CN117159538A - 一种甲异靛衍生物作为Mpro抑制剂及其在抗病毒药物中的应用 - Google Patents

一种甲异靛衍生物作为Mpro抑制剂及其在抗病毒药物中的应用 Download PDF

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CN117159538A CN202211141860.8A CN202211141860A CN117159538A CN 117159538 A CN117159538 A CN 117159538A CN 202211141860 A CN202211141860 A CN 202211141860A CN 117159538 A CN117159538 A CN 117159538A
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Abstract

本发明公开了一种甲异靛衍生物作为Mpro抑制剂及其在抗病毒药物中的应用，具有如式I所示的结构或其药学上可接受的盐。本发明方案的甲异靛衍生物可以有效抑制冠状病毒Mpro，可以作为一种新颖的强效冠状病毒Mpro抑制剂，活性高，稳定性好，制备方法简单，在制备抗病毒药物中有很好的应用前景。

Description

一种甲异靛衍生物作为Mpro抑制剂及其在抗病毒药物中的 应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种甲异靛衍生物作为Mpro抑制剂及其在抗病毒药物中的应用。
背景技术
研发高效、广谱的抗冠状病毒药物是战胜冠状病毒的关键。然而，冠状病毒极具多样性，且突变快，其药物研发挑战极大。
目前，获批上市的小分子药物为辉瑞的Paxlovid和默沙东的Molnupinavir。Paxlovid 只能用于发病5天以内的轻型和普通型，且伴有进展为重症的高风险成人患者；且该药价格昂贵。在研的口服抗新冠药物也主要针对轻中症患者开发，主要靶点包括冠状病毒 Mpro、PLpro、RNA聚合酶(RdRp)和雄激素受体(AR)拮抗剂等。随着SARS-CoV-2 突变株不断出现，耐药必然成为未来SARS-CoV-2治疗的主要问题，亟待开发广谱、高效的新型抗冠状病毒药物。
目前冠状病毒Mpro备受关注。Mpro蛋白是一种由Nsp5基因编码的半胱氨酸蛋白酶。在冠状病毒入侵宿主细胞的初期，Mpro负责在11个不同的位点切割病毒多聚蛋白 pp1a和pp1ab，然后病毒才能完成正常的转录、复制功能，因此，Mpro在病毒增殖过程中起关键作用。抑制Mpro的活性可有效地抑制SARS-CoV-2的复制和对人体的侵染，是抗SARS-CoV-2药物发现的主要策略。
目前已经有多个Mpro抑制剂的报道，主要是小分子或短肽类化合物，重要的进展包括：运用高通量筛选获得的已知药物Ebselen(依布硒)和计算机辅助设计的N3，能够较好地抑制Mpro活性和SARS-CoV-2病毒的复制；在α-酮酰胺(α-ketoamide)抑制剂基础上设计的13b，具有良好的Mpro酶活性抑制效应、病毒复制抑制效应和药代动力学特性；基于Mpro活性口袋设计的11a和11b，可以与Mpro形成共价结合，具有更好的IC50和EC50值；FRET和体外实验发现波普瑞韦(Boceprevir)、GC-376、钙蛋白酶抑制剂II和XII也具有Mpro抑制效应和抗SARS-CoV-2活性；计算机虚拟筛选得到的肉桂硫胺，对SARS-CoV-2也具有一定的抑制作用；在最新的一篇报道中，研究人员基于Mpro以及Mpro与Boceprevir或特拉普韦(Telaprevir)的复合物结构，设计合成了32种新的Mpro抑制剂，所有化合物均具有良好的SARS-CoV-2Mpro酶抑制活性， IC50值在7.6至748.5nM之间，其中MI-09和MI-30在细胞和小鼠模型具有出色的抗病毒活性，并在大鼠中显示出良好的药代动力学性质和安全性。
甲异靛是传统中药青黛中活性成分靛玉红的衍生物，对多种白血病细胞系表现出较好的体内外抑制活性。甲异靛曾在临床上用于CML(Chronic myelocytic leukemia，慢性粒细胞白血病)的治疗，同时对APL(Acute promyelocytic leukemia，急性早幼粒细胞白血病)和AML均有一定的疗效。目前，尚无甲异靛衍生物用于抗病毒治疗方面的报道。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种甲异靛衍生物。
本发明还提出一种具有上述甲异靛衍生物的制备方法。
本发明还提出一种具有上述甲异靛衍生物的应用。
本发明还提出一种组合物。
本发明还提出一种治疗冠状病毒的药盒。
在本发明的第一方面，提出了一种甲异靛衍生物或其药学上可接受的盐，所述甲异靛衍生物具有如式I所示的结构或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R4分别独立选自H、C1-C20直链或支链烷基、C3-C6的炔基；其中，所述C1-C20直链或支链烷基任选被0、1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自Br、Cl、F、羟基、氨基、羧基、C1-C3烷基取代的哌嗪环、C1-C3烷基取代的吗啉环；
R2、R3分别独立选自H、卤素、硝基、羟基、羧基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链杂环基；其中杂环基是指苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、哌嗪基；
X选自CH2、O、NH、S、NOR、NOH、NNHR，R为C1-C5直链或支链烷基；
X1和X2形成碳碳双键或饱和六元环。
在本发明的一些实施方式中，所述甲异靛衍生物具有如式I、式II任一所示的结构或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R4分别独立选自H、C1-C20直链或支链烷基、C3-C6炔基；其中，所述 C1-C20直链或支链烷基任选被0、1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自Br、Cl、F、羟基、氨基、羧基、C1-C3烷基取代的哌嗪环、C1-C3烷基取代的吗啉环；
R2、R3分别独立选自H、卤素、硝基、羟基、羧基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链杂环基；其中杂环基是指苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、哌嗪基；
