CN101952266A - 化合物(R)-N＊6＊-乙基-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]噻唑-2,6-二胺及其作为抗精神病药的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物及其药用盐：(R)-N＊6＊-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺。本发明还涉及式I化合物及其盐的制备方法、使用方法和包含它们的药物组合物。

Description

化合物(R)-N＊6＊-乙基-6,7-二氢-5H-茚并[5,6-d]噻唑-2,6-二胺及其作为抗精神病药的用途
本专利要求美国临时申请61/030,332(提交于2008年2月21日)的优先权。将该专利申请的全部内容通过引用的方式并入本专利。
技术领域
本发明涉及新化合物及其作为抗精神病药的用途。具体的是，本发明涉及具有多巴胺D2受体部分激动活性的化合物(及其盐)、制备该化合物及其盐的方法，和该化合物及其盐用于治疗和药物筛选的目的的用途。
背景技术
临床医生常规使用阻断多巴胺D2受体的抗精神病药。抗精神病药通常分为″典型″和″非典型″抗精神病药。非典型抗精神病药相比于典型抗精神病药通常具有较低的副作用发生率。仅有少数多巴胺耗竭药(dopamine-depleting agents)(不是那些提供D2受体阻断的药物)实现抗精神病活性。这些药物包括，例如，利舍平和α-甲基-对酪氨酸。中度至严重的副作用(例如，弱耐受性)仍然是临床上开具处方的抗精神病药存在的难题。例如，锥体外系副作用(″EPS″)和/或者催乳素水平升高限制了可接受某些现行的药物治疗的患者数量并降低了患者的顺应性。对于某些D2拮抗药物(例如，氨磺必利和利培酮)而言，高催乳素血症(hyperprolactinemia)可导致继发的问题，诸如男性乳房发育(gynaecomastia)、乳房痛和闭经(amenorroea)。
因此，需要一种新的有效的具有降低的副作用和改善的耐受性的抗精神病药。
发明内容
简而言之，本发明部分涉及式I化合物及其盐：
Figure BPA00001206693400021
(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺
式I化合物已鉴定为多巴胺D2受体的配体，其对于多巴胺D2受体的结合Ki约为150nM。已观察到其在动物D-安非他明诱导的自发活动和条件回避反应测定(conditioned avoidance response assays)中具有抗精神病活性。已证实式I化合物及其盐(特别是药用加成盐)具有有价值的药理性质，特别是对中枢神经系统的多巴胺能系统有效。
本发明还部分涉及药物组合物，其包含式I化合物或者其药用盐和任选地一种或者多种药用载体和/或者稀释剂。
本发明还部分涉及式I化合物或者其药用盐在制备药物组合物中的用途，所述的药物组合物包含式I化合物或者其盐和任选地一种或者多种药用载体和/或者稀释剂。
本发明还部分涉及式I化合物或者其药用酸盐在制备对中枢神经系统的多巴胺能系统有效的药物中的用途，诸如治疗多巴胺受体相关的中枢神经的神经精神-病学病症(dopamine-receptor-related central nervous neuro-psychiatric conditions)。
本发明还部分涉及制备药物组合物的方法，所述的方法的特征在于将式I化合物或者其药用盐通过非化学方法与一种或者多种惰性载体和/或者稀释剂混合。
本申请人的发明的其它利益对阅读本说明书的本领域的技术人员是显而易见的。
附图说明
图1为描述化合物在使用CDS的D2-CHO细胞上的激动作用的图。
图2a为描述式I化合物对驯化大鼠的D-安非他明高运动性的作用的图。
图2b为描述对照化合物C3对驯化大鼠的D-安非他明高运动性的作用的图。
图3a为描述使用阿立哌唑的条件回避反应(CAR)测定结果的图。
图3b为描述使用式I化合物的CAR测定结果的图。
图3c为描述使用氟哌啶醇的CAR测定结果的图。
图3d为描述使用对照化合物C3的CAR测定结果的图。
图4a为描述使用式I化合物的僵直性昏厥小鼠模型(Catalepsy Mice Model)结果的图。
图4b为描述使用对照化合物C3的僵直性昏厥小鼠模型结果的图。
图5显示了作为R异构体的式I化合物的分子结构。
具体实施方式
优选实施方案的这种详细描述的目的仅是使本领域其他技术人员熟知本申请人的发明、其原理和其实践应用，以便使本领域其他技术人员可适应和应用本发明的多种形式，这是因为它们可能最适于具体用途的要求。在指明本发明的优选实施方案时，这种详细描述及其具体实施例仅意在用于示例性说明的目的。因此，本发明不限于在本说明书中描述的优选实施方案，并且可进行各种修改。
本发明涉及式I化合物及其盐(特别是药用盐)：
已观察到式I化合物具有其它结构相似的化合物不具备的特性，所述的其它化合物诸如(S)-对映异构体和将式I的乙基胺部分用其它单烷基氨基或者二烷基氨基部分代替的化合物。
在研究D2配体的过程中，式I化合物被鉴别和发现为具有优于其对映异构体和其它类似物的出人意料的D2-介导的特性。已观察到式I化合物具有以下作用的组合：相对强效的D2受体拮抗作用和可测量水平的D2部分激动作用。认为D2部分激动作用减轻D2-介导的副作用，诸如高催乳素血症和EPS。示例性D2部分激动剂是阿立哌唑，市场商品名为
Figure BPA00001206693400032
阿立哌唑已显示相比于具有D2拮抗特性而部分激动作用的抗精神病药(例如，利培酮和氟哌啶醇)较小的引起高催乳素血症的倾向性。
式I化合物(或者其药用盐)通常可用于下述方法：通过给予治疗有效量的式I化合物或者其盐来治疗患有多巴胺相关中枢神经系统疾病(例如，精神分裂症(schizophrenia)；帕金森病(Parkinson’s disease)；图雷特综合征(Tourette’s Syndrome)；高催乳素血症；和药物滥用(drug abuse)，诸如酒精或者可卡因的滥用)的哺乳动物，尤其是人。可治疗的其它预期的中枢神经系统疾病包括例如，重症抑郁性障碍(“major depressive disorder，MDD”)和双相性精神障碍。
药用盐包括用于给予患者式I化合物的盐。药用盐还包括可由式I化合物在体外或者体内形成的有用的盐。药用盐包括各种酸加成盐，诸如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐和富马酸盐。烷基磺酸(例如，CH3SO3 H)也通常适用于制备药用盐。一般而言，药用盐具有比所述盐可能具有的任何有害作用重要的一种或者多种益处。
药物组合物可通过以下方法制备：将式I化合物或者其药用盐与药用载体混合以得到药物制剂，所述的药物制剂每单位剂量包含治疗有效量的式I化合物。
可制备包含式I化合物或者其药用盐的组合物用于以单位剂型给予人和其它脊椎动物，所述单位剂型诸如，片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、无菌注射溶液剂或者混悬剂、口服溶液剂或者混悬剂、水包油乳剂和油包水乳剂和栓剂。对于口服给药，可制备固体或者液体单位剂型。对于制备固体组合物(例如，片剂)，化合物或者其药用盐可与常规成分混合，所述的常规成分诸如，滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙、硅酸镁铝、硫酸钙、淀粉、乳糖、阿拉伯胶、甲基纤维素和用作药物稀释剂或者载体的功能上类似的物质(functionally similar materials)。胶囊剂可通过以下方法制备：将化合物或者其药用盐与惰性药物稀释剂混合，并将该混合物填充入适当尺寸的硬明胶胶囊中。软明胶胶囊可通过以下方法制备：用可接受的植物油、轻质液体石蜡或者其它惰性油对化合物(或者其药用盐)的浆料用机器进行包囊来制备。
用于口服给药的液体单位剂型，诸如糖浆剂、酏剂和混悬剂，可通过以下方法制备：例如，将化合物或者盐与糖、芳香调味剂和防腐剂共同在水性媒介物中溶解以形成糖浆剂。混悬剂可用水性媒介物在助悬剂(诸如阿拉伯胶、西黄蓍胶、甲基纤维素等)的辅助下来制备。
对于胃肠外给药，液体单位剂型可使用化合物或者其药用盐和无菌媒介物来制备。在制备溶液剂时，化合物或者其药用盐可在水中溶解以用于注射并在填充入适当的小瓶或者安瓿瓶之前进行过滤法消毒，且封装。辅料，诸如局部麻醉药、防腐剂或者缓冲剂，也可在载体中溶解。在填充入小瓶之后可将组合物冷冻并在真空除去水。然后可将所得冻干的粉末在小瓶中定标并在用前复原(reconstitute)。
