CN109134600A - 作为丙型肝炎抑制剂的烷基及杂环化合物及其在药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为丙型肝炎抑制剂的烷基及杂环化合物及其在药物中的应用。具体地，本发明公开了可用作丙型肝炎病毒抑制剂的式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其可用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，也可用作丙型肝炎病毒非结构5A(NS5A)蛋白抑制剂。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域。具体地，本发明涉及一种丙型肝炎病毒抑制剂及应用。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人体病原体，估计全球感染约2亿人。慢性HCV感染者会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染是全球患者因肝病而死亡的主要因素之一。据卫计委公布的数据显示，最近10年来我国丙型肝炎病毒(HCV)感染报告病例数呈逐年上升趋势，总体趋势仍不乐观。
HCV是正链RNA病毒，基因组由约9600个核苷酸组成，包括一个两端非编码区即核糖体进入系列(IRES)、一个阅读框(ORF)。HCV基因组含10个基因，表达产生10个结构(核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、离子通道蛋白P7)和非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。NS5A是HCV非结构5A蛋白，其功能尚不完全清楚，已知其是病毒生活周期所必需，病毒复制对其抑制高度敏感(体外抗病毒活性很强)，被认为和病毒复制复合物的形成和病毒与宿主相互作用有关。
目前，丙肝治疗的标准方法是α-干扰素和广谱抗病毒药利巴韦林的联合用药，作为单一疗法时，聚乙二醇化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素，最新临床结果表明，聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林联用较之前的α-干扰素和利巴韦林联合用药明显提高，但仍对部分慢性HCV感染者无效，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。
因此，新的有效治疗慢性HCV感染的药物是目前迫切所需的。
发明内容
本发明的目的是提供一类可用作HCV抑制剂的化合物。
本发明的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中，
R1选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C3-C8杂环基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；杂原子选自：氮、硫、氧；
各R2、R3和R4各自独立地选自下组：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C1-C6羧基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
在另一优选例中，各R2、R3和R4各自独立地选自下组：氟、氯、溴、碘。
在另一优选例中，所述化合物为式I-a所示化合物或式I-b所示化合物：
各式中，R1、R2、R3、R4、m和n定义同前。
在另一优选例中，所述的式I化合物为式I-a化合物。
在另一优选例中，R1选自下组：甲基、吡啶。
在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括治疗有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
在另一优选例中，所述药物组合物进一步包含至少一种HCV抑制剂；其中，所述HCV抑制剂抑制HCV复制过程和/或抑制HCV蛋白的功能。
在另一优选例中，所述HCV抑制剂选自下组：索氟布韦(Sofosbuvir)，PA2020，PA2029，帕利瑞韦(Paritaprevir)和阿舒瑞韦(Asunaprevir)。
在另一优选例中，所述的HCV复制过程包含HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装和/或HCV释放。
在另一优选例中，所述的HCV蛋白选自下组：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或本发明第二方面所述的药物组合物的用途，用于治疗和/或预防与丙型肝炎病毒(HCV)感染相关的急性或慢性疾病的药物组合物。
在另一优选例中，所述的与丙型肝炎病毒(HCV)感染相关的疾病为急性或慢性丙型肝炎。
在另一优选例中，所述的丙肝(HCV)为丙型肝炎病毒非结构5A蛋白(NS5A)。
本发明第四方面提供了一种制备如本发明第一方面所述化合物或其立体异构体的方法，包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，将化合物1和进行反应，从而形成化合物2；
