-乙酰胺(18ml,145mmol)，然后反应在室温下搅拌16小时。在真空下移除溶剂，残留物分存于NaHCO3饱和水溶液(250ml)和DCM(2x200ml)中。有机层合并，通过MgSO4干燥，并在减压下蒸发。原始产物由柱色谱法用120g硅胶色谱柱纯化。溶剂A：DCM。溶剂B：含10％MeOH-NH3的DCM。梯度：100％的A保留2分钟，接着30％的B保留18分钟，然后30％的B保留15分钟。将期望的部分汇聚一起，然后在减压下浓缩获得为灰白色固体的期望化合物(4.59g，14mmol，27％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ1.83-1.85(m,4H)，2.64(brs,4H)，2.81(t,2H,J＝5.5Hz),3.65-3.69(m,2H),6.88(brs,1H),7.53(s,1H),7.56(ddd,1H,J＝2.8Hz、J＝7.9Hz、J＝9.2Hz)、7.79(dd,1H,J＝2.8Hz,J＝9.7Hz)，8.07(dd,1H,J＝5.4Hz,J＝9.2Hz)ppm。19FNMR(407.5MHz；CDCl3)δ-110.03ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为99％，rt＝4.8分钟，m/z322(M+H)+。
制备物5：4-(吗啉甲基)苄腈
在室温下向含4-(溴甲基)苄腈(4.00g，20mmol)的DCM(50ml)搅拌悬浮液中加入三乙胺(4.12g，41mmo)和吗啉(2.67g，31mmol)。在室温下搅拌反应混合物一整晚。用DCM(10ml)稀释溶液，然后用NaHCO3饱和水溶液(50ml)冲洗。分离有机相，用硫酸镁干燥，在减压下蒸发溶剂。产物由柱色谱法用80g硅胶色谱柱纯化，接下来的梯度：溶剂A：DCM、溶剂B：MeOH、100％的A保留1分钟，接着2.5％的B保留12分钟，然后2.5％的B保留5分钟。将期望的部分汇聚一起，然后在减压下浓缩获得为白色固体的期望化合物(3g，14.8mmol，72％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ2.43-2.45(m,4H)，3.54(s,2H)，3.71(t,4H,J＝4.7Hz),7.46(d,2H,J＝8.4Hz)，7.60-7.62(m,2H)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为99％，rt＝4.4分钟，m/z203(M+H)+。
制备物6：1-[4-(吗啉甲基)苯基]乙酮
在室温下氩气中，向含4-(吗啉甲基)苄腈(制备物5)(1.00g，5mmol)的甲苯(19ml)搅拌悬浮液中加入含3M甲基溴化镁的乙醚(5ml，15mmol)。获得的悬浮液回流4小时，达到室温然后冷却至0℃。用10％的HCL酸化然后加热回流1小时。分离两相然后用乙酸乙酯冲洗水相，然后用NH4OH调节pH值为10，并用DCM萃取。相得到分离，有机相用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。用80g硅胶柱色谱柱进行快速柱层析纯化原始产物，然后用DCM(溶剂A)和MeOH(溶剂B)洗脱，梯度如下：100％的A保留1分钟，接着2.5％的B保留12分钟，然后2.5％的B保留5分钟。将期望的部分汇聚一起，然后在减压下浓缩获得为白色固体的期望的化合物(0.79g，3.6mmol，产率70％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ2.46-2.49(m,4H)，2.62(s,3H),3.57(s,2H),3.73(t,4H,J＝4.7Hz),7.45(d,2H,J＝8.4Hz),7.92-7.95(m,2H)。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为96％，rt＝4.4分钟，m/z220(M+H)+。
制备物7：6-氟-2-[4-(吗啉甲基)苯基]喹啉-4-羧酸(VIA)
在20ml的微波瓶中，5-氟靛红(650mg，4mmol)悬浮在乙醇(7ml)中，然后加入1-[4-(吗啉甲基)苯基]乙酮(制备物6)(863mg，4mmol)，然后加入水(7ml)。室温下向此悬浮液中加入氢氧化钾(2.21g，39mmol)。该微波瓶密封，反应混合物用微波辐射在125℃加热20分钟。获得的溶液用水(50ml)稀释，然后用10％的HCl调节pH值为7-8。过滤获得的沉淀物，然后用水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)洗涤，获得为灰白色固体的期望的产物(1.1g,产率：76％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ2.53(brs,4H)，3.64(t,4H,J＝4.4Hz),3.68(s,2H),3.68(s,2H),7.54(d,2H,J＝8.2Hz),7.74-7.78(m,1H)，8.2(dd,1H,J＝5.8Hz,J＝9.2Hz)，8.24(d,2H,J＝8.2Hz)，8.47-8.50(m,2H)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为99％，rt＝3.7分钟，m/z367(M+H)+。
制备物8：6-氯-2-羟基-喹啉-4-羧酸
将含有从Sigma-Aldrich公司获得的6-氯靛红，又称6-氯-1H-吲哚-2,3-二酮(10.00，55mmol)和丙二酸(17.00g，165mmol)的乙酸(400ml)搅拌悬浮液回流16小时。在减压下移除乙酸，残留物悬浮在水中(400ml)，过滤并用水(300ml)洗涤后获得灰色的固体。该固体在NaHCO3饱和水溶液(800ml)中搅拌，将不溶解的物质过滤掉。用浓盐酸将滤液酸化至pH为1-2，过滤沉淀物，用水冲洗并干燥。获得的淡黄色固体(9.5g，产率54％)直接用于合成制备物9，不需要进一步纯化。用1HNMR和LCMS对混合物进行分析，其中1HNMR(500MHz；d6-DMSO)δ7.00(s,1H)，7.42(d,1H,J＝8.8Hz),7.58(d,0.3H,J＝8.9Hz)*,7.60-7.62(m,1.3H),7.81(dd,0.3H,J＝2.3Hz,J＝8.9Hz)*,8.29(d,1H,J＝2.4Hz),12.28(brs,1H),13.22(brs,0.3H)*ppm。
*相当于杂质
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为65％，rt＝3.9分钟，m/z224(M+H)+。