R2、R3在苯环上的位置分别独立选自C4，C5，C6，C7位；
X选自CH2、O、NH、S、NOR、NOH、NNHR，R为C1-C5直链或支链烷基。
在本发明的一些实施方式中，所述卤素包括Br、Cl和F中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述甲异靛衍生物具有如式(III)所示的结构：
其中，R1、R4分别独立选自H、C1-C20直链或支链烷基、C3-C6炔基；其中，所述 C1-C20直链或支链烷基任选被0、1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自Br、Cl、F、羟基、氨基、羧基、C1-C3烷基取代的哌嗪环、C1-C3烷基取代的吗啉环；
优选地，所述甲异靛衍生物为下式化合物2b～2e、2h、2i、2k、2p、2q、2s、2u和 2v中的一种：
在本发明的一些实施方式中，所述甲异靛衍生物具有如式(Ⅳ)所示的结构：
其中，R1选自H、C1-C20直链或支链烷基、C3-C6炔基；其中，所述C1-C20直链或支链烷基任选被0、1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自Br、Cl、F、羟基、氨基、羧基、C1-C3烷基取代的哌嗪环、C1-C3烷基取代的吗啉环；
R3选自H、卤素、硝基、羟基、羧基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链杂环基；其中杂环基是指苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、哌嗪基。
在本发明的一些实施方式中，所述甲异靛衍生物为下式化合物2g、2j、2l、2m、2n、和2o中的一种：
在本发明的一些实施方式中，所述甲异靛衍生物具有如式(V)所示的结构：
其中，R2选自H、卤素、硝基、羟基、羧基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链杂环基；其中杂环基是指苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、哌嗪基。
在本发明的一些实施方式中，所述甲异靛衍生物为下式化合物2f、2s和2t中的一种：
在本发明的一些实施方式中，所述甲异靛衍生物为下式化合物3a～3c中的一种：
在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的盐为无机酸、有机酸、碱金属、碱土金属和碱性氨基酸形成的盐。
在本发明的一些实施方式中，所述无机酸包括盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，有机酸包括马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸和单宁酸中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述碱金属包括锂、钠和钾中至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述碱土金属包括钙和镁中至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述碱性氨基酸包括精氨酸、组氨酸或赖氨酸。
本发明的第二方面提出了上述甲异靛衍生物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)当X1和X2形成双键时，甲异靛衍生物的制备方法包括以下步骤：在式1所示的化合物中加入吲哚类化合物反应得到式(I)所示的甲异靛衍生物
其中，R2、R4的定义如上所述；所述吲哚类化合物包括2-吲哚酮、吲哚；
2)当X1和X2形成六元环时，甲异靛衍生物的制备方法包括以下步骤：
将式2所示化合物与环3-丁烯砜反应，即得式(II)所示的甲异靛衍生物，
其中，R1、R2、R3、R4和X的定义如上所述。
本发明的第三方面提出了上述甲异靛衍生物的应用，所述应用为所述甲异靛衍生物在制备Mpro抑制剂中的应用。
在本发明的一些实施方式中，所述应用为甲异靛衍生物在制备抗病毒的药物中的应用。
在本发明的一些实施方式中，所述病毒为冠状病毒。
在本发明的一些实施方式中，所述冠状病毒为HCoV-229E、HCoV-NL63、 HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV及其突变株。
在本发明的一些实施方式中，SARS-CoV-2包括alpha、beta、gamma、delta、……、ormicron，1.1，1.2、4、5等变异株。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的制备原料还包括药用载体。
在本发明的一些实施方式中，所述药用载体为药学领域常规的药物载体。
在本发明的一些实施方式中，所述药用载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、甜味剂和香味剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述赋形剂包括水。
在本发明的一些实施方式中，所述填充剂包括淀粉和蔗糖中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述黏合剂包括纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述湿润剂包括甘油。
在本发明的一些实施方式中，所述崩解剂包括琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述吸收促进剂包括季铵化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述表面活性剂包括十六烷醇。
在本发明的一些实施方式中，所述吸附载体包括高岭土和皂黏土中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和聚乙二醇中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述甲异靛衍生物在药物中的质量分数为0.1％～99％。
在本发明的一些实施方式中，所述甲异靛衍生物在药物中的质量分数为0.5％～90％。