(b)在惰性溶剂中，将化合物2和二苯甲酮亚胺进行反应，从而形成化合物3；
(c)在惰性溶剂中，将化合物3和酸进行反应，从而形成化合物4；
(d)在惰性溶剂中，将化合物4和进行反应，从而形成化合物5；
(e)在惰性溶剂中，将化合物5和和酸进行反应，从而形成化合物6；
(f)在惰性溶剂中，将化合物6和进行反应，从而形成式(I)化合物；
各式中，R1、R2、R3、R4、m和n定义同前。
在另一优选例中，所述步骤(e)之后，还包括步骤：对式(I)化合物进行手性拆分，从而形成式(I)化合物的光学异构体(I-a,I-b)。
本发明第五方面提供了立体异构体(I-a)的制备方法，所述方法包括步骤如下：
(a)在惰性溶剂中，将化合物1和醛进行反应，从而形成化合物2；
(b)在惰性溶剂中，将化合物2氧化反应，从而形成化合物3；
(c)在惰性溶剂中，将化合物3和二苯甲酮亚胺进行反应，从而形成化合物4；
(d)在惰性溶剂中，将化合物4和酸进行反应，从而形成化合物5；
(e)在惰性溶剂中，将化合物5和进行反应，从而形成化合物6；
(f)在惰性溶剂中，将化合物6和酸进行反应，从而形成化合物7；
(g)在惰性溶剂中，将化合物7和进行反应，从而形成式(I)化合物；
各式中，R1、R2、R3、R4、m和n定义同前。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外发现了一些抗HCV活性非常好的化合物。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“C1-C6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C8环烷基”指具有3～8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，或类似基团。
如本文所用，术语“3-8元杂环基”指具有3～8个环原子的杂环基，其可以含有1～2个选自氮、氧、硫的杂原子，例如、吡咯、呋喃、噻唑或类似基团。
如本文所用，术语“C1-C6羧基”指具有1～6个碳原子的羧基，例如甲酸基、乙酸基、丙酸基、丁酸基，或类似基团。
如本文所用，术语“C1-C6酯基”指具有1～6个碳原子的酯基，例如COOCH3、COOCH2CH3、COOCH2CH2CH3，或类似基团。
如本文所用，术语“C2-C6烷酰基”指形如“具有1～6个碳原子的直链或支链烷基-羰基”结构的取代基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基，或类似基团。
如本文所用，术语“C2-C6烷酰胺基”指形如“具有1～6个碳原子的直链或支链烷基-酰胺基”结构的取代基，如乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基，或类似基团。
如本文所用，术语“C1-C6烷胺基”指形如“具有1～6个碳原子的直链或支链烷基-胺基”结构的取代基，如甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、二乙胺基，或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。术语“卤代的”指氟代的、氯代的、溴代的或碘代的。
本发明中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。本发明的溶剂合物包括化学计量的溶剂化物如水合物等，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。应理解,本发明的化合物制备后可能存在各种热力学稳定的异构体,如互变异构体、构象异构体、内消旋化合物和具有对映或非对映关系的光学异构体等,上述改变形式在阅读了本发明的公开之后,对于本领域技术人员而言是显而易见的。
式I化合物及其制备
本发明提供了一种结构如式(I)所示的化合物，
式中，R1、R2、R3、R4、m和n定义如前所述。
本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法。当然，本发明化合物可以按照本领域常规的制备方法制得，也可采用本发明提供的制备方法制得。
在另一优选例中，本发明所提供的制备方法，包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，将化合物1和进行反应，从而形成化合物2；
(b)在惰性溶剂中，将化合物2和二苯甲酮亚胺进行反应，从而形成化合物3；
(c)在惰性溶剂中，将化合物3和酸进行反应，从而形成化合物4；
(d)在惰性溶剂中，将化合物4和进行反应，从而形成化合物5；
(e)在惰性溶剂中，将化合物5和和酸进行反应，从而形成化合物6；
(f)在惰性溶剂中，将化合物6和进行反应，从而形成式(I)化合物；
各式中，R1、R2、R3、R4、m和n定义同前。
在另一优选例中，本发明制备方法中所使用的惰性溶剂选自下组：醋酸、乙醇、N,N－二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯(EA)、或其组合。
在另一优选例中，上述反应是在20-150℃(优选25-120℃)下进行。
