TW200940516A - D2 receptor ligand - Google Patents

Description

200940516 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎化合物及其作為精神抑制藥之用 途。詳S之，本發明係關於一種具有多巴胺D2受體部分促 效活性之化合物（及其鹽）、製備該化合物及其鹽之方法及 該化合物及其鹽用於治療及藥物篩檢目的之用途。 本專利主張美國臨時專利申請案第61/030,332號（申請於 2008年2月21日）之優先權。彼專利申請案之全文以引用的 方式併入本專利。 【先前技術】 臨床醫師經常使用阻斷多巴胺D2受體之精神抑制藥。通 常將精神抑制藥分類為「典型」及「非典型」精神抑制 藥。與典型精神抑制藥相比，非典型精神抑制藥一般具有 較低的副作用發生率。除提供D2受體阻斷之彼等藥劑外， 僅少數多巴胺耗竭劑實現了精神抑制活性。該等藥劑包括 (例如）蛇根素鹼（reserpine)及α-甲基-對-酪胺酸。臨床指定 之精神抑制藥仍存在中度至重度副作用（例如，不良耐受 性）的問題。舉例而言，錐體外徑副作用（「Eps」）及/或促 乳素之升高限制了可服用一些當前藥物之患者的數目且降 低了患者順應性。對於一些D2拮抗劑藥物（例如，胺磺必 利（amisulpride)及利培酮（risperidone))而言’高泌乳激素 血症可導致次發性問題，諸如乳溢症、男性女乳症、乳房 疼痛及無月經症。 因此’存在對具有降低之副作用及改良之耐受性的新賴 I38267.doc 200940516 有效精神抑制藥之需要。 【發明内容】 簡吕之’本發明部分針對式〗化合物及其鹽：

(R)-N*6*-己基_67_二氩·5H_節并【56d】噻唑_26二胺 已將式I化合物識別為多巴胺D2受體之配位體，對於多巴 胺D2受體具有約15〇 nM之結合幻。已觀察到其在安非 他命（D-amphetamine)誘發之動物運動活性及條件性迴避反 應檢定中具有精神抑制活性。咸信式I化合物及其鹽（尤其 醫藥學上可接受之加成鹽）具有重要的藥理學特性，尤其 在對中樞神經系統之多巴胺系統的效應方面。 本發明亦部分關於包含式I化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’及視情況一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或稀 釋劑的醫藥組合物。 本發明亦部分關於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽 用以製備包含式I化合物或其鹽，及視情況一或多種醫藥 學上可接受之載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物的用途。 本發明亦部分關於式I化合物或其醫藥學上可接受之酸 式鹽用於製備對中樞神經系統之多巴胺能系統具有效應 (諸如用於治療與多巴胺受體相關之中樞神經系統神經精 神病況）之藥物的用途。 月 本發明亦部分關於一種製造醫藥組合物之方法，該醫藥 138267.doc 200940516 組合物之特徵在於藉由非化學方法將式〗化合物或其醫藥 學上可接受之鹽與一或多種惰性載劑及/或稀釋劑合併。 由閱5賣本說明書’熟習此項技術者將瞭解申請人之發明 的其他益處。 【實施方式】 此較佳實施例之詳細說明僅意欲使其他熟習此項技術者 7解中晴人之發明、其原理及其實際應用，以便使其他熟 1此項技術者可修改本發明且以其許多形式應用，因為該 等形式可能最為適合特定用途之要求。此詳細說明及特定 實例儘管指示本發明之較佳實施例，但僅意欲用於說明之 目的因此，本發明不限於本說明書中所述之較佳實施例 且可進行各種修改。 本發明係針對式工化合物及其鹽（尤其醫藥學上可接受之

基部分置換之化合物）共用之特性。 化合物（諸如 或二烷基胺 識別且發現式I化合物具有

用。咸信D2部分促效作用 在D2配位體之研究過程令，識別且發: 優於其對映異構體及其他類似物之出乎意 138267.doc 200940516 緩和D2所介導之副作用， 示性D2部分促效劑為以 諸如高泌乳激素血症及EPS。例 Abilify®之名市售之阿立哌唑 ㈣抑咖。丨e)。與具有D2拮抗劑特性而無部分促效作用之 精神抑制藥（例如，利培岐氟Μ醇㈣。㈣Μ))相比， 阿立哌唑顯示引起高泌乳激素血症之較小傾向。 式I化合物（或其醫藥學上可接受之Μ㈣ 與治療有效量之式I化合物或其鹽H療遭受^胺相關 中樞神經系統病症（例如精神分裂症；帕金森氏病 (nson s dlsease)，妥瑞氏症候群（Tourette.s Syndrome);高泌乳激素也症；及藥物濫用，諸如酒精或 可卡因之濫用)之哺乳動物、尤其人類之方法中。可治療 之其他所涵蓋中樞神經系統病症包括(例如)重度抑鬱症 (「MDD」）及雙極性病症。 ’ 醫藥學上可接受之鹽包括適用於向患者投與式！化合物 之息醫藥學上可接受之鹽亦包括式!化合物可活體外或 活體内形成之有用鹽。醫藥學上可接受之鹽包括各種酸加 成鹽’諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸 鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、，犋丁烯二酸鹽、及 反丁稀二酸鹽。燒基俩（例如CH3S〇3H)—般亦適用於製 造醫樂學上可接受之鹽。一般而言，醫藥學上可接受之鹽 具有超過鹽可能具有之任何有害效應的—❹種益處。血 醫藥組合物可藉由摻合式j化合物或其醫藥學上可接受 之鹽與醫藥學上可接受之載劑以達成每單位劑量包含治療 有效量之式I化合物的醫藥製劑而製備。 138267.doc 200940516 可製備包含式i化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合 物以按單位劑型投與人類及其他脊椎動物，該等單位劑型 諸如錠劑、膠囊、藥丸、散劑、顆粒劑、無菌非經腸溶液 或懸浮液、口服溶液或懸浮液、水包油及油包水乳液及栓 劑。對於口服投與而言，可製備固體或流體單位劑型。對 於製備固體組合物（例如錠劑）而言，可將該化合物或其醫 藥予上了接受之鹽與諸如滑石、硬腊酸鎮、鱗酸二約、碎