在本发明的一些实施方式中，所述新型冠状病毒药物的给药量标准为：甲异靛衍生物0.01-10mg/kg体重。
在本发明的一些实施方式中，所述新型冠状病毒药物的给药量标准为：甲异靛衍生物0.1-5mg/kg体重。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型为本领域常规的各种剂型，优选地为固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液或混悬液，更优选地为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、滴丸剂、干浸膏剂、注射剂或输注剂。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的给药方式可以为本领域常规的给药方式，包括但不限于注射给药或口服给药。所述注射给药可以为静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。
在本发明的第四方面，提出了一种组合物，包括上述甲异靛衍生物。
在本发明的第五方面，提出了一种治疗冠状病毒的药盒，活性成分包括上述的冠状病毒Mpro抑制剂和/或上述的抗冠状病毒药物。
在本发明的一些实施方式中，所述冠状病毒为SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV。突变体。
根据本发明实施方式的所述的应用，至少具备如下有益效果：本发明方案的甲异靛衍生物可以有效抑制冠状病毒Mpro，可以作为一种新颖的强效冠状病毒Mpro抑制剂，活性高，稳定性好，制备方法简单，在制备多种抗病毒药物中均具有很好的应用前景。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明测试例中的甲异靛衍生物对Mpro蛋白的抑制率的检测结果图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例制备了一种甲异靛衍生物，制备的反应流程如下所示，具体合成过程如下：
1、化合物2a-2v的合成
(1)甲异靛2a的合成，合成步骤如下所示：
步骤1：称取靛红1(1.47g,10mmol)和Cs2CO3(4.89g,15mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入DMF(30mL)，于0℃下逐滴滴加氯丙炔(0.87mL,12mmol)，然后移至室温下搅拌，反应大约6h后，TLC监测至原料反应完全。加入80mL水淬灭反应，然后加入CH2Cl2萃取三次(40mL×3)，再用饱和NaCl洗涤(40mL×3)并合并有机相，有机层再用无水Na2SO4干燥，减压浓缩除掉CH2Cl2，得到粗产品，粗产物无需纯化，直接用于下一步。
步骤2：向步骤1得到的粗产物(1.61g,10mmol)中加入2-吲哚酮(1.31g,10mmol)和冰醋酸(30mL)，然后再加入两滴浓盐酸，加热至120℃回流搅拌12小时后，有红色固体析出，过滤除去反应液。用EtOH洗涤红色固体，得到目标化合物2a。
(E)-1-methyl-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2a):
红色固体,2.0g,73％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.07(dt,J＝7.5,3.2 Hz,2H),7.44–7.38(m,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(dq,J＝21.7,8.0Hz,3H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),3.20(d,J＝3.0Hz,3H)。
(2)甲异靛衍生物2b的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-1-(prop-2-yn-1-yl)-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2b):
红色固体,990mg,33％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.11(d,J＝8.0Hz, 1H),9.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.15–7.05 (m,2H),6.97(t,J＝7.8Hz,1H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),4.64(s,2H),3.37(s,1H)。
(3)甲异靛衍生物2c的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-1-(but-3-yn-1-yl)-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2c):
红色固体,660mg,10％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.06(dd,J＝23.7, 8.0Hz,2H),7.36(dt,J＝29.4,7.6Hz,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H), 6.95(t,J＝7.8Hz,1H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),3.91(t,J＝6.9Hz,2H),2.84(t,J＝2.5Hz, 1H),2.61–2.53(m,2H)。
(4)甲异靛衍生物2d的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-1-(pent-4-yn-1-yl)-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2d):
红色固体,1.25g,38％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.07(dd,J＝17.5, 8.0Hz,2H),7.40(s,1H),7.33(s,1H),7.07–6.98(m,2H),6.95(s,1H),6.82(d,J＝7.7Hz, 1H),3.81(d,J＝7.3Hz,2H),2.84(d,J＝2.4Hz,1H),2.26(d,J＝7.1Hz,2H),1.79(t,J＝ 7.2Hz,2H)。