制备物9：2,6-二氯-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)喹啉-4-甲酰胺
在室温下氩气气氛中，在含6-氯-2-羟基-喹啉-4-羧酸(制备物8)(8.50g，38mmol)的无水DCM(250ml)搅拌悬浮液中，加入无水DMF(2ml)和亚硫酰氯(11ml，152mmol)。混合物回流3小时，然后冷却至室温。减压移除溶剂，在氩气下残留物溶解于无水THF(300ml)中。加入2-吡咯烷基-1-基乙胺(14ml，114mmol)，在室温下搅拌反应16小时。在真空下移除溶剂，残留物分存于NaHCO3饱和水溶液(250ml)和DCM(2x250ml)中。有机层合并，通过MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。原始产物用120g硅胶色谱柱由柱色谱法纯化。溶剂A：DCM。溶剂B：含10％MeOH-NH3的DCM。梯度：100％的A保留2分钟，接着30％的B保留18分钟，然后30％的B保留15分钟。将期望的部分汇聚一起，然后在减压下浓缩获得为灰白色固体的期望化合物(5.6g，16.6mmol，43％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ1.78-1.81(m,4H)，2.57-2.60(m,4H),2.74-2.77(m,2H),3.64(dt,2H,J＝5.2Hz,J＝11.6Hz),6.83(brs,1H),7.48(s,1H)，7.70(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝9.0Hz)，7.97(d,1H,J＝9.0Hz)，8.27(d,1H,J＝2.3Hz)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为99％，rt＝5.1分钟，m/z338(M+H)+。
制备物10：2-羟基喹啉-4-羧酸
将含有从Sigma-Aldrich公司获得的靛红，又称为1H-吲哚-2,3-二酮(3.80g,25mmol)和丙二酸(8.06g，77mmol)的乙酸(150ml)搅拌悬浮液回流16小时。在减压下移除乙酸，残留物悬浮在水(150ml)中，过滤并用水(100ml)洗涤，获得棕色固体。该固体在NaHCO3饱和水溶液(200ml)中搅拌，将不溶解的物质过滤掉。用浓盐酸将滤液酸化至pH为1-2，过滤沉淀物，用水冲洗并干燥，获得为灰色固体的期望的产物(2.2g，11.6mmol，产率40％)。
1HNMR(500MHz；d6-DMSO)δ6.87(m,1H)，7.23(ddd,1H,J＝1.2Hz,J＝7.2Hz,J＝8.3Hz)，7.41(dd,1H,J＝0.7Hz,J＝8.3Hz)，7.55(ddd,1H,J＝1.4Hz,J＝7.2Hz,J＝8.4Hz)，8.15(dd,1H,J＝1.2Hz,J＝8.3Hz)，12.13(brs.1H)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为90％，rt＝2.96分钟，m/z190(M+H)+。
制备物11：2-氯-N-(2-吡咯烷基-1-基乙基)喹啉-4-甲酰胺
在室温下在氩气气氛中，向含2-羟基喹啉-4-羧酸(制备物10)(2.20g,12mmol)的无水DCM(60ml)搅拌悬浮液中加入无水DMF(36滴)和亚硫酰氯。混合物回流3小时，然后冷却至室温。在减压下移除溶剂，在氩气气氛中残留物溶解于无水THF(37ml)中。加入2-吡咯烷基-1-基乙胺(4.4ml,35mmol)，在室温100ml)和DCM(2x200ml)中。有机层合并，通过MgSO4干燥，并在减压下蒸发。原始物由柱色谱法用24g硅胶色谱柱纯化。溶剂A：DCM。溶剂B：含10％MeOH-NH3的DCM。梯度：100％的A保留2分钟，接着40％的B保留18分钟，然后40％的B保留5分钟。将期望的部分汇聚一起，然后在减压下浓缩干燥获得为白色固体的期望化合物(2g，6.6mmol，56％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ1.76-1.19(m,4H)，2.54-2.57(m,4H)，2.73-2.75(m,2H),3.64(dt,2H,J＝5.2Hz,J＝11.7Hz),6.78(brs,1H),7.54(s,1H),7.60(ddd,1H,J＝1.2Hz、J＝6.9Hz、J＝8.3Hz)、7.76(ddd,1H,J＝1.4Hz,J＝6.9Hz,J＝8.4Hz)，8.03(d,1H,J＝8.5Hz)，8.22ppm(d,1H,J＝8.4Hz)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为99％，rt＝4.5分钟，m/z304(M+H)+。
制备物12：4-(4-溴-3-氟苄基)吗啉
在室温下将从AlfaAesar公司获得的吗啉(0.215ml,2.46mmol)和4-溴-3-氟苯甲醛(500mg,2.46mmol)置于氯仿(8ml)中，然后在密封管中在58-60℃加热1小时。该混合物冷却至室温，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(783mg,3.69mmol)，该混合物置于密封管中又在58-60℃下加热12小时。混合物冷却至室温，用水(4ml)稀释，用力摇晃然后用分相器过滤混合物，在真空下浓缩滤液。该混合物用SCX-2色谱分析(洗脱液：二氯甲烷(2x10ml)，10％甲醇/二氯甲烷(2x10ml)，甲醇(2x10ml)，含7MNH3的甲醇/二氯甲烷(2x10ml))纯化，获得为无色油体的4-(4-溴-3-氟苄基)吗啉(447mg,1.63mmol,66％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ2.46(brs,4H)，3.47(brs,2H)，3.73(brs,4H),7.03(brs,1H),7.17(brd,1H,J＝6.8Hz),7.48(t,1H,J＝7.7Hz)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为95％，rt＝5.2分钟，m/z274(M+H)+。
制备物13：4-(4-溴-2,6-二氟苄基)吗啉