应理解，如果初始原料化合物1-a为手性化合物，对应最终化合物也为该手性化合物。例如式I-a化合物的制备方法可包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，将化合物1和醛进行反应，从而形成化合物2；
(b)在惰性溶剂中，将化合物2氧化反应，从而形成化合物3；
(c)在惰性溶剂中，将化合物3和二苯甲酮亚胺进行反应，从而形成化合物4；
(d)在惰性溶剂中，将化合物4和酸进行反应，从而形成化合物5；
(e)在惰性溶剂中，将化合物5和进行反应，从而形成化合物6；
(f)在惰性溶剂中，将化合物6和酸进行反应，从而形成化合物7；
(g)在惰性溶剂中，将化合物7和进行反应，从而形成式(I)化合物；
各式中，R1、R2、R3、R4、m和n定义同前。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对丙型肝炎病毒(HCV)的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢产物、前药、药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由HCV感染所导致的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：丙型肝炎。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有0.1-1000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有0.5-100mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。特别优选的施用方式是口服。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为0.2～1000mg，优选0.5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1.本发明提供了一种用于预防和/或治疗HCV(如NS5A)感染所导致的疾病(如丙型肝炎)的化合物。本发明化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。本发明化合物有效抑制由丙型肝炎病毒编码的非结构5A蛋白(NS5A)功能。
2.本发明提供了上述化合物的制备方法和用途。本发明化合物可作为NS5A抑制剂。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：PA6034
合成路线：
实验部分：
步骤1)化合物PA6034-1的合成：
化合物PA6016-B-6(1.17g，3mmol)溶于乙腈(15ml)中，在室温下加入4-甲醛吡啶(0.48g,4.5mmol),三氟乙酸(0.1g)，氮气保护，反应液加热到35℃搅拌3小时,冷却到室温，抽滤得化合物PA6034-1粗品固体(1.05g)，产率77％,直接投下一步。
步骤2)化合物PA6034-2的合成：
化合物PA6034-1(1.0g，2.15mmol),DDQ(0.73g,3.22mmol)溶于甲苯(15ml)中，反应液110℃搅拌过夜，反应完全后抽滤，滤液旋干,加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：PE:EA(V:V)＝50:1)得白色固体化合物PA6034-2(0.72g)，产率71％。
步骤3)化合物PA6034-3的合成：
化合物PA6034-2(0.5g，1.1mmol)溶于甲苯(10ml)中，加入二苯甲酮亚胺(0.49g,2.75mmol),Pd2(dba)3(110mg,0.1mmol),BINAP(210mg,0.33mmol)和叔丁醇钠(650mg，6.6mmol),氮气保护，反应液加热到100℃搅拌过夜。反应完全后浓缩反应液，加入水(50mL)，用DCM(3×50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得黄色固体化合物PA6034-3(0.6g)，产率83％。
步骤4)化合物PA6034-4的合成：
化合物PA6034-3(600mg，0.9mmol)溶于THF(10ml)中，0℃下缓慢滴加15％aq.HCl(3mL),反应液在室温下搅拌3小时。反应完全后，用饱和NaHCO3溶液调节反应液pH至7.0-7.5，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂得浅黄色油状化合物PA6034-4(275mg)，产率91％。
步骤5)化合物PA6034-5的合成：
化合物PA6034-4(400mg,0.84mmol)溶于DCM(10mL)，加入叔丁氧羰基-L-脯氨酸(0.45g，2.1mmol),HATU(0.95g，2.52mmol)和二异丙基乙胺(290mg，2.52mmol),反应液室温搅拌过夜。反应完全后，反应液加水(20mL)，用DCM(3×50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得白色固体化合物PA6034-5(0.62g)，产率70％.