(5)甲异靛衍生物2e的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-1-methyl-1'-(prop-2-yn-1-yl)-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2e):
红色固体,910mg,29％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝8.0Hz,1H),9.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.50–7.38(m,2H),7.13–6.94(m,4H),4.61(d,J＝2.5Hz,2H),3.33–3.30(m,1H),3.17(d,J＝2.1Hz,3H)。
(5)甲异靛衍生物2f的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-5'-bromo-1-methyl-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2f)
红色固体，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.31(d,J＝21.5Hz,1H),9.09(s, 1H),7.48(d,J＝42.2Hz,2H),7.02(s,2H),6.80(s,1H),3.22(s,3H)。
(6)甲异靛衍生物2g的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-5-bromo-1-methyl-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2g)
红色固体，0.43g，52％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.88(d,J＝2.7Hz,1H), 9.25(d,J＝2.1Hz,1H),9.10–8.86(m,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.32(td,J＝7.8,2.3Hz,1H),6.99–6.85(m,2H),6.79(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),3.14(d,J＝2.5Hz,3H)。
(7)甲异靛衍生物2h的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-1-(2-bromoethyl)-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2h)
红色固体，0.61g，42％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.09(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),9.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.34(td,J＝7.6,1.3 Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.07–7.00(m,1H),6.99–6.92(m,1H),6.83(d,J＝7.4 Hz,1H),4.20(t,J＝6.5Hz,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,2H)。
(8)甲异靛衍生物2i的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-1-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2i)
深红色固体，240mg，50％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.13(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),9.07(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),8.56(s,1H),7.34(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.28–7.19(m,1H),7.01(tdd,J＝7.5,5.8,1.1Hz,2H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),3.92(t,J＝7.2Hz,2H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.48(s,4H),2.28(s,3H)。
(9)甲异靛衍生物2j的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-5-methoxy-1-methyl-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2j)
深红色固体，912mg,75％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),9.09(d,J＝8.1Hz,1H),8.90–8.80(m,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),6.98(dd,J＝16.1,8.1Hz,2H),6.85(dd,J＝16.9,8.1Hz,2H),3.74(s,3H),3.16(s,3H)。
(10)甲异靛衍生物2k的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-6-(2,2'-dioxo-[3,3'-biindolinylidene]-1-yl)hexanoic acid(2k)