在室温下制备含有从Sigma-Aldrich公司获得的4-溴-2,6-二氟苯甲醛(500mg,2.26mmol)和吗啉(0.198ml，2.26mmol)的氯仿(10ml)的混合物，然后在密封管中在58-60℃加热1小时。该混合物冷却至室温，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(719mg,3.39mmol)，然后该混合物再在封管中在58-60℃加热60小时。混合物冷却至室温，然后用水(5ml)洗涤，用分相器过滤，并在真空下浓缩。原始的1HNMR(CDCl3)显示混合物中期望的胺比上亚胺产物的比率为8:2。在没有分离产物的初始色谱分析(1-5％，甲醇/二氯甲烷)后，通过制备HPLC纯化混合物，获得为无色油体的4-(4-溴-2,6-二氟苄基)吗啉(247mg,0.85mmol,37％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ2.48(t,4H,J＝4.4Hz)，3.62(t,2H,J＝1.6Hz)，3.68(t,4H,J＝4.7Hz),7.09(d,2H,J＝6.8Hz)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为95％，rt＝4.2分钟，m/z292(M+H)+。
制备物14：4-(4-溴代苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物
在室温下制备含硫代吗啉1,1-二氧化物(270mg,2.0mmol)的DMF(10ml)混合物，一次性加入氢化钠(在油中为60wt％，96mg，2.40mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。一次性加入1-溴-4-(溴甲基)苯，在氩气气氛下整晚搅拌混合物17.5小时。用饱和水性氯化铵溶液(10ml)使混合物骤冷，然后用乙酸乙酯(30ml)稀释。混合物分层，将水层移除。用5％水性氯化锂溶液(2x10ml)和盐水(10ml)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后在减压下移除溶剂。用柱(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化原始产物，获得为无色固体的4-(4-溴代苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物(283mg，0.93mmol，47％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ2.98(brs,4H)，3.06(brs,4H)，3.68(t,4H,J＝4.7Hz),3.60(s,2H)，7.20(d,2H,J＝8.1Hz)，7.47(d,4H,J＝8.3Hz)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为95％，rt＝5.0分钟，m/z306(M+H)+。
制备物15：1-(2-氯-4-甲基苯基)乙酮
在室温下制备含2-氯-4甲苯甲腈(2.00g,13.19mmol)的甲苯(25ml)混合物，逐滴加入含3M溴甲基镁(13.2ml，39.68mmol)的二乙醚，混合物加热回流(100-110℃)16小时。然后混合物冷却至0℃，用2M的水性HCl调解其pH值为2。同上该化合物加热回流2小时。然后用2M的NaOH碱化该混合物至pH值为11。用EtOAc(100ml)萃取，用MgSO4干燥有机相，然后在减压下浓缩。用柱色谱分析(0-10％EtOAc/己烷)纯化原始产物，获得为淡黄色油体的1-(2-氯-4-甲基苯基)乙酮(1.60g，9.50mmol，72％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ2.37(s,3H)，2.64(s,3H)，7.12(d,1H,J＝8.0Hz),7.24(s,1H)，7.51(d,1H,J＝7.9Hz)ppm。
制备物16：1-(4-(溴甲基)-2-氯苯基)乙酮
在室温下制备1-(2-氯-4-甲基苯基)乙酮(1.6g，9.50mmol)(制备物15)和氯苯(60ml)的混合物，加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.86g，10.44mmol)，然后加入催化剂量的过氧化苯甲酰(ca.1.5mg,0.005mmol)，获得的混合物在140-145℃下加热16小时。然后混合物降至室温，用甲苯(50ml)稀释，然后通过Celite垫过滤。用甲苯(2x50ml)冲洗该垫，然后在减压下浓缩滤液，用柱色谱分析(0-10％EtOAc/己烷)纯化，获得为淡黄色油体的1-(4-(溴甲基)-2-氯苯基)乙酮(1.65g，6.65mmol，70％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ2.65(s,3H)，4.43(s,2H)，7.34(dd,1H,J＝1.3,8.0Hz),7.46(s,1H)，7.54(d,1H,J＝7.9Hz)ppm。
制备物17：1-(2-氯-4-(吗啉甲基)苯基)乙酮
在室温下制备1-(4-(溴甲基)-2-氯苯基)乙酮(1.65g，6.65mmol)(制备物16)和乙腈(25ml)，在氩气气氛中搅拌。加入碳酸钾(1.10g,7.98mmol)，然后加入吗啉(0.695ml，7.98mmol)，在室温下搅拌该混合物。2小时后，TLC指示出现产物和原料。在氩气气氛中在40℃下加热16小时，然后冷却至室温，过滤去除多余的碳酸盐，在减压下浓缩滤液。用DCM(30ml)稀释混合物，用水(2x10ml)洗涤，用分相器过滤，在减压下浓缩滤液。原始混合物用柱色谱分析(40-100％EtOAc/己烷)纯化，获得为黄色油体的1-(2-氯-4-(吗啉甲基)苯基)乙酮(1.08g，4.25mmol，64％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ2.44(brs,4H)，2.65(s,3H)，3.49(s,2H)，3.72(t,4H,J＝4.6Hz),7.29(dd,1H,J＝1.5,7.9Hz)，7.43(brs,1H)，7.55(d,1H,J＝7.9Hz)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为95％，rt＝4.8分钟，m/z254(M+H)+。
制备物18：2-(2-氯-4-(吗啉甲基)苯基)-6-氟喹啉-4-羧酸
在EtOH/水(1:1)中制备5-氟靛红(702mg，4.25mmol)和1-(2-氯-4-(吗啉甲基)苯)乙酮(1.08g，4.25mmol)(制备物17)，加入KOH(2.38g，42.49mmol)，获得的混合物在125℃以中波进行微波辐射加热20分钟。混合物用水(10ml)稀释，用2M水性HCl酸化至pH值为3，在室温下搅拌16小时，然后过滤获得沉淀物。用水(2x10ml)冲洗然后在减压下浓缩，获得为橙色固体的2-(2-氯-4-(吗啉甲基)苯基)-6-氟喹啉-4-羧酸(503mg，1.25mmol，30％)。