所述化合物及其药用酸盐通常具有有价值的药理性质，特别是对中枢神经系统的作用，包括对多巴胺受体(自身受体和突触后受体中的任意一种或者两者均有)的刺激作用或者多巴胺受体的抑制作用，因此提供部分激动活性。具有对在哺乳动物CNS的多巴胺受体的高内在效能的化合物及其盐被认为适用于治疗帕金森病，可进行单一疗法或者联合治疗(例如，与左旋多巴和卡比多巴联合治疗)。所述化合物和盐也被认为是抗高催乳素血症药物。具有对在哺乳动物CNS的多巴胺受体的低内在效能(部分激动剂、反激动剂和/或者拮抗剂)的化合物和盐被认为适用于治疗精神障碍，诸如精神分裂症。
可给药式I化合物或者其药用盐治疗在此提及的病症。精确的剂量和给药频率将依照以下因素而定：治疗的特定病症；治疗的病症的严重性；特定患者的年龄、体重和一般身体健康状况；患者可采用的其它药物治疗；和在本领域的技术人员所知的各种其它因素。因此，化合物或者其药用盐与药用载体、稀释剂或者缓冲剂可通过以治疗学量或者药理学量来给药，所述治疗学量或者药理学量有效地减轻就诊断的生理病症而言的中枢神经系统障碍。正如对本领域技术人员显而易见的那样，化合物或者其药用盐可通过以下方式给予人或者其它脊椎动物：例如，静脉内给药、肌内给药、局部给药、经皮给药(例如，通过皮肤贴片)、含服或者口服给药。
预期本申请描述的化合物和药用盐用于治疗神经精神障碍(neuropsychiatric disorder)，所述的疾病包括：例如，与精神病相关或导致精神病的病症、情绪和行为障碍、精神分裂症和精神分裂症谱群疾病(schizophrenia spectrum disorder)、在情感障碍情况下的精神障碍(psychotic disorders in the context of affective disorder)、抑郁、药物/药物治疗诱导的精神病(诸如帕金森精神病)、药物诱导的运动失调(帕金森病中的运动障碍)、在痴呆和精神障碍(由于一般医疗情况导致)情况下的精神病和行为失常，或者它们的组合。
预期化合物及其药用盐也用于治疗一种或多种焦虑障碍(anxiety disorder)，所述的障碍包括：例如，不伴有广场恐怖的惊恐性障碍(panic disorder without agoraphobia)、伴有广场恐怖的惊恐性障碍、没有惊恐性障碍史的广场恐怖、特异性恐怖症(specific phobia)、社交恐怖症(social phobia)、强迫症(obsessive-compulsive disorder)、应激相关的障碍(stress related disorders)、创伤后应激障碍(post traumatic stress disorder)、急性应激障碍(acute stress disorder)、广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)或一般医疗情况引起的广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder due to a general medical condition)。
预期化合物及其药用盐也用于治疗一种或多种情绪障碍(mood disorder(s))，所述的障碍包括但不限于：a)一种或多种抑郁症(depressive disorder(s))，包括但不限于一种或多种重症抑郁性障碍和一种或多种情绪恶劣性障碍(dysthymic disorder(s))；b)双相性抑郁症(bipolar depression)和/或者双相性躁狂症(bipolar mania)(包括但不限于I型双相性障碍(bipolar i))，包括但不限于那些伴有躁狂、抑郁或者混合发作的障碍，和II型双相性障碍(bipolar ii)；c)一种或多种循环性气质障碍(cyclothymiac’s disorder(s))；和d)由于一般医疗情况导致的一种或多种情绪障碍。
预期通过给予需要治疗的患者或者受试者(例如，人或者动物诸如狗)治疗有效量的式I化合物或者其药用盐实现治疗。包含式I化合物或者其药用盐以及一种或者多种药用载体和/或者稀释剂的药物组合物通常可用于治疗的目的。
式I化合物或者其药用盐或者包含式I化合物或者其药用盐的药物组合物可以与选自下述的另外一种或多种药物活性化合物同时、依次或分开给药：
(i)抗抑郁药包括，例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、thionisoxetine、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等同物及药物活性的异构体和代谢物。
(ii)非典型的抗精神病药，包括例如喹硫平(quetiapine)及其药物活性异构体和代谢物；
(iii)抗精神病药，包括例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、paliperidone、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirones)、苯并二氮类(benzodiazepines)、巴比妥酸盐类(barbiturates)如阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸钾(clorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(v)抗惊厥药，包括例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(vi)治疗阿尔兹海默病的药物，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(vii)治疗帕金森病的药物，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、罗平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰(rasagiline)、comP抑制剂类(comP inhibitors)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂(A-2inhibitors)、多巴胺再摄取抑制剂(dopamine reuptake inhibitors)、NMDA拮抗剂(NMDA antagonists)、烟碱激动剂(Nicotine agonists)、多巴胺激动剂(Dopamine agonists)和神经元氧氮化物合酶抑制剂(inhibitors of neuronal nitric oxide synthase)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(viii)治疗偏头痛的药物，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(ix)治疗中风的药物，包括例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(x)治疗尿失禁的药物，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(xi)治疗神经性疼痛的药物，包括例如加巴喷丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(xii)治疗伤害性疼痛的药物，包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(xiii)治疗失眠的药物，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqual one)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、咯来米特(roletamide)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物，和
(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂(lithium)、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米(verapamil)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。