红色固体，82mg,73％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),10.91(s,1H),9.12–9.02(m,2H),7.40(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.34(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.01(ddd,J＝8.8, 7.8,1.9Hz,2H),6.96(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.83(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),3.73(t,J＝7.1 Hz,2H),2.20(t,J＝7.3Hz,2H),1.66–1.49(m,2H),1.33(ddd,J＝12.3,7.6,4.6Hz,2H)。
(11)甲异靛衍生物2l的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-5-chloro-1-methyl-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2l)
红色固体，74mg，50％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.19(d,J＝2.3Hz,1H),9.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.36(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.99–6.91(m,1H),6.84(d,J＝8.1Hz,1H),3.20(s,3H)。
(12)甲异靛衍生物2m的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-8-(5-bromo-2,2'-dioxo-[3,3'-biindolinylidene]-1-yl)octanoic acid(2m)
红色固体，68mg,87％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.24–11.69(m,1H),10.93(s,1H),9.31(d,J＝2.2Hz,1H),9.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(t,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),3.71(t,J＝7.3Hz,2H),2.16(t,J＝7.4Hz,2H),1.57(t,J＝7.2Hz,2H),1.46(p,J＝7.4Hz,2H),1.31–1.22(m,6H)。
(13)甲异靛衍生物2n的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-1-methyl-5-nitro-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2n)
红色固体，320mg，67％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),10.08(d,J＝2.4Hz,1H),9.05(d,J＝8.1Hz,1H),8.31(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.38(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.04–6.92(m,1H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),3.27(s,3H)。
(14)甲异靛衍生物2o的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-8-(5-methoxy-2,2'-dioxo-[3,3'-biindolinylidene]-1-yl)octanoicacid(2o)
红色固体，0.35g，76％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),10.85(s,1H),9.07 (d,J＝8.1Hz,1H),8.84(d,J＝2.7Hz,1H),7.31(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.01–6.89(m, 2H),6.84(dd,J＝16.7,8.1Hz,2H),3.73(s,3H),3.65(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(t,J＝7.4Hz, 2H),1.55(t,J＝7.1Hz,2H),1.45(p,J＝7.3Hz,2H),1.31–1.18(m,6H)。
(15)甲异靛衍生物2p的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-10-(2,2'-dioxo-[3,3'-biindolinylidene]-1-yl)decanoic acid(2p)
红色固体，134mg，81％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),10.91(s,1H),9.14 –9.02(m,2H),7.39(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.33(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.01(ddd,J＝7.3, 4.1,2.8Hz,2H),6.95(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.83(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),3.72(t,J＝7.1 Hz,2H),2.15(t,J＝7.3Hz,2H),1.58(t,J＝7.0Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,2H),1.27(q,J ＝6.2Hz,5H),1.21(s,7H)。
(16)甲异靛衍生物2q的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-8-(2,2'-dioxo-[3,3'-biindolinylidene]-1-yl)octanoic acid(2q)
