SA109300120B1 - مركب (R)- N*6*- إيثيل- 6، 7- داي هيدرو- 5H- إندينو [5، 6- d] ثيازول- 2، 6- داي أمين وأستخدامة كمضاد لحالات الذهان - Google Patents
مركب (R)- N*6*- إيثيل- 6، 7- داي هيدرو- 5H- إندينو [5، 6- d] ثيازول- 2، 6- داي أمين وأستخدامة كمضاد لحالات الذهان Download PDFInfo
- Publication number
- SA109300120B1 SA109300120B1 SA109300120A SA109300120A SA109300120B1 SA 109300120 B1 SA109300120 B1 SA 109300120B1 SA 109300120 A SA109300120 A SA 109300120A SA 109300120 A SA109300120 A SA 109300120A SA 109300120 B1 SA109300120 B1 SA 109300120B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- ethyl
- compound
- indan
- benzyl ester
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 93
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 title description 11
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 6
- ABRFAISRUWHCFZ-PMERELPUSA-N benzyl n-[(2s)-5-(benzhydrylideneamino)-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]-n-ethylcarbamate Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)N(CC)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)C1=CC=C2N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ABRFAISRUWHCFZ-PMERELPUSA-N 0.000 claims description 6
- PDRHFARSTSCUDV-SFHVURJKSA-N benzyl n-[(2s)-5-bromo-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]-n-ethylcarbamate Chemical compound CCN([C@@H]1CC2=CC(Br)=CC=C2C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PDRHFARSTSCUDV-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 6
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 6
- BPPKFPQUGBCLFE-SFHVURJKSA-N benzyl n-[(2s)-5-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]-n-ethylcarbamate Chemical compound CCN([C@@H]1CC2=CC(N)=CC=C2C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BPPKFPQUGBCLFE-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 5
- XPZWDOUJCMGPAA-INIZCTEOSA-N benzyl n-[(2s)-5-bromo-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H]1CC2=CC=C(C=C2C1)Br)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XPZWDOUJCMGPAA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 3
- NOFAPZMUYXMZAS-OAHLLOKOSA-N n-[(6r)-6-(ethylamino)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[f][1,3]benzothiazol-2-yl]benzamide Chemical compound C([C@H](CC1=CC=2S3)NCC)C1=CC=2N=C3NC(=O)C1=CC=CC=C1 NOFAPZMUYXMZAS-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 2
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000001627 major depressive disorder 1 Diseases 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 11
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 11
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 9
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 7
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 6
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 5
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- 238000001566 impedance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 4
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 3
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950001518 raclopride Drugs 0.000 description 3
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 3,5-dichloro-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1OC WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 2
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 2
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N butabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940054010 other antipsychotics in atc Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229950003023 robalzotan Drugs 0.000 description 2
- MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N robalzotan Chemical compound C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)C(=O)N)C1CCC1 MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- KRMCYAONEGQNMQ-XXZMXANMSA-N (2s)-5-bromo-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;[(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2C[C@@H](N)CC2=C1.C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C KRMCYAONEGQNMQ-XXZMXANMSA-N 0.000 description 1
- LHYMPSWMHXUWSK-STZFKDTASA-N (2z)-4-(3,4-dichlorophenyl)-2-[[2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methylidene]thiomorpholin-3-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCS\1 LHYMPSWMHXUWSK-STZFKDTASA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C([C@H](O)N=1)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ICPHJSKVAZMKIV-QGZVFWFLSA-N (5r)-7,8-dimethoxy-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C1([C@H]2CN(C)CCC=3C=C(C(=CC=32)OC)OC)=CC=CC=C1 ICPHJSKVAZMKIV-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZEHYJZXQEQOSON-AATRIKPKSA-N (e)-1-chloro-3-ethylpent-1-en-4-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)(C#C)\C=C\Cl ZEHYJZXQEQOSON-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- QECAKYKTTYQVKX-RMKNXTFCSA-N (e)-3-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)\C=C\N2CC=CC2)=C1 QECAKYKTTYQVKX-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPQODZAOSWNHB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-(3-methyl-5-oxo-4H-imidazol-2-yl)urea Chemical compound CN1CC(=O)N=C1NC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 DWPQODZAOSWNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVZXBANNBNDOFW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylbutyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCCC1=CC=CC=C1 QVZXBANNBNDOFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWMWUUMCDZISK-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetrakis(trifluoromethyl)-1h-imidazol-4-amine Chemical compound NC1=NC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)NC1(C(F)(F)F)C(F)(F)F KYWMWUUMCDZISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXZJKVODWNYPKK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(C4=CC=CC=C4NC3=O)=O)CC2)=C1 FXZJKVODWNYPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCTRYMLLRKWXGF-UHFFFAOYSA-N 4-(butylamino)-1-ethyl-6-methyl-5-pyrazolo[3,4-b]pyridinecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound CCCCNC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1C=NN2CC PCTRYMLLRKWXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWVOEFLBOSSYGM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholinyl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 XWVOEFLBOSSYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYFHCFNBYQZGKW-BDQAORGHSA-N 8-[4-[[(3s)-5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]-propylamino]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN([C@H]1CC2=C(OC)C=CC=C2OC1)CCCCN(C(C1)=O)C(=O)CC21CCCC2 QYFHCFNBYQZGKW-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N Bifeprunox Chemical compound C=12OC(=O)NC2=CC=CC=1N(CC1)CCN1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 CYGODHVAJQTCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M CDP-choline(1-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-M 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057987 Desmodus rotundus salivary plasminogen activator alpha 1 Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010052805 Drug tolerance decreased Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N Halazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000768078 Homo sapiens Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRPUAKXMQAFCJ-UHFFFAOYSA-N Perlapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 PWRPUAKXMQAFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N Quazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=S)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C12 IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- YYQRGCZGSFRBAM-UHFFFAOYSA-N Triclofos Chemical compound OP(O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl YYQRGCZGSFRBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N Zolasepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C(N(N=C2C)C)=C2C=1C1=CC=CC=C1F GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 229940099983 activase Drugs 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003148 adinazolam Drugs 0.000 description 1
- GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N adinazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960000880 allobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 1
- 229950000420 alnespirone Drugs 0.000 description 1
- 229950003674 alonimid Drugs 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229950001957 bentazepam Drugs 0.000 description 1
- AIZFEOPQVZBNGH-UHFFFAOYSA-N bentazepam Chemical compound C1=2C=3CCCCC=3SC=2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 AIZFEOPQVZBNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRXCIONJWKSEA-UHFFFAOYSA-N benzoctamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 GNRXCIONJWKSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001303 benzoctamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229950009087 bifeprunox Drugs 0.000 description 1
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960003051 brotizolam Drugs 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002546 butalbital Drugs 0.000 description 1
- UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N butalbital Chemical compound CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- OKYDTGSQPZBYTF-UHFFFAOYSA-J calcium;magnesium;disulfate Chemical compound [Mg+2].[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OKYDTGSQPZBYTF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HLSLSXBFTXUKCY-UHFFFAOYSA-N capuride Chemical compound CCC(C)C(CC)C(=O)NC(N)=O HLSLSXBFTXUKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003152 capuride Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- UKFDTMNJMKWWNK-UHFFFAOYSA-N chembl2104165 Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N\C(=N\CC2CC2)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 UKFDTMNJMKWWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 229950000551 cloperidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M clorazepic acid anion Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)[O-])N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- ILVITZMPXQQPBD-OFAXGOBFSA-N crobenetine Chemical compound O([C@H](CN1[C@@H]2CC3=CC=CC=C3[C@@H](C2(C)C)CC1)C)CC1=CC=CC=C1 ILVITZMPXQQPBD-OFAXGOBFSA-N 0.000 description 1
- 229950005056 crobenetine Drugs 0.000 description 1
- 229950010040 cyprazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229950001282 desmoteplase Drugs 0.000 description 1
- UPMOVJBGNREKJV-CQOQZXRMSA-N dexclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)C)(O)C[C@@H]13 UPMOVJBGNREKJV-CQOQZXRMSA-N 0.000 description 1
- 229950005215 dexclamol Drugs 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005422 dichloralphenazone Drugs 0.000 description 1
- ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N dichloralphenazone Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000002825 dopamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000012717 electrostatic precipitator Substances 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950007566 elzasonan Drugs 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 description 1
- 229960004447 ethchlorvynol Drugs 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229950002489 fenobam Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- JMYCGCXYZZHWMO-UHFFFAOYSA-N fosazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CP(C)(=O)C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 JMYCGCXYZZHWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006306 fosazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002284 frovatriptan Drugs 0.000 description 1
- SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N frovatriptan Chemical compound C1=C(C(N)=O)[CH]C2=C(C[C@H](NC)CC3)C3=NC2=C1 SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 229960002158 halazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002296 hyperlocomotor Effects 0.000 description 1
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 description 1
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024941 iodothyronine deiodinase type II Proteins 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940060977 lidoderm Drugs 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004033 lormetazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 1
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000008204 material by function Substances 0.000 description 1
- SFITWQDBYUMAPS-UHFFFAOYSA-N mecloqualone Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl SFITWQDBYUMAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007403 mecloqualone Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N mephobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 description 1
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229950010642 midaflur Drugs 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940101972 mirapex Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- NDVZIUGCCMZHLG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(2-methylsulfanylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1SC NDVZIUGCCMZHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- CBDPCXYQNVDTMW-UHFFFAOYSA-N nisobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(C(C)CC)COC(=O)NC(C)C CBDPCXYQNVDTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008643 nisobamate Drugs 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 229950009253 perlapine Drugs 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229960001964 quazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- MQGIGGJUPITZSE-UHFFFAOYSA-N reclazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C=2OCC(=O)N=2)CCN=C1C1=CC=CC=C1Cl MQGIGGJUPITZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004797 reclazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFWFLSA-N repinotan Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCNC[C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1 YGYBFMRFXNDIPO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229950009693 repinotan Drugs 0.000 description 1
- 229940113775 requip Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004692 roletamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZAIVXXKOAWTGQ-UHFFFAOYSA-N spiro[2,3-dihydronaphthalene-4,3'-piperidine]-1,2',6'-trione Chemical compound O=C1NC(=O)CCC11C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 WZAIVXXKOAWTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- IBAUKGNDWVSETP-UHFFFAOYSA-N suproclone Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C(=O)OC1C(SCCS2)=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 IBAUKGNDWVSETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003877 suproclone Drugs 0.000 description 1
- RMXOUBDDDQUBKD-UHFFFAOYSA-N suriclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)OC1C(SCCS2)=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 RMXOUBDDDQUBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006866 suriclone Drugs 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002859 tracazolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229950005135 traxoprodil Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002464 trepipam Drugs 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001147 triclofos Drugs 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- 229950001577 trimetozine Drugs 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004526 uldazepam Drugs 0.000 description 1
- DTMPGSXFUXZBDK-UHFFFAOYSA-N uldazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NOCC=C)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DTMPGSXFUXZBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001366 zolazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 1
- 229960004496 zotepine Drugs 0.000 description 1
- HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N zotepine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C12 HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة I وأملاح مقبولة صيدلانيًا منه:(I) (R)-N*6*-ethyl-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole-2,6-diamine . كما يتعلق الاختراع الحالي بطرق لتصنيع، وطرق لاستخدام تركيبات صيدلانية تشتمل على المركب الذي له الصيغة I وأملاح منه.