-般而言，式I化合物(或者其盐)和其它活性化合物的给药量是充足的，从而当组合使用时，它们提供一种或者多种预期的疗效。该量可典型地通过本领域的技术人员确定。例如，在某些实例中，该量可通过从上文针对式I化合物(或者其盐)描述的剂量和认可的或者公开的其它药用活性化合物的剂量范围开始来确定。
式I化合物或者其药用盐可如本申请描述的方法制备。各种可替换的试剂和反应条件的改变对本领域技术人员而言是显而易见的。
可理解的是式I化合物或者其盐可以溶剂化(例如，水合物)，以及非溶剂化形式存在。可理解的是本发明包括具有上面提及的活性的所有这些溶剂化形式。
缩写列表
AcOH         乙酸
DIEA         二异丙基乙胺
EtOAc        乙酸乙酯
Et2O         乙醚
NMR          核磁共振
HPLC         高效液相色谱法
LCMS         液相色谱质谱分析法
NaOAc        乙酸钠
NBS          N-溴代琥珀酰亚胺
Sat’d aq    饱和水溶液
TLC          薄层色谱法
NOEL         无可观察的作用水平
ELISA        酶联免疫吸附测定
MED          最小有效剂量
s.c.         皮下
p.o.         口服
i.p.         腹膜内
CDS          细胞介电光谱法(cellular dielectric spectroscopy)
实施例
下述的实施例仅为本发明的实施方案的示例说明，并且决不限于本公开的其余部分。
实施例1.(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺的合成
下述方案A示例说明了用于合成(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺的方法。
方案A
本合成如下进行：
步骤A.((S)-5-溴代-二氢化茚-2-基)-氨基甲酸苄基酯的合成
Figure BPA00001206693400112
向在冰浴中冷却的(S)-5-溴代-二氢化茚-2-基胺(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐(109.6g，246.8mmol，如通过在Adv.Synth.Catal.2001，343，pp 461-472中给出的方法制备)在CH2Cl2(1L)中的混悬液中加入DIEA(10mL，617mmol)，接着在5-10分钟内逐滴加入氯甲酸苄基酯(36.5mL，259mmol)。将该混合物搅拌2小时，在此时间内加入H2O(100mL)。分离各相并将有机相用1MHCl(约100mL)、H2O(约100mL)和饱和NaHCO3水溶液(约100mL)、H2O(约100mL)和饱和NaCl水溶液(约100mL)洗涤，然后浓缩。将得到的黄色固体用Et2O(约50mL)研磨，经真空滤过收集，并用Et2O(约10-20mL)清洗。对得到的固体进行空气干燥，得到((S)-5-溴代-二氢化茚-2-基)-氨基甲酸苄基酯(82.6g，239mmol，97％)。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：2.84-2.70(m，2H)，3.20-3.04(m，2H)，4.32-4.23(m，1H)，5.02(s，2H)，7.15(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40-7.28(m，7H)，7.61-7.57(m，1H).
步骤B.((S)-5-溴代-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯的合成
Figure BPA00001206693400121
在氮气下将((S)-5-溴代-二氢化茚-2-基)-氨基甲酸苄基酯(86.1g，249mmol)在无水DMF(300mL)中的溶液在冰浴中冷却。以每份5g加入NaH(14.8g，370mmol的60％于矿物油中的分散体)，并在最后的NaH加入完成后使混合物搅拌30分钟。历时1分钟以快速流的方式(in a fast stream)加入碘乙烷(40.3g，20.4mL，258mmol)。移除冰浴并将反应混合物搅拌4小时，在此时间点将其在冰浴中冷却，然后小心地用H2O淬灭，这导致气体放出(gas evolution)。将反应混合物用H2O稀释至约1L，并用己烷萃取(3次，总体积为约1L)。将合并的有机相用H2O洗涤两次(每次约200mL)，并通过滤纸滤过。将滤液浓缩为棕色油状物，其通过硅胶色谱法进行纯化(用0-20％EtOAc/乙烷洗脱)，得到((S)-5-溴代-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯(86.9g，232mmol，93％)。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：1.05(t，J＝6.9Hz，3H)，3.14-2.94(m，4H)，3.24(q，J＝7.0Hz，2H)，4.71-4.64(m，1H)，5.09(s，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.28(m，7H).
步骤C.[(S)-5-(二苯亚甲基-氨基)-二氢化茚-2-基]-乙基-氨基甲酸苄基酯的合成。
Figure BPA00001206693400122
在配备有冷凝器和温度计的烘干的1L三颈烧瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.957g，2.14mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(2.038g，4.27mmol)和甲苯(150mL)，得到棕色混合物。将所得混合物用氮气净化20分钟并在氮气下回流20分钟。将棕色溶液冷却至60℃。加入叔丁醇钠(16.43g，171.00mmol)，接着通过双头注射针(double-tipped needle)加入经氮气净化(20分钟)的((S)-5-溴代-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯(32g，85.50mmol)和再蒸馏的二苯甲酮亚胺(17.04g，94.05mmol)在甲苯(80mL)中的溶液。升温15℃，且混合物变稠。将含有该溶液的空烧瓶用甲苯(20mL)清洗，并将洗液通过双头注射针加入到反应混合物中。将反应混合物在60-65℃搅拌4h。然后冷却至室温并通过硅藻土层(layer of diatomaceous earth)滤过。将滤饼用甲苯(约100mL)清洗。将黑褐色滤液蒸发。产物[(S)-5-(二苯亚甲基-氨基)-二氢化茚-2-基]-乙基-氨基甲酸苄基酯无需进一步纯化即可在下一步使用。
步骤D.((S)-5-氨基-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯的合成
Figure BPA00001206693400131
在1L圆底烧瓶中将[(S)-5-(二苯亚甲基-氨基)-二氢化茚-2-基]-乙基-氨基甲酸苄基酯(上一步的粗品)在甲醇(350mL)中溶解。加入羟胺盐酸盐(8.91g，128.25mmol)和NaOAc(14.03g，171.00mmol)。将所得混悬液在室温搅拌过夜。将混悬液滤过，并将滤液蒸发。将残留物在CH2Cl2(300mL)中搅拌5分钟并滤过。将滤饼用CH2Cl2(50mL)清洗并将滤液蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化(用0-30％EtOAc/己烷洗脱)，得到((S)-5-氨基-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯(24.95g，80.38mmol，94％)，其为金色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：1.04(t，J＝7Hz，3H)，2.79-2.93(m，4H)，3.21(q，J＝7Hz，2H)，4.66(p，J＝8Hz，1H)，4.79(s，br，2H)，5.09(s，2H)，6.36(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，7.29-7.38(m，5H).