酸鎂鋁、硫酸鈣、澱粉、乳糖、阿拉伯膠、甲基纖維素及 充當醫藥稀釋劑或載劑之功能類似物質之習知成份混合。 膠囊可藉由使該化合物或其醫藥學上可接受之鹽與惰性醫 藥稀釋劑此合，且將該混合物填充至適當尺寸之硬明膠膠 囊中而製備。軟明膠膠囊可藉由料接受之植物油、粒質 ，體石蠟或其他黏油（inert 〇il)機器封裝該化合物（或其醫 藥學上可接受之鹽）之漿料而製備。 諸如糖m劑及懸浮液之詩口服投與之流體單位劑 型可藉由（例如）將化合物或鹽連同糖、芳族調味劑及防腐 f溶解於含水媒劑中以形成糖渡而製備。懸浮液可藉助於 古阿拉伯膠、黃考膠、甲基纖維素及其類似物之懸浮劑 用含水媒劑製備。 經腸投藥而言，流體單位劑型可化合物或其 :學上可接受之鹽及無菌媒劑而製備。在製備溶液時， :合物或其醫藥學上可接受之鹽溶解於注 =器殺菌’之後填充至適合的小瓶或安瓶中且密封。 省如局部麻醉劑、防腐劑或緩_之佐劑溶解於媒 138267.doc 200940516 可在填充至小瓶之後將組合物冷;束且真空移除水。 接者可將所得之綠粉末於小瓶中稱量且在使用之前復 水。 —該化合物及其醫藥學上可接受之酸式鹽-般具有重要的 樂理學特性、尤其對t枢神經系統之效應，包括對多巴胺 雙體（自體受體及突觸後受體中之任一者或兩者）之刺激效 應或對多巴胺受體之抑似應，從而提供料促效活性。 預期對哺乳動物之CNS巾的多巴胺受體具有高固有功效之 /: 口物及其鹽適合於以單一療法或與(例如以及卡 ^巴（carbidopa)之組合療法治療帕金森氏病。亦預期該 化口物及鹽為抗两泌乳激素血症藥。預期對哺乳動物之 CNS中的夕巴胺文體具有低固有功效之該化合物及鹽（部分 促效劑反向促效劑及/或枯抗劑）適合於治療精神病症， 諸如精神分裂症。 γ投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以治療本文 所提及之病況。投與之精確劑量及頻率將視所治療之特定 病況；所治療之病況的嚴重性；特定患者之年齡、體重及 -般身體條件；患者可能服用之其他藥物；及熟習此項技 術者已知之各種其他因素而定。因此，可隨同醫藥學上可 接又之載劑、稀釋劑或緩衝劑以治療或藥理學有效量投與 該化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以在所診斷之生理狀 況方面減緩中樞神經系統病症。可將化合物或其醫藥學上 可接受之鹽如熟習此項技術者所瞭解（例如）經靜脈内、肌 内注射、局部、經皮（例如藉由皮膚貼片）、頰内或口服投 138267.doc 200940516 與人或其他脊椎動物。 預期本文所述的化合物及 療神經精神病症，勺 、°文之鹽適用於治 之病又^ 匕（例如）與精神病相關或導致精神病 之病況、情緒及行為障礙、 病症、/ 精神刀裂症及精神分裂症系列 藥物所=之情形下的精神病症、抑營症、毒品/ s h :之精神病症（諸如帕金森氏精神病（Parkin_，s y s))藥物誘發之運動病症（帕金森氏病中之運動困

於二、在癡呆病之情形下的精神病及行為病症以及歸因 :一般醫學病況之精神病症或其組合。 亦預期該化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用於治療焦 慮病^ ’包括（例如）未伴隨畏瞻症之恐慌症、伴隨畏幢症 之恐慌症、無恐慌症歷史之畏瞻症、特定恐懼症、社交恐 灌症、強迫症、應力相關病症、創傷後應力病症、急性應 力病症廣泛性焦慮症及歸因於一般醫學病況之廣泛性焦 慮症。 亦預期該化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用於治療情 緒病症，包括（但不限於）：a)抑鬱症，包括（但不限於）重 度抑鬱症及低落性情感病症；b)雙極性抑鬱症及/或雙極性 躁症’包括（但不限於）i型雙極性症（包括（但不限於）具有躁 症發作、抑鬱發作或混合發作之彼等雙極性症）及丨丨型雙極 性症，c)循性性精神病症（CyCi〇thymiac's disorder);及d) 歸因於一般醫學病況之情緒病症。 預期藉由向需要治療之患者或個體（例如，人類或諸如 犬之動物）投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接 138267.doc 200940516 受之鹽而達成治療。包含式i化合物或其醫藥學上可接受 之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑的 醫藥組合物一般可用於治療目的。 可將式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含式I化合 物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物與選自以下之另 一種或多種醫藥學活性化合物並行、同時、相繼或分別投 與： ⑴抗抑#劑，其包括（例如）阿米替林（amitriptyline)、阿 莫沙平（amoxapine)、安非他酿1 (bupropion)、西西太普蘭 (citalopram)、氯米帕明（clomipramine)、地昔帕明 (desipramine)、多慮平（doxepin)、度洛西汀（duloxetine)、 依沙索南（elzasonan)、依地普蘭（escitalopram)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、氟西汀（fluoxetine)、吉 0底隆（gepirone)、丙 米嗓（imipramine)、伊沙匹隆（ipsapirone)、麥普替林 (maprotiline)、去甲替林（nortriptyline)、奈法峻酮 (nefazodone)、帕羅西汀（paroxetine)、苯乙肼 (phenelzine)、普羅替林（protriptyline)、瑞波西灯 (reboxetine)、羅巴佐坦（robalzotan)、舍曲林（sertraline)、 諾美婷（sibutramine)、0塞尼索西汀（thionisoxetine)、強内 心百樂明（tranylcypromaine)、曲嗤酮（trazodone)、曲米帕 明（trimipramine)、文拉法辛（venlafaxine)及其相等物及醫 藥學活性異構體及代謝物； (Π)非典型精神抑制藥，其包括（例如）喹硫平（quetiapine) 及其醫藥學活性異構體及代謝物； 138267.doc -10- 200940516 (iii)精神抑制藥’其包括（例如）胺確必利（amisulpride)、 阿立娘咕、阿索那品（asenapine)、苯異地爾 (benzisoxidil)、聯笨普諾（bifeprunox)、痛痙寧 (carbamazepine)、氣氮平（cl〇zapine)、氣丙嗪 (chlorpromazine)、地笨紮平（debenzapine)、雙丙戊酸 (divalproex)、度洛西汀（duloxetine)、右佐匹克隆 • (eszopiclone)、氟哌啶醇、伊潘立酮（ii〇perid〇ne)、拉莫三 嗪（lamotrigine)、洛沙平（loxapine)、美索達嗪 (mesoridazine)、奥氮平（〇ianzapine)、帕潘立酮 (paliperidone)、哌拉平（perlapine)、奮乃靜 (perphenazine)、啡噻嗓（phenothiazine)、苯基丁 基哌咬 (phenylbutylpiperidine)、派迷清（pimozide)、丙氯拉 °秦 (prochlorperazine)、利培 _、舍 °弓丨嘴（sertindole)、舒必利 (sulpiride)、舒普羅酮（suproclone)、舒立克隆（suriclone)、 硫利達0秦（thioridazine)、三氟拉嗪（trifluoperazine)、曲美 ©托嗓（trimetozine)、丙戊酸鹽（valproate)、丙戊酸（valproic acid)、佐匹克隆（zopiclone)、佐替平（zotepine)、齊拉西酮 (ziprasidone)及其相等物及醫藥學活性異構體及代謝物； • (iv)抗焦慮劑，其包括（例如）阿奈螺酮（alnespirone)、氮 . 雜螺酮（azapirones)、苯并二氮呼（benzodiazepines)、巴比 妥酸鹽（barbiturates)、諸如阿地°坐余（adinazolam)、阿普0坐 舍（alprazolam)、巴洛西泮（balezepam)、苯他西泮 (bentazepam)、漠西泮（bromazepam)、溴替0坐侖 (brotizolam) 、 丁 螺環酮（buspirone)、氯硝西泮 138267.doc -11 - 200940516 (clonazepam)、氣氮平酸鹽（clorazepate)、氯二氮環氧化物 (chlordiazepoxide)、環丙西泮（cyprazepam)、安定 (diazepam)、苯 海 拉 明(diphenhydramine) 、艾司 〇坐 侖 (estazolam) 、 非 諾 班(fenobam)、 氟硝 西 泮 (flunitrazepam) 氟 西泮（flurazepam) 、 膦 西 泮 (fosazepam)、 勞 拉 西 泮(lorazepam)、 氯甲 西 泮 (lormetazepam) 、曱丙 胺醋（meprobamate) 、咪達 坐 命 (midazolam)、硝西泮（nitrazepam)、奥沙西泮（oxazepam)、 普拉西泮（prazepam)、誇西泮（quazepam)、瑞氣西泮 (reclazepam)、曲卡0坐醋（tracazolate)、曲匹泮（trepipam)、 替馬西泮（temazepam)、三嗤命（triazolam)、烏達西泮 (uldazepam)、唾拉西泮（zolazepam)及其相等物及醫藥學活 性異構體及代謝物； (v) 抗驚厥劑，其包括例如痛痙寧、丙戊酸鹽、拉莫卓 嗪（lamotrogine)、加巴喷丁（gabapentin)，及其相等物及醫 藥學活性異構體及代謝物； (vi) 阿茲海默氏病治療劑，其包括例如冬尼培唑 (donepezil)、美金剛胺（memantine)、塔克林（tacrine)，及 其相等物及醫藥學活性異構體及代謝物；