Description
EE
-+ oY ثيازول- [a - co] إندينو He داي هيدرو- -١ 6 إيثيل- -* VEN —(R) مركب داي أمين واستخدامه كمضاد لحالات الذهان
Compound (R) -N*6*-ethyl-6, 7-dihydro-5H-indeno (5,6- D) thiazole-2, 6-diamine and the use as antipsychotics الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركب جديد واستخدامه كمركب مضاد للذهان antipsychotic . ويتعلق الاختراع؛ على وجه التحديد؛ بمركب (وأملاحه) به نشاط مساعد جزئي لمستقبل dopamine D2 كما يتعلق بطرق لتحضير المركب وأملاحه؛ واستخدامات المركب وأملاحه لأغراض علاجية © وفحص العقاقير. يُستخدم الأطباء بشكل منتظم العقاقير المضاد للذهان 200057601 التي تعيق مستقبلات Wey . dopamine D2 ما يتم تصنيف العقاقير المضاد للذهان antipsychotic إلى عقاقير مضادة للذهان "نمطية" و"غير نمطية". يصاحب العقاقير غير النمطية المضاد للذهان das عام آثار جانبية مقارنةٌ بالعقاقير النمطية المضاد للذهان. وتحقق العوامل القليلة المستنفدة لل dopamine ٠ بخلاف تلك التي تحقق إعاقة لمستقبل (D2 نشاطًا مضادًا للذهان. تشتمل هذه العوامل؛ على سبيل «Jbl على reserpine and a-methyl-para-tyrosine . ولكن تظل الآثار الجانبية التي تتراوح حدتها من المعتدلة إلى الشديدة (على سبيل المثال؛ انخفاض القدرة على التحمل) مشكلة تصاحب العقاقير المضاد للذهان antipsychotic التي as بها الأطباء حاليًا. على سبيل JE فإن الآثار الجانبية الخارجة عن السبيل الهرمي ("EPS") و/أو ارتفا ع prolactin تحد من عدد المرضى ا
- ١ الذين في استطاعتهم تناول بعض الأدوية المتوفرة حاليًا ويقلل من امتثال المرضى للشفاء. وبالنسبة لبعض العقاقير المضادة ل risperidone s amisulpride Ji) D2 (« يمكن أن يؤدي فرط برولاكتين الدم hyperprolactinemia إلى مشكلات ثانوية؛. Jie سيلان اللبن galactorthoea وتضخم حجم الثدي gynaecomastia لدى الذكور وألم الثدي breast pain وانقطاع الطمث . amenorroea © وبالتالي؛ هناك حاجة لتوفير عقاقير فعالة جديدة مضادة للذهان يكون لها آثار جانبية منخفضة ويمكن تحملها بصورة محسنة. الوصف العام للاختراع باختصار؛ يتعلق الاختراع «all بشكل جزئي؛ بمركب له الصيغة 1 وأملاح منه:
H wD / ٠١ 0) (R)-N*6*-ethyl-6,7-dihydro-5H-indeno[ 5,6-d]thiazole-2,6-diamine لقد تم تحديد مركب الصيغة 1 على أنه مركب ترابطي لمستقبل dopamine D2 « بألفة ارتباط Ki قدرها حوالي ٠ نانو مولار لمستقبل dopamine D2 . وقد تمت ملاحظة حدوث أنشطة مضادة للذهان في اختبارات الاستجابة للتجنب المكيف blll الحركي المستحث ب D- AMPHETAMINE ٠ في الحيوانات. ويعتقد أن مركب الصيغة 1 وأملاحه dali) أملاح الإضافة المقبولة صيدلانيًا) تتسم بخواص دوائية died وخاصةٌ Led يتعلق بتأثيرها على النظام الدوباميني -dopaminergic system of the central nervous system للجهاز العصبي المركزي
YVAN
ا
يتعلق هذا الاختراع أيضاء بشكل جزئي؛ بتركيبات صيدلانية تشتمل على المركب الذي له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيًا cate وبشكل اختياري؛ واحدة أو أكثر من المواد الحاملة carriers و/أو المواد المخففة diluent diluents المقبولة صيدلانيًا. يتعلق هذا الاختراع أيضاء بشكل جزثي؛ باستخدام مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيًا منه
© لتحضير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة 1 أو ملح منه؛ وبشكل اختياري؛ واحدة أو أكثر من المواد الحاملة carriers و/أو المواد المخففة diluent diluents المقبولة صيدلانيًا. يتعلق هذا الاختراع أيضاء بشكل جزئي؛ باستخدام مركب الصيغة ! أو ملح حمض مقبول صيدلانيا منه لتحضير عقار له تأثير على النظام الدوباميني dopaminergic system للجهاز العصبي المركزي Jie central nervous system استخدامه في علاج الحالات العصبية النفسية treating
.dopamine التي تصيب الجهاز العصبي المركزي والمتعلقة بمستقبل neuropsychiatric | ٠ بشكل جزئي؛ بعملية لتحضير تركيبة صيدلانية تتميز بتضمين مركب (Lal يتعلق هذا الاختراع و/أو المواد carriers الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيًا منه مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة . non-chemical method الخاملة باستخدام طريقة غير كيميائية diluent diluents المخففة ستتضح الفوائد الأخرى للاختراع لأصحاب المهارة في المجال فور اطلاعهم على هذا الوصف. شرح مختصر للرسومات VO عبارة عن رسم بياني يصور التأثير المساعد للمركبات على خلايا 02-0110 باستخدام )١( شكل .CDS D-amphetamine عبارة عن رسم بياني يصور تأثير مركب الصيغة 1 على فرط حركة (Iv ( شكل في الجرذان المعتادة على ذلك. الفح
شكل )2( عبارة عن رسم بياني يصور تأثير مركب مقارن 3© على فرط حركة D- amphetamine في الجرذان المعتادة على ذلك. شكل (IT) عبارة عن رسم ily يصور نتائج اختبار الاستجابة للتجنب الشرطي (CAR) باستخدام aripiprazole . © شكل (؟ب) عبارة عن رسم بياني يصور نتائج اختبار CAR باستخدام مركب الصيغة 1.
شكل (ZV) عبارة عن رسم بياني يصور نتائج اختبار CAR باستخدام haloperidol . شكل (av) عبارة عن رسم بياني يصور نتائج اختبار CAR باستخدام مركب مقارن .C3 شكل )£ (I عبارة عن رسم بياني يصور نتائج نموذج الفئران المصابة بالإغماء التخشبي Catalepsy Mice Model employing باستخدام مركب الصيغة J
٠ شكل (fF) عبارة عن رسم بياني يصور نتائج نموذج الفثران المصابة بالإغماء التخشبي باستخدام شكل )0( يوضح البنية الجزيئية لمركب الصيغة 1 كأيزومر isomer 12. الوصف التفصيلى : يُقصَد بهذا الوصف التفصيلي للنماذج المفضلة أن يُعرّف أصحاب المهارة الآخرين في المجال
٠ باختراع مقدمي الطلب ومبادئه وطريقة تطبيقه العملية بحيث يمكن لأصحاب المهارة الآخرين انتهاج وتطبيق الاختراع في العديد من صوره؛ التي تتلاءم مع متطلبات كل استخدام. كما aah بهذا الوصف التفصيلي والأمثلة الواردة به التوضيح laid فضلاً عن أنهما يشيران إلى النماذج
ااا
المفضلة لهذا الاختراع. وبالتالي؛ لا يقتصر هذا الاختراع على النماذج المفضلة الموضحة في هذا الوصف؛ ويمكن إدخال العديد من التعديلات عليه. يتعلق هذا الاختراع بمركب له الصيغة 1 وأملاح aie (وخاصة أملاح مقبولة صيدلانيًا):
H نوو / 0 © وقد لوحظ أن مركب الصيغة 1 يتسم بخواص لا يشاركه إياها أي من المركبات المماثلة من ناحية الصيغة البنائية؛ Jie متشاكل enantiomer (5) ومركبات يتم led استبدال شق ethylamine الذي له الصيغة 1 بشقوق ألكيل أمينو أخرى أحادية أو ثنائية .mono- or di-alkyl amino moieties أثناء فترة الأبحاث التي أجريت على المركبات الترابطية (D2 تم تحديد المركب الذي له الصيغة I واكتشاف أنه يمتلك خواصنًا غير متوقعة تساهم في D2 تفوق متشاكله enantiomer ونظائره ٠ الأخرى. وقد لوحظ أن مركب الصيغة T به تأثير فعال نسبيًا مناهض لمستقبلات 02 بالاشتراك مع مستوى قابل للقياس من المضاد Wha ل 02. يُعتقد أن المساعدة الجزئية ل 12 تخفف من التأثيرات الجانبية المستحثة ب 02؛ Jie فرط برولاكتين الدم ESPs hyperprolactinemia ويعد aripiprazole الذي يتم تسويقه بالاسم التجاري Ablify® مساعدًا Wha ل 02. لقد أظهر SL Se aripiprazole للتسبب في حدوث Alla فرط برولاكتين hyperprolactinemia pall عن ٠ غيره من مضادات الذهان الأخرى (متل (haloperidol 5 risperidone التي تتسم بخواص مضادة ل 02 دون المساعدة الجزئية. يمكن استخدام مركب الصيغة T (أو ملح مقبول صيدلانيًا منه) بوجه عام في طريقة لعلاج الكائنات ipl وخاصة ll ممن يعانون من اضطرابات الجهاز العصبي المركزي central nervous ااا
0 system disorders المتعلقة ب dopamine (على سبيل المثال؛ انفقصام الشخصية schizophrenia ؛ ومرض بأركنسون Parkinson's disease ¢ ومتلازمة توريت Tourette's Syndrome ¢ وفرط برولاكتين الدم hyperprolactinemia ؛ ومداومة تناول المخدرات؛ Jie مداومة تناول alcohol أو cocaine ) من خلال إعطاء كمية فعالة من الناحية العلاجية من مركب الصيغة 1 أو ملح منه. © تشتمل اضطرابات الجهاز العصبي المركزي central nervous system disorders الأخرى التي (Sa علاجهاء على سبيل (JEN على اضطراب الاكتئاب depression الرئيسي | major ("MDD") depressive disorder والاضطراب ذي الاتجاهين. Jas الأملاح المقبولة صيدلانيًا على الأملاح المفيدة لإعطاء مركب الصيغة 1 إلى مريض. كما تشتمل الأملاح المقبولة صيدلانيًا على الأملاح المفيدة التي يمكن لمركب الصيغة ] أن يُكوّنها في ٠ المعمل أو في الكائن الحي. تشتمل الأملاح المقبولة صيدلانيًا على العديد من أملاح إضافة حمض» Jie أملاح citric 3 lactic 3 phosphoric sy sulfuric 3 hydrobromic s hydrochloric tartaric g وعتصتمعد؟ وعتعلمقمص fumaric acid y . ض كما تعد alkyl sulfonic acids (مثل؛ 11 و,011:50) مناسبة dag عام لتحضير أملاح مقبولة صيدلانيًا. das عام؛ يتمتع الملح المقبول صيدلانيًا بفائدة أو أكثر تفوق أي تأثير ضار قد يتسبب في حدوثه. يمكن تحضير تركيبة صيدلانية عن طريق خلط مركب له الصيغة ! أو ملح مقبول صيدلائيًا منه مع مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانيًا لتحقيق مستحضر صيدلاني يشتمل على كمية فعالة من الناحية العلاجية من مركب الصيغة ] لكل وحدة جرعة. (Sa تحضير تركيبات تشتمل على مركب له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيًا منه لإعطائها ٠ للبشر وغيرها من الفقاريات الأخرى في صور وحدة جرعة؛ Jie الأقراص tablets والكبسولات
دام -
capsules والحبوب pills والمساحيق powders والحبيبات granules والمحاليل أو المعلقات suspensions المعقمة التي تؤخذ عن غير طريق المعدة والأمعاء والمحاليل أو المعلقات SN suspensions تؤخذ عن طريق الفم oral ومستحلبات زيت في ماء وماء في زيت وتحاميل. بالنسبة للإعطاء عن طريق الفم؛ يمكن تحضير صور Bang جرعة صلبة أو مائعة. ولتحضير
© التركيبات الصلبة (مثل الأقراص of tablets يمكن خلط المركب أو ملح مقبول صيدلانيًا منه مع مكونات تقليدية مثل dicalcium phosphate 5 magnesium stearate 3 tale ر magnesium calcium sulfate 3 aluminum silicate ونشا و lactose والسنط acacia acacia و ميثيل سليولوز methylcellulose ومواد Alas وظيفيًا التي تعمل في صورة مواد مخففة diluent diluents أو مواد حاملة carriers صيدلانية.