步骤6)化合物PA6034-6的合成：
化合物PA6034-5(620mg，0.86mmol)溶于HCl/EtOAc溶液(10mL)中，室温搅拌过夜，有固体析出，LC-MS监测反应完全，过滤，得浅黄色固体粗产物PA6034-6(430mg)，直接投下一步反应。
步骤7)化合物PA6034的合成：
化合物PA6034-6(100mg，0.17mmol)粗品溶于DCM(10mL)，加入N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸(89mg，0.51mmol)，HATU(194mg,0.51mmol)和二异丙基乙胺(65mg,0.51mmol),反应液室温搅拌过夜。反应完全后，反应液加水(50mL)，用DCM(3×100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离，再Combiflash快速制备色谱仪纯化得白色固体化合物PA6034(30mg)。
实施例2：PA6038
合成路线：
实验部分：
步骤1)化合物PA6038-1的合成：
化合物PA6016-B-6(3.73g,10mmol)溶于乙腈(20ml)中，在室温下加入4-甲基噻唑-5-甲醛(1.27g,10mmol)和三氟乙酸(1.2mL),氮气保护,室温搅拌过夜，反应液加入饱和碳酸钠溶液(50mL)和水(50mL)，搅拌0.5小时后，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：PE:EA(V:V)＝3:1)得PA6038-1(2.23g)，产率46.9％。
步骤2)化合物PA6038-2的合成：
化合物PA6038-1(2.07g,4.3mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入DDQ(2.9g,12.9mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。加入饱和亚硫酸氢钠溶液(10mL)，搅拌半小时至黑色全部退去，加水100mL，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：PE:EA(V:V)＝3:1)得白色固体PA6038-2(1.65g)，产率80％。
步骤3)化合物PA6038-3的合成：
化合物PA6038-2(730mg,1.5mmol)溶于甲苯(50ml)中，加入二苯甲酮亚胺(830mg,4.5mmol),Pd2(dba)3(70mg,0.1mmol),BINAP(143mg,0.22mmol),叔丁醇钠(440mg,4.5mmol),氮气保护，反应液加热到100℃搅拌过夜。反应结束后，反应液加水(100mL)，用DCM(3×150mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：PE:EA(V:V)＝4:1)得黄色固体PA6038-3(0.92g)，产率88％。
步骤4)化合物PA6038-4的合成：
化合物PA6038-3(890mg,1.3mmol)溶于THF(10ml)中，滴加6N HCl(0.6mL)，随时监测反应进度，反应2h。反应完毕，过滤得浅黄色固体PA6038-4(667mg)，产率98％。
步骤5)化合物PA6038-5的合成：
化合物PA6038-4(0.6g,1.7mmol)溶于DCM(30mL)，加入叔丁氧羰基-L-脯氨酸(1.16g,5mmol),HATU(2.0g,6mmol)和二异丙基乙胺(1.2mL,8mmol),反应液室温搅拌过夜。反应完全后，反应液加水(50mL)，用DCM(3×100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：PE:EA:CH3OH(V:V)＝30:20:3)得白色固体PA6038-5(940mg)，产率74％。
步骤6)化合物PA6038-6的合成：
化合物PA6038-5(940mg,1.26mmol)溶于3M HCl/EA(3mL)中，室温搅拌过夜，有固体析出，LC-MS监测反应完全，过滤，得浅黄色固体粗产物PA6038-6(338mg)，直接投下一步反应，产率49.2％。
步骤7)化合物PA6038的合成：
化合物PA6038-6(229mg，0.4mmol)粗品溶于DCM(15mL)，加入N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸(212mg,1.2mmol)，HATU(562mg,1.4mmol)和二异丙基乙胺(218mg,1.6mmol),反应液室温搅拌过夜。反应完全后，反应液加水(50mL)，用DCM(3×150mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：PE:EA:CH3OH(V:V:V)＝5:5:1)得白色固体(300mg)，再Combiflash快速制备色谱仪纯化得PA6038(200mg)。
实施例3：PA6041
合成路线：
实验部分：
步骤1)化合物PA6041-1的合成：