(vii) 帕金森氏症治療劑，其包括例如鹽酸司來吉蘭 (deprenyl)、左旋多巴（L-dopa)、力必平（Requip)、米拉派 (Mirapex)、諸如司力勁（selegine)及雷沙吉林（rasagiline)之 MAOB抑制劑、諸如他斯嗎（Tasmar)(托卡朋（tolcapone))之 COMT抑制劑、A-2抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、NMDA 138267.doc -12- 200940516 拮抗劑、菸鹼促效劑、多巴胺促效劑及神經元一氧化氮合 成酶抑制劑，及其相等物及醫藥學活性異構體及代謝物； (viii) 偏頭痛治療劑，其包括例如阿莫曲普坦 〇lmotriptan)、三環癸胺（amantadine)、溴麥角環肽 (bromocriptine)、布他比妥（butalbital)、卡麥角林 (cabergoline)、氣越比林（dichloralphenazone)、依來曲普 " 坦（eletriptan)、夫羅曲普坦（frovatriptan)、麥角乙脲 (lisuride)、那拉曲坦（naratriptan)、培高利特（pergolide)、 ❹ 普拉克索（pramipexole)、利紮曲普坦（rizatriptan)、羅匹尼 洛（ropinirole)、舒馬普坦（sumatriptan)、佐米曲坦 (zolmitriptan)、佐米曲普坦（zomitriptan)，及其相等物及 醫藥學活性異構體及代謝物； (ix) 中風治療劑，其包括例如阿昔單抗（abciximab)、阿 克伐司（activase)、胞鱗膽驗（citicoline)、克羅本汀 (crobenetine)、去胺普酶（desmoteplase)、瑞匹諾坦 ❹ (repinotan)、曲索羅地（traxoprodil)，及其相等物及醫藥學 活性異構體及代謝物； (X)尿失禁治療劑，其包括例如達非那新（darafenacin)、 • 黃酮°辰醋（falvoxate)、氧基經丁寧（oxybutynin)、丙底維林 . (propiverine)、羅巴佐坦（robalzotan)、素立芬新 (solifenacin)、托特羅定（tolterodine)，及其相等物及醫藥 學活性異構體及代謝物； (xi)神經痛治療劑，其包括例如加巴喷丁、利多卡因貼 劑（lidoderm)、普瑞巴林（pregablin)，及其相等物及醫藥學 138267.doc -13- 200940516 活性異構體及代謝物； (xii) 感受傷害疼痛的治療劑，諸如賽利克西（celecoxib)、 依託昔布（etoricoxib)、盧米羅可（lumiracoxib)、羅非考昔 (rofecoxib)、伐地考昔（valdecoxib)、雙氯芬酸 (diclofenac)、洛索洛芬（loxoprofen)、萘普生（naproxen)、 撲熱息痛（paracetamol)，及其相等物及醫藥學活性異構體 及代謝物； (xiii) 失眠治療劑，其包括例如阿洛巴比妥（allobarbital)、 阿洛米酮（alonimid)、異戊巴比妥（amobarbital)、苯佐他明 (benzoctamine)、仲 丁比妥（butabarbital)、卡普腺 (capuride)、三氯乙搭（chloral)、氯0底瑞嘲（cloperidone)、 氣乙雙醋（clorethate)、德克拉莫（dexclamol)、乙氣維謹 (ethchlorvynol)、依託 σ米醋（etomidate)、格魯米特 (glutethimide)、哈拉西泮（halazepam)、經嗓 (hydroxyzine)、曱氣啥嗣（mecloqualone)、槌黑素 (melatonin)、甲苯比妥（mephobarbital)、甲啥酮 (methaqualone)、味達氟（midaflur)、尼索胺酯 (nisobamate)、戊巴比妥（pentobarbital)、苯巴比妥 (phenobar-bital)、丙泊紛（propofol)、嘻來米特 (roletamide)、三氯福司（triclofos)、速可眠（secobarbital)、 紮來普隆（zaleplon)、°坐°比坦（zolpidem)，及其相等物及醫 藥學活性異構體及代謝物；及 (xiv) 情緒穩定劑，其包括（例如）痛痙寧、雙丙戊酸 (divalproex)、加巴喷丁、拉莫三嗪、鋰（lithium)、奥氮 138267.doc •14- 200940516 平、啥硫平、丙戊酸鹽、丙戊酸、維拉帕米（verapamil)及 其相等物及醫藥學活性異構體及代謝物。 一般而言，式I化合物（或其鹽）及該其他活性化合物之投 與量係足夠使得在將其組合時提供一或多種所要之治療效 應。該等量通常可由熟習此項技術者確定。舉例而言，在 '一些情況下，該等量可藉由由式I化合物（或其鹽）之上述劑 •量及該其他醫藥學活性化合物之批准或公開之劑量範圍開 始而識別。 ® 可如本文所述製備式I化合物或其醫藥學上可接受之 鹽。各種替代試劑及反應條件之改變對熟習此項技術者顯 而易見。 將瞭解式I化合物或其鹽可能以溶劑合物（例如，水合物） 以及非溶劑合物形式存在。應瞭解本發明涵蓋所有具有以 上所提及之活性的該等溶劑合物形式。 縮寫列表

AcOH 乙酸 DIEA 二異丙基乙胺 EtO Ac 乙酸乙酯 Et2〇 乙醚 NMR 核磁共振 HPLC 南效液相層析 LCMS 液相層析質譜分析 NaOAc 乙酸鈉 NBS N-溴代丁二醯亞胺 138267.doc 15 200940516

Sat'd aq 飽和水溶液 TLC 薄層層析 NOEL 無明顯效應水準 ELISA 酶聯結免疫吸附檢定 MED 最小有效劑量 s.c. 皮下 p.o. 口服 i.p. 腹膜内 CDS 細胞介電譜 實例 以下實例僅說明本發明之實施例，而不以任何方式限制 本揭示案之其餘内容。 實例l.(R)-N*6*-乙基·6,7-二氣_5H_茚并丨5,6-d】噻唑-2,6_ 二胺之合成。 以下流程A說明用以合成（R)_N*6*_乙基·6,7-二氫_5H-茚 并[5,6-d]噻唑_2,6_二胺之方法。 流程A ❹