1HNMR(500MHz；d6-DMSO)δ2.54(brs,4H)，3.64(s,4H)，3.70(brs,2H)，7.50(d,1H,J＝8.1Hz),7.62(s,1H)，7.73(brd,1H,J＝7.9Hz)，7.84(dt,1H,J＝2.9,8.2Hz)，8.24(dd,1H,J＝5.8,9.2Hz)，8.29(s,1H)，8.56(dd,1H,J＝2.9,11.0Hz)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为95％，rt＝1.3分钟，m/z399(M-H)-。
实施例1：6-氟-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-基乙基)喹啉-4-甲酰胺，方案2中 的实施例化合物1
在密封微波管中，将含有从UORSY公司得到的2-氯-6-氟-N-(2-吡咯烷基-1-基乙基)喹啉-4-甲酰胺(制备物4)(2.00g，6mmol)、[4-(吗啉甲基)苯基]硼酸和盐酸盐、磷酸钾(2.63g，12mmol)和四钛(三苯基膦)钯(0)(0.21g，0.19mmol)的DMF/水3/1(40ml)悬浮液在130℃用微波辐射加热30分钟。通过CeliteTM过滤反应，在减压下移除溶剂。获得的残留物置于DCM(150ml)中，然后用NaHCO3饱和水溶液(2x100ml)洗涤两次。分离有机相并用MgSO4干燥，在减压下浓缩至干燥。用80g硅胶色谱柱通过快速柱层析纯化反应原始物，然后用DCM(溶剂A)和MeOH(溶剂B)洗脱，接下来的梯度：100％的A保留1分钟，接着10％的B保留30分钟，然后10％的B保留15分钟。将期望的部分汇聚一起，然后在减压下浓缩至干燥，获得为灰白色固体的期望产物(1g)。产物溶于甲醇(100ml)中，加入3-巯丙基乙基硫化物二氧化硅(磷酸化，SPM-32，60-200μM)。在室温下搅拌悬浮液两天，随后在50℃搅拌1小时。降至室温后，过滤除去净化剂，用甲醇(30ml)冲洗。减压除去溶剂，用准备好的HPLC进一步纯化产物。含有产物的部分收集到一起，冷冻干燥至获得期望的白色固体产物(0.6g，1.3mmol，产率20％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ1.81-1.84(m,4H)，2.50-2.52(m,4H)，2.63(brs,4H),2.82(t,2H,J＝5.9Hz)，3.61(s,2H)，3.71(dd,2H,J＝5.4Hz,J＝11.4Hz)，3.74-3.76(m,4H)，6.84(brs,1H)，7.52-7.57(m,3H)，7.97-8.00(m,2H)，8.13(d,2H,J＝8.2Hz)，8.21(dd,1H,J＝5.5Hz,J＝9.2Hz)ppm。19FNMR(407.5MHz；CDCl3)δ111.47ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为99％，rt＝5.7分钟，m/z463(M+H)+。
HRMS(ES+)为463.2501[M+H]+，C27H32F1N4O2要求为463.2504。
实施例2：6-氟-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-基乙基)喹啉-4-甲酰胺；富马酸 盐，方案2中的化合物(IB)
初始的游离碱(实施例1)(0.58g，1mmol)溶解于干燥的乙醇(10ml)中，然后逐滴加至含富马酸(0.15g，1mmol)的干燥乙醇(9ml)搅拌溶液中。在室温下搅拌该混合物1小时。过滤白色沉淀物，用乙醇(20ml)洗涤，然后在10ml水中溶解，冻干获得为白色固体的期望的盐(0.601g，1mmol，产率82％)。
1HNMR(500MHz；d6-DMSO)δ1.83-1.86(m,4H)，2.41(brs,4H)，2.94(brs,4H),3.03(t,2H,J＝6.2Hz)，3.57(s,2H)，3.60-3.65(m,6H)，6.47(s,2H)，7.51(d,2H,J＝8.25)，7.74-7.78(m,1H)，8.06(dd,1H,J＝2.9Hz,J＝10.4Hz)，8.17(dd,1H,J＝5.7Hz,J＝9.3Hz)，8.24-8.26(m,3H)，9.24(t,1H,J＝5.5Hz)ppm。19FNMR(407.5MHz；d6-DMSO)δ-112.30ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为99％，rt＝5.3分钟，m/z463(M+H)+。
实施例1A：另一合成的6-氟-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-基乙基)喹啉-4-甲酰 胺的，方案4中的实施例化合物1A
在室温下，向含有6-氟-2-[4-(吗啉甲基)苯基]喹啉-4-羧酸(制备物7)(2.20g，6mmol)的DCM(100ml)搅拌悬浮液加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)(1.26g，7mmol)和4-吗啉甲基(NMO)(1.33ml,12mmol)。在室温下搅拌该反应混合物1小时，然后加入2-吡咯烷基-1-基乙胺(0.77ml，6mmol)，在室温下再次搅拌3小时。用NaHCO3饱和水溶液(2x100ml)洗涤反应混合物。分离有机相并用MgSO4干燥，在减压下浓缩。用硅胶吸收获得的残余物，并用80g硅胶色谱柱通过快速柱层析纯化该获得的残余物，然后用DCM(溶剂A)和MeOH(溶剂B)洗脱，接下来的梯度：100％的A保留2分钟，接着10％的B保留30分钟，然后10％的B保留15分钟。将期望的部分汇聚一起，然后在减压下浓缩至干燥，获得为黄色固体的原始产物(经由LCMS的纯度为95％)。用40g硅胶色谱柱通过第二柱色谱再次纯化该样品，然后用DCM(溶剂A)和含10％NH3-MeOH的DCM(溶剂B)洗脱，接下来的梯度：100％的A保留2分钟，接着23％的B保留10分钟，然后23％的B保留15分钟。在真空下将期望的部分浓缩至干燥，获得为白色固体的产物(1g)。重结晶形式的乙腈(18ml)生成为白色固体的标题化合物(625mg，1.24mmol，20％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ1.81-1.84(m,4H)，2.50-2.52(m,4H)，2.63(brs,4H),2.82(t,2H,J＝5.9Hz)，3.61(s,2H)，3.71(dd,2H,J＝5.4Hz,J＝11.4Hz)，3.74-3.76(m,4H)，6.84(brs,1H)，7.52-7.57(m,3H)，7.97-8.00(m,2H)，8.13(d,2H,J＝8.2Hz)，8.21(dd,1H,J＝5.5Hz,J＝9.2Hz)ppm。