化合物PA6016-B-6(2.80g，7.59mmol)溶于乙腈(35mL)中，在室温下加入4-(咪唑基)苯甲醛(1.30g,7.59mol),三氟乙酸(0.3mL)，氮气保护，反应液加热到45℃搅拌过夜。反应结束后，反应液加入饱和碳酸钠溶液(25mL)和水(15mL)，搅拌3小时后，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，过柱纯化得浅黄色固体PA6041-1(3.63g),收率91％。
步骤2)化合物PA6041-2的合成：
化合物PA6041-1(1.43g，2.73mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中，加水(4mL),NaHCO3(688mg,8.18mmol)和高锰酸钾(824mg,5.21mmol)，反应液在冰浴下搅拌过夜。反应结束后，反应液加入饱和亚硫酸氢钠溶液(15mL)，搅拌半小时至黑色全部退去，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化，得白色固体PA6041-2(863mg)，产率66％。
步骤3)化合物PA6041-3的合成：
化合物PA6041-2(472mg，0.90mmol)溶于甲苯(10ml)中，加入二苯甲酮亚胺(818mg,4.52mmol),Pd2(dba)3(83mg,0.09mmol),BINAP(169mg,0.27mmol)和叔丁醇钠(260mg，0.27mmol),氮气保护，反应液加热到110℃搅拌过夜。反应结束后，冷却到室温，反应液加水(100mL)，用DCM(3×150mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得棕黄色固体PA6041-3(628mg)，产率96％。
步骤4)化合物PA6041-4的合成：
化合物PA6041-3(628mg，0.87mmol)溶于THF(5ml)中，滴加入6N HCl(0.6mL)，随时监测反应进度，反应2h。反应结束后，过滤，滤饼用乙酸乙酯(2×3mL)洗涤，得浅黄色固体PA6041-4(306mg)，产率89％。
步骤5)化合物PA6041-5的合成：
化合物PA6041-4(306mg,0.656mmol)溶于DCM(10mL)，加入叔丁氧羰基-L-脯氨酸(424mg，1.97mmol),HATU(748mg，1.97mmol)和二异丙基乙胺(254mg，1.97mmol),反应液室温搅拌过夜。反应完全后，反应液加水(50mL)，用DCM(3×100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得白色固体PA6041-5(476mg)。
步骤6)化合物PA6041-6的合成：
化合物PA6041-5(476mg，0.60mmol)溶于MeOH(4mL)中，加入3M HCl的乙酸乙酯溶液(7mL)，室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完全，过滤，得浅黄色固体粗产物PA6041-6(355mg)，直接投下一步反应。
步骤7)化合物PA6041的合成：
化合物PA6041-6(355mg，0.54mmol)溶于DCM(5mL)，加入N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸(282mg,1.61mmol),HATU(616mg,1.62mmol)和二异丙基乙胺(450mg,3.45mmol)，反应液室温搅拌过夜。反应完全后，反应液加水(50mL)，用DCM(3×100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离，再Combiflash快速制备色谱仪纯化得白色固体PA6041(235mg)。
实施例4：PA6044
合成路线：
实验部分：
步骤1)化合物PA6044-1的合成：
化合物PA6001-1(1.05g，2.87mmol)溶于DMF(20ml)中，在冰浴下加入二溴乙烷(3.22g,17.2mol)和碳酸钾(1.19g，8.61mmol)，氮气保护，反应液加热到100℃搅拌过夜。反应完全后，反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得PA6044-1(470mg)，产率42％。
步骤2)化合物PA6044-2的合成：
化合物PA6044-1(200mg，0.51mmol)溶于甲苯(3ml)中，加入二苯甲酮亚胺(231mg,1.28mmol),Pd2(dba)3(47mg,0.051mmol),BINAP(96mg,0.153mmol)和叔丁醇钠(294mg，3.06mmol),氮气保护，反应液加热到100℃搅拌过夜。反应完全后浓缩反应液，加水(20mL)，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得化合物PA6044-2(300mg)，产率99％。
步骤3)化合物PA6044-3的合成：
化合物PA6044-2(200mg，0.17mmol)溶于THF(10ml)中，0℃下缓慢滴加6N HCl(1mL)，滴加完毕，反应液在室温下搅拌3小时。反应完全后，用饱和NaHCO3溶液调节反应液pH至7.0-7.5，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂得棕色固体PA6044-3(87mg)，产率97％。