”_NH2

A

138267.doc * 16 - 200940516

此合成如下進行。 〇 步驟A.((S)-5-溴-二氫茚-2-基）-胺基甲酸苄酯之合成β

向冷凍於冰浴中之（S)-5-溴-二氫茚-2-基胺（lR)-(-)-l〇-樟 腦石黃酸鹽（109.6 g’ 246.8 mmo卜如藉由以v办„仏caia/· 2001，343，第461頁-第472頁中所給出之方法製備）於 CH2C12(1L·)中之懸浮液中經5-10 min逐滴添加DIEA(10 ❹ mL ’ 617 mmol)，隨後氯曱酸苄酯（36.5 mL，259 mmol)。 將此混合物攪拌2 h，此時添加H2O(100 mL)。使各相分離 且將有機相用1 M HC1(約100 mL)、H20(約100 mL)及 NaHC03飽和水溶液（約 1〇〇 mL)、H20(約 100 mL)及NaCl飽 • 和水溶液（約100 mL)洗滌，接著濃縮。所得黃色固體用

EhCK約50 mL)濕磨，藉由真空過濾收集且用丑12〇(約10_2〇 mL)沖洗。空氣乾燥所得固體以得到（(S)-5-溴-二氫茚-2-基）-胺基曱酸苄酿（82.6 g，239 mmol，97%)。NMR (DMSO-i/6), δ: 2.84-2.70 (m, 2Η), 3.20-3.04 (m, 2H), 4.32- 138267.doc -17· 200940516 4.23 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.15 (d, J=1 J Hz, 1H), 7.40 -7.28 (m，7H)，7.61 - 7.57 (m, 1H)。 步琢B.((S)-5-溪-一氣節-2-基）-乙基-胺基甲酸节g|之合 成。

在N2下將（（S)-5-溴-二氫茚，2-基）-胺基甲酸苄酯（86.1 g， 249 mmol)於無水DMF(300 mL)中之溶液於冰浴中冷卻。 將NaH(14.8 g’ 370 mmol之於礦物油中之60%分散液）以5 g之數份添加，且在添加最後之NaH之後將混合物攪拌3 〇 min。經約1 min以快速流添加蛾化乙烧（40.3 g，20.4 mL，25 8 mmol)。移除冰浴且將反應攪拌4 h，此時將其再 冷卻於冰浴中’之後用HsO小心中止反應，其導致氣體逸 出。用H2〇將反應混合物稀釋至約1 L，且用己烧萃取（3 次，總體積約1 L)。合併之有機相用h2〇洗滌兩次（每次約 200 mL)，且經由濾紙過濾。將濾液濃縮為棕色油狀物， 藉由石夕膝層析（0-20% EtOAc/己烧）純化以得到（（§)_5_、;臭_二 氫茚-2-基）-乙基-胺基曱酸苄酯（86.9 g，232 mmol， 93%) ° H NMR (DMSO-J6), δ: 1.05 (t, J=6.9 Hz, 3H), 3 14-2 94 (m, 4H), 3.24 (q, J-7.0 Hz, 2H), 4.71-4.64 (m, 1H), 5 09 (s, 2H), 7.15 (d, ^/=8.4 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 7H)。 步驟C.[(S)-5_(二苯亞甲基-胺基）·二氫茚_2·基]乙基胺 138267.doc •18- 200940516 基甲酸苄酯之合成。

在經烘箱乾燥之裝有冷凝器及溫度計的〗L三頸燒瓶中 添加參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(丨957 g，2 14 mmol)、2-二 環己基膦基-2|，4’，6，-三異丙基聯苯（2.〇38§，4.27 111111〇1)及 φ 甲苯（150 mL)以得到棕色混合物。將所得混合物用n2淨化 20 min且在N2下回流20 min。使棕色溶液冷卻至6〇。(：。經 由雙頭針（double-tipped needle)添加第三丁醇納（16.43 g， 171.00 mmol)，隨後（（S)-5-溴·二氫茚_2_基乙基-胺基曱 酸苄酯（32 g ’ 85.50 mmol)及再蒸餾二苯甲酮亞胺（17〇4 g ’ 94.05 mmol)於甲苯（80 mL)中之 N2 淨化（20 min)溶液。 溫度升高15 °C，且混合物變稍。將含有該溶液之空燒瓶用 曱苯（20 mL)沖洗，且經由該雙頭針將沖洗液添加至反應 φ 中。將反應混合物在60°C-65°C下攪拌4 h。接著使其冷卻 至室溫且經由一層石夕藻土過滤。遽餅用曱苯（約1 〇 〇 mL)沖 洗。蒸發暗標色濾液。產物[(S)-5-(二苯亞曱基_胺基）_二 虱茚-2 -基]-乙基-胺基甲酸卡醋未經進一步純化即用於下 . 一步驟。 步称D.((S)-5-胺基-二氫茚-2-基）-乙基_胺基甲酸节睹之 合成。 138267.doc -19- 200940516

在1 L圓底燒瓶中將[(S)-5-(二苯亞甲基_胺基）_二氫節_2_ 基]-乙基-胺基曱酸苄酯（來自上一步驟之粗產物）溶解於甲 醇（350 mL)中。添加鹽酸羥胺（8·91 g，128.25 mmol)及

NaOAc( 14.03 g，171.00 mmol)。將所得懸浮液在室溫下搜 拌隔夜。過滤該懸浮液且蒸發遽液。將殘餘物在 CH2C12(300 mL)中攪拌5 min且過濾。濾餅用ch2C12(50 mL)沖洗且蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析（〇_3〇% EtOAc/己 烷）純化殘餘物以得到呈金色油狀物之（（S)-5-胺基-二氫茚-2-基）-乙基-胺基甲酸节醋（24.95 g，80.38 mmol，94%)。 'Η NMR (DMSO-c/6), δ: 1.04 (t, J=7 Hz, 3H), 2.79-2.93 (m, 4H), 3.21 (q, J=7 Hz, 2H), 4.66 (p, J=8 Hz, 1H), 4.79 (s, br, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.36 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.83 (d，J=8 Hz，1H)，7.29-7.38 (m，5H)。 步驟E及F.((R)-2-苄醢胺基-6,7-二氫-5H-節并丨5,6-d】噻 唑-6-基）-乙基-胺基甲酸苄酯氫溴酸鹽之合成。