步骤E和F.((R)-2-苯甲酰基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-6-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯.HBr的合成
Figure BPA00001206693400141
在2L三颈烧瓶中加入((S)-5-氨基-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯(36.26g，116.82mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液。加入异硫氰酸苯甲酰酯(19.64g，120.33mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液，内部温度从17℃升至32℃。将所得浅褐色溶液搅拌1.5小时。反应的完成通过TLC(硅胶，用25％EtOAc/己烷洗脱)确认。历时10分钟加入NBS(21.42g，120.33mmol)在CH2Cl2(700mL)中的溶液。温度从19℃升至25℃。再继续搅拌30分钟。加入CH3CN(500mL)，并将溶液蒸发至约400mL。加入CH3CN(400mL)。将固体滤过，用CH3CN(200mL)洗涤，并在真空干燥直到无溶剂滴下。将湿固体在CH2Cl2(600mL)中溶解。加入CH3CN(500mL)，并将所得溶液蒸发至约400mL。再加入CH3CN(200mL)并将固体滤过，用CH3CN(200mL)洗涤，并在真空干燥得到((R)-2-苯甲酰基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-6-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯.HBr(35g，63.35mmol，54％)，其为淡黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：1.08(t，J＝7Hz，3H)，3.11-3.23(m，4H)，3.28(q，J＝7Hz，2H)，4.78(p，J＝8Hz，1H)，5.11(s，2H)，7.27-7.40(m，5H)，7.56(t，J＝7.75Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.66(t，J＝7.25Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.13(d，J＝8Hz)，12.76(s，br，1H，HBr)
步骤G.N-((R)-6-乙基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2-基)-苯甲酰胺.2HBr的合成
Figure BPA00001206693400142
向1L圆底烧瓶中加入氢溴酸(33％在AcOH中的溶液，500mL)和三异丙基甲硅烷(34.5mL，168.41mmol)。将混合物搅拌并加入((R)-2-苯甲酰基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-6-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯.HBr(34.5g，62.45mmol)。将所得混悬液在室温搅拌2小时。将反应混合物蒸发至约100mL。加入Et2O(500mL)，并将固体滤过，用新鲜的Et2O(250mL)洗涤，并干燥。得到31.07g(62.23mmol，99.6％)N-((R)-6-乙基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2-基)-苯甲酰胺.2HBr，其为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：1.24(t，J＝7.25Hz，3H)，3.05-3.10(m，2H)，3.14-3.20(m，2H)，3.39-3.45(m，2H)，4.10(p，J＝6.75Hz，1H)，7.57(t，J＝7.75Hz，2H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.91(s，1H)，8.13(d，J＝7.75Hz，2H)，8.69(s，br，2H)，12.79(s，br，1H，HBr)
步骤H.(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺.2HBr的合成
Figure BPA00001206693400151
向2L圆底烧瓶中加入N-((R)-6-乙基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2-基)-苯甲酰胺.2HBr(31.0g，62.09mmol)和48％氢溴酸(500mL)，得到混悬液。将反应混合物加热至回流并在1.5小时后变为澄清溶液。反应的完成通过在6小时的回流后经LCMS监测的起始物质的消失来确认。在减压条件下除去挥发物。将残留物在CH3CN(1L)中搅拌10分钟，滤过，并用新鲜的CH3CN(250mL)洗涤。将产物在真空干燥得到24.9g(63.01mmol，101％)(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺.2HBr，其为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：1.23(t，J＝7.25Hz，3H)，3.00-3.06(m，2H)，3.08-3.14(m，2H)，3.31-3.38(m，2H)，4.06(p，J＝7Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.71(s，1H)，8.74(s，br，3H)，8.92(s，br，2H)
步骤I.(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺的合成
Figure BPA00001206693400152
在2L圆底烧瓶中将(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺.2HBr(54.2g，137.12mmol)在H2O(800mL)中溶解得到淡黄色溶液。将溶液通过1.0μm GMF-150注射器式滤器(syringe filter)滤过。历时10分钟加入2.5N NaOH水溶液(121mL，301.66mmol)。将沉淀的固体滤过并用H2O(约600mL)洗涤直到洗涤物的pH达到6.5。将固体在真空干燥得到30.5g(130.71mmol，95％)(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺，其为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：1.02(t，J＝7Hz，3H)，2.58-2.67(m，4H)，3.05(dt，J＝6.5，15.5Hz，2H)，3.51(p，J＝7Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.21(s，2H)，7.40(s，1H).
实施例2.(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺的放大(scale-up)合成
反应方案A规模放大约十倍。放大反应以类似于进行反应方案A的方式进行，除了规模和下述的差异：
在步骤A中的方法的放大形式中，溶剂由CH2Cl2变为乙腈。如此一来使得通过加入水和之后将产物滤过来进行产物分离。该放大方法受益于萃取工序(extractive workup)的缺失和卤代溶剂的缺失。
在放大方法中，可确定的是在步骤C中的蒸馏二苯甲酮亚胺过程不是必要的。因此，省略蒸馏过程，未损害亚胺的形成。
在放大方法中的步骤E和F中，将粗品水解产物在甲苯中溶解而不是在CH2Cl2中溶解。将副产物滤出，并将甲苯滤液通过硅胶色谱法进行纯化(先后用EtOAc(1-3％)/甲苯和EtOAc(5-25％)/己烷洗脱)。