Ve يمكن تحضير الكبسولات capsules من خلال خلط المركب أو ملح مقبول صيدلانيًا منه مع مادة مخففة صيدلانية خاملة «inert pharmaceutical diluent وتعبئة الخليط في كبسولة جيلاتينية hard gelatin capsuledilia بحجم مناسب. يمكن تحضير كبسولات الجيلاتين الرخوة Soft gelatin capsules من خلال الكبسلة الآلية لملاط من المركب (أو ملح مقبول صيدلانيًا منه) مع زيت نباتي مقبول acceptable vegetable oil أو بترول سائل خفيف light liquid petrolatum أو زيت Jala
٠ لزه 1060 آخر. يمكن تحضير صور وحدة الجرعة المائعة للإعطاء عن طريق الفم؛ Jie الأشربة syrups والأكاسير elixirs والمعلقات suspensions ء على سبيل (Jal من خلال إذابة المركب أو ملح في مادة ناقلة مائية مع السكر elses aqueous vehicle together with sugar إكساب طعم عطرية aromatic flavoring agents ومواد حافظة لتكوين شراب -preservatives to form a syrup
YVAN oq السنط Jie باستخدام مادة ناقلة مائية بمساعدة عامل تعليق suspensions يمكن تحضير المعلقات وما شابه. methylcellulose و ميثيل سليولوز tragacanth منمقعة والكثيراء بالنسبة للإعطاء عن غير طريق المعدة والأمعاء؛ يمكن تحضير صور وحدة جرعة مائعة باستخدام المركب أو ملح مقبول صيدلانيًا منه ومادة ناقلة معقمة. وعند تحضير المحاليل؛ يمكن إذابة المركب أو ملح مقبول صيدلانيًا منه في ماء للحقن وتعقيمه بالترشيح قبل ملئه في قارورة أو أمبول © المخدر الموضعي أو المادة الحافظة أو عامل ie مناسب ثم إغلاقها. يمكن إذابة مواد مساعدة تنظيم في المادة الناقلة كذلك. يمكن تجميد التركيبة بعد ملئها في قارورة وازالة الماء عند ضغط منخفض. يمكن بعد ذلك تدريج المسحوق المجفف بالتبريد الناتج بعد ذلك في القارورة واعادة إنشائه قبل الاستخدام. وخاصةٌ ذلك dad عام بخواص دوائية das يتسم المركب وأملاح الحمض المقبولة صيدلانيًا منه ٠
Gl) dopamine في ذلك التأثير المحفز على مستقبلات Ly التأثير على الجهاز العصبي المركزي؛ ء dopamine من المستقبل التلقائي والمستقبل خلف المشبك أو كليهما) أو التأثير المشبط لمستقبلات ذات الفعالية ase ومن المتوقع أن يكون المركب وأملاح Ue وبالتالي يوفر نشاطًا مساعدًا للكائنات الثديية مناسبة لعلاج مرض باركنسون CNS .في dopamine الحقيقية العالية لمستقبلات والكربيدوبا على سبيل L-DOPA في علاج أحادي أو علاج مشترك مع WL} Parkinson's disease Vo المثال. في الدم. ومن prolactin أن يكون المركب وأملاح منه عقاقير مضادة لفرط Wad ومن المتوقع المتوقع أيضنًا أن يكون المركب وأملاح منه تتسم بفعالية حقيقية منخفضة (مواد مساعدة جزئية ( antagonists و/أو مواد مضادة inverse agonists و/أو مواد مساعدة عكسية partial agonists ض نا
٠١ .في الجهاز العصبي المركزي للكائنات الثديية مناسبة لعلاج اضطرابات dopamine لمستقبلات . schizophrenia مثل انفصام الشخصية psychotic disorders الذهان يمكن إعطاء مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيًا منه لعلاج الحالات المرضية سابقة الذكر. وعدد مرات الإعطاء على الحالة المرضية التي يتم علاجها؛ ومدى Gall وستعتمد مقدار الجرعة حدة الحالة المرضية التي يتم علاجها؛ وعمر ووزن المريض والحالة البدنية العامة له؛ والأدوية © الأخرى التي قد يتناولها المريض؛ والعديد من العوامل الأخرى المعروفة لأصحاب المهارة في المجال. وهكذاء يمكن إعطاء المركب أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ بالإضافة إلى مادة حاملة أو عامل منظم مقبولين صيدلانيًا؛ بكمية علاجية أو دوائية فعالة diluent أو مخففة carrier بالنسبة للحالة central nervous system disorder لتسكين اضطراب الجهاز العصبي المركزي الفسيولوجية التي تم تشخيصها. يمكن إعطاء المركب أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ على سبيل ٠ skin في الوريد أو في العضل أو بشكل موضعي أو عبر الجلد (باستخدام ضمادات جلدية Jal أو عن طريق الفم إلى إنسان أو غيره من buccally على سبيل المثال) أو في الأشداق patches الفقاريات الأخرى كما سيتضح لأضحاب المهارة في المجال. من المتوقع أن يكون المركب والأملاح المقبولة صيدلانيًا الموضحة في هذه الوثيقة كلاهما مفيدًا في ذلك؛ على La treating neuropsychiatric disorders العلاج الاضطرابات النفسية العصبية 5 سبيل المثال؛ الحالات التي يصاحبها الذهان أو تؤدي إلى الإصابة به والاضطرابات العاطفية schizophrenia وانقصام الشخصية emotional and behavioral disturbances والسلوكية واضطرابات الذهان schizophrenia spectrum disorders واضطرابات طيف انفصام الشخصية context of affective disorders في سياق الاضطابات العاطفية psychotic disorders المستحثة بعقاقير/أدوية (مثل psychotic disorders واضطرابات الذهان depression والاكتئاب ٠ ااا
١١ - - ذهان باركنسون (dyskinesias in Parkinson's disease واضطرابات الحركة المستحثة بعقاقير والذهان والاضطرابات السلوكية psychosis and behavioral disorders في أمراض العته واضطرابات الذهان psychotic disorders الناتجة بسبب حالات طبية عامة أو توليفات منها. من المتوقع Lad أن يكون المركب والأملاح المقبولة صيدلانيًا die كلاهما hie في علاج © اضطراب (اضطرابات) القلق anxiety disorder(s) بما في ذلك؛ على سبيل (Jud اضطراب (اضطرابات) الذعر panic disorder(s) دون رهاب الميادين without agoraphobia واضطراب (إضطرابات) الذعر الذي يصاحبه رهاب الميادين ورهاب الميادين دون أن يصاحبه اضطراب (اضطرابات) الذعر ورهاب نوعي specific phobia ورهاب اجتماعي social phobia واضطراب (اضطرابات) الوسواس القهري obsessive-compulsive disorder(s) واضطراب (اضطرابات) Ve متعلق بالإجهاد stress related disorder(s) واضطراب (اضطرابات) الإجهاد ما بعد الرضحي posttraumatic stress disorder(s) واضطراب (اضطرابات) الإجهاد الحاد acute stress disorder(s) واضطراب (اضطرابات) القلق العام generalized anxiety disorder(s) واضطراب (اضطرابات) القلق العام الناتج بسبب حالة طبية عامة. من المتوقع أيضًا أن يكون المركب والأملاح المقبولة صيدلانيًا منه كلاهما مفيدًا في علاج ٠ اضطراب (اضطرابات) الحالة المزاجية disorder(s) 00000 بما في ذلك؛ على سبيل (JU اضطراب (اضطرابات) الاكتشاب depressive disorder(s) التي تشتمل على سبيل المثال وليس الحصر على (أ) اضطراب (اضطرابات) الاكتئاب ؛ التي تتضمن على سبيل المثال وليس الحصر اضطراب (اضطرابات) الاكتئاب الرئيسي major depressive disorder(s) واضطراب (اضطرابات) الاكتئاب ؛ (ب) الاكتئاب ذو الاتجاهين bipolar depression و/أو الهوس ذو الاتجاهين bipolar mania ٠ بما في ذلك على سبيل المثال وليس الحصر الاكتئاب ذي الاتجاهين )١( بما في ذلك على
١٠١" - سبيل المثال وليس الحصر اضطرابات الاكتئاب التي تصاحبها نوبات هوس أو نوبات مختلطة؛ والاضطرابات ذات الاتجاهين :)١( (ج اضطراب (اضطرابات) تقلب الحالة المزاجية؛ و(د) اضطراب (اضطرابات) الحالة المزاجية الناتجة بسبب الحالة الطبية العامة. من المتوقع أن يتحقق العلاج من خلال إعطاء مريض أو حالة مرضية (مثل إنسان أو حيوان مثل © الكلب) في حاجة لهذا العلاج كمية فعالة من الناحية العلاجية من مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول Waa منه. يمكن استخدام التركيبات الصيدلانية المشتملة على مركب له الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة carriers و/أو المواد المخففة diluent diluents المقبولة صيدلانيًا؛ بوجه عام لأغراض علاجية. يمكن إعطاء مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيًا منه أو تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ٠ الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيًا منه بشكل متزامن أو متعاقب أو منفصل مع مركب فعال أو مركبات فعالة صيدلانيًا أخرى يتم اختيارها مما يلي: )١( مضادات الاكتئاب antidepressants التي تشتمل؛ على سبيل المثال؛ على : amitriptyline, amoxapine, bupropion, citalopram, clomipramine, desipramine, doxepin duloxetine, elzasonan, escitalopram, fluvoxamine, fluoxetine, gepirone, imipramine, ipsapirone, maprotiline, nortriptyline, nefazodone, paroxetine, phenelzine, protriptyline, Vo reboxetine, robalzotan, sertraline, sibutramine, thionisoxetine, tranylcypromaine, trazodone, trimipramine, venlafaxine, and equivalents ومتكافئاتها و isomer(s) و(ناتج) نواتج أيض منها فعالة صبيدلانيًا. (Y) مضادات للذهان غير نمطية (Jai على سبيل (Jal على quetiapine و isomer(s) ٠٠ وإناتج) نواتج أيض منها فعالة صيدلانيًا.
١“ : مضادات للذهان تشتمل؛ على سبيل المثال؛ على (79) amisulpride, aripiprazole, asenapine, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepine, clozapine, chlorpromazine, debenzapine, divalproex, duloxetine, eszopiclone, haloperidol, iloperidone, lamotrigine, loxapine, mesoridazine, olanzapine, paliperidone, perlapine, perphenazine, phenothiazine, phenylbutylpiperidine, pimozide, © prochlorperazine, risperidone, sertindole, sulpiride, suproclone, suriclone, thioridazine, trifluoperazine, trimetozine, valproate, valproic acid, zopiclone, zotepine, ziprasidone, and equivalents و (ناتج) نواتج أيض منها فعالة صيدلانيًا. isomer(s) ومتكافئاتها و : على Jud على سبيل Jad مزيلات القلق التي (€) Ye. alnespirone, azapirones,benzodiazepines, barbiturates such as adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirone, clonazepam, clorazepate, chlordiazepoxide, cyprazepam, diazepam, diphenhydramine, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamate, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolate, Vo trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam نواتج أيض منها فعالة صيدلانيًا. (30) 5 isomer(s) ومتكافئاتها و : التي تشتمل؛ على سبيل المثال؛ على anticonvulsants مضادات الاختلاج (0) ااا
١ — — carbamazepine, valproate, lamotrogine, gabapentin ومتكافئاتها و isomer(s) و (ناتج) نواتج أيض منها فعالة صيدلانيًا. (MV) أدوية علاج_الزهايمر Alzheimer's therapies التي تشتمل؛ على سبيل المثال؛ على donepezil, memantine, tacrine ومتكافئاتها isomer(s)s وإناتج) نواتج أيض منها فعالة © صيدلانيًا.