1HNMR(500MHz；d6-DMSO)δ1.72-1.75(m,4H)，2.41(brs,4H)，2.56(brs,4H),2.67(t,2H,J＝6.6Hz)，3.49-3.52(m,2H)，3.56(s,2H)，3.60-3.61(m,4H)，7.52(d,2H,J＝8.3Hz)，7.73-7.77(m,1H)、8.07(dd,1H,J＝2.9Hz,J＝10.4Hz)，8.18-8.21(m,2H)，8.26(d,2H,J＝8.3Hz)，8.85(t,1H,J＝6.6Hz)ppm。
13CNMR(125MHz；d6-DMSO3)δ23.2,38.4,53.2,53.5,54.5,62.1,66.2,109.0,109.1,117.3,120.1,120.3,124.1,124.2,127.1,129.4,132.2,132.3,136.8,139.9,142.8,145.2,155.3,159.0,161.0,166.1ppm。
19FNMR(500MHz；d6-DMSO)δ-112.47ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为99％，rt＝5.0分钟，m/z463(M+H)+。
实施例3：6-氯-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-基乙基)喹啉-4-甲酰胺
在密封的5ml微波瓶中，含2,6-二氯-N-(2-吡咯烷基-1-基乙基)喹啉-4-甲酰胺(制备物9)(158mg，0.47mmol)、[4-(吗啉甲基)苯基]硼酸盐酸盐(240mg，0.93mmol)、磷酸钾(198mg，0.93mmol)和四钛(三苯基膦)钯(0)(16mg，0.01mmol)的DMF/水3/1(4ml)悬浮液在130℃用微波辐射加热30分钟。通过CeliteTM过滤反应物，在减压下移除溶剂。获得的残留物置于DCM(50ml)中，然后用NaHCO3饱和水溶液(25ml)洗涤。分离有机相并用MgSO4干燥，在减压下浓缩至干燥。用12g硅胶色谱柱通过快速柱层析纯化反应原始物，然后用DCM(溶剂A)和MeOH(溶剂B)洗脱，接下来的梯度：100％的A保留2分钟，接着10％的B保留18分钟，然后10％的B保留5分钟。将期望的部分汇聚一起，然后在真空下浓缩至干燥，获得为灰白色固体的原料(100mg)。用质量定向自动化制备(massdirectedautopreparative)HPLC进一步纯化产物。将含有产物的部分汇聚一起，冻干获得为白色固体的期望材料(68mg，0.14mmol，产率30％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ1.78-1.81(m,4H)，2.48(brs,4H)，2.62(brs,4H),2.80(t,2H,J＝5.9Hz)，3.58(s,2H)，3.69(dd,2H,J＝5.3Hz,J＝11.5Hz)，3.72-3.74(m,4H)，6.90(brs,1H)，7.50(d,2H,J＝8.3Hz)，7.68(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝9.0Hz)，7.96(s,1H)，8.10-8.12(m,3H)、8.27(d,1H,J＝2.3Hz)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为99％，rt＝5.4分钟，m/z479(M+H)+。
HRMS(ES+)为479.2196[M+1]，C27H32F1N4O2要求为479.2208。
实施例4：2-[4(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-基乙基)喹啉-4-甲酰胺
在密封的5ml微波管中，含2-氯-N-(2-吡咯烷基-1-基乙基)喹啉-4-甲酰胺(制备物1)(200mg，0.66mmol)、4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]甲基]吗啉(制备物2)(399mg，1.31mmol)、磷酸钾(419mg，1.97mmol)和四钛(三苯基膦)钯(0)(22mg，0.02mmol)的DMF/水3/1(4ml)悬浮液在130℃用微波辐射加热30分钟。通过CeliteTM过滤反应物，在减压下移除溶剂。获得的残留物置于DCM(50ml)中，然后用NaHCO3饱和水溶液(25ml)洗涤。分离有机相并用MgSO4干燥，在减压下浓缩至干燥。由制备HPLC纯化反应原料。将含有产物的部分汇聚一起，冻干获得为白色固体的期望材料(220mg，0.49mmol，产率57％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ1.76-1.78(m,4H)，2.48(brs,4H)，2.57(brs,4H),2.77(t,2H,J＝6.0Hz)，3.58(s,2H)，3.68(dd,2H,J＝5.5Hz,J＝11.3Hz)，3.72-3.74(m,4H)，6.78(brs,1H)，7.50(d,2H,J＝8.1Hz)，7.55-7.58(m,1H)，7.74-7.77(m,1H)，7.93(s,1H)，8.11(d,2H,J＝8.1Hz)，8.19(d,1H,J＝8.3Hz)，8.23(d,1H,J＝8.4Hz)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为99％，rt＝4.8分钟，m/z445(M+H)+。
HRMS(ES+)为445.2599[M+1]，C27H32F1N4O2要求为445.2598。
实施例5：2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-基乙基)喹啉-4-甲酰胺；富马酸盐
初始的游离碱(实施例4)(95mg，0.21mmol)溶解于干燥的乙醇(1.5ml)中，然后在室温下逐滴加至含富马酸(24g，0.21mmol)的干燥乙醇(1.5ml)溶液中。在室温下搅拌该混合物1小时。过滤白色沉淀物，用乙醇(3ml)洗涤，然后在10ml水中溶解，冻干获得为白色固体的期望的盐(80mg，产率67％)。