未分離

在2 L三頸燒瓶中裝入胺基-二氫茚-2-基）-乙基-胺 138267.doc -20- 200940516 基曱酸苄酯（36.26 g，116.82 mmol)於CH2C12(300 mL)中之 溶液。添加苄醯基異硫氰酸酯（19 64 g，12〇 33 mmol)於 CHbCl^lOO mL)中之溶液且内部溫度由17。〇升高至32°c。 將所得淡棕色溶液攪拌1.5 h。藉由TLC(用25% EtOAc/己 烧溶離之矽膠）確認反應完成。經1〇 min添加NBS(21.42 g，120.33 mmol)於 CH2C12(700 mL)中之溶液。溫度由 19°C 升咼至25 C。再繼續撲拌30 min。添加CH3CN(500 mL)， 且將溶液蒸發至約400 mL。添加CH3CN(400 mL)。將固體 過濾，用CH3CN(200 mL)洗滌且真空乾燥直至無溶劑滴 下。將濕固體溶解於CH2C12(600 mL)中。添加CH3CN(500 mL)，且將所得溶液蒸發至約4〇〇 mL。再添加ch3CN(200 mL)且將固體過濾，用Cii3CN(200 mL)洗滌且真空乾燥以 得到呈淡黃色固體狀之（(R)-2-苄醯胺基-6,7-二氫-5H-茚并 [5,6-d]噻唑-6-基）-乙基-胺基甲酸苄酯氫溴酸鹽（35 g， 63.35 mmol，54%)。 JH NMR (DMSO-i/6), δ: 1.08 (t, J=7 Hz, 3H), 3.11-3.23 (m, 4H), 3.28 (q, J=7 Hz, 2H), 4.78 (p, J=8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.56 (t, J=7.75 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (t, 1=7.25 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.13 (d, J=8 Hz), 12.76 (s, br，1H，HBr)。 步称 G.N-((R)-6- 2* 胺基-6,7·二氫-5H-茚并[s，6_d]嘆吃-2_ 基）-苄醯胺2氫溴酸鹽之合成。 138267.doc 21 · 200940516

在1 L圓底燒瓶中裝入氫溴酸（於AcOH中33%，500 mL) 及二異丙基石夕燒（34.5 mL，168.41 mmol)。授拌混合物且 添加（（R)-2-苄醯胺基·6,7-二氫-5H-茚并[5,6-d]噻唑-6-基）-乙基-胺基甲酸苄酯氫溴酸鹽（34.5 g，62.45 mmol)。將所 得懸浮液在室溫下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至約100 mL。添加Et20(500 mL)且將固體過濾，用新鮮Et2O(250 1111〇洗滌且乾燥。獲得31.〇7§(62.23 111111〇卜99.6%)呈奶白 色固體狀之N-((R)-6-乙胺基-6,7-二氫-5H-茚并[5,6-d]噻唑-2 -基）-节酿胺2氫溴酸鹽。 JH NMR (DMSO-^6), δ: 1.24 (t, J=7.25 Hz, 3H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 4.10 (p, J=6.75 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.75 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.13 (d, J=7 75 jjz, 2H), 8.69 (s，br，2H)，12.79 (s，br，1H，HBr)。 步琢H.(R)-N*6*-乙基-6,7-二氩-5H-節并[5,6_d】嘆峻_ 2,6-二胺2氩溴酸鹽之合成。

.2ΗΒΓ Η

在2 L圓底燒瓶中裝入N-((R)-6-乙胺基_6,7 -二氫- 5H-節 并[5,6-d]噻唑-2-基）-苄醯胺2氫溴酸鹽（31〇 g，62 〇9 mmol)及48%氫溴酸（500 mL)以得到懸浮液。將反應混合物 加熱至回流且在1.5 h之後變為透明溶液。在回流6小時之 138267.doc •22· 200940516 後藉由LCMS所監控之起始物質的消失而確認反應完成。 減壓移除揮發性物質。將殘餘物KCH3CN(1 L)中攪拌ι〇 min，過濾且用新鮮CH3CN(25〇爪“洗滌。將產物真空乾 燥以得到24.9 g(63.01 mmol，1〇1%)呈奶白色固體狀之（R)· N*6*-乙基-6,7-二氫-5H-節并[5,6_d]噻唑_2,6_二胺2氫溴酸 鹽。 *H NMR (DMSO-i/6), δ: 1.23 (t, J=7.25 Hz, 3H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 4.06 (p, J=7

Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.74 (s, br, 3H), 8.92 (s，br，2H)。 步驟I.(R)-N*6*-乙基-6,7-二氫-5H_茚并[5,6-d】噻唑-2,6- 二胺之合成。

•2HBr

在2[圓底燒瓶中將（/?)-\6-乙基-6,7-二氫-5只-茚并[5,6-d]嗟嗤-2,6-二胺2虱漠酸鹽（54.2 g ’ 137.12 mmol)溶解於 H2〇(800 mL)中以得到淡黃色溶液。將溶液經由丨〇 μιη GMF-150注射過滤器過濾。經10 min添加2·5 N NaOH水溶 液（121 mL，301.66 mmol)。將所沈澱之固體過滤且用 H2〇(約600 mL)洗蘇直至洗蘇液pH值達到6.5。將固體真空 乾燥以得到30.5 g( 130.71 mmol，95%)呈奶白色固體狀之 (R)-N*6*-乙基-6,7-二氫-5H-茚并[5,6-d]噻唑-2,6-二胺。 'H NMR (DMSO-J6), 6: 1.02 (t, J=7 Hz, 3H), 2.58-2.67 (m, 4H), 3.05 (dt, J=6.5, 15.5 Hz, 2H), 3.51 (p, J=7 Hz, 1H), 138267.doc •23- 200940516 7.14 (s，1H)，7.21 (s，2H)，7.40 (s，1H)。 實例 2. (R)-N*6*- 6 基-6,7-二氩-5H-茚并[5,6-d】嘆唾 2,6-二按合成之按比例擴大。 將反應流程A按比例擴大約十倍。除規模及以下差異 外，該按比例擴大之反應類似以上進行反應流程A之方式 進行： 在按比例擴大方法之步驟A中，溶劑由CH2C12改為乙 腈。此舉使得可藉由添加水分離產物，且隨後過濾產物。 該按比例擴大方法的好處在於不用萃取處理及不用齒化溶 劑。 在按比例擴大方法中，確定在步驟c中無需蒸餾二苯曱 酮亞胺。因此’省略蒸餾而不損害亞胺之形成。 在按比例擴大方法的步驟£及F中，將粗水解產物溶解於 甲苯而非CH2C12中《濾出副產物，甲苯濾液藉由矽膠層析 (首先EtOAc(l-3%)/甲苯，接著Et〇Ac(5_25%)/己烷）純化。 在按比例擴大方法中，步驟G之純化係藉由固體（ll68g) 懸浮於CHWNuo體積，12 L)&CH2C12(2體積，2 L)中而達 成。將懸汙液回流2 h且藉由蒸餾2 h而移除3 L溶劑。將餾 出物冷卻隔夜。由過濾收集固體且將其乾燥。該過程再重 複一次以完成最終產物之純化。 在按比例擴大方法之中和步驟（步驟1}中，將二氣溪酸鹽 (756·6 g)溶解於1〇 l蒸館水中且經石夕藻土過遽。此溶液經2 h逐滴添加至5 L之i N K〇H溶液中且再授拌2 h。由過渡收 集固體且用蒸餾水洗4次，接著真空乾燥以得到所要產 138267.doc 200940516 物，約82%產率。 實例3.活艘外檢定程序》 用[3H]-雷氯必利結合檢定（[3H]-raclopride binding assay) 測量對D2受體之親和力（Ki)。用GTPYS檢定測量D2拮抗作 用（IC50)。然而，據吾人及他人研究（Jordon S等人， 「 Dopamine D2 receptor partial agonists display ' differential or contrasting characteristics in membrane and cell-based assays of dopamine D2 receptor signaling，」/Vog

Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 31(2):348-56(2007 年3月30曰）；電子版（Epub)2006年10月27曰），該GTPYS檢 定不能偵測到阿立哌唑之促效作用。此突出了使用GTPyS 檢定來識別D2部分促效劑之侷限性。量測更下游之細胞信 號水平（諸如cAMP及跨細胞層之細胞外阻抗）的檢定傾向於 對偵測促效作用更敏感從而提供D2部分促效劑之可靠促效 作用。跨細胞層之細胞外阻抗的改變可用CellKey儀器由 • 細胞介電譜（CDS)量測。觀察到自CDS檢定得到之D2促效 劑資料與自cAMP檢定得到之彼等資料良好相關’具有較 小差異。因此，使用CDS來量測部分D2促效劑之促效劑活 - 性。最大促效效應（Emax)係相對於多巴胺之最大效應。以 . 下討論提供對檢定及結果之描述。 活馥外檢定程序 將用多巴胺D2s受體穩定轉染之CHO-K1細胞用於實驗且 維持於補充有2 mM L-麩胺醯胺、10% FBS及500 pg/ml潮 黴素之漢姆氏F12培養基（Ham’s F12 culture medium)中。 138267.doc -25- 200940516 D2受體結合檢定 於來自D2s-轉染CHO細胞之膜（Bmax 13 pmol/mg蛋白質） 上確定在D2S受體下測試化合物取代3H-雷氯必利之能力。 檢定使用標準96孔玻璃纖維濾板以保留受體所結合之放射 性配體。在向每一孔添加液體閃爍體之後在TopCount閃爍 板計數器中測定保留之3H。使用競爭曲線分析評估化合物 之效能，從而產生Ki計算值。 D2受體活體外功能檢定 實質上如Lazareno所述進行GTPyS檢定。（Lazareno，S·， (1999) Measurement of agonist-stimulated [35S]-GTPyS binding to cell membranes. Methods in Molecular Biology /06: 231-245)。藉由測試化合物阻斷經多巴胺刺激之[35S]-GTPyS結合至來自D2s穩定轉染之CHO細胞之細胞膜的能 力而測定化合物之拮抗劑活性。然而，此檢定對促效劑活 性不很敏感。因此，使用另一更敏感的技術。 使用細胞介電譜（CDS)用CellKey儀器量測部分D2促效劑 之促效劑活性。CellKey儀器量測跨細胞層之細胞外阻抗 的改變。在此檢定中，對此受體之阻抗的增加（正dZiec值） 指示促效劑效應。使用劑量反應曲線分析評估化合物之效 能及功效/固有活性，從而產生EC5〇及Emax(曲線頂部） 值。化合物所引發之細胞反應的特異性係藉由於已用1 μΜ 雷氣必利預先培育之細胞上測試該等化合物而測定，該雷 氯必利係一種沉默D2特異性拮抗劑，其將阻斷D2受體所 介導之下游效應且在檢定中單獨測試時與緩衝劑基線一 138267.doc -26- 200940516

致。該方案一般描述於Peters, M.F.等人，「Evaluation of Cellular Dielectric Spectroscopy, a Whole-Cell, Label-Free Technology for Drug Discovery on Gi-Coupled GPCRs,j J 年 4月；12(3):312-9。電子版 2007年 2 月 16日。doi: 10.1177/1087057106298637。 結果