: التي تشتمل؛ على سبيل المثال؛ على Parkinson's disease أدوية علاج مرض باركنسون (Vv) « rasagiline و selegine متل MAOB ومبطات ¢ deprenyl, L-dopa, Requip, Mirapex dopamine امتصاص ale) ومشبطات A-2 ومشبطات Tasmar(tolcapone) Jie COMT ومتبطات Dopamine والمواد المساعدة Nicotine agonists والمواد المساعدة النيكوتينية NMDA ومضادات neuronal nitric oxide synthase ومثبطات إنزيم سينثاز أكسيد النيتريك العصبي agonists ٠
ومتكافئاتها و isomer(s) و(ناتج) نواتج أيض منها فعالة صيدلانيًا.
: التي تشتمل؛ على سبيل المثال؛ على migraine أدوية علاج الصداع النصفي (A) almotriptan, amantadine, bromocriptine, butalbital, cabergoline, dichloralphenazone, eletriptan, frovatriptan, lisuride, naratriptan, pergolide, pramipexole, rizatriptan, ropinirole, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan.
Vo
ومتكافئاتها 5 isomer(s) و(ناتج) نواتج أيض منها فعالة صيدلانيً. )9( أدوية علاج السكتة stroke التي تشتمل؛ على سبيل (JE على : abciximab, activase, citicoline, crobenetine, desmoteplase,repinotan, traxoprodil ومتكافئاتها و isomer(s) 5 )734( نواتج أيض منها فعالة صيدلانيً . )٠١( ٠ أدوية علاج سلسل البول urinary incontinence therapies التي تشتمل؛ على سبيل المثال؛ على :
— Yo darafenacin, falvoxate, oxybutynin, propiverine, robalzotan, solifenacin, tolterodine و(ناتج) نواتج أيض منها فعالة صيدلانيًا. isomers) ومتكافثئاتها و التي تشتمل؛ على سبيل المثال؛ neuropathic pain therapies أدوية علاج الألم العصبي (MY) و(ناتج) نواتج أيض منها فعالة isomer(s) ومتكافئاتها و gabapentin, lidoderm, pregablin على صيدلانيًا. © : Jie nociceptive pain therapies أدوية علاج الشعور با لألم (OY) celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofen, naproxen, paracetamol, و(ناتج) نواتج أيض منها فعالة صيدلانيًا. isomer(s) ومتكافئاتها و : التي تشتمل؛ على سبيل المثال؛ على insomnia therapies أدوية علاج الأرق (OY) 0٠ allobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamine, butabarbital, capuride, chloral, cloperidone, clorethate, dexclamol, ethchlorvynol, etomidate, glutethimide, halazepam, hydroxyzine, mecloqualone, melatonin, mephobarbital, methaqualone, midaflur, nisobamate, pentobarbital, phenobarbital, propofol, roletamide, triclofos, secobarbital, zaleplon, zolpidem, Yo و(ناتج) نواتج أيض منها فعالة صيدلانيًا. isomer(s) 5 ومتكافئاتها : التي تشتمل؛ على سبيل المثال؛ على mood stabilizers مثبتات الحالة المزاجية )١( ا
١ = — carbamazepine, divalproex, gabapentin, lamotrigine, lithium, olanzapine, quetiapine, valproate, valproic acid, verapamil, ومتكافئاتها و isomer(s) 5 )230( نواتج أيض منها فعالة صيدلانيًا. بوجهِ عام؛ تكون الكميات المعطاة من مركب الصيغة 1 (أو ملح منه) والمركب (المركبات) الآخر © (الأخرى) الفعال كافية (lls عند الجمع بينهاء فهي تحقق واحدًا أو أكثر من الآثار العلاجية المطلوبة. يمكن لأصحاب المهارة في المجال تحديد هذه الكميات بشكل نمطي. على سبيل المثال؛ يمكن تحديد هذه الكميات؛ في بعض الحالات؛ من خلال البدء بالجرعات الموضحة أعلاه للمركب الذي له الصيغة 1 (أو ملح منه) ومدى مصدق عليه أو صادر للجرعات التي سيتم تناولها من المركب Ye الآخر الفعال AV asa يمكن تحضير مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول صيدلانيًا منه كما تم توضيحه في هذه الوثيقة. وستتضح مواد التفاعل البديلة المتعددة والتغييرات العديدة التي تطرأ على ظروف التفاعل لأصحاب المهارة في المجال. سيتم إدراك إمكانية وجود مركب الصيغة 1 أو ملح منه في صور مذابة (مثل الصور المميأة) VO وصور غير مذابة. كما سيتم dh) أن الاختراع الحالي يتضمن جميع الصور المذابة التي تتسم بالنشاط سابق الذكر. قائمة الاختصارات acetic acid AcOH
— ١١7 diisopropylethyl amine DIEA ethyl acetate EtOAc diethyl ether Et,O الرنين المغناطيسي النووي NMR الفصل الكروماتوجرافي السائل عالي الأداء HPLC © قياس الطيف الكتلي بالفصل الكروماتوجرافي السائل LCMS sodium acetate NaOAc
N-bromosuccinimide NBS مشبع Sle Sat’d aq الفصل الكروماتوجرافي بطبقة رقيقة 116 ٠ مستوى تأثير غير ملحوظ NOEL اختبار الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ELISA lad أدنى جرعة MED تحت الجلد S.C. عن طريق الفم po. 5 في الغشاء البريتوني ip. cellular dielectric spectroscopy القياس الطيفي الخلوي العازل CDS الأمثلة الفح
VA = — إن الغرض من الأمثلة التالية هو توضيح نماذج الاختراع فقط؛ ولا يقصد بها أن تحد من مجال الاختراع بأية حالٍ من الأحوال. مثال :١ تخليق : (R)-N*6*-ethyl-6,7-dihydro-SH-indeno[5,6-d]thiazole-2,6-diamine. (R)-N*6*-ethyl-6,7-dihydro-5SH-indeno[5,6-d]thiazole-2,6-diamine. 2 المخطط أ B ) — 9 م ب لال 7 س1 Br ()CSA 8 N م مر == = 0 ل ) 1 2 og) AID — shad Br ) ) 4~ 0 ) 4— 0 F نر E 0 S ب 7 ب" H,N I No 20 N J 0 ) | ) 2 G 5 ) ~~ 9 قم مه eT oy JID Her {OG N ) ) سرلا +( 0 ١ 5 : 5 nC TR .2HBr —_— wt DR / تم هذا التخليق على النحو التالي . افد
٠9 - الخطوة :(A) تخليق ((S)-5-bromo-indan-2-yl)-carbamic acid benzyl ester +O 0 ملا A iN —_— I "NH, AD H Br (-)CSA إلى معلق مكون من ملح (S)-5-bromo-indan-2-ylamine (1R)-(-)-10-camphorsulfonate ١7.8 can ) +407) مللي cp كما تم تحضيره باستخدام الطريقة الموضحة في :. (Adv.
Synth.
Catal. 2001, 343, pp 461-472 © في 11:01 ١( لتر) مبرد في حمام ثلج؛ تمت إضافة Ale ١١١7 (Jw ٠١( DIEA مول) متبوعًا «Jw ¥1.0) benzyl chloroformate 754 مللي مول) بالتنقيط على مدار ما يتراوح من * إلى ٠١ دقائق. : تم تقليب هذا الخليط لمدة ساعتين» تم عندها إضافة 11:0 ٠٠١( مل). تم فصل الأطوار وغسل الطور العضوي organic phase باستخدام ١ مولار من HCL (حوالي (de ٠٠١ و11:0 (حوالي أ NaHCO; (Je ٠ مائية مشبعة (حوالي Yeo مل) و11:0 (حوالي (Je ٠١ و Se NaCl مشبع (حوالي ٠٠١ مل) ثم تم تركيزه. تم سحق المادة الصلبة الصفراء الناتجة باستخدام ERO (حوالي (de 9٠ ثم تم تجميعها بواسطة الترشيح عند ضغط منخفض» وشطفها باستخدام ERO (حوالي ما يتراوح من ٠١ إلى Yo مل). تم تجفيف المادة الصلبة الناتجة في الهواء للحصول على : can AY.) ((S)-5-bromo-indan-2-yl)-carbamic acid benzyl ester ٠ 791 مللي «se 791). 'H NMR (DMSO-d6), 8: 2.84 - 2.70 (m, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 7H), 7.61 - 7.57 (m, 1H) 5.02 م
د ١ - الخطوة (B) : تخليق ((S)-5-bromo-indan-2-yl)-ethyl-carbamic acid benzyl ester راص" رخص" “.محم oT Br H Br ) تم تبريد محلول مكون من 01.١ ) ((S)-5-bromo-indan-2-yl)-carbamic acid benzyl ester جم؛ 4 مللي مول) في DMF جاف )+ Vo مل) في جو من BN) حمام تلج. تمت إضافة NaH aa VELA) 0 370 مللي مول من 7760 من مشتت في زيت معدني) في أجزاء مقدار JS منها © ca وتم ترك الخليط daily لمدة Yo دقيقة بعد إضافة al كمية من JNaH نمت إضافة يوديد لإيثيل 9 Ev. جم؛ ؛.. مل YOoA مللي مول) في تيار سريع على مدار دقيقة تقريبًا Cal, إزالة حمام الثلج وتقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات؛ وهي المرحلة التي تم عندها تبريده مرة أخرى في حمام ثلج قبل إخماده بعناية باستخدام (HO مما تسبب في انبعاث الغاز. تم تخفيف خليط التفاعل Ye حتى ١ لتر تقريبًا باستخدام «HO وتم استخلاصه باستخدام مركبات «lye 9 hexanes بحجم إجمالي قدرهِ ١ لتر تقريبًا). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة مرتين باستخدام 11:0 (حوالي ٠٠ مل في كل مرة)؛ وتم ترشيحها عبر ورق ترشيح filter paper . تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على زيت بني» تمت تنقيته بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على silica gel (من صفر إلى 7780 من ع2108/:ع0ه»1 ) للحصول على : ALA) ((S)-5-bromo-indan-2-yl)-ethyl-carbamic acid benzyl ester جم ind 1)-ethyl-carbami id benzyl Yo 4 جمء؛ YYY مللي مول (%ar 'H NMR (DMSO-d6), 5: 1.05 (t, J=6.9 Hz, 3H), 3.14 - 2.94 (m, 4H), 3.24 (q, 7-0 Hz, 2H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 7H). YVAN
- ١؟ الخطوة (©): تخليق : [(S)-5-(benzhydrylidene-amino)-indan-2-yl]-ethyl-carbamic acid benzylester. لاص oy جح ب لت ,0 “iN 0 0 م ) مر — 0 في دورق ثلاثي العنق سعته ١ لتر ومجفف في فرن مجهز بمكثف وترمومتر؛ تمت إضافة V) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) © 7 جم 7.١4 مللي مول) 3 Y.: YA) 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6"-triisopropylbiphenyl جم £.YV مللي مول) (Je VO 4) toluene s للحصول على خليط بني. تم تطهير الخليط الناتج باستخدام Ny لمدة ٠١ دقيقة وإرجاعه في جو من Ny لمدة ٠١0 دقيقة. تم ترك المحلول البني ليبرد حتى Te م. تمت إضافة VY) can 11.47( sodium tert-butoxide مللي مول)؛ de sic بتطهير محلول : can YY) ((S)-5-bromo-indan-2-yl)-ethyl-carbamic acid benzyl ester Ve 45.70 مللي مول) باستخدام Y+) Np دقيقة) benzophenone imines معاد تقطيره ١97.0 4( redistilled جم؛ مللي مول) في toluene (80 مل) عبر إبرة مزدوجة ملقمة. زادت درجة الحرارة بمعدل م“ ca وأصبح الخليط غليظًا. ١ تم شطف الدورق الفارغ الذي كان حاويًا للمحلول باستخدام ٠١( toluene مل)؛ وتمت إضافة ناتج Ve الشطف إلى خليط التفاعل عبر الإبرة المزدوجة الملقمة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من 60 إلى 15 م لمدة ؛ ساعات. ثم تم تركه Bad حتى درجة حرارة الغرفة وتم ترشيحه عبر طبقة من تراب دياتومي diatomaceous earth layer . حفص
١ - - تم شطف عجينة الترشيح filter cake باستخدام toluene (حوالي ٠ مل) . تم تبخير ناتج الترشيح البني الغامق. تم استخدام المنتج : [(S)-5-(benzhydrylidene-amino)-indan-2-yl]-ethyl-carbamic acid benzylester في الخطوة التالية دون أية تنقية أخرى. © الخطوة :(D) تخليق -((8)-5-amino-indan-2-yl)-ethyl-carbamic acid benzyl a OO) 0 مل J MI JO D oD هع 0 و04 ب" 0 تمت إذابة [(S)-5-(benzhydrylidene-amino)-indan-2-yl]-ethyl-carbamic acid benzylester (خام من الخطوة | لأخيرة) في You ) methanol مل) في دورق مستدير القا & سعته ١ لتر. تمت إضافة JS من Ale ١١8.75 can A.9Y) hydroxylamine hydrochloride مول) 5 NaOAc VV (aa YET) ٠ مللي مول). تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم ترشيح المعلق وتبخير ناتج الترشيح. تم تقليب المادة المتبقية في (Je Yu +) CHCl لمدة © دقائق ثم تم ترشيحها. تم شطف عجينة الترشيح filter cake باستخدام (Je ©) CHyCL وتبخير ناتج الترشيح. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف على silica gel (من صفر إلى [EtOAc 77١ (hexanes ٠ للحصول على : ((S)-5-amino-indan-2-yl)-ethyl-carbamic acid benzyl ester )© 4 جم 00.7 مللي مول « 9¢ ( في صورة زبث ذهبي اللون .
