TWI746454B

TWI746454B - 化合物

Info

Publication number: TWI746454B
Application number: TW105124717A
Authority: TW
Inventors: 史蒂芬布蘭德; 彼得陶德; 恩貞高; 瑪利亞馬洛可馬丁; 提摩西麥爾斯; 拉斯桑德伯格; 麥可托馬斯; 史蒂芬湯普森
Original assignee: 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司; 英國丹迪大學
Priority date: 2015-08-07
Filing date: 2016-08-04
Publication date: 2021-11-21
Also published as: DK3331885T3; IL257336B; AR105606A1; HRP20210402T1; TW201718590A; ES2856899T3; CY1124151T1; JP2018522058A; CN108137599B; EP3331885A1; AU2016307230B2; KR20180043289A; EP3331885B1; IL257336A; US20180222911A1; RU2734877C2; RS61434B1; JP6838045B2; KR102652898B1; PL3331885T3

Abstract

一種式(I)化合物或其鹽，

包含該化合物的組成物、其製備方法及其在治療上的用途，例如在治療寄生蟲疾病如查加斯氏症、人類非洲錐蟲病(HAT)、動物非洲錐蟲病(AAT)和利什曼原蟲症，尤其是內臟型利什曼原蟲症(VL)的用途。

Description

化合物

本發明提供一類化合物、其鹽、包含該化合物之組成物、用於製備該化合物的方法及其在治療上的用途，例如治療或預防寄生蟲疾病如：查加斯氏症(Chagas Disease)、人類非洲錐蟲病(HAT)、動物非洲錐蟲病(AAT)和利什曼原蟲症、尤其是內臟型利什曼原蟲症(VL)。

利什曼原蟲症(Leishmaniasis)

利什曼原蟲症是由出自數個利什曼原蟲屬的原蟲寄生物在人體和動物體內引發，該蟲係藉由被感染的雌沙蠅(phlebotomine sandflies)叮咬而傳到宿主。

有三項主要的利什曼原蟲症型式-內臟型(經常以黑熱病為人所知並且是該疾病最嚴重的型式)、皮膚型(最常見)和黏膜型(最具破壞性)。大多數利什曼原蟲症是人畜共通症(能從動物傳到人的疾病)且貯存該原蟲的宿主包括許多種哺乳動物。犬類是造成內臟型利什曼原蟲症之嬰兒利什曼原蟲(L.Infantum)的重要之貯存者。

目前治療中地理上的藥效差異已經開始被發現-例如，在東非兩性黴素微脂粒(liposomal兩性黴素B)的藥效低於以相同劑量在印度次大陸所觀察到的((a)Berman JD,Badaro R,Thakur CP,Wasunna KM,Behbehani K,et al.(1998)〈微脂粒的兩性黴素B(AmBisome)對於地方性開發中國家內臟型利什曼原蟲症的效力和安全性〉。Bull World Health Organ 76：25-32.(b)Eltahir A.G.Khalil,Teklu Weldegebreal,Brima M.Younis et al.〈AmBisome®單劑相對於多劑對於治療東非之內臟型利什曼原蟲症的效力和安全性：隨機試驗〉PLOS Neglected Tropical Diseases：published 16 Jan 2014(info：doi/10.1371/journal.pntd.0002613)。在非洲境內也發現藥效的速率會有變化(Hailu A,Musa A,Wasunna M,Balasegaram M,Yifru S,et al.(2010)〈東非地區內臟型利什曼原蟲症對巴隆黴素(paromomycin)反應的地理性變異：多個中心、開放標記、隨機試驗〉PLoS Negl Trop Dis 4(10)：e709.doi：10.1371/journal.pntd.0000709)。

因此吾人對於在某些地理區域治療和有可能的減少利什曼原蟲症的新穎口服藥劑和組合物療法有真正未滿足的醫藥需求，需要研發出多重新穎的口服藥劑。

查加斯氏症(Chagas disease)

查加斯氏症是一種因為具鞭毛原蟲類寄生蟲-克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)造成的人畜共通傳染病。其藉由吸血性錐獵椿亞科蟲(親吻蟲)之受感染的糞便，經過昆蟲叮咬、另一皮膚破裂或通過黏膜，包括結膜或口腔/消化道黏膜傳染到人類和其他哺乳類，偶爾會因受感染的食物而引起爆發。通過輸血、姙娠和分娩的傳染也可能，而較不經常的是通過器官移植或實驗室意外。