在放大方法中，步骤G的纯化通过将固体(1168g)在CH3CN(10体积，12L)和CH2Cl2(2体积，2L)中混悬来完成。将混悬液回流2小时并将3L溶剂历时2小时通过蒸馏除去。将馏出物冷却过夜。通过滤过收集固体并干燥。将上述过程重复进行第二次以完成终产物的纯化。
在放大方法的中和步骤(步骤I)中，将二氢溴酸盐(756.6g)在10L蒸馏水中溶解并通过硅藻土层滤过。将该溶液历时2小时逐滴加入至5L 1NKOH溶液并再搅拌2小时。通过滤过收集固体并用蒸馏水洗涤四次，然后真空干燥得到预期产物，收率约为82％。
实施例3.体外测定过程
对D2受体的亲和力(Ki)用[3H]-雷氯必利(raclopride)结合测定法来测量。D2拮抗作用(IC50)用GTPγS测定法来测量。然而GTPγS测定法无法在本发明人或者其他人的操作中来检测阿立哌唑的激动作用(Jordon S，et.al.，“Dopamine D2 receptor partial agonists display differential or contrastingcharacteristics in membrane and cell-based assays of dopamine D2 receptor signaling，”Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，31(2)：348-56(March30，2007)；Epub October 27，2006)。这强调了使用GTPγS测定法来鉴别D2部分激动剂的限制。测量细胞信号传导(诸如cAMP和跨细胞层的细胞外阻抗)的更下游(downstream)的水平的测定法倾向于更敏感地检测激动作用以提供可靠的D2部分激动剂的激动作用。跨细胞层的细胞外阻抗的改变可通过细胞介电光谱法(CDS)使用CellKey仪器来测量。本发明人观察到来源于CDS测定的D2激动剂的数据与那些来源于cAMP测定的数据充分相关，变化很小。因此，CDS用于测量D2部分激动剂的激动活性。最大的激动作用(Emax)与最大的多巴胺作用相关。下述讨论提供了本测定和结果的描述。
体外测定过程
用多巴胺D2受体稳定转染的CHO-K1细胞在试验中使用的并保持在补充有2mM L-谷氨酰胺、10％FBS和500μg/ml潮霉素的Ham’s F12培养基中。
D2受体结合测定
测试化合物在D2受体上替代3H-雷氯必利的能力在来源于D2转染CHO细胞(最大结合率(Bmax)13pmol每mg蛋白)的膜上确定。测定使用标准96孔玻璃纤维滤器板以保留被受体结合的放射性配体。在将液体闪烁体(liquid scintillant)加入到每个孔后，保留的3H在TopCount闪烁平板计数器中确定。使用竞争曲线分析来评价化合物的效能，得到计算出的Ki值。
D2受体体外功能测定
GTPγS测定基本上通过Lazareno所述的方法(Lazareno，S.，(1999)Measurement of agonist-stimulated[35S]-GTPγS binding to cell membranes.Methods in Molecular Biology 106：231-245)进行。化合物的拮抗活性通过确定测试化合物阻断多巴胺刺激的[35S]-GTPγS与来源于D2稳定转染的CHO细胞的细胞膜结合的能力来确定。然而本测定对激动活性不是非常敏感。因此使用另外的更敏感的技术。
细胞介电光谱法(CDS)用于使用CellKey仪器来测量D2部分激动剂的激动活性。CellKey仪器测量在跨细胞层的细胞外阻抗的改变。在本测定中，该受体的阻抗(正dZiec值)的增加表明激动作用。使用剂量响应曲线分析来评价化合物的效能和功效/内在活性，得到EC50和Emax(曲线峰值)值。由化合物引起的细胞响应的特异性通过将所述化合物在细胞上测试来确定，所述的细胞已经用1μM雷氯必利预孵育，雷氯必利是一种沉默的D2特异性拮抗剂，其阻断由D2受体介导的下游作用并在测定中单独测试时与缓冲基线(buffer baseline)相同。实验设计通常描述在：Peters，M.F.et al，“Evaluation of Cellular Dielectric Spectroscopy，a Whole-Cell，Label-Free Technology for Drug Discovery on Gi-Coupled GPCRs，”J Biomol Screen 2007，Apr；12(3)：312-9.Epub 2007Feb 16.doi：10.1177/1087057106298637中。
结果
结果是出人意料的：作为部分激动剂的式I化合物的性质与其对映异构体(C1)以及其它的结构类似物是不同的。结果在图1和表1(平均值±标准偏差)中显示。
表1
体外测定结果
Figure BPA00001206693400181
Figure BPA00001206693400191
NA*：在测定中是无活性的(低于测定偏差的3×SD)。
另外，用CDS测定完成的操作是用于证明式I化合物显示的D2部分激动作用被D2拮抗剂雷氯必利特异性阻滞，证实了D2-介导的对式I化合物的响应。
实施例4.体内测定实验性测试过程
额外的体内研究支持了上面讨论的体外作用，表明本化合物用作抗精神病药并将其与其(S)-对映异构体和其它结构类似的化合物区分。
D-安非他明诱导的在驯化大鼠模型中的高运动活性(LMA)
LMA在雄性Long Evans大鼠中使用包括驯化状态的范例进行评估，接着给予1mg/kg的D-安非他明。在称重和置于活动室之前，允许动物适应试验室环境1小时。在LMA测量开始30分钟后，将动物暂时移开，皮下给予不同剂量(μmol/kg)的媒介物或者测试药物，并将其移回至室中。30分钟后，将动物再次移开并给予剂量为1mg/kg(s.c.)的载体或者D-安非他明。在将动物移回至活动室后，对LMA评估60分钟。在给予D-安非他明之前，将氟哌啶醇(0.1mg/kg，在H2O中溶解)皮下给药15分钟。对在D-安非他明给药之后的总体移动距离进行统计分析，适当时使用ANOVA和Tukey’s posthoc分析。所有值以平均值(Mean)和标准偏差(SD)表示。
抗精神病药导致LMA的反转。发现式I化合物在本测定中是有活性的(MED 3μmol/kg)，如同C3(MED 10μmol/kg)，这进一步支持了观察到的体外D2拮抗作用和作为抗精神病药的用途。图2a和2b显示了式I化合物和化合物C3对驯化大鼠的D-安非他明高运动性的作用。
条件回避反应(CAR)测定
对雄性Long-Evans大鼠进行训练：在接受听觉和视觉刺激后，大鼠横穿至标准往返移动笼(standard shuttle cage)的对侧，以回避将电击传递至笼底部。每日实验期间包括至多80次试验。如果传递了电击，动物经常通过横穿至笼对侧而有机会逃脱电击。在测试前60分钟给药(通过s.c.或者p.o.途径)且记录回避和逃脱电击试验的百分率。图3a、3b、3c和3d显示了式I化合物、对照化合物C3和两种已知的抗精神病药的数据。
CAR测定对抗精神病药(D2拮抗剂)敏感。式I化合物在剂量至多为100μmol/kg时对该抗精神病药动物模型(通过电击回避测量)有效，而没有运动性损伤(motor impairment)(通过电击逃脱测量)。相反地，对照化合物C3和其它抗精神病药，诸如氟哌啶醇和阿立哌唑尽管在动物模型中是有效的，但显示了运动性损伤。当对式I的D2选择性化合物和C3进行比较时，结果显示式I的D2部分激动作用减轻了运动性损伤。阿立哌唑也显示运动性损伤，最有可能地是由于其非D2药理学活性。
僵直性昏厥测定
对CF-1雄性小鼠或者Sprague Dawley大鼠给予(经i.p.、p.o.或者s.c.途径)给定浓度的测试化合物或者媒介物。对于阳性对照，经常对一组小鼠给予(s.c.)剂量为2mg/kg的氟哌啶醇。在给药后60分钟和4小时，实验人员小心地将每个动物的两个前爪(forepaw)置于一个金属棒(直径为4mm)上，所述的金属棒在测试底板上5cm处水平固定。记录每个小鼠保持初始前爪在金属棒位置(僵直位姿(cataleptic pose))的时间长度(以秒计)。最大的截止观测时间为60秒。每剂量组的结果以平均值(以秒计)表示。