- YY _ 'H NMR (DMSO-d6), 8: 1.04 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.79 ~ 2.93 (m, 4H), 3.21 (q, J=7 Hz, 2H), 4.66 (p, J = 8 Hz, 1H), 4.79 (s, br, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.36 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.29 — 7.38 (m, 5H). : و(2): تخليق (BE) الخطوتان ((R)-2-benzoylamino-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-6-yl)-ethyl-carbamic acid 2 : benzyl عاق a % 4) م + 3100" aN ee a = ) 0 1 / not isolated 3 ~)
F H S 0
N IE
هم HCD Le 0 : إضافة محلول من adic ALY إلى دورق ثلاث العنق سعته مللي ١١17 ؟ جم ١7 ( ((S)-5-amino-indan-2-yl)-ethyl-carbamic acid benzyl ester جم؛ 14.7 4( benzoyl isothiocyanate تمت إضافة محلول من . (Je Yoo) مول) في يلمت ٠ إلى A VV وزادت درجة الحرارة الداخلية من (Js أ ) CH,Cl, ملل مول) في YY. . vy م. TY ونصف. تأكد اكتمال التفاعل بواسطة de lu ثم تقليب المحلول الناتج ذي اللون البني الفاتح لمدة تمت .) hexanes [EtOAc من ٠ مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام silica gel) TLC
YVAN
ض — 1 إضافة محلول من 7٠١47( NBS جمء ١٠١١" مللي (Uso في (Je Veo) CHCl على مدار ٠ دقائق. زادت درجة الحرارة من 4١م إلى YO م. استمر التقليب لمدة Fo دقيقة أخرى. وتمت إضافة CHRON )+00 مل)؛ وتم تبخير المحلول ليصل إلى حوالي 4٠080 مل. وتمت إضافة 011:07 )+ £4 مل). تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها © باستخدام Too) CHION مل)؛ وتجفيفها عند ضغط منخفض حتى عدم حدوث أي تقطير لأي مذيب. تمت إذابة المادة الصلبة الرطبة حتى حوالي for مل. وتمت إضافة 11:07 (Je ٠٠١( مرة أخرى وترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها باستخدام Yoo) CH3ON مل)؛ وتجفيفها عند ضغط منخفض للحصول على : ((R)-2-benzoylamino-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-6-y1)-ethyl-carbamic acid benzyl ester.
HBr Ve TO) جمء 17.75 مللي مولء 106( في صورة sale صلبة لونها أصفر فاتح. "HNMR (DMSO-d6), 8: 1.08 (1, J = 7 Hz, 3H), 3.11-3.23 (m, 4H), 3.28 (q.
J =7Hz, 2H), 4.78 (p, ] = 8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.27 — 7.40 (m, 5H), 7.56 (t, J = 7.75 Hz, 2H), (s, 1H), 7.66 (t,J = 7.25 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8 Hz), 12.76 (s, br, 1H, 7.61 HBr) ١ الخطوة (6): تخليق : N-((R)-6-ethylamino-6,7-dihydro-5SH-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-benzamide.2HBr.
— Yo _ oO a
HS 0 — N— TD N. 2 HBr aioe Ov
Ove) ٠ : 0 مل) و 5٠0١ (AcOH في 7277( hydrobromic acid لتر ب ١ تم ملء دورق مستدير القاع سعته : مللي مول). تم تقليب الخليط واضافة ١18.4١ ؟ ملء .©( triisopropylsilane ((R)-2-benzoylamino-6,7-dihydro-5SH-indeno|S5,6-d]thiazol-6-y1)-ethyl-carbamic acid benzyl ester. HBr o جم؛ 17.45 مللي مول). تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم YEL0) مل. ٠٠١ تبخير خليط التفاعل حتى حوالي مل)؛ Yo. ) نقي Et,O وترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها باستخدام (Ja Sen ) Et,O ثمث إضافة : من (F390 جم (17.77 مللي مول؛ 7٠٠١١ وتجفيفها. تم الحصول على
N-((R)-6-ethylamino-6,7-dihydro-SH-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-benzamide. 2HBr Ye . 3 tall في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى 'H NMR (DMSO-d6), 8: 1.24 (t, ] = 7.25 Hz, 3H), 3.05 - 3.10 (m, 2H), 3.14 — 3.20 (m, 2H), 3.39 - 3.45 (m, 2H), 4.10 (p, J = 6.75 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.75 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H). 7.91 (s, 1H), 8.13 (d, ] = 7.75 Hz, 2H), 8.69 (s, br, 2H), 12.79 (s, br, 1H, HBr) Yo
Yi - ل خطوة (11): تخليق : (R)-N*6*-ethyl-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d thiazole-2,6-diamine.2HBr. H 5 H 5 H .2HBr CEDAR TD OH ; y 0 ثم ملء دورق مستدير القاع سعته ١ لتر باستخدام oo N-((R)-6-ethylamino-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-benzamide. 2HBr e )¥1 can 17.08 مللي مول) 5 ZEA من (Jo 04+) hydrobromic acid للحصول على معلق. تم تسخين خليط التفاعل حتى درجة حرارة الإرجاع refluxed وحتى أصبح محلولاً Gla بعد ساعة ونصف. تم التأكد من اكتمال التفاعل عن طريق اختفاء المادة البادئة الذي اتضح بواسطة LCMS بعد ٠ ساعات من الإرجاع. Ve ثمت إزالة المواد المتطايرة عند ضغط منخفض. وتم تقليب المادة المتبقية في ١( CH3CN لتر) لمدة ٠١ دقائق؛ وترشيحها؛ وغسلها باستخدام CHRON نقي YOu) مل). تم تجفيف المنتج عند ضغط منخفض للحصول على 4.4 ؟ جم (67.09 (Ae مول؛ (ZV) من (R)-N*6*-ethyl- 6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole-2,6-diamine. 2HBr في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. "HNMR (DMSO-d6), 6: 1.23 (t, J = 7.25 Hz, 3H), 3.00 — 3.06 (m, 2H), 3.08 — 3.14 (m, Vo 2H), 3.31 — 3.38 (m, 2H), 4.06 (p, I = 7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.74 (s, br, 3H), 8.92 (s, br, 2H) ا
١١ — -— الخطوة 1: تخليق : (R)-N*6*-ethyl-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-dJthiazole-2,6-diamine. H .2HBr 5 H 5 en ST يوي N ) N ) في دورق مستدير ١ Ale & all لتر Cad إذابة : (a 7 ) (R)-N6-ethyl-6,7-dihydro-SH-indeno[ 5,6-d|thiazole-2,6-diamine. 2HBr ١72.17 0 مللي مول) في 11:0 800 مل) للحصول على محلول لونه أصفر فاتح. تم ترشيح المحلول عبر مرشح محقني به محقنة قطرها ١ ميكرو متر ومن نوع 0147-150. تمت إضافة 7.٠5 عياري من NaOH مائي (Je YY) 701.17 مللي مول) على مدار ٠١ دقائق. تم ترشيح المادة الصلبة المترسبة وغسلها باستخدام HO (حوالي (de ٠٠١ حتى بلغ الرقم الهيدروجيني pH لناتج الغسل ©.. تم تجفيف المادة الصلبة عند ضغط منخفض للحصول على Veo جم ١721( ٠ مللي مولء £90( من : (R)-N*6*-cthyl-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole-2,6-diamine في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. 'H NMR (DMSO-d6), 6: 1.02 (1, J = 7 Hz, 3H), 2.58 — 2.67 (m, 4H), 3.05 (dt, J = 6.5, Hz, 2H), 3.51 (p, J = 7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.21 (5, 2H), 7.40 (s, 1H). 15.5 (VY) Jie Vo تدرج تخليق : (R)-N*6*-ethyl-6,7-dihydro-5SH-indeno|5,6-d]thiazole-2,6-diamine تم تدريج مخطط التفاعل )1( عشرة مرات تقريبًا. وتم إجراء تفاعل التدريج بطريقة مماثلة لتلك التي تم إجراء مخطط التفاعل (أ) بها باستثناء اختلافات التدريج والاختلافات التالية: ااا
في نسخة التدريج من الطريقة الواردة في الخطوة (أ)؛ تم تغيير المذيب من .011:01 إلى
6610108 . فقد أتاح ذلك عزل المنتج عن طريق إضافة الماء والترشيح التالي للمنتج. حققت
طريقة التدريج scaled up method الاستفادة من نقص التشغيل بالاستخلاص ونقص المذيبات المهلجنة halogenated solvents .
0 في طريقة التدريج scaled up method ¢ تحددث عدم ضرورة تقطير benzophenone imine في
الخطوة (©). وبالتالي» تم الاستغناء عن خطوة التقطير دون أن Jigs ذلك على تكوين imine
في الخطوتين (F) 5 (E) في طريقة التدريج «sealed up method تمت إذابة منتج التحلل المائي
الخام في toluene بدلاً من 011:017. وتم فصل المنتج الثانوي بالترشيح؛ وتنقية ناتج الترشيح بال
43 إلى ١ (من EtOAc Yl) silica gel بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على toluene
toluene ٠ ثم EtOAc (من © إلى 775)/ hexanes ). ض
في طريقة التدريج scaled up method ؛ تحققت التنقية الواردة في الخطوة 6 من خلال تعليق
المادة الصلبة VTA) جم) في 011:07 ٠١( أحجام؛ ١١ لتر) CHCl (حجمين؛ ؟ لتر). تم
تسخين المعلق حتى درجة حرارة الإرجاع refluxed لمدة ساعتين وازالة ؟ لتر من المذيب من
خلال التقطير على مدار ساعتين. تم تبريد المادة المتبقية طوال الليل. وتم تجميع المادة الصلبة من
Ve خلال الترشيح 51000 والتجفيف dried . تكررت العملية مرة ثانية لإكمال تنقية المنتج النهاثئي.