查加斯氏症是地方特有病，遍及墨西哥、中美洲和南美洲的許多地方，估計有七百萬到八百萬人被感染。親吻蟲在很差的居住條件下繁生(例如在泥巴牆、茅草屋頂)，所以在地方性流行病的國家，居住在農村地區的人具有最大的受感染風險。最近的從具地方特有病國家的移民已使查加斯氏症的地理分布增加，所以現在在美國和加拿大以及歐洲和西太平洋許多部份成為重要的保健議題。最常見的拉丁美洲移民的目的地就是美國，該國有三十萬個人被克氏錐蟲感染。西班牙具有第二高的被感染移民人數，估計有六萬七千名病患。每年大約有一萬三千名病患因卡格氏症(Chagas，非洲昏睡病)誘發的心臟病[一種慢性感染的結果]之併發症而死亡。

查加斯氏症以兩個階段來呈現。初始急性期在感染之後延續大約兩個月。急性期的期間有高數目的寄生蟲在血液中循環。在大多病例中，沒有症狀或症狀輕微，但是可包括發燒、頭痛、淋巴腺腫大、臉色蒼白、肌肉疼痛、呼吸困難、水腫和腹腔或胸腔疼痛。該急性病的症狀會在大約90%受感染的個體身上自發性地消除，甚至若該感染並未用殺錐蟲藥治療。大約有60-70%這種病人將永遠不會發生臨床上顯著的疾病。這些病患具有不確定的慢性查加斯氏症形式，其特徵在於在血清中對於抗克氏錐蟲的抗體呈陽性反應，正常的12接點心電圖(ECG)和正常的胸腔、食道和結腸的放射學檢驗。剩下的30-40%病患會緊接著發展出確定的慢性病形式。

高達30%具有確定形式的病患會罹患心臟病症且高達10%會罹患消化道的(典型上是食道或結腸腫大)、神經學上的或混合的改變或病症。該感染會導致立即死亡或心肌漸進式破壞引起的心臟衰竭。

目前沒有查加斯氏症的疫苗。化療的選項有限：苯并乙唑和硝呋噻氧(nifurtimox)是僅有可獲得具證實能對抗查加斯氏症藥效之殺錐蟲藥。如果在感染後急性期開始就立即施用這兩種藥品幾乎100%有效於醫治該疾病。然而，研究顯示這些硝基衍生物在該疾病的慢性不確定形式中可能降低寄生蟲血症，其對於與病患有關成效的清楚證據仍然無從捉摸。而且，苯并乙唑和硝呋噻氧並非一致地被使用，部分由於其相當的副作用(周圍神經毒性、消化系統發炎和嚴重的皮膚病狀)。

吾人迫切需要對於查加斯氏症較新穎的、較安全的和更為有效的治療。

人類非洲錐蟲病(Human African Trypanosomiasis；HAT)

人類非洲錐蟲病(HAT)也稱為非洲昏睡病，是一種由原蟲布氏錐蟲引起的寄生蟲病並且經受感染的采采蠅(Glossina spp.)傳播，在姙娠期從母體傳到幼兒且可經由血液產品機械性的傳播。

有兩種形式的疾病存在，視寄生蟲的亞種而定：

- 甘比亞布氏錐蟲(T.b.gambiense)出現在西非和中非，代表大約95%被報告的昏睡症病例並且引起慢性感染。一個人可被感染數月或甚至數年而沒有該疾病的主要徵象或症狀。當症狀出現時，該病患經常已經在疾病的第二階段。

- 羅德西亞布氏錐蟲(T.b.rhodesiense)在東非和南非被發現並且代表大約5%被報告的病例。這種寄生蟲亞種會引起急性的感染。第二階段的第一徵象和症狀在感染後數月或數週被發現。

該疾病會通過兩個截然分立的階段發展。第一階段是感染最初的血液淋巴期且出現非特定性的症狀包括發燒、皮疹和倦怠。未經處理的階段1之HAT會造成階段2的疾病或神經學病相，其中寄生蟲侵犯中樞神經系統引起神經學上的症狀且最終造成死亡。對睡眠週期的干擾賦予該疾病這名稱，其為第二階段的重要特徵。