对于某些上市的抗精神病药而言EPS是常见的副作用，这被认为是D2介导的。僵直性昏厥是一种特征为肌强直以及姿势固定的的病症，并且用作动物模型以预测人类EPS的运动不能和强直状况。氟哌啶醇是一种典型的抗精神病的D2拮抗剂，具有在患者中高危的EPS发生率，在大鼠和小鼠中诱导僵直性昏厥。式I化合物在剂量至多为100μmol/kg时，在大鼠或者小鼠中不显示僵直性昏厥，所述的剂量明显高于在LMA或者CAR测定中出现效能的剂量。当在小鼠中的给药剂量在30μmol/kg时，C3显示僵直性昏厥。因此，这些结果表明式I的D2部分激动作用减轻了僵直性昏厥，同样也表明了减轻EPS。图4a和4b显示了小鼠僵直性昏厥测定的结果。
催乳素测定
如上面讨论的，高催乳素血症是一种可在给予D2拮抗剂后观察到的副作用。相反地，给予受试人D2激动剂导致了在血中的催乳素水平的大量降低(低催乳素血症)。强效的D2拮抗剂，诸如利培酮，可导致在啮齿动物和人类的血液中催乳素水平的大量升高。在人类中，效力较小的拮抗剂诸如氯氮平或者喹硫平的使用导致了催乳素水平的少量的、瞬时的增高，其通常不具有显著的临床影响。给予部分激动剂阿立哌唑导致了在大鼠中的血中催乳素水平的少量增高，但在人类中导致了催乳素水平的少量减少。由于在本发明人的操作中或者在文献中发现明显的大鼠和人类之间的相关性的缺失，本发明人不确信大鼠的催乳素测定完全预测了在人类中的作用。然而，进行所述测定以评估式I和对照化合物对在大鼠中的催乳素水平的作用。
雄性Sprague Dawley大鼠经皮下给予媒介物或者测试化合物。在给药之后一小时收集躯干血液并对血浆通过ELISA测定进行评价，以确定催乳素水平。
在本发明人的测试中，所有测试的化合物对大鼠血浆催乳素水平具有显著的作用。利培酮是最强效的，具有为0.07μmol/kg的不可观测的作用水平(no observable effect level，NOEL)。剂量为0.2μmol/kg的利培酮给药产生了可靠的高催乳素血症并且本剂量因此用作于阳性对照交叉试验。对阿立哌唑的NOEL的测定为2.2μmol/kg。式I具有的NOEL为3μmol/kg。在这些试验条件下C3具有的NOEL为10μmol/kg。
实施例5.式I化合物的绝对构型的确定
向(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-胺(约100mg)的样品中加入小体积的甲醇。该体积恰好足够溶解样品。加入约等体积的甲基叔丁基醚。该溶液被稍微覆盖并允许缓慢蒸发。这得到了结晶，其在单晶X射线分析中使用。得到无色的针状结晶，并按照原样使用。衍射数据在约翰霍普金斯大学(John Hopkins University)的OXFORD Xcalibur3衍射仪上收集，对结晶结构进行解析且用SHELXTL软件包精修。数据在下面的表2和3中显示。
表2
式I化合物的结晶数据和结构精修
Figure BPA00001206693400221
表3
式I化合物的键长和键角[°]
  C(1)-N(1)   1.306(3)
  C(1)-N(2)   1.343(3)
  C(1)-S(1)   1.755(3)
  C(2)-N(1)   1.394(3)
  C(2)-C(3)   1.396(4)
  C(2)-C(10)   1.416(3)
  C(3)-C(4)   1.384(3)
  C(4)-C(8)   1.398(3)
  C(4)-C(5)   1.510(4)
  C(5)-C(6)   1.539(3)
  C(6)-N(3)   1.471(3)
  C(6)-C(7)   1.545(4)
  C(7)-C(8)   1.508(3)
  C(8)-C(9)   1.388(3)
  C(9)-C(10)   1.388(3)
  C(10)-S(1)   1.740(2)
  C(11)-N(3)   1.475(4)
  C(11)-C(12)   1.511(4)
  N(1)-C(1)-N(2)   125.6(2)
  N(1)-C(1)-S(1)   116.10(19)
  N(2)-C(1)-S(1)   118.3(2)
  N(1)-C(2)-C(3)   125.4(2)
  N(1)-C(2)-C(10)   115.1(2)
  C(3)-C(2)-C(10)   119.5(2)
  C(4)-C(3)-C(2)   118.3(2)
  C(3)-C(4)-C(8)   121.5(2)
  C(3)-C(4)-C(5)   128.2(2)
  C(8)-C(4)-C(5)   110.2(2)
  C(4)-C(5)-C(6)   103.0(2)
  N(3)-C(6)-C(5)   113.6(2)
  N(3)-C(6)-C(7)   111.7(2)
  C(5)-C(6)-C(7)   104.4(2)
  C(8)-C(7)-C(6)   103.0(2)
  C(9)-C(8)-C(4)   121.4(2)
  C(9)-C(8)-C(7)   128.4(2)
  C(4)-C(8)-C(7)   110.1(2)
  C(8)-C(9)-C(10)   117.1(2)
  C(9)-C(10)-C(2)   122.2(2)
  C(9)-C(10)-S(1)   128.50(19)
  C(2)-C(10)-S(1)   109.25(18)
  N(3)-C(11)-C(12)   110.8(2)
  C(1)-N(1)-C(2)   110.4(2)
  C(6)-N(3)-C(11)   112.1(2)
  C(10)-S(1)-C(1)   89.09(12)
分子的绝对构型通过使用分子中的S原子的不规则分散(anomalous dispersion)来确定。发现该分子是(R)-异构体(绝对构型参数为11))。见图5。
实施例6.(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺的供选合成
下述方案B示例说明了用于合成(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺的供选方法6。
方案B
Figure BPA00001206693400241
本合成如下进行。
步骤A.N-(2，3-二氢-5-硝基-1H-茚-2-基)乙酰胺的合成
将2-氨基-5-硝基1，2二氢化茚-HCl(33kg，160摩尔)、乙酸乙酯(240kg，2270摩尔)和三乙胺(31kg，310摩尔)在18-25℃加入到反应器中。将所得混合物在此温度范围搅拌≥15分钟。将乙酸酐(18kg，180摩尔)在乙酸乙酯(60kg，680摩尔)中溶解，然后在18-30℃历时≥30分钟加入到反应器中。然后，将混合物在18-30℃搅拌≥30分钟。收集IP样品用于分析。
将一级工业用水(Process grade 1 water)(67kg，3970摩尔)加入到反应器中。将混合物在18-30℃搅拌≥15分钟。然后关闭搅拌器≥15分钟以允许各相分离。移去下层水相并弃去。然后将乙酸乙酯在约77℃和大气压条件下馏出直到得到130±10L的体积。在50-70℃历时≥2小时的时间加入庚烷(114kg，1140摩尔)。当加料开始时，产物几乎立即开始沉淀。将结晶混悬液历时≥1小时的时间冷却至18-25℃，然后搅拌≥30分钟。将结晶混悬液在离心机中滤过。仍有多块产物留在反应器中，因此将母液再循环至反应器中并再次离心。将滤过的产物用庚烷(57kg，570摩尔)洗涤。将所得产物在真空盘架干燥器中在65℃干燥。在8小时的干燥之后收集样品用于检验残留溶剂。将产物填充在具有双重PE袋衬圈(double PE-bag liner)的纤维圆筒(fiber drum)中并取样分析。在干燥后将全部的62.4kg产物分离。
步骤B.N-(2，3-二氢-5-(苯基甲酰氧基硫脲-3-基)-1H-茚-2-基)乙酰胺的合成
Figure BPA00001206693400251