結果的出乎意料之處在於就部分促效作用而言，式I化 合物之特性不同於其對映異構體（C1)以及其他結構類似 物。結果展示於圖1及表1中（平均值士SD)。 表1 活體外檢定結果 化合物 獨立立體中心之 立體化學名稱 pKi (Μ) 拮抗作用 (GTPyS)pICs〇(M) 促效作用 (CDS)Emax 式I Η對掌性 Η2ΝΛΧΧ/,,ν) h3c R 6.83±0·31 6.15±0.31 21±1.6 Cl /~CH3對掌 S 7.04±0.18 <4.92±0.9 110±7.3 C2 <?h3對掌性 R 6.82±0·11 6.38±0.01 NA* C3 ch3 R 6.94±0.04 6.36±0.04 ΝΛ* C4 hKO>C广 --""":~；-*-- R 7.66±0.20 7.13±0.08 ΝΛ* 阿立哌唑 9.17±0.49 8.09±0.30 69±1.1 氟》底咬醇 ~~~ -----------^ 9.94±0.20 8.29±0.16 NA* 利培酮 8·78±0·50 7.98±0.27 Νλ* 138267.doc -27· 200940516 ΝΑ* :在檢定中無活性（低於檢定差異3xSD)。 此外，用CDS檢定實施研究表明，式I化合物所呈現之 D2部分促效作用受到D2拮抗劑雷氯必利之特異阻斷，從 而證明式I化合物之D2介導反應。 實例4·活體内檢定實驗測試程序。 額外之活體内研究支持以上所論述之活體外效應，表明 此化合物作為精神抑制藥之用途且使其有別於其（S)-對映 異構體及其他結構上類似化合物。 成習慣大鼠模型中D-安非他命誘發之高運動活性 (hyperlocomotor activity)(LMA) 在雄性Long Evans大鼠中使用包括習慣階段，之後投與 1 mg/kg D-安非他命之範例評定LMA。使動物適應測試房 間1小時，之後稱重且置於活動室中。在LMA量測開始之 後30分鐘，暫時移出動物，以不同劑量（μιηοΐ/kg)皮下給藥 媒劑或測試藥物，且返回至活動室。30分鐘之後，再次移 出動物且以1 mg/kg給藥媒劑或D-安非他命（皮下）。在使動 物返回至活動室之後，評定LMA 60分鐘。在投與D-安非 他命之前1 5分鐘，皮下投與氟哌啶醇（溶解於H20中0.1 mg/kg)。使用ANOVA及杜凱氏事後分析（Tukey's post hoc analysis)(適當時）在D-安非他命投與之後行進之總距離上 進行統計分析。所有值以平均值及SD表示。 精神抑制藥引起LMA逆轉。發現式I化合物在此檢定中 具活性（MED 3 μηιοΐ/kg)，正如 C3(MED 10 μηιοΐ/kg)，從而 進一步支持所觀察到之活體外D2拮抗作用及作為精神抑制 138267.doc -28- 200940516 藥之用途。圖2a及圖2b展示在成習慣大鼠中式合物及 化合物C3對於D-安非他命運動過多（hyperl〇c〇m〇ti〇n)之效 應。 條件性迴避反應（CAR)檢定。 訓練雄性L〇ng-EVans大鼠，以在提供聽覺及視覺刺激之 後橫穿至標準電擊箱之對側以避免至箱子地板的電擊傳 . 遞。每日訓練由至多8〇次試驗組成。若傳遞電擊，則動物 φ 藉由橫穿至箱子之對側始終有機會逃離電擊。在測試之前 60 min投與藥物（經由皮下或口服途徑）且記錄迴避及逃離 電擊之試驗的百分比。圖3a、圖3b、圖3c及圖3d展示式I 化&物、比較化合物C3及兩種已知精神抑制藥之資料。 CAR檢定對精神抑制藥（D2拮抗劑）敏感。多達 μιηοΐ/kg之式I化合物在此精神抑制動物模型中有效（如由電 擊迴避所量測）且無運動障礙（如由電擊逃離所量測卜相 反，比較化合物C3及其他精神抑制藥（諸如氟哌啶醇及阿 Φ 立哌唑）儘管在動物模型中有效但呈現運動障礙》當比較 D2選擇性以化合物與以化合物_，結果表明式：之部分μ 促效作用減輕運動障礙。阿立派峻亦呈現運動障礙，此極 可此係歸因於其非D2藥理活性。 強直症檢定 向CF_1雄性小鼠或Sprague Dawley大鼠給藥（經由腹膜 内、口服或皮下途徑）指定濃度之測試化合物或媒劑。對 於陽性對照缸而言，始終向一組小鼠皮下給藥2之 氣辰咬醇。在給藥之後60 min及4 hr，實驗者將每一動物 138267.doc -29· 200940516 之兩隻前爪輕輕置於水平固定於測試地板之上5 cm處之金 屬條（直徑4 mm)上。記錄每一小鼠維持前爪初始條位置的 持續時間（以秒計）（強直姿勢）。最大截止觀測時間為6〇 秒。對於每一劑量組，將結果表示為平均值（以秒計）。 對於一些市售精神抑制藥而言’錐體外徑副作用（Eps) 為常見副作用，咸信係D2所介導。強直症為以肌肉僵硬以 及姿勢不變為特徵之病況，且被用作動物模型來預測人類 EPS之運動不能症及僵硬狀況。氟哌啶醇（一種典型的精神 抑制性D2拮抗劑，具有在患者中發生Eps之高風險）在大鼠 及小鼠中誘發強直症。多達1〇〇 μιη〇1/1^(遠高於在lma或 CAR檢定中產生功效之彼等量）之式j化合物在大鼠或小鼠 中未顯示強直症。C3在小鼠中以3〇 pmol/kg投與時呈現強 直症因此，此專結果表明式I之部分D2促效作用減輕強 直症，其反之亦表明EPS。圖4a及圖4b展示小鼠強直症檢 定之結果。 促乳素檢定 如以上所1^ 尚泌乳激素血症為一種可在投與D2拮抗 劑之後觀察到的副作用。相反，向人類個體投與D2促效劑 導致血液中促乳素含量之較大降低（低泌乳素血症諸如 利培酮之強效D2拮抗劑可導致齧齒動物及人體之血液中的 促乳素之較大提高。在人類中，使用諸如氣氮平或喹硫平 之低強度拮抗劑導致促乳素之較小、瞬時增加，其一般不 具有顯著之臨床影響。投與部分促效劑阿立哌唑在大鼠中 導致血液促乳素之較小增加，但在人體中導致較小降低。 138267.doc 200940516 由於據吾人及文獻中所見，明顯缺乏大鼠與人類之間的關 聯，故發明者不確信大鼠促乳素檢定完全預示在人類中之 效應。不過，仍進行該檢定以評定在大鼠中式I及參考化 合物對於促乳素含量之效應。 向雄性Sprague Dawley大鼠皮下投與媒劑或測試化合 物。在給藥之後1小時收集軀幹血液且藉由ELISA檢定評 估血漿以測定促乳素含量。 在吾人之測試中，所有測試化合物對大鼠血漿促乳素含 量均具有顯著效應。利培酮最強效，具有0.07 μπιοΐ/kg之 無明顯效應水準（NOEL)。在0.2 μπιοΐ/kg之劑量下，利培 酮之投與產生確實的高泌乳激素血症，且因此將此劑量用 作實驗之陽性對照組。對於阿立哌唑而言測得2.2 pmcl/kg 之NOEL。式I具有3 μιηοΐ/kg之NOEL。在此等實驗之條件 下，C3 具有 10 μιηοΐ/kg之 NOEL。 實例5.式I化合物之絕對構型的測定。 向（R)-N*6*-乙基-6,7-二氫-5H-茚并[5,6-d]噻唑-2,6-二胺 (約100 mg)之樣品中添加小體積之曱醇。該體積僅足以溶 解該樣品。添加約相等體積之曱基第三丁基醚。輕輕蓋上 此溶液且使其緩慢蒸發。此舉得到在單晶X射線分析t使 用之晶體。獲得無色針狀晶體且「按原樣」使用。在John Hopkins University 用 OXFORD Xcalibur3 繞射儀收集繞射 資料，且用SHELXTL套裝軟體解析及細化晶體結構。資 料展示於以下表2及表3中。 138267.doc -31 - 200940516 表2 式I化合物之晶體資料及結構細化 經驗式 C12H15N3 S1 溫度 293(2)Κ 波長 0.71073 A 晶體系統 斜方晶 空間群 P2 ⑴ 2(1)2(1) 單位晶胞尺寸 a=6.9578(2) Α α=90° b=7.3442(2) A p=90° c=25.6749(6) A γ=90° 體積 1311.97(6) Aj Z 4 密度(計算值） 1.364 Mg/m3 吸收係數 0.246 mm·1 F(000) 576 晶體尺寸 ? x ? x ? mmJ 所收集資料之Θ範圍 4.03° 至29.54。 指數範圍 -9<=h<=8, -9<=k<=9, -34<=1<=34 所收集之反射 15365 獨立反射 3396[R(int)=0.0381] 完備性至θ=29.54° 94.7 % 吸收校正 無 細化方法 F2之全矩陣最小平方 資料/約束/參數 3396/0/168 F2之擬合優度 1.078 最終R指數[Ι>2σ(Ι)] Rl=0.0500, wR2=0.1301 R指數(所有資料） Rl=0.0583, wR2=0.1348 絕對結構參數 0.01(11) 最大差異峰及洞 1.027及-0.476 e.人_3 138267.doc 32- 200940516 表3 式I化合物之鍵長[A]及鍵角[°】

C ⑴-N(l) 1.306(3) C(l)-N(2) 1.343(3) C(l)-S(l) 1.755(3) C ⑵-N(l) 1.394(3) c⑵-C⑶ 1.396(4) C(2)-C(10) 1.416(3) c⑶-C⑷ 1.384(3) c⑷-C⑻ 1.398(3) C ⑷-C(5) 1.510(4) c⑸-C⑹ 1.539(3) C(6)-N(3) 1.471(3) C(6)-C(7) 1.545(4) C⑺-C⑻ 1.508(3) c⑻-C⑼ 1.388(3) C ⑼-C(10) 1.388(3) C(l〇)-S(l) 1.740(2) C(ll)-N(3) 1.475(4) C(ll)-C(12) 1.511(4) N(l)-C(l)-N(2) 125.6(2) N ⑴-C ⑴-S(l) 116.10(19) N(2)-C(l)-S(l) 118.3(2) N(l)-C ⑵-C(3) 125.4(2) N(l)-C(2)-C(10) 115.1(2) C(3)-C(2)-C(10) 119.5(2) C⑷-C⑶-C⑵ 118.3(2) C(3)-C ⑷-C(8) 121.5(2) C(3)-C(4)-C(5) 128.2(2) C(8)-C ⑷-C ⑸ 110.2 ⑵ C ⑷-C(5)-C(6) 103.0(2) N(3)-C(6)-C(5) 113.6(2) N(3)-C ⑹-C(7) 111.7P) c ⑸-cavern 104.4(2) C(8)-C(7)-C ⑹ 103.0(2) C(9)-C(8)-C(4) 121.4(2) C(9)-C(8)-C(7) 128.4(2) C ⑷-C(8)-C(7) 110.1(2) C(8)-C(9)-C(10) 117.1(2) C(9)-C(10>C(2) 122.2(2) C(9)-C(10)-S(l) 128.50(19) Q2)-C(10)-S(l) 109.25(18) N(3)-C(ll)-C(12) 110.8(2) C(l)-N(l)-C ⑵ 110.4(2) C(6)-N(3)-C(ll) 112.1(2) C(10)-S(l)-C(l) 89.09(12) 138267.doc -33· 200940516 分子之絕對構型係藉由使用分子中s原子之反常分散 (anomalous dispersion)而確定。發現該分子為（R)異構體 (絕對結構參數為0.01(11))。參見圖5。 在本專利（包括申請專利範圍）中「包含」—詞應理解為 包括在内而非獨占地。此理解意欲與依據美國專利法所給 出之此等詞之理解相同。