步骤4)化合物PA6044-4的合成：
化合物PA6044-3(108mg,0.39mmol)溶于DCM(8mL)，加入叔丁氧羰基-L-脯氨酸(212mg，0.98mmol),HATU(427mg，1.17mmol)和二异丙基乙胺(260mg，2.01mmol),反应液室温搅拌过夜。反应完全后，反应液加水(100mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得PA6044-4(231mg)，产率92％。
步骤5)化合物PA6044-5的合成：
化合物PA6044-4(231mg，0.35mmol)溶于HCl/EtOAc溶液(3mL)中，室温搅拌过夜，有固体析出，LC-MS监测反应完全，过滤，得PA6044-5(200mg)粗品，直接投下一步反应。
步骤6)化合物PA6044的合成：
化合物PA6044-5(200mg，0.44mmol)粗品溶于DCM(5mL)，加入N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸(193mg，1.1mmol),HATU(502mg，1.32mmol)和二异丙基乙胺(398mg，3.08mmol),反应液室温搅拌过夜。反应完全后，反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离，再Combiflash快速制备色谱仪纯化得白色固体PA6044(10mg)。
表1化合物编号、结构和分子量
表2化合物编号和核磁数据
实验例14：体外评价
实验目的：
为了验证本文所述的化合物对HCV的作用，发明人采用HCV复制子系统(HCVReplicon System)作为评价模型。HCV复制子首次报道于Science.1999Ju12；285(5424),110-3。HCV复制子系统已经成为研究HCV RNA复制、致病性和病毒持续性的最重要的工具之一。例如已经利用复制子成功地证明了HCV RNA复制所必需的5’-NCR最小区域，并且HCV复制子系统已经成功地被用作抗病毒药物的评价模型。
本发明的发明人按照Science.1999-07-02；285(5424),110-3，以及J.Virol.2003-03；77(5),3007-19所描述的方法进行验证。
简言之，发明人分别采用三种含不同HCV基因型复制子的稳转细胞株测试这些化合物抑制HCV复制的活性。
Huh7-Con1b细胞株含有HCV 1b基因型复制子Con1b和萤火虫荧光素酶报告基因。Huh7-H77细胞株和Huh7-JFH1细胞株含有海肾荧光素酶报告基因，并分别含HCV 1a基因型复制子H77和2a基因型复制子JFH1。HCV在宿主细胞中的复制水平可以由萤火虫荧光素酶基因或者海肾荧光素酶基因的表达量来表征。在本文中，通过化学发光检测上述两种荧光素酶基因的表达量，进而本文所述化合物对HCV复制的作用效果可以得到评估。同时，在各个Huh7细胞株中使用CellTiter GLO试剂盒测量CC50值，评价化合物的毒性。
操作过程简介：
1.基于荧光素酶活性测定化合物EC50
细胞铺板前使用Bravo液体处理系统对本文所述的化合物进行三倍梯度稀释，共11个浓度点，然后使用Echo 550系统向细胞培养板中加入配制好的化合物。将Huh7-H77和Huh7-JFH1接种至加好化合物的96孔板中，每个孔中含有10000个细胞，将Huh7-Con1b和Huh7细胞接种至加好化合物的384孔板中，每个孔中含有5000个细胞。在二氧化碳(5％)培养箱中于37℃孵育72小时。
1.1读取萤火虫荧光素酶报告基因
将384孔板从培养箱中取出，室温冷却30分钟。吸去培养基后向每孔加入50微升DPBS(杜氏磷酸缓冲液)，然后向每孔加入50微升Britelit plus试剂(PerkinElmer公司)，在室温下置于摇床中以1000转每分钟摇1分钟，最后用Envision Plate Reader读板(每孔信号积累时间设为0.1秒)。
1.2读取海肾荧光素酶报告基因
将96孔板从培养箱中取出，室温冷却30分钟。吸去培养基后向每孔加入30微升Promega裂解液(在纯水中按体积比1：4稀释使用)，在室温下置于摇床中以1000转每分钟摇15分钟，然后向每孔加入100微升Premega荧光素酶试剂(Promega公司)(在底物缓冲液中按体积比1：99稀释使用)，立即用Envision Plate Reader读板(每孔信号积累时间设为0.1秒)。
2.使用CellTiter-GLO试剂盒测量CC50值
取出CellTiter GLO试剂加热至室温，将铺有Huh7细胞的384孔板从培养箱中取出，室温冷却20分钟。向每孔中加入50微升CellTiter-GLO试剂(Promega公司)，摇晃两分钟后，置于暗室室温孵育10分钟，用Envision Plate Reader读板(每孔信号积累时间设为0.1秒)。
实验结果见表3：
表3HCV复制子细胞EC50/CC50测试结果
注：EC50表明分子的体外抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，EC50小于1uM即代表化合物具有体外活性。CC50的数值表明分子的体外毒性的大小，数值越大毒性越小。