将N-(2，3-二氢-5-硝基-1H-茚-2-基)乙酰胺(31kg，140.6摩尔)和甲醇(380 L，9943摩尔)加入到反应器中并在25-30℃搅拌≥15分钟直到N-(2，3-二氢-5-硝基-1H-茚-2-基)乙酰胺溶解。将所得溶液转移到含有3％Pd/C催化剂(2.5kg)的第二个反应器中。在用甲醇(31L，764摩尔)清洗转移管后，还原反应通过以下条件开始：在温度为20-30℃和压力为3.0-3.5巴的H2气氛下加快混合物的搅动。继续按这些条件进行直到溶液停止消耗氢气。收集样品用于分析。
将催化剂滤出。滤液用甲醇洗涤，然后将其倒回至滤过的混合物中。然后将异硫氰酸苄基酯(22.5kg，138摩尔)在18-30℃历时≥30分钟的时间进行加料。将含有异硫氰酸苄基酯的玻璃容器用甲醇(5L，159摩尔)清洗，然后也将其倒回至反应器中。将所得混合物在20-30℃搅拌1-2小时，得到结晶混悬液。收集样品用于分析。将结晶混悬液经离心滤过。将滤过的产物用甲醇(31 L，758摩尔)洗涤。弃去母液和洗涤液。
步骤C.1-(2-乙酰胺基-2，3-二氢-1H-茚-6-基)硫脲的合成
Figure BPA00001206693400261
将N-(2，3-二氢-5-(苯基甲酰氧基硫脲-3-基)-1H-茚-2-基)乙酰胺(53kg，123.1摩尔)和甲醇(436L，10772摩尔)加入到反应器中并在25-35℃搅拌≥30分钟。然后加入百分之三十的甲醇钠(NaOMe，25kg，141.5摩尔)在甲醇中的溶液和额外的甲醇(10kg，313.1摩尔)。将所得溶液在25-35℃搅拌≥30分钟。收集样品用于分析。
将一级工业用水(220L，12222摩尔)在10-35℃加入到反应器中。然后将甲醇在真空下在小于等于50℃馏出直到收集到预期的体积(520L)。加入一级工业用水(90L，5015摩尔)和乙酸(1.5kg，16.7摩尔)使pH达到7-9。然后将所得混合物在25-35℃搅拌≥30分钟。将所得结晶混悬液经离心滤过。将滤过的产物用一级工业用水(90L，5015.3摩尔)洗涤。弃去母液和洗涤液。将产物在70℃使用真空转动干燥器(vacuum tumble dryer)干燥直到LOD≤1.0％。将产物填充在具有双重PE袋衬圈的纤维圆筒中并取样分析。在干燥后将全部的62.4kg产物分离。
步骤D.2-氨基-6-乙酰基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑的合成
Figure BPA00001206693400262
将三氟乙酸(316.48mL，4.19摩尔)加入到配备有温度探头、回流冷凝器、立式搅拌器(overhead stirrer)、氮气入口和250ml滴液漏斗的2L套层反应器(jacketted reactor)中。在搅拌时将三氟乙酸冷却至11-15℃。然后，历时7分钟加入1-(2-乙酰胺基-2，3-二氢-1H-茚-6-基)硫脲(86g，317.3毫摩尔)。在将混合物的温度稳定在11-15℃之后，历时3分钟加入甲磺酸(“MsOH，”79.12mL，1.21摩尔)。在将混合物的温度稳定在15-18℃之后，历时大于1小时的时间加入N-溴代琥珀酰亚胺(”NBS，”56.48g，317.3毫摩尔)和三氟乙酸(118.7mL，1.57摩尔)的溶液。将输送管(transfer line)用三氟乙酸(39.56mL，523.2摩尔)洗涤，也将其加入到混合物中。然后将混合物在20℃保持1.5小时。然后，收集样品用于分析。
将三氟乙酸通过真空蒸馏(由250毫巴逐渐减小到150毫巴，且套层温度设置在95℃)去除直到残留2.6rel体积。然后将混合物的温度冷却至20℃，并释放真空。历时3分钟的时间加入乙腈(237.4mL，4.53摩尔)。在将混合物冷却至5-15℃之后，历时15分钟的时间加入水(158.24mL，8.78摩尔)。将套层温度设置在95℃，然后在30-60分钟的时间内缓慢加入氢氧化铵(大致60g，0.6摩尔)。在额外的30-60分钟之后，历时30-60分钟的时间加入额外的氢氧化铵(大致60g，0.6摩尔)以使pH达到＞7.5。然后将混合物的温度升至53-57℃，并在此温度保持30分钟。历时25分钟的时间加入水(237.4mL，13.18摩尔)。然后，将混合物历时2小时的时间快速冷却(ramp-cooled)至19-22℃，然后在此温度再保持30分钟。将浆料滤过，并将滤饼先后用水(237.4mL，13.18摩尔)和乙腈(237.4mL，4.53摩尔)洗涤。将所得白色固体在真空烘箱中在50℃干燥，得到76.0g产物。收集样品用于分析。
步骤E.2-氨基-6-乙基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑的合成。
Figure BPA00001206693400271
将2-氨基-6-乙酰基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑(16.3g，60.0毫摩尔)和四氢呋喃(296.7mL，3.65摩尔)加入到配备有立式搅拌器、冷凝器、温度探头和氮气入口的套层反应器中。将混合物搅拌同时加热至温度＞55℃。在温度保持在55-60℃时，历时1小时的时间加入硼烷-甲基硫化物(Borane-methyl sulfide)复合物(25.13mL，269.89毫摩尔)。收集样品用于分析。
将混合物冷却至＜45℃。然后，历时90-120分钟的时间加入水(74.17mL，4.12摩尔)，同时搅拌混合物并将温度保持在40-45℃。在已加入1/5的水后将搅拌减缓，这是由于在加入1/4的水后有大块的固体形成。块状物最终碎裂至形成无色溶液。在加入水后，历时30分钟的时间内向反应容器中加入入盐酸(17.97g，179.9毫摩尔)同时将温度保持在40-45℃。然后，将混合物加热至温度为＞55℃，然后在此温度保持30分钟。在此时，混合物是混浊的、二相性的无色溶液。收集样品用于分析。然后停止搅拌，并使两相历时5分钟的时间分离。下层水相为黄色溶液，且上层THF相为无色溶液。弃去THF相。然后开始搅拌水相。然后历时50分钟的时间加入水(37.1mL，2.06摩尔)和乙腈(37.1mL，707.5毫摩尔)，同时将混合物的温度保持在50-60℃。然后在2小时的时间内加入氢氧化钾(22.43g，179.9毫摩尔)，同时将混合物的温度保持在50-60℃。在pH为3.5-4时，有淡黄色固体沉淀。在加入所有的氢氧化钾之后，pH达到12且混合物为精细的黄色混悬液。历时2小时的时间将混悬液冷却至20℃，然后滤过。将所得淡黄色滤饼用水(14.83mL，823.4毫摩尔)和乙腈(14.8mL，283.0毫摩尔)洗涤，然后再用水(26.7mL，1.48摩尔)和乙腈(2.97mL，56.6毫摩尔)洗涤。将所得白色固体在真空下在50℃干燥，得到52.9g产物。收集样品用于分析。
步骤F.(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺从外消旋化合物的拆分。
Figure BPA00001206693400281
将2-氨基-6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑(6g)在甲醇/二乙胺(240mL，100∶0.1)的溶剂中溶解。将所得溶液滤过并注射入HPLC柱(Chiralpak IA，Daicel Chemical/Chiral Technologies)中，其在下述条件下进行：
Figure BPA00001206693400282
(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺产物的保留时间约为20分钟。这产生具有≥97.6％ee的纯度的产物。5.6L含有该纯度的馏分在旋转式蒸发器上蒸干。所得固体残留物在异丙醇(3.57L)中重新溶解并在下述纯化过程中直接使用。
步骤G.(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺的纯化