红色固体，65mg，79％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),10.91(s,1H),9.13–9.04(m,2H),7.41(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.35(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.06–7.00(m,2H),6.97(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.84(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),3.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.17(t,J＝7.3Hz,2H),1.60(t,J＝7.1Hz,2H),1.47(p,J＝7.3Hz,2H),1.37–1.18(m,7H)。
(17)甲异靛衍生物2r的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-12-(2,2'-dioxo-[3,3'-biindolinylidene]-1-yl)dodecanoic acid(2r)
红色固体，96mg,83％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),10.91(s,1H),9.09(dd,J＝12.8,8.0Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.07–7.01(m,2H),6.97(t,J＝7.7Hz,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),3.76(t,J＝7.2Hz,2H),2.17(t,J＝7.5Hz,3H),1.62(t,J＝7.0Hz,2H),1.50–1.42(m,5H),1.29(d,J＝5.0Hz,4H),1.22(d,J＝5.6Hz,14H)。
(18)甲异靛衍生物2s的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-5'-hydroxy-1-methyl-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2s)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),9.07(dd,J＝8.1,1.2Hz,2H),8.66(d,J＝2.6Hz,1H),7.36(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.07–6.87(m,2H),6.79(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H), 6.63(d,J＝8.3Hz,1H),3.19(s,3H)。
(19)甲异靛衍生物2t的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-5'-methoxy-1-methyl-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2t)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),9.09(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),8.84(d,J＝ 2.7Hz,1H),7.39(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.03–6.90(m,3H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),3.73 (s,3H),3.19(s,3H)。
(20)甲异靛衍生物2u的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-1-(2-morpholinoethyl)-[3,3'-biindolinylidene]-2,2'-dione(2u)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.16–8.98(m,2H),7.41(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.35(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.11–6.91(m,3H),6.84(d,J＝7.3Hz,1H),3.89(t, J＝6.6Hz,2H),3.51(t,J＝4.5Hz,4H),2.55(t,J＝6.6Hz,2H),2.46(t,J＝4.6Hz,4H)。
(21)甲异靛衍生物2v的合成，其合成步骤参照2a。
(E)-4-(2-(2,2'-dioxo-[3,3'-biindolinylidene]-1-yl)ethyl)-4-iodomorpholin-4-ium-3-ide(2v)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.12(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),9.03(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.48(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.36(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.24(d,J＝7.8Hz, 1H),7.15–7.05(m,1H),7.03–6.93(m,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),4.29(t,J＝7.3Hz, 2H),3.98(dt,J＝8.0,4.1Hz,4H),3.81(t,J＝7.3Hz,2H),3.67–3.54(m,4H)。
2、甲异靛衍生物3a-3d的合成
(1)甲异靛衍生物3a的合成，合成步骤如下所示：