1HNMR(500MHz；d6-DMSO)δ1.79-1.80(m,4H)，2.40(brs,4H)，2.80(brs,4H),2.90(t,2H,J＝6.6Hz)，3.56-3.61(m,8H)，6.52(s,2H)，7.50(d,2H,J＝8.1Hz)，7.61-7.64(m,1H)，7.80-7.83(m,1H)，8.10-8.12(m,2H)，8.23-8.26(m,3H)，9.02(t,1H,J＝5.5Hz)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为99％，rt＝4.9分钟，m/z445(M+1)。
实施例6：6-氟-2-(3-氟-4-(吗啉甲基)苯基)-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺
在室温下，在氯仿(10ml)中制备4-溴-2-氟苯甲醛(500mg，2.46mmol)和吗啉(0.215ml，215mg,2.46mmol)的混合物，然后置于密封管中在58-60℃下加热1小时。混合物冷却至室温，然后加三乙酰氧基硼氢化钠(783mg,3.69mmol)，该混合物又置于密封管中在58-60℃下加热16小时。混合物在真空下浓缩，然后用二氯甲烷水(20ml)稀释，用水(2x5ml)冲洗，通过分相器过滤，在真空下浓缩滤液。在CDCl3中进行的原始1HNMR显示4-(4-溴-2-氟苄基)吗啉定量产生的期望产物。4-(4-溴-2-氟苄基)吗啉溶解于1,4-二氯己环(10ml)中，然后加入双(频哪醇合)二硼(751mg,2.96mmol)、乙酸钾(532mg，5.42mmol)，最后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(Ⅱ)(90mg，0.12mmol)，将混合物处于微波辐射中在120℃下加热30分钟。在真空下浓缩混合物，用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(5ml)洗涤，然后通过分相器过滤。在真空下浓缩滤液，获得在CDCl3中进行的1HNMR确定的硼酸酯中间物。原始产物在室温下溶解于DMF(10ml)中，然后加入2-氯-6-氟-N-(2-吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺(制备物4)(396mg，0.41mmol)、含磷酸三钾(522mg，2.46mmol)的水(2ml)和双(三苯基膦基)二氯钯(Ⅱ)(71mg，0.062mmol)。该反应混合物处于微波辐射中在120℃下加热30分钟。混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用5％的氯化锂水溶液(3x20ml)和盐水(20ml)洗涤。混合物在真空下浓缩，并由柱色谱法(0-10％，含7M氨的甲醇/二氯甲烷)纯化。原始产物混合物溶解于二氯甲烷中，并且用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，通过CeliteTM垫过滤。由制备HPLC纯化混合物，获得为灰白色固体的期望材料(102mg，0.21mmol，经过3步9％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ1.79(p,4H,J＝3.1Hz)，2.53(t,4H,J＝4.3Hz)，2.59(t,4H,J＝6.6Hz)，2.78(t,2H,J＝6.0Hz)，3.65(s,2H),3.69(q,2H,J＝5.3Hz)，3.73(t,4H,J＝4.6Hz)，6.78(brs,1H)，7.52-7.57(m,2H)，7.88(s,1H)，7.90(d,1H,J＝1.6Hz)，7.97-7.95(m,2H)，8.19(dd,1H,J＝5.5Hz,J＝9.3Hz)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为95％，rt＝4.3分钟，m/z481(M+H)+。
实施例7：6-氟-2(2-氟-4(吗啉甲基)苯基)-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺
向含4-(4-溴-3-氟苄基)吗啉(制备物12)(445mg，1.62mmol)的1,4-二氯己环(4ml)溶液中，加入双(频哪醇合)二硼(495mg，1.95mmol)、乙酸钾(350mg，3.57mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(Ⅱ)(59mg，0.081mmol)，该混合物处于微波辐射中在120℃下加热三十分钟。在真空下浓缩反应混合物，用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(5ml)冲洗，然后通过分相器过滤。在真空下浓缩滤液，获得在CDCl3中进行的1HNMR确定的硼酸酯中间物。原始硼酸酯溶解于DMF(10ml)中，然后加入2-氯-6-氟-N-(2-吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺(制备物4)(261mg，0.81mmol)、含磷酸三钾(344mg，1.62mmol)的水(2ml)和双(三苯基膦基)二氯钯(Ⅱ)(71mg，0.062mmol)。该反应混合物处于微波辐射中在120℃下加热30分钟。反应原料通过CeliteTM垫过滤，然后用乙酸乙酯(4x10ml)洗涤。合并的有机相用5％的氯化锂水溶液(3x10ml)和盐水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。通过质量定向自动化制备(massdirectedautoprep)HPLC纯化混合物，获得为灰白色固体的期望产物(193mg，0.40mmol，经过2步产出25％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ1.93(brs,4H)，2.49(t,4H,J＝4.4Hz)，2.59(brs,4H)，2.78(brs,2H)，3.56(s,2H),3.74(t,4H,J＝4.7Hz)，3.78(brs,2H)，7.23-7.30(m,2H)，7.53(ddd,1H,J＝2.8Hz,J＝8.1Hz,J＝9.3Hz)，8.02-8.08(m,3H)，8.19(ddd,1H,J＝5.5Hz,J＝9.3Hz)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为95％，rt＝0.68分钟，m/z481(M+H)+。
实施例8：2-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺
向含4-(4-溴-2,6-二氟苄基吗啉(制备物13)(245mg，0.84mmol)的1,4-二氧己环(4ml)溶液加入双(频哪醇合)二硼(256mg，1.01mmol)、乙酸钾(181mg，3.57mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(Ⅱ)(31mg，0.042mmol)。反应混合物处于微波辐射中在120℃下加热30分钟。反应混合物在真空下浓缩，用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(5ml)冲洗，并通过分相器过滤。在真空下浓缩滤液获得在CDCl3中进行的1HNMR和LCMS确定的硼酸酯中间物。该原始硼酸酯溶解于DMF(10ml)中，然后加入2-氯-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺(制备物4)(135mg，0.42mmol)、含磷酸三钾(178mg，0.84mmol)的水(2ml)以及双(三苯基膦基)二氯钯(Ⅱ)(24mg，0.021mmol)。反应混合物于微波辐射中在120℃下加热30分钟。该反应物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用氯化锂水溶液(3x20ml)和盐水(20ml)洗涤，在真空下浓缩混合物，并用柱(0-10％、含7M氨的甲醇/二氯甲烷)纯化。通过质量定向自动化制备(Massdirectedautoprep)进一步纯化，获得灰白色固体的期望产物(11mg,0.02mmol,经过2步得到3％)。
1HNMR(300MHz；CDCl3)δ2.09(brs,4H)，2.55(t,4H,J＝4.3Hz)，3.19(brs,6H)，3.75-3.69(m,6H)，3.88(t,2H,J＝4.6Hz),7.54(ddd,1H,J＝2.9Hz,J＝8.0Hz,J＝10.8Hz)，7.93(d,2H,J＝8.3Hz),8.20-8.11(m,2H)，8.32(brs,1H)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为95％，rt＝1.52分钟，m/z499(M+H)+。
实施例9：2-(4-((1,1-二氧化物硫代吗啉)甲基)苯基)-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉 -4-甲酰胺
向含4-(4-溴-3-氟苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物(283mg，0.93mmol)的1,4-二氯己环(4ml)溶液中加入双(频哪醇合)二硼(284mg，1.12mmol)、乙酸钾(201mg，2.05mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(Ⅱ)(34mg，0.047mmol)。反应混合物用微波辐射在120℃下加热30分钟。反应混合物在加压下浓缩，用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(5ml)冲洗，并通过分相器过滤。然后在减压下浓缩滤液获得在CDCl3中进行的1HNMR确定的硼酸酯中间物。
原始硼酸酯溶解于DMF(10ml)中，然后加入2-氯-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺(150mg，0.81mmol)、含磷酸三钾(198mg，0.93mmol)的水(2ml)以及双(三苯基膦基)二氯钯(Ⅱ)(27mg，0.023mmol)。反应混合物用微波辐射在120℃下加热30分钟。反应原料通过Celite垫过滤，然后用用乙酸乙酯(4x10ml)稀释。合并的有机相用5％的氯化锂水溶液(3x10ml)和盐水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过质量定向自动化制备(Massdirectedautoprepative)HPLC纯化混合物，获得为灰白色固体的期望产物(64mg,0.13mmol,经过2步得到14％的产率)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ2.15-2.17(m,4H)，2.30-2.33(m,2H),2.91(brs,2H)，3.04(brs,4H)，3.07(brs,4H)，3.42(q,2H,J＝5.4Hz)，3.73(brs,2H)，4.02-3.94(m,4H)，7.53-7.47(m,2H)，8.22-8.17(m,2H)，8.37(d,2H,J＝8.0Hz),8.54(s,1H)，9.11(brs,1H)，12.57(brs,1H)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为95％，rt＝5.50分钟，m/z511(M+H)+。
实施例10：2-(2-氯-4-(吗啉甲基)苯基)-6-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺
在室温下制备含2-(2-氯-4(吗啉甲基)苯基)-6-氟喹啉-4-羧酸(303mg,0.76mmol)(制备物18)的DCM(6ml)混合物，加入N-吗啉甲基(0.166ml,1.51mmol)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)(159mg,0.91mmol)，该混合物在密封瓶中搅拌1小时。然后加入2-(吡咯烷基-1-基)乙胺(0.143ml,1.13mmol)，混合物在密封瓶中搅拌17小时。用DCM(5m)稀释混合物，有机层用水(2x3ml)冲洗，通过分相器过滤，然后在减压下浓缩有机层，用柱层析纯化(MeOH/DCM中含0-10％7M氨)，得到灰白的固体。1HNMR的分析显示出杂质，该混合物由质量定向自动化制备(massdirectedautopreparative)HPLC进一步纯化获得为灰白色固体的期望产物(228mg,0.46mmol,61％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ1.76-1.79(m,4H)，2.49(brs,4H),2.57(brs,4H)，2.75(t,2H,J＝6.0Hz)，3.55(s,2H)，3.65(q,2H,J＝5.3Hz)，3.74(t,4H,J＝4.6Hz)，6.82(brs,1H)，7.40(dd,1H,J＝1.6,7.9Hz)，7.52-7.57(m,2H)，7.68(d,1H,J＝7.9Hz)，7.89(s,1H)，8.05(dd,1H,J＝2.8,10.0Hz),8.19(dd,1H,J＝5.5,9.2Hz)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为95％，rt＝5.2分钟，m/z497(M+H)+。