将来源于步骤F(3.42kg，3.42L，0.06M，205.2毫摩尔)的粗品(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺溶液经20μm筛加入到具有冷凝器、机械搅拌器、温度探头和氮气入口的3L套层容器中。然后将输送管用异丙醇(95.8mL，1253毫摩尔)洗涤，也将所述洗涤液加入到容器中。在开始搅拌和准备用于减压蒸馏的容器之后，将压力减小到600毫巴并将温度升至75-80℃以开始蒸馏。当溶剂体积减小至13rel体积(rel vol)(650ml)时，停止蒸馏。然后，准备容器用于回流回收溶剂，并将混合物冷却至温度为70-72℃。将纯品(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺(383.0mg，1.64毫摩尔)分两份种晶，在第一份种晶平衡后开始第二份种晶。将所得浆料在温度为70-72℃时另外保持2小时，历时4小时的时间冷却至20℃，然后在此温度保持10小时。收集样品用于分析。(在某些实例中(特别是放大合成实例)，将浆料在20℃另外保持6小时，且在一些所述实例中，也接着加热至50℃且保持3小时。该额外步骤用于产生预期的结晶结构，并可重复。它们的用途依照例如，仪器、冷却速率、反应规模等的变化而定。)然后将浆料历时1小时的时间冷却至10℃，然后在此温度至少保持2小时。然后，将浆料在低真空滤过以对滤饼进行去溶剂(deliquor)。首先用异丙醇(37.64g，626.3毫摩尔)在温度为10-13℃洗去保留在容器上的固体，然后通过相同的滤器过滤。然后将所得合并的滤饼在真空烘箱中在50℃干燥至恒重。
在本专利的(包括权利要求)中的词语″包含(comprise)″、″包含(comprises)″和″包含(comprising)″是解释为包含地(inclusively)而不是排他地(exclusively)。本解释意在与在美国专利法中的这些词语所给的解释相同。
优选实施方案的上述详细描述的目的仅是使本领域其他技术人员熟知本申请人的发明、其原理和其实践应用，以便使本领域其他技术人员可适应和应用本发明的多种形式，这是因为它们可能最适于具体用途的要求。因此，本发明不限于上述实施方案，并且可进行各种修改。

Claims (16)

1.一种化合物或者其药用盐，其中该化合物在结构上符合式I：
2.一种组合物，其中该组合物包含权利要求1的化合物或者其药用盐。
3.权利要求2的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的式I化合物或者其药用盐。
4.权利要求1的化合物或者其盐，其用作药物。
5.权利要求1的化合物或者其盐在制备用于治疗多巴胺相关中枢神经系统疾病的药物的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述多巴胺相关中枢神经系统疾病选自：精神分裂症、帕金森病、图雷特综合征、高催乳素血症、药物滥用、重症抑郁性障碍和双相性障碍。
7.一种在需要治疗的患者中治疗多巴胺相关中枢神经系统疾病的方法，其中该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物或者其盐。
8.权利要求7的方法，其中所述多巴胺相关中枢神经系统疾病选自：精神分裂症、帕金森病、图雷特综合征、高催乳素血症、药物滥用、重症抑郁性障碍和双相性精神障碍。
9.一种制备权利要求1的化合物或者其盐的方法，其中该方法包括使N-((R)-6-乙基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2-基)-苯甲酰胺.2HBr与氢溴酸反应，所述的反应在足以得到(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺.2HBr的条件下进行。
10.权利要求9的方法，其中该方法还包括：
将得到的(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺.2HBr在水中溶解，以及
加入碱使(R)-N6-乙基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2，6-二胺沉淀析出。
11.权利要求9的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备N-((R)-6-乙基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2-基)-苯甲酰胺.2HBr，所述的方法包括使氢溴酸和三异丙基甲硅烷与((R)-2-苯甲酰基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-6-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯.HBr反应，所述的反应在足以得到N-((R)-6-乙基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-2-基)-苯甲酰胺.2HBr的条件下进行。
12.权利要求11的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备((R)-2-苯甲酰基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-6-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯.HBr，所述的方法包括使((S)-5-氨基-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯的溶液与异硫氰酸苯甲酰酯的溶液反应，所述的反应在足以得到((R)-2-苯甲酰基氨基-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-d]噻唑-6-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯.HBr的条件下进行。
13.权利要求12的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备((S)-5-氨基-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯，所述的方法包括使[(S)-5-(二苯亚甲基-氨基)-二氢化茚-2-基]-乙基-氨基甲酸苄基酯的溶液与羟胺盐酸盐和NaOAc反应，所述的反应在足以得到((S)-5-氨基-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯的条件下进行。
14.权利要求13的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备[(S)-5-(二苯亚甲基-氨基)-二氢化茚-2-基]-乙基-氨基甲酸苄基酯，所述的方法包括：
使三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯和甲苯反应得到中间体溶液；以及
在足以得到[(S)-5-(二苯亚甲基-氨基)-二氢化茚-2-基]-乙基-氨基甲酸苄基酯的条件下加入叔丁醇钠、经氮气净化的((S)-5-溴代-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯的溶液和二苯甲酮亚胺。
15.权利要求14的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备((S)-5-溴代-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯，所述的方法包括：
使冷却的((S)-5-溴代-二氢化茚-2-基)-氨基甲酸苄基酯的溶液与NaH在搅拌下反应；
在搅拌下加入碘乙烷；以及
萃取((S)-5-溴代-二氢化茚-2-基)-乙基-氨基甲酸苄基酯。
16.权利要求15的方法，其中该方法还包括通过以下方法制备((S)-5-溴代-二氢化茚-2-基)-氨基甲酸苄基酯，所述的方法包括使(S)-5-溴代-二氢化茚-2-基胺(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐与氯甲酸苄基酯反应。
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