以上對較佳實施例之詳細說明僅意欲使其他熟習此項技 術者暸解本發明、其原理及其實際應用，以便使其他熟習 此項技術者可修改本發明且以其許多形式應用，因為該等 形式可能最為適合特定用途之要求。因此，本發明並不/限 於以上實施例，且可進行多種修改。 【圖式簡單說明】 圖1為描述使用細胞介電譜（CDS)，化合物對於D2 ch〇 細胞之促效劑效應的圖表。 圖2a為描述在成習慣大鼠中式〗化合物對於D_安非他命 運動過多之效應的圖表。

圖2b為描述在成習慣大鼠中比較化合物C3對於D-安非他 命運動過多之效應的圖表。 圖3a為描述利用阿立哌唑之條件性迴避反應（car)檢定 之結果的圖表。 圖3b為描述利用式I化合物之CAR檢定之結果的圖表。 圖3c為描述利用氟哌啶醇之CAR檢定之結果的圖表。 圖兇為描述利用比較化合物C3之CAR檢定之結果的圖 表0 138267.doc -34· 200940516 圖4a為描述利用式I化合物之強直症小鼠模型之結果的 圖表。 圖4b為描述利用比較化合物C3之強直症小鼠模型之結果 的圖表。 圖5展示呈R異構體形式之式I化合物之分子結構。

138267.doc -35·

Claims (1)

1. 200940516 七、申請專利範圍： 之鹽’其中該化合物結 1· 一種化合物或其醫藥學上可接受 構對應於式I : 0) 參 2. -種組合物’其中該組合物包含如請求们之化合物成 醫藥學上可接受之鹽。 3. 如請求項2之組合物，#中贫έ日人机6入 J丹T及組合物包含治療有效量之 式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 4·如請求項1之化合物或鹽，其係用作藥物。 一種如請求項丨之化合物或鹽的用途，其係用於製造用 以治療多巴胺相關之中樞神經系統病症之藥物。 ❹ 6. 如請求項5之用途，其中該多巴胺相關之中樞神經系統 病症係選自由精神分裂症、帕金森氏病（Parkins〇n，s diseaSe)、妥瑞氏症候群（Tourette's Syndrome)、高泌乳 激素血症、藥物濫用、重度抑鬱症（maj〇r depressive disorder)及雙極性病症（bipolar disorder)組成之群。 7. 一種治療多巴胺相關之中樞神經系統病症於需要該洽療 之患者的方法，其中該方法包含向該患者投與治療有效 量之如請求項1之化合物或鹽。 8. 如請求項7之方法，其中該多巴胺相關之中樞神經系統 病症係選自由精神分裂症、帕金森氏病、妥瑞氏症候 群、高泌乳激素血症、藥物濫用、重度抑鬱症及雙極性 138267.doc 200940516 病症組成之群。 9. 一種製備如請求項1之化合物或鹽之方法，其中該方法 包含使N-((R)-6-乙胺基-6,7-二氫-5H-節并[5,6-d]噻唑-2-基）-节醯胺二氫溴酸鹽與氫溴酸在足以產生乙 基_6,7-—氫·5Η-茚并[5,6-d]雀°坐-2,6-二胺二氫溴酸鹽之 條件下反應。 10·如請求項9之方法，其中該方法進一步包含： 將所得（R)-N*6*-乙基-6,7-二氫-5H-茚并[5,6-d]噻嗤_ 2,6-二胺二氫溴酸鹽溶解於水中；及 添加鹼以沈澱出（r)_N*6*-乙基-6,7-二氫-5H-茚并[5,6-d]噻唑-2,6-二胺。 11. 如請求項9之方法，其中該方法進一步包含藉由一種包 含使氫溴酸及三異丙基矽烷與苄醯胺基_6,7_二氫_ 5H-茚并[5,6-d]噻唑-6-基）-乙基-胺基甲酸苄酯氫溴酸鹽 在足以產生N-((R)-6-乙胺基-6,7-二氫-5H-節并[5,6-d]嗟 唾-2·•基）_苄醯胺二氫溴酸鹽之條件下反應之方法製備 ((R)-6-乙胺基-6,7_二氫_5H_茚并[56_d]噻唑_2_基）苄醯 胺二氫溴酸鹽。 12. 如請求項丨丨之方法，其中該方法進一步包含藉由—種包 含使（(S)-5-胺基-二氫茚_2-基）_乙基-胺基甲酸苄酯之溶 液與苄醯基異硫氰酸酯之溶液在足以產生苄醯胺 基-6’7-二氫-5H-茚并[5,6-d]噻唑_6-基）-乙基-胺基曱酸苄 酿氫溴酸鹽之條件下反應之方法製備（(R)_2_苄醯胺基_ 6,7-二氫-5H-茚并[5,6-d]噻唑-6-基）-乙基-胺基曱酸苄酯 138267.doc -2- 200940516 氫溴酸鹽。 13.如請求項12之方法，其中該方法進一步包含藉由一種包 含使[(S)-5-(二苯亞甲基-胺基）-二氫茚-2-基]-乙基-胺基 曱酸苄酯之溶液與鹽酸羥胺及NaOAc在足以得到（（s)_5_ 胺基-二氫茚-2-基）-乙基-胺基甲酸苄酯之條件下反應之 方法製備（(S)-5-胺基-二氫茚-2-基）-乙基-胺基甲酸节 ' 酯。 ❹ 14·如請求項13之方法，其中該方法進一步包含藉由一種包 含以下之方法製備[(S)-5-(二苯亞甲基-胺基）-二氫節_2_ 基]-乙基-胺基甲酸苄酯： 使參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)、2-二環己基膦基-2，，4，，6，-•^異丙基聯笨與曱苯反應以得到中間物溶液；及 在足以產生[(S)-5-(二苯亞甲基-胺基）-二氫茚-2-基]-乙 基-胺基曱酸苄酯之條件下，添加第三丁醇鈉、 >臭-—氫茚-2-基）-乙基-胺基甲酸苄酯之經n2沖洗（purged) ❿ 溶液及二苯甲酮亞胺。 15. 如請求項14之方法，其中該方法進一步包含藉由一種包 含以下之方法製備（（S)-5-溴-二氫茚-2-基）-乙基-胺基甲 酸苄酯： 伴隨攪拌使（(S)-5-溴-二氫節-2-基）-胺基甲酸苄酯之冷 卻溶液與NaH反應； 伴隨授拌添加碘化乙烷；及 萃取（（S)-5-溴-二氫茚-2-基）-乙基-胺基曱酸苄酯。 16. 如請求項15之方法，其中該方法進一步包含藉由一種包 138267.doc 200940516 含使（S)-5-溴-二氫茚-2-基胺（lR)-(-)-l 0-樟腦磺酸鹽與氯 曱酸苄酯反應之方法製備（（S)-5-溴-二氫茚-2-基）-胺基甲 酸苄酯。 138267.doc -4-