في خطوة المعادلة (الخطوة 1) من طريقة التدريج scaled up method ؛ تمت إذابة ملح داي- HBr
. diatomaceous earth مقطر وتم ترشيحه عبر تراب دياتومي cle لتر من ٠ جم) في Vou.)
تمت إضافة هذا المحلول بالتقطير على Jae ساعتين إلى © لتر من ١ عياري من محلول KOH
وتم تقليبه لمدة ساعتين أخريين. تم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح وغسلها ؛ مرات باستخدام
ب
- Ys 7787 ماء مقطرء؛ ثم تم تجفيفها عند ضغط منخفض للحصول على المنتج المطلوب بناتج قدره
Gi مثال (): إجراءات الاختبار المعملية. باستخدام اختبار ارتباط [311]- 568 : . تم قياس مناهضة D2 للمستقبل (Ki) تم قياس الألفة في الكشف عن مساعدة GTPyS ومع ذلك؛ فقد فشل اختبار .GTPYS باختبار (ICs) D2 © : معنا ومع آخرين aripiprazole
Jordon S, et. al., “Dopamine D2 receptor partial agonists display differential or contrasting characteristics in membrane and cell-based assays of dopamine D2 receptor signaling,” Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 31(2):348-56 (March 30, 2007); Epub October 27, 2006 ٠١ partial agonists يؤكد ذلك على قيود استخدام اختبار 61775 لتحديد المواد المساعدة الجزيئية والإعاقة خارج cAMP Jie الاختبارات التي تقيس مستوى إرسال الإشارات إلى الخلايا؛ Jud .2 ؛ لأن تكون حساسة extracellular impedance across a cell layer الخلية على مدار طبقة الخلية للكشف عن المناهضة لتوفير مناهضة موثوق فيها للمواد المساعدة الجزيئية 12. يمكن قياس على الإعاقة خارج الخلية على مدار طبقة الخلية بواسطة القياس الطيفي Dida التغييرات التي ٠ وقد لاحظنا .CellKey باستخدام أداة cellular dielectric spectroscopy (CDS) الخلوي العازل ترتبط بشكل جيد بتلك CDS التي تم الحصول عليها من اختبار D2 أن بيانات المواد المساعدة لقياس CDS مع اختلافات ضئيلة. وهكذا؛ تم استخدام «cAMP التي تم الحصول عليها من اختبار نسبيًا لأقصى (Emax) المساعد للمواد المساعدة الجزيئية 2. وكان أقصى تأثير للمناهضة abil للاختبارات والنتائج. ay توفر المناقشة التالية . dopamine تأثير لذ ٠
د ١ الت إجراءات الاختبار المعملية In vitro assay procedures تم استخدام CHO-K1 WIA التي تم نقل العدوى إليها بصورة ثابتة باستخدام مستقبل dopamine 05 في التجارب وتم الحفاظ عليها في وسط مزرعة Ham's F12 مكمل باستخدام ١ مللي مولار من L-glutamine » و١١٠7 من FBS 5 ++ © ميكروجرام/ مل من Hygromycin . © اختبار ارتباط مستقبل D2 تم تحديد قدرة مركبات الاختبار على إزاحة 11- raclopride عند المستقبل D2 على الأغشية التي تم الحصول عليها من CHO WA التي تم نقل العدوى إليها باستخدام VY Bmax) D2s بيكو مولار/مجم من البروتين). استخدم الاختبار طبق ترشيح قياسي من الألياف الزجاجية glass fiber filter plate به 47 عيئًا ٠ ا لاحتجاز المركب الترابطي المشع المرتبط بالمستقبل. وتم تحديد SH المحتجز في عداد طبق وميض TopCount متبوعًا بإضافة ناتج وميض سائل إلى كل عين. تم تقييم المركبات لمعرفة قدرتها باستخدام تحليل منحنى الاكتمال؛ مما أدى إلى الحصول على Ki ad المحسوبة. اختبارات وظيفية معملية لمستقبل D2 ٠ تم إجراء اختبار 01775 إلى حدٍ كبير كما هو موضح من قبل : Lazareno, S., (1999) Measurement of agonist-stimulated [*>S]-GTPyS ) .Lazareno binding to cell membranes.
Methods in Molecular Biology 106: 231-245 ا
ry - - تم تحديد النشاط المضاد للمركبات من خلال قدرة مركبات الاختبار على إعاقة ارتباط -[75] المستحث ب dopamine بأغشية CHO Wa التي تم نقل العدوى إليها بصورة ثابتة باستخدام 1725. ومع ذلك؛ لم يكن هذا الاختبار حسانًا بصورة كبيرة لنشاط المواد المساعدة. ونتيجة لذلك؛ تم استخدام تقنية أخرى أكثر حساسية. © تم استخدام اختبار القياس الطيفي الخلوي العازل cellular dielectric spectroscopy (CDS) لقياس النشاط المساعد للمواد المساعدة D2 الجزئي باستخدام أداة .CellKey تقيس أداة CellKey التغييرات في الإعاقة خارج الخلية عبر طبقة الخلية. وفي هذا الاختبار؛ تشير الزيادة في مستوى الإعاقة dZiec dad) إيجابية (positive dZiec value لهذا المستقبل إلى حدوث تأثير مساعد. تم تقييم المركبات لمعرفة قدرتها وفعاليتها/إنشاطها الحقيقي Ve باستخدام تحليل منحنى الاستجابة للجرعة؛ مما أدى إلى الحصول على قيم 10:0 3 Emax (قمة المنحنى (curve top وتم تحديد نوعية الاستجابة الخلوية المستحثة بالمركبات من خلال اختبارها على الخلايا التي تم تحضينها مسبقًا باستخدام ١ ميكرو مولار من raclopride ؛ ومادة مضادة نوعية ل D2 صامت silent والتي ستعيق التأثيرات البعدية التي يساهم في حدوثها المستقبل 12 وهي تطابق خط بداية ٠ المحلول المنظم عند اختبارها بمفردها في الاختبار. وقد تم وصف هذا البروتوكول Ang عام في : Peters, MLF. et al, “Evaluation of Cellular Dielectric Spectroscopy, a Whole-Cell, Label-Free Technology for Drug Discovery on Gi-Coupled GPCRs,” J Biomol Screen Apr;12(3):312-9. Epub 2007 Feb 16. doi:10.1177/1087057106298637 ,2007 النتائج اا
YY - - كانت النتائج غير متوقعة من حيث أن خواص المركب الذي له الصيغة 1 كانت Aide من حيث المناهضة الجزئية partial agonism ¢ لمتشاكله _(01) enantiomer وكذلك نظائره التركيبية الأخرى. يعرض شكل )١( وجدول )١( للنتائج (متوسط القيم mean values + 50). جدول )١( > نتائج الاختبار المعملي المركب علامة sll pKi | المناهضة 7 الكيمياء (CDS) | (GTPyS) GD) لفراغية 0 ىام Emax : مولار للمركز (مولار) Ab الوحيد الصيغة I ااا - a ب 1.١ + ١ + 1+ R GE > MN ١ 7 ١ aN + Ee | H.C Cl | +٠١٠ + 7> +678 S Gey en pC =, Chl CAA Had Lo 4 ل C2 لي ِ 7+ + NA* R Sein NH إ ل 0 co) RR HN YVAN
- YY -
C3
Con hrs
HH ا = + 1 . Y 3 + 1 . 5 ¢ I . Nm 0 =
NA* R Ty ond eof CH, .
C4 + VAY + Vv. Soyer,
NA* R HI > —— pn J 0 H -
Le A Yo 4 >< و +14 + 8 + 5.1
Aripiprazole ٠١١ Ye £9 + 4 + 564
NA* Haloperidol +31 + Ya + V.9A + AVA
NA* Risperidone
YY «00
Vo في الاختبار (أقل من الانحراف المعياري للاختبار بمعدل Not active خلا*: غير فعال مرات). D2 المضاد raclopride لإظهار أن CDS بالإضافة إلى ذلك؛ تم إجراء التجربة باستخدام اختبار مما oI التي أظهرها المركب الذي له الصيغة 52 partial agonism قد أعاق المناهضة الجزئية ©
I للمركب الذي له الصيغة D2 ب mediated response أظهر استجابة مستحثة
—- ١ مثال (4): إجراءات الاختبار التجريبية في الكائن الحي . ض لقد دعمت الدراسات الإضافية التي أجريت في الكائن الحي التأثيرات المعملية سابقة الذكر مما وتمييزه عن متشاكله antipsychotic يقترح إمكانية استخدام هذا المركب كعقار مضاد للذهان structurally والمركبات الأخرى المماثلة له من الناحية البنائية (S) enantiomer في نموذج D-amphetamine ب hyperlocomotor activity (LMA) المستحث AS all نشاط فرط © الجرذ المعتاد على ذلك. باستخدام نموذج يتضمن طور Long Evans من نوع male rats في ذكور جرذان LMA تم تقييم وتم السماح للحيوانات بأن تتأقلم مع . D-amphetamine مجم/كجم من ١ بإعطاء logis اعتياد activity لمدة ساعة قبل وزنها ووضعها في غرف النشاط testing room حجرة الاختبار بثلاثين دقيقة؛ تمت إزالة الحيوانات بإيجاز LMA وبعد بدء عملية أخذ قياسات . chambers | ٠ ناقلة أو عقار الاختبار بجرعات مختلفة (ميكرو sale وإعطاؤها جرعة تحت الجلد باستخدام دقيقة؛ تمت إزالة الحيوانات مرة أخرى ٠ مول/كجم) ثم تمت إعادتها إلى الحجرات. وبعد مرور مجم/كجم (تحت الجلد). وبعد ١ عند D-amphetamine واعطاؤها جرعة من المادة الناقلة أو دقيقة. تم إعطاء ٠١ لمدة LMA تم تقييم ¢ activity chambers إعادة الحيوانات إلى غرف النشاط
D- تحت الجلد قبل إعطائها (HO في We مجم/ كجم +.)) haloperidol الحيوانات ٠
D- بخمسة عشر دقيقة. تم إجراء تحليل إحصائي بعد مرور 858 من إعطاء amphetamine كان ذلك ملائمًا. تم التعبير عن Jie اللاحق Tukey وتحليل anova باستخدام amphetamine جميع القيم في صورة نسبة متوسطة والانحراف المعياري. وقد تم اكتشاف أن المركب الذي LMA إلى عكس antipsychotic تؤدي العقاقير المضاد للذهان ميكرو ٠١ MED) ©3 ميكرو مول/كجم) في هذا الاختبار؛ كما كان 3 MED) Jad I له الصيغة Yo