在氮气氛围下，向封管中，加入化合物2a(290mg，1.05mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液，然后再依次加入环3-丁烯砜(1.57g,12.0mmol)和对苯二酚(130mg,1.05mmol)，反应体系加热到140℃反应12小时，TLC监测反应完毕后，体系冷却至室温，将反应体系中的溶剂加压浓缩出去，粗产物直接用硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得到目标化合物3a(310mg，89％产率)。
1-methyldispiro[indoline-3,1'-cyclohexane-2',3”-indolin]-4'-ene-2,2”-dione(3a)
化合物3a:白色固体，310mg，89％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.29(d, J＝7.5Hz,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,2H),7.03(t,J＝7.7Hz,1H),6.87(dt,J＝10.0,7.6Hz,2H),6.63(d,J＝7.7Hz,1H),6.57(d,J＝7.8Hz,1H),6.02(d,J＝2.3Hz,2H),3.13(s,5H),2.35(t,J＝21.7Hz,2H)。
(2)甲异靛衍生物3b的合成，其合成步骤参照3a。
化合物3b:白色固体，100mg，21％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.10 (s,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.85(t,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.2Hz, 2H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.00(s,2H),3.66(s,3H),3.11(s,5H),2.34(s,2H)。
(3)甲异靛衍生物3c的合成，其合成步骤参照3a。
化合物3c:白色固体，90mg，65％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.24(s,1H),7.15(q,J＝7.7Hz,2H),6.90(t,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,1H),6.01(s,2H),3.16(s,5H),2.38(d,J＝28.5Hz,2H)。
实施例2
本实施例制备了一种注射液，制备步骤如下：
将实施例1制备得到的甲异靛衍生物(2a～2v，3a～3c中的一种)和有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例3
本实施例制备了一种粉针剂，制备步骤如下：
将实施例1制备得到的甲异靛衍生物(2a～2v，3a～3c中的一种)和有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于2安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例4
本实施例制备了一种粉剂，制备步骤如下：
将实施例1制备得到的甲异靛衍生物(2a～2v，3a～3c中的一种)和有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
实施例5
本实施例制备了一种片剂，制备步骤如下：
将实施例1制备得到的甲异靛衍生物和有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为1:5-1:10的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例6
本实施例制备了一种口服液，制备步骤如下：
将实施例1制备得到的甲异靛衍生物(2a～2v，3a～3c中的一种)和用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按常规口服液制法制成。
实施例7
本实施例制备了一种胶囊或颗粒剂或冲剂，制备步骤如下：
将实施例1制备得到的甲异靛衍生物(2a～2v，3a～3c中的一种)和有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
实施例8
本实施例制备了一种胶囊或颗粒剂或冲剂，制备步骤如下：
将实施例1制备得到的甲异靛衍生物(2a～2v，3a～3c中的一种)和有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
试验例
1、FRET方法测定甲异靛衍生物对Mpro蛋白酶的抑制率
FRET荧光共振能量转移采用避光96孔板，按照化合物(2a、2b、2f、2g、2h、2i、 2j、2k、2m、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、3a、3b)10μM浓度、每个孔100μL的试验体系进行检测，每个体系含有10μM化合物、1μg Mpro蛋白、20μM Mpro底物以及 Assay Buffer。
第一步称取化合物2a 1.5mg，加入DMSOμL溶解为10mM，取2μL 10mM化合物2a，加入98μL DMSO，溶解为200μM。
第二步吸取837μL Assay Buffer、9μg Mpro蛋白混合均匀，以93μL均匀分到6个孔中，其中三个孔为酶活测定孔，三个孔为化合物测试孔，三个孔为阳性对照(Ebselen)孔。再吸取Assay Buffer 93μL到3个孔中，作为Blank。
第三步对Blank、酶活测定孔加入5μL DMSO，化合物测试孔加入5μL 200μM化合物2a，阳性对照孔加入5μL 200μM Ebselen，37℃避光培养5-10min。
第四步每个孔加入2μL 1mM Mpro底物，37℃培养箱以40-60rpm避光摇晃孵育15min。
第五步使用酶标仪检测荧光值，设定程序为激发波长为320nm，发射波长为405nm。记录荧光值，计算抑制率：抑制率(％)＝(RFU100％酶活性对照-RFU样品)/(RFU100％酶活性对照-RFU空白对照)×100％。
按照以上方法，对所合成的甲异靛及其衍生物10μM浓度下对Mpro酶活性抑制率进行了测定，结果如下：
表1