实施例11：2-(2-氯-4-(吗啉甲基)苯基)-6-氟-N-(2-吡咯烷基-1-基)乙基)-喹啉-4-甲酰胺； 富马酸盐
在室温下制备含2-(2-氯-4-(吗啉甲基)苯基)-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺(实施例10)(228mg，0.46mmol)的MeOH(6ml)混合物，逐滴加入含富马酸(53mg,0.46mmol)的EtOH(4ml)溶液超过1分钟，混合物在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩混合物，然后加入EtOH(6ml)，在减压下浓缩该混合物。然后在EtOAc中磨碎混合物，过滤，用EtOAc(3x10ml)洗涤，在减压下干燥以获得为灰白色固体的期望的盐(255mg，0.42mmol,91％)。
1HNMR(500MHz；d6-DMSO)δ1.75(s,4H)，2.41(brs,4H),2.68(brs,4H)，2.77(t,2H,J＝5.5Hz)，3.51(q,2H,J＝6.3Hz)，3.57(s,2H)，3.60(t,4H,J＝4.3Hz)，6.54(s,2H)，7.46(dd,1H,J＝1.4,8.0Hz)，7.57(s,1H)，7.67(d,1H,J＝7.9Hz)，7.79(dt,1H,J＝3.0,9.1Hz)，7.85(s,1H)，8.11(dd,1H,J＝2.9,10.4Hz),8.18(dd,1H,J＝5.5,9.3Hz)，8.89(t,1H,J＝6.4Hz)，12.99(brs,2H)ppm。
由LCMS(紫外色谱图，190-450nm)获得的纯度为95％，rt＝5.2分钟，m/z497(M+H)+。
在表6中的另外的实施例可根据在上文详述的实施例1的一般方法进行制备，通过首先根据制备物2的方法，从合适的原材料制备必备的硼酸，接着根据在实施例1的制备中描述的方法进行与制备物4的反应，以提供实施例化合物12或13。
表6

Claims (18)

1.式Ⅰ的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8彼此独立地选自：H、Cl、或F；其中吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉二氧化物杂环基团为独立地、可选择地被一个或多个Cl、F或-(C1-C3)烷基基团取代；并且其中X为-O-或-SO2-；或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述X为-O-。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述R1为H或F。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述R2为H或F。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述R1为H或Cl。
6.根据权利要求1的化合物，其中所述R2为H或Cl。
7.根据权利要求1的化合物，其中所述R3为H或F。
8.根据权利要求1的化合物，其中所述R4为H或F。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求的化合物，其中所述喹啉环被F、Cl或其混合单取代或双取代。
10.根据权利要求1至8中任一权利要求的化合物，其中所述苯环被F、Cl或其混合单取代、双取代或三取代。
11.根据权利要求1至8中任一权利要求的化合物，其中所述苯环为单取代，其中R5和/或R8相互独立地选自H或F。
12.根据权利要求1至8中任一权利要求的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H或F。
13.根据权利要求1的化合物独立地选自：
6-氟-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)喹啉-4-甲酰胺富马酸盐；
6-氯-2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)喹啉-4-甲酰胺；
6-氟-2-(3-氟-4-(吗啉甲基)苯基)-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-[4-(吗啉甲基)苯基]-N-(2-吡咯烷基-1-基乙基)喹啉-4-甲酰胺富马酸盐；
6-氟-2-(2-氟-4-(吗啉甲基)苯基)-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-(3,5-二氟-4-(吗啉甲基)苯基)-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-(4-((1,1-二氧硫代吗啉)甲基)苯基)-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-(2,6-双氟-4-(吗啉甲基)苯基-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-(2,3-双氟-4-(吗啉甲基)苯基-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-(2-氟-4-(吗啉甲基)苯基)-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺；
2-(2-氯-4-(吗啉甲基)苯基)-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺富马酸盐；或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1的化合物，其Pf3D7功能效力小于0.1微摩尔(μM)。
15.根据权利要求14的化合物，其Pf3D7功能效力小于0.05微摩尔(μM)。
16.一种药物组合物，其含有根据任一前述权利要求的式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐，还具有一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，包括一种或多种另外的治疗剂。
18.根据权利要求1至13中任一权利要求的式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疟疾的药剂上的用途。
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