结论：数据表明，本发明化合物显示具有优异的体外抗丙肝病毒活性，不仅具有远低于1μM的EC50值，而且，细胞毒性很低。具体地，对于HCV 1b复制子而言，本发明多数化合物的EC50 100pM浓度左右。由于中国丙肝病人主要是1b亚型，所以本发明化合物作为一种NS5A抑制剂，具有广阔的应用前景。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (13)
1.一种如式(I)所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中，
R1选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C3-C8杂环基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；杂原子选自：氮、硫、氧；
各R2、R3和R4各自独立地选自下组：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C1-C6羧基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，
各R2、R3和R4各自独立地选自下组：氟、氯、溴、碘；
R1、m和n定义同权利要求1。
3.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述化合物为式I-a所示化合物或式I-b所示化合物：
各式中，R1、R2、R3、R4、m和n定义同权利要求1。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括治疗有效量的如权利要求1-3任一项中所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，进一步包含至少一种HCV抑制剂；其中，所述HCV抑制剂抑制HCV复制过程和/或抑制HCV蛋白的功能。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的HCV复制过程包含HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装和/或HCV释放。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的HCV蛋白选自下组：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B。
8.如权利要求1-3任一项中所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如权利要求4-7任一项中所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于治疗和/或预防与丙型肝炎病毒(HCV)感染相关的急性或慢性疾病的药物组合物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的与丙型肝炎病毒(HCV)感染相关的疾病为急性或慢性丙型肝炎。
10.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的丙肝(HCV)为丙型肝炎病毒非结构5A蛋白(NS5A)。
11.一种制备如权利要求1所述化合物或其立体异构体的方法，其特征在于，包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，将化合物1和进行反应，从而形成化合物2；
(b)在惰性溶剂中，将化合物2和二苯甲酮亚胺进行反应，从而形成化合物3；
(c)在惰性溶剂中，将化合物3和酸进行反应，从而形成化合物4；
(d)在惰性溶剂中，将化合物4和进行反应，从而形成化合物5；
(e)在惰性溶剂中，将化合物5和和酸进行反应，从而形成化合物6；
(f)在惰性溶剂中，将化合物6和进行反应，从而形成式(I)化合物；
各式中，R1、R2、R3、R4、m和n定义同权利要求1。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤(e)之后，还包括步骤：对式(I)化合物进行手性拆分，从而形成式(I)化合物的光学异构体(I-a,I-b)。
13.立体异构体(I-a)的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，将化合物1和醛进行反应，从而形成化合物2；
(b)在惰性溶剂中，将化合物2氧化反应，从而形成化合物3；
(c)在惰性溶剂中，将化合物3和二苯甲酮亚胺进行反应，从而形成化合物4；
(d)在惰性溶剂中，将化合物4和酸进行反应，从而形成化合物5；
(e)在惰性溶剂中，将化合物5和进行反应，从而形成化合物6；
(f)在惰性溶剂中，将化合物6和酸进行反应，从而形成化合物7；
(g)在惰性溶剂中，将化合物7和进行反应，从而形成式(I)化合物；
各式中，R1、R2、R3、R4、m和n定义同权利要求1。
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