结果如表1和图1所示，从图中可以看出，甲异靛及其衍生物对Mpro蛋白普遍具有抑制率，其中化合物2m对Mpro酶抑制率达到85.06％，2p化合物对Mpro蛋白抑制率达到69.52％。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.一种甲异靛衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述甲异靛衍生物具有如式I所示的结构：
其中，R1、R4分别独立选自H、C1-C20直链或支链烷基、C3-C6的炔基；其中，所述C1-C20直链或支链烷基任选被0、1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自Br、Cl、F、羟基、氨基、羧基、C1-C3烷基取代的哌嗪环、C1-C3烷基取代的吗啉环；
R2、R3分别独立选自H、卤素、硝基、羟基、羧基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链杂环基；其中杂环基是指苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、哌嗪基；
X选自CH2、O、NH、S、NOR、NOH、NNHR，R为C1-C5直链或支链烷基；
X1和X2形成碳碳双键或饱和六元环。
2.根据权利要求1所述的甲异靛衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述甲异靛衍生物具有如式(I)或式(II)所示的结构：
其中，R1、R4分别独立选自H、C1-C20直链或支链烷基、C3-C6的炔基；其中，所述C1-C20直链或支链烷基任选被0、1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自Br、Cl、F、羟基、氨基、羧基、C1-C3烷基取代的哌嗪环、C1-C3烷基取代的吗啉环；
R2、R3分别独立选自H、卤素、硝基、羟基、羧基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链杂环基；其中杂环基是指苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、哌嗪基；
X选自CH2、O、NH、S、NOR、NOH、NNHR，R为C1-C5直链或支链烷基。
3.根据权利要求2所述的甲异靛衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述甲异靛衍生物具有如式(III)所示的结构：
其中，R1、R4分别独立选自H、C1-C20直链或支链烷基、C3-C6炔基；其中，所述C1-C20直链或支链烷基任选被0、1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自Br、Cl、F、羟基、氨基、羧基、C1-C3烷基取代的哌嗪环、C1-C3烷基取代的吗啉环；
优选地，所述甲异靛衍生物为下式化合物2b～2e、2h、2i、2k、2p、2q、2s、2u和2v中的一种：
4.根据权利要求2所述的甲异靛衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述甲异靛衍生物具有如式(Ⅳ)所示的结构：
其中，R1选自H、C1-C20直链或支链烷基、C3-C6炔基；其中，所述C1-C20直链或支链烷基任选被0、1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自Br、Cl、F、羟基、氨基、羧基、C1-C3烷基取代的哌嗪环、C1-C3烷基取代的吗啉环；
R3选自H、卤素、硝基、羟基、羧基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链杂环基；其中杂环基是指苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、哌嗪基；优选地，所述甲异靛衍生物为下式化合物2g、2j、2l、2m、2n、和2o中的一种：
5.根据权利要求2所述的甲异靛衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述甲异靛衍生物具有如式(V)所示的结构：
其中，R2选自H、卤素、硝基、羟基、羧基、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链杂环基；其中杂环基是指苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、哌嗪基；优选地，所述甲异靛衍生物为下式化合物2f、2s和2t中的一种：
6.根据权利要求2所述的甲异靛衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述甲异靛衍生物为下式化合物3a～3c中的一种：
7.根据权利要求1所述的甲异靛衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述甲异靛衍生物与无机酸、有机酸、碱金属、碱土金属和碱性氨基酸形成的盐，优选地，所述无机酸包括盐酸、硝酸、硫酸、磷酸和氢溴酸中的至少一种；优选地，所述有机酸包括马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸和单宁酸中的至少一种；优选地，所述碱金属包括锂、钠和钾中至少一种；优选地，所述碱土金属包括钙和镁中至少一种；优选地，所述碱性氨基酸包括精氨酸、组氨酸或赖氨酸。
8.一种如权利要求1中所述的甲异靛衍生物的制备方法，其特征在于，
1)当X1和X2形成双键时，甲异靛衍生物的制备方法包括以下步骤：在式1所示的化合物中加入吲哚类化合物反应得到式(I)所示的甲异靛衍生物
其中，R2、R4如权利要求1所定义；
所述吲哚类化合物包括2-吲哚酮、吲哚；
2)当X1和X2形成六元环时，甲异靛衍生物的制备方法包括以下步骤：
将式2所示化合物与环3-丁烯砜反应，即得式(II)所示的甲异靛衍生物，
其中，R1、R2、R3、R4和X如权利要求1所定义。
9.权利要求1-7任一项所述的甲异靛衍生物或其药学上可接受的盐在制备Mpro抑制剂或抗病毒的药物中的应用；优选地，所述病毒为冠状病毒；更优选地，所述冠状病毒为HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV及其突变株。
10.组合物，其特征在于，包括权利要求1-7任一项所述的甲异靛衍生物或其药学上可接受的盐。
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