ض - Yo - مول/كجم)؛ والذي دعم بعد ذلك تضاد 172 الملاحظ في التجارب المعملية وتم استخدامه كمضاد للذهان antipsychotic . يوضح الشكلان (IY) و(7ب) تأثير مركب الصيغة 1 والمركب 03 على
فرط حركة D-amphetamine في الجرذان المعتادة على الوضع. اختبار الاستجابة للتجنب المكيف Conditioned avoidance responding (CAR) assay © "تم تدريب ذكور جرذان male rats من نوع Long-Evans على التحرك Gls Ulad إلى الجانب المقابل من القفص القياسي standard shuttle cage عقب عرض Adiga Clas ومرئية auditory and visual stimulus لتجنب حدوث صدمة كهربائية electric shock إلى أرضية adil وقد كان يحدث ذلك في جلسات يومية يصل عددها إلى Av تجربة. وفي Ala توصيل الصدمة الكهربائية» يكون للحيوانات دائمًا الفرصة للهروب من الصدمة (shock خلال JEN ٠ إلى الجانب الآخر من القفص. وتم إعطاء العقار (عبر مسار الإعطاء تحت الجلد .8.6 18 وعن طريق الفم (poo. route قبل الاختبار بستين دقيقة وتم تسجيل النسبة المئوية للتجارب التي تم فيها تجنب الصدمة والتمكن من الهروب. توضح الأشكال (؟أ) )7<( 5 )27( 5 (a7) البيانات الخاصة بمركب الصيغة oI والمركب المقارن «C3 واثنين من مضادات الذهان antipsychotics المعروفة الأخرى. Vo إن اختبار CAR حساس لمضادات الذهان (مضادات 02). كان مركب الصيغة 1 فعالاً في نموذج ض الحيوانات المضاد للذهان هذا (كما تم قياسه بواسطة تجنب الصدمة) دون حدوث خلل في الحركة (كما تم قياسه في مرات الهروب من الصدمة) لما يصل إلى ٠٠١ ميكرو مول/ كجم. وعلى النقيض من ذلك؛ أظهر المركب المقارن C3 ومضادات الذهان الأخرى مثل haloperidol aripiprazole s خللاً في الحركة على الرغم من فعاليتها في نموذج الحيوانات. اا
“١
D2 فإن النتائج تفيد بأن مناهضة (C3 5 1 التي لها الصيغ D2 وعند مقارنة المركبات الانتقائية ل خللاً aripiprazole الجزئية التي تتمتع بها مركبات الصيغة | خففت من خلل الحركة. كما أظهر
D2 في الحركة؛ بسبب أنشطته الدوائية غير المتعلقة ب
Catalepsy assay اختبار الإغماء التخشبي (عبر مسارات الإعطاء Sprague Dawley ola أو CF-1 تم إعطاء جرعة لذكور فئران من نوع © من مركب (sc. route أو تحت الجلد p.o. أو عن طريق الفم via Lp. في الغشاء البريتوني الاختبار عند تركيزات ما أو من مادة ناقلة. وبالنسبة لعينة المقارنة الإيجابية؛ تم إعطاء مجموعة
Teg تحت الجلد بعد مرور أربع ساعات haloperidol مجم/كجم من ١ من الفئران بصورة دائمة دقيقة. وبعد إعطاء الجرعة؛ قام القائم بالتجربة بحرص بوضع كلا المخلبين الأماميين لكل حيوان ه٠ (قطره ؛ مم) مثبت أعلى أرضية الاختبار بصورة أفقية بمقدار metal bar على قضيب معدني ٠ سم. تم تسجيل الفترة الزمنية (بالثواني) التي ظل عندها كل فأر في هذا الوضع (وضع الإغماء ثانية. وتم التعبير عن النتائج ٠١ وبلغ أقصى زمن فاصل للملاحظة «(cataleptic pose التخشبي في صورة القيمة المتوسطة (بالثواني) لكل مجموعة من مجموعات الجرعات. antipsychotics (Al يعتقد أنه يحدث بسبب 12 لبعض مضادات (GALE أآثرًا جانبيًا EPS يعتبر إحدى الحالات التي تتميز بتصلب Catalepsy المتاحة في السوق. وتعتبر حالة الإغماء التخشبي V0 وثبات موضع الجسم وهي تُشستخدم كنموذج حيواني للتنبؤ بجوانب muscular rigidity العضلات ومضاد للذهان D2 مضادًا ل haloperidol البشري. ويعتبر EPS (sa) الحركة والتصلب ia في المرضى؛ مما يساعد على حدوث حالة EPS وبه نسبة خطورة عالية لحدوث antipsychotic الإغماء التخشبي في الجرذان والفئران. لا يُظهر مركب الصيغة 1 حالة الإغماء التخشبي في ميكرو مول/كجم؛ أي بتركيز أعلى بكثير ٠٠١ الجرذان أو الفئران عند إعطائه بتركيز يصل إلى ٠ ااا
١ الإغماء Ala أدى 3© إلى حدوث .CAR أو LMA من تلك التي تؤدي إلى الفعالية في اختبارات ob ميكرو مول/كجم في الفئران. وبالتالي؛ تفيد هذه النتائج To التخشبي عند إعطائه بتركيز التي تتمتع بها مركبات الصيغة 1 تحسن من حالة D2 3 partial agonism المناهضة الجزئية (Ie ) يوضح الشكلان ٠ أيضًا EPS ؛ والذي بدوره يفيد بتحسين حالة Catalepsy الإغماء التخشبي و(؛ب) نتائج اختبار الإغماء التخشبي في الفئران. © prolactin lial جانبيًا يميكن ملاحظته عقب إعطاء B31 في الدم prolactin كما وردت مناقشته أعلاه» يعد فرط إلى حالات بشرية يؤدي D2 مضادات 02. وعلى النقيض من ذلك؛ فإن إعطاء المواد المساعدة في الدم). يمكن أن prolactin في الدم (نقص prolactin إلى انخفاضات كبيرة في مستويات في دم prolactin ؛ إلى ارتفاع كبير في مستوى risperidone تؤدي مضادات 52 الفعالة؛ مثل ٠١ quetiapine أى clozapine (Jie القوارض والبشر. ففي البشرء يؤدي استخدام مضادات أقل فعالية وهو الأمر الذي ليس له تأثير طبي كبير بوجه prolactin إلى زيادات طفيفة عابرة في مستوى blood إلى زيادة طفيفة في برولاكتين الدم aripiprazole (yall عام. يؤدي إعطاء المساعد في الجرذ ولكنه يؤدي إلى انخفاض طفيف في البشر. prolactin وبسبب عدم وجود أية علاقة تربط بين الجرذ والإنسان؛ كما هو مبين لنا وفي المراجع أيضًاء فإن 10 الجرذ قد يفيد في البشر. وعلى الرغم من ذلك؛ فقد prolactin المخترعين غير مقتنعين بأن اختبار في الجرذ. prolactin تم إجراء الاختبار لتقييم تأثير الصيغة 1 والمركبات المرجعية على مستويات جرعة تحت الجلد بمادة ناقلة أو Sprague Dawley من نوع male rats تم إعطاء ذكور جرذان اغا
سام بمركبات الاختبار. تم تجميع عينات دم من الجسم بعد إعطاء الجرعة بساعة وتم تقييم البلازما بواسطة اختبار ELISA لتحديد مستويات prolactin .في الاختبارات التي تم إجراؤهاء فقد كان للمركبات التي تم اختبارها تأثيرات كبيرة على مستويات prolactin بلازما الجرذ. وكان risperidone هو الأكثر Gilles بمستوى من التأثير غير الملحوظ ٠.١ 0308 (NOEL) © ميكرو مول/كجم . وعند جرعة قدرها ١7 ميكرو مول/كجم ؛ نتج عن إعطاء risperidone حالة من فرط مستوى prolactin في الدم موثوق led وتم استخدام هذه الجرعة بعد ذلك كعينة مقارنة إيجابية على مدار التجارب. تم تحديد NOEL قدره 7.7 ميكرو مول/كجم لل aripiprazole . وكان للصيغة مستوى ,10151 قدره ؟ ميكرو مول/كجم. وكان ل C3 مستوى NOEL قدره ٠١ ميكرو مول/كجم في ظل ظروف هذه التجارب. Ve مثال (*): تحديد الشكل المطلق لمركب الصيغة 1 إلى عينة من (R)-N*6*-ethyl-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole-2,6-diamine: (حوالي ٠ مجم) تمت إضافة aaa صغير من methanol . وكان هذا الحجم GS لإذابة العينة. تمت إضافة ana ممائل Lyd من «tert-butyl ether وتمت تغطية هذا المحلول قليلاً وترك ليتبخر ببطء. نتج عن ذلك بلورات تم استخدامها في تحليل الأشعة ٠ السينية لبلورة واحدة .single crystal x-ray analysis تم الحصول على بلورات إبرية needle crystals عديمة اللون واستخدامها "كما هي". تم تجميع بيانات الحيود على مقياس حيود من نوع OXFORD Xcalibur3 في جامعة Hopkins نطول وتم تحليل البنية البلورية crystal structure وتنقيحها بالحزمة البرمجية.511213+11. يعرض الجدولان (Y) 5 )7( أدناه البيانات. ف جدول (Y)
بيانات البلورات وتنقيح الصيغة البنائية للمركب الذي له الصيغة I i أبعاد وحدة الخلية = (Y)1.90VA أنجستروم °q, = gq dy = B ب < 447 1(7.7) أنجستروم : ج = 1(75.29749) أنجستروم =y 46 طق يا اينات المجمعة Twa
YVAN
اال جدول (©) أطوال الروابط [أنجستروم] والزوايا [ ] لمركب الصيغة آ ض اما
YVAN
7 هد
تم تحقيق الشكل المطلق للجزيء باستخدام المشتتات غير السوية للذرة 5 في الجزيء. جد أن الجزيء عبارة عن (R) isomer (متغير البنية المطلق هو (VY) 00٠١٠ انظر شكل (5).
يجب A Sor الكلمات بد يم ] 1t 5 م | 1 و" n } ] “kN في هذه البراءة La) في ذلك عناصر الحماية) بصورة شاملة بدلاً من النظر إليها بشكل مستقل. ويقصد بأن يكون هذا التفسير هو نفس التفسير
© الذي تحظى به هذه الكلمات بموجب قانون البراءات الأمريكي. يقصد بالوصف التفصيلي الوارد أعلاه للنماذج المفضلة أن يُعرّف أصحاب المهارة الآخرين في المجال بمجال الاختراع ومبادئه واستخدامه العملي فقط بحيث يمكن لأصحاب المهارة الآخرين في المجال تهيئة واستخدم الاختراع في العديد من صوره؛ حسبما تتطلبه الحاجة. وبالتالي لا يقتصر الاختراع على النماذج الموضحة أعلاه ويمكن تعديله.
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ ١ مركب أو ملح مقبول صيدلانيًا cate حيث يتوافق المركب من حيث البنية structure مع Y الصيغة 1 التالية:H : 17ر1 )[0—Y ١ تركيبة composition ؛ حيث تشتمل التركيبة على مركب أو ملح مقبول صيدلانيًا منه " وفقًا لعنصر الحماية .)١(١ '- تركيبة Gg composition لعنصر الحماية oY) حيث تشتمل التركيبة على كمية فعالة Y من الناحية العلاجية therapeutically effective من مركب له الصبغة [ أو ملح مقبول ١ ؛- مركب أو ملح Gg لعنصر الحماية )١( لاستخدامه كدواء .medicament١ #- استخدام مركب أو ملح وفقًا لعنصر الحماية )١( في تصنيع دواء لعلاج اضطراب في Y الجهاز العصبي المركزي central nervous system disorder متعلق ب dopamine . ١ +- الاستخدام وفقًا لعنصر الحماية )0( حيث يتم اختيار اضطراب الجهاز العصبي Y المركزي central nervous system disorder المتعلق ب dopamine من المجموعة التي TF تتكون من انفصام الشخصية schizophrenia ومرض باركنسون Parkinson's diseaseYVAN¢ ومتلازمة توريت Tourette's Syndrome وفرط برولاكتين اندم hyperprolactinemia © ومداومة Joli المخدرات واضطراب الاكتئاب depression الرئيسي major depressive disorder | 1 والاضطراب ذي الاتجاهين .bipolar disorder١ 7- أستخدام كمية فعالة من الناحية العلاجية من المركب أو ملح منة وفقًا لعنصر الحماية )١( " في صناعة دواء لعلاج اضطراب الجهاز العصبي المركزي central nervous system disorder ¥ المتعلق ب (dopamine مريض يكون في حاجة لمثل هذا العلاج.١ +#- الاستخدام وفقًا لعنصر الحماية (7)؛ حيث يتم اختيار اضطراب الجهاز العصبي ¥ المركزي central nervous system disorder المتعلق ب dopamine من المجموعة التي تتكون من انفصام الشخصية schizophrenia ومرض باركنسون Parkinson's disease ¢ ومتلازمة توريت Tourette's Syndrome وفرط برولاكتين اندم hyperprolactinemia © ومداومة Joli المخدرات واضطراب الاكتئاب الرئيسي major depressive disorder 1 والاضطراب ذي الاتجاهين bipolar disorder١ +- طريقة لتحضير المركب أو الملح Gay لعنصر الحماية o()) حيث تشتمل الطريقة على Y تفاعل : N-((R)-6-ethylamino-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-benzamide.2HBr v with hydrobromic acid under conditions sufficient to yield (R)-N*6*-ethyl-6,7- : dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole-2,6-diamine.2HBr. °باج -٠١ ١ الطريقة وفقًا لعنصر الحماية )4( حيث تشتمل الطريقة كذلك على الآتي: إذابة : (R)-N*6*-ethyl-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole-2,6-diamine. 2HBr 1 الناتج ¢ في ماء؛ و 2 إضافة قاعدة إلى ناتج الترسيب لإنتاج : (R)-N*6*-ethyl-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole-2.6-diamine. 1 -١١ ١ الطريقة وفقًا لعنصر الحماية )4 حيث تشتمل الطريقة كذلك على تحضير : N-((R)-6-ethylamino-6,7-dihydro-5H-indeno[ 5,6-d]thiazol -2-yl)-benzamide.2HBr Y Page V الطريقة التي تشتمل على تفاعل triisopropylsilane 5 hydrobromic acid مع ((R)-2-benzoylamino-6 ,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-6-yl)-ethyl-carbamic ¢ acid benzyl ester.HBr ° 1 في ظل ظروف كافية لإنتاج : N-((R)-6-ethylamino-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-benzamide.2HBr. v VY) الطريقة Gay لعنصر الحماية (١١)؛ حيث تشتمل الطريقة كذلك على تحضير : ((R)-2-benzoylamino-6,7-dihydro-5H-indenol[5,6-d]thiazol-6-yl)-ethyl-carbamic y acid benzyl ester.HBr v ؛ بواسطة الطريقة التي تشتمل على تفاعل محلول من : ((S)-5-amino-indan-2-yl)-ethyl-carbamic acid benzyl ester 2 مع محلول من benzoyl isothiocyanate 1 في ظل ظروف كافية لإنتاج : ا- — ((R)-2-benzoylamino-6,7-dihydro-5SH-indeno(5 ,6-d]thiazol-6-yl)-ethyl-carbamic ل acid benzyl ester.HBr. A : حيث تشتمل الطريقة كذلك على تحضير (VY) الطريقة وفقًا لعنصر الحماية -١؟ ١ ((S)-5-amino-indan-2-yl)-ethyl-carbamic acid benzyl ester Y بواسطة الطريقة التي تشتمل على تفاعل محلول من : [(S)-5-(benzhydrylidene-amino)-indan-2-yl]-ethyl-carbamic acid benzylester ¢ مع NaOAcs hydroxylamine hydrochloride | © في Jb ظروف كافية لإنتاج :.((S)-5-amino-indan-2-yl)-ethyl-carbamic acid benzyl ester 1 : لعنصر الحماية (17)؛ حيث تشتمل الطريقة كذلك على تحضير By الطريقة VE) [(S)-5-(benzhydrylidene-amino)-indan-2-yl]-ethyl-carbamic acid benzyl ester y بواسطة الطريقة التي تشتمل على الآتي: YF ؛ تفاعل «ris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl © وعدعناه لإنتاج محلول ١1 وسيط؛ و ل إضافة sodium tert-butoxide ء ومحلول مطهر ب Ny مكون من : benzophenone و > ((S)-5-bromo-indan-2-yl)-ethyl-carbamic acid benzyl ester A : في ظل ظروف كافية لإنتاج imine 4 .[(S)-5-(benzhydrylidene-amino)-indan-2-yl]-ethyl-carbamic acid benzyl ester ٠ YVANsv — - -١# ١ الطريقة Gy لعنصر الحماية VE) حيث تشتمل الطريقة كذلك على تحضير ((S)-5-bromo-indan-2-yl)-ethyl-carbamic acid benzyl ester Y بواسطة الطريقة التي "| تشتمل على ١ لأتي : 1 تفاعل محلول مبرد مكون من ((S)-5-bromo-indan-2-yl)-carbamic acid benzyl ester مع 2 1 مع التقليب؛ 1 إضافة 56 ethyl مع التقليب؛ و لا استخلاص .((S)-5-bromo-indan-2-yl)-ethyl-carbamic acid benzyl ester. -١“ ١ الطريقة Gay لعنصر الحماية )10 حيث تشتمل الطريقة كذلك على تحضير : ((S)-5-bromo-indan-2-yl)-carbamic acid benzyl ester Y بواسطة الطريقة التي تشتمل 7 على تفاعل ملح (S)-5-bromo-indan-2-ylamine (1R)~(-)-1 0-camphorsulfonate مع.benzyl chloroformate ¢ YVAN
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3033208P | 2008-02-21 | 2008-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA109300120B1 true SA109300120B1 (ar) | 2011-10-08 |
Family
ID=40985770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA109300120A SA109300120B1 (ar) | 2008-02-21 | 2009-02-18 | مركب (R)- N*6*- إيثيل- 6، 7- داي هيدرو- 5H- إندينو [5، 6- d] ثيازول- 2، 6- داي أمين وأستخدامة كمضاد لحالات الذهان |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090215841A1 (ar) |
| EP (1) | EP2254876A4 (ar) |
| JP (1) | JP2011512407A (ar) |
| KR (1) | KR20100122487A (ar) |
| CN (1) | CN101952266A (ar) |
| AR (1) | AR070618A1 (ar) |
| AU (1) | AU2009215920A1 (ar) |
| BR (1) | BRPI0907158A2 (ar) |
| CA (1) | CA2716215A1 (ar) |
| CL (1) | CL2009000392A1 (ar) |
| CO (1) | CO6300849A2 (ar) |
| CR (1) | CR11639A (ar) |
| DO (1) | DOP2010000257A (ar) |
| EA (1) | EA201001095A1 (ar) |
| EC (1) | ECSP10010412A (ar) |
| IL (1) | IL206817A0 (ar) |
| MX (1) | MX2010008923A (ar) |
| NI (1) | NI201000141A (ar) |
| PE (1) | PE20091566A1 (ar) |
| SA (1) | SA109300120B1 (ar) |
| TW (1) | TW200940516A (ar) |
| UY (1) | UY31668A1 (ar) |
| WO (1) | WO2009105026A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201004800B (ar) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3473639B1 (en) * | 2016-06-21 | 2023-03-29 | Zhejiang Palo Alto Pharmaceuticals, Inc | Hepatitis c virus inhibitor and application |
| CN109134600B (zh) * | 2017-06-19 | 2021-07-20 | 杭州国谋生物科技有限公司 | 作为丙型肝炎抑制剂的烷基及杂环化合物及其在药物中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9802360D0 (sv) * | 1998-07-01 | 1998-07-01 | Wikstroem Hakan Vilhelm | New 2-aminothiazol-fused 2-aminoindans and 2-aminotetralins ((basic)-N-substituted and (basic)-N,N-disubstituted derivatives of 2,6-diamino-thiazolo(4,5-f)indan and 2,7-di-amino-thiazolo(4,5-g)tetralin |
| WO2005084205A2 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Diamino thiazoloindan derivatives and their use |
-
2009
- 2009-02-18 SA SA109300120A patent/SA109300120B1/ar unknown
- 2009-02-19 US US12/388,548 patent/US20090215841A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-20 EA EA201001095A patent/EA201001095A1/ru unknown
- 2009-02-20 MX MX2010008923A patent/MX2010008923A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-20 BR BRPI0907158-0A patent/BRPI0907158A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-02-20 JP JP2010547592A patent/JP2011512407A/ja active Pending
- 2009-02-20 PE PE2009000253A patent/PE20091566A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-20 WO PCT/SE2009/050188 patent/WO2009105026A1/en active Application Filing
- 2009-02-20 CL CL2009000392A patent/CL2009000392A1/es unknown
- 2009-02-20 TW TW098105543A patent/TW200940516A/zh unknown
- 2009-02-20 AR ARP090100601A patent/AR070618A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-20 UY UY031668A patent/UY31668A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-20 CN CN2009801061103A patent/CN101952266A/zh active Pending
- 2009-02-20 AU AU2009215920A patent/AU2009215920A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-20 KR KR1020107018569A patent/KR20100122487A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-02-20 EP EP09711581A patent/EP2254876A4/en not_active Withdrawn
- 2009-02-20 CA CA2716215A patent/CA2716215A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-07-05 IL IL206817A patent/IL206817A0/en unknown
- 2010-07-07 ZA ZA2010/04800A patent/ZA201004800B/en unknown
- 2010-08-20 NI NI201000141A patent/NI201000141A/es unknown
- 2010-08-20 CR CR11639A patent/CR11639A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-08-20 DO DO2010000257A patent/DOP2010000257A/es unknown
- 2010-08-20 EC EC2010010412A patent/ECSP10010412A/es unknown
- 2010-08-26 CO CO10105401A patent/CO6300849A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2254876A1 (en) | 2010-12-01 |
| JP2011512407A (ja) | 2011-04-21 |
| CL2009000392A1 (es) | 2010-09-24 |
| MX2010008923A (es) | 2010-09-07 |
| EA201001095A1 (ru) | 2011-04-29 |
| BRPI0907158A2 (pt) | 2015-07-07 |
| IL206817A0 (en) | 2010-12-30 |
| KR20100122487A (ko) | 2010-11-22 |
| UY31668A1 (es) | 2009-09-30 |
| ECSP10010412A (es) | 2010-09-30 |
| CA2716215A1 (en) | 2009-08-27 |
| WO2009105026A1 (en) | 2009-08-27 |
| AU2009215920A1 (en) | 2009-08-27 |
| US20090215841A1 (en) | 2009-08-27 |
| TW200940516A (en) | 2009-10-01 |
| DOP2010000257A (es) | 2010-10-31 |
| EP2254876A4 (en) | 2012-10-31 |
| PE20091566A1 (es) | 2009-11-06 |
| CN101952266A (zh) | 2011-01-19 |
| AR070618A1 (es) | 2010-04-21 |
| CO6300849A2 (es) | 2011-07-21 |
| NI201000141A (es) | 2011-03-24 |
| ZA201004800B (en) | 2012-06-27 |
| CR11639A (es) | 2010-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090149505A1 (en) | Metabotropic Glutamate Receptor-Potentiating Isoindolones | |
| US20090170851A1 (en) | Chroman Compounds | |
| TR201807666T4 (tr) | Sülfonil piperidin deriveleri ve bunların prokinetisin aracılı hastalıkların tedavi edilmesine yönelik kullanımı. | |
| SA07280549B1 (ar) | N ( هيدروكسي إيثيل)-n- ميثيل -4-( كينولين -8 - يل (1-( ثيازول -4 - يل ميثيل) ببريدين -4 - يليدين) ميثيل) بنزاميد | |
| SA109300120B1 (ar) | مركب (R)- N*6*- إيثيل- 6، 7- داي هيدرو- 5H- إندينو [5، 6- d] ثيازول- 2، 6- داي أمين وأستخدامة كمضاد لحالات الذهان | |
| US20090275574A1 (en) | Novel compounds-300 | |
| US9035065B2 (en) | Ethanamine compounds and methods of using the same | |
| WO2007053093A1 (en) | Chroman compounds as 5 ht1b antagonists | |
| US10308635B2 (en) | 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors | |
| US20110207745A1 (en) | Solid forms of 4--n,n-diethylbenzamide, compositions thereof, and uses therewith | |
| CA2841645A1 (en) | Azetidine derivatives for treatment of melanin related disorders | |
| WO2010071575A1 (en) | Quaternary piperidine derivatives and uses thereof | |
| WO2011075470A1 (en) | Quaternary piperidine compounds and uses thereof | |
| AU2012203913A1 (en) | Ethanamine compounds and their use for treating depression |