目前有四種藥物被註冊用於治療昏睡病。其顯示不同的藥效數據圖表，視布氏錐蟲的亞種和疾病階段而定。目前第一階段的標準治療法是血管內或肌內注射戊烷脒(對於甘比亞布氏錐蟲)，或血管內注射蘇拉明(suramin)(用於羅德西亞布氏錐蟲。對於階段2，該前線治療是血管內注射美拉胂醇、僅血管內注射，或依氟鳥氨酸與硝呋噻氧合併注射。亦可用血管內注射美拉胂醇與合併口服硝呋噻氧。所有藥物都會遭遇到不想要的且在某些情狀下嚴重的副作用。

較安全和更為有效的HAT治療被迫切需要。

動物非洲錐蟲病(Animal African trypanosomiasis；AAT)

動物錐蟲病亦以動物非洲錐蟲病(AAT)為人所知，並且它是一種脊椎動物非人類的疾病。人類非洲錐蟲病(HAT)通常以昏睡病為人所知道。動物錐蟲病是由各種寄生蟲種類和錐蟲屬的亞腫所引起，對動物具病原性的錐蟲包括：剛果錐蟲(Trypanosoma congolense)、(Trypanosoma vivax)、布氏錐蟲、猴錐蟲(Trypanosoma simiae)、鮋錐蟲(Trypanosoma godfreyi)、豬錐蟲(Trypanosoma suis)和伊氏錐蟲(Trypanosoma evansi)。吾人認為可能有更多未經鑑別的錐蟲品種或亞種是對動物具病原性且會引發動物錐蟲病者。錐蟲是錐蟲科的原蟲類寄生蟲病且大多數錐蟲是藉由帶有錐蟲的采采蠅傳播，感染動物的血液。因此，被感染的動物可扮演成疾病的容器，在受采采蠅影響的區域裡具有因之傳播更多疾病的潛力。在非洲該疾病在受采采蠅影響的區域最常見並且藉著被感染的采采蠅或其他受感染的蠅類叮咬所傳播。有許多不同的動物會被感染動物錐蟲病，包括家畜，如牛、山羊、豬、綿羊和駱駝。野生的動物，包括象和豹已被發現有錐蟲病。不同的寄生蟲會影響不同的生物範圍。只要在錐蟲和采采蠅媒介存在的地方，動物是主要遭受這種疾病風險的，並且在非洲這個「采采蠅區帶」是介在北緯15°和南緯29°之間，從撒哈拉沙漠的南端到辛巴威、安哥拉和莫桑比克。

在牛身上這種疾病除非治療否則經常是致命的。症狀包括體況虛弱、嚴重的重量減輕/消瘦、貧血和發燒。目前對於動物錐蟲病的治療在超過五十年前被介紹的，使用異甲脒氯，溴化乙錠和焦蟲靈形成目前主要的治療。然而，就如同Chitanga等人在近年所討論的，逐漸增加的問題是因為對目前可得的治療法的抗藥性，Chitanga等人〈High Prevalence of Drug Resistance in Animal Trypanosomes with a History of Drug Exposure〉。《PLoS Neglected Tropical Diseases》,2011,5,e1454。

該疾病在次撒哈拉非洲尤其是問題，當地通常稱之為AAT、納甘那非洲錐蟲病(nagana)或納甘那害蟲，並且對農業有重大的影響。在畜群受影響的區域，不僅肉奶的生產顯著降低，而且受感染的動物用於勞力工作如犁田的用途是受損的。Bouyer et al.“Community- and farmer-based management of Animal Trypanosomes in cattle”.Trends in Parasitology,2013,29,519-522。

因而對於被動物錐蟲病影響的-尤其是次撒哈拉非洲的牛牧場主人而言，提供改良的ATT治療法，適用於肌肉內注射之改良的ATT治療法，調配成為單劑用於直接動作(治療受感染動物)和/或預防用途(對於未受感染動物)之適用於肌肉內注射之改良的ATT治療法將會具有很大的經濟利益。

因而吾人對於新穎且有效之抗動物錐蟲病藥劑有需求。尤其需要的是能對抗剛果錐蟲(Trypanosoma congolense)、(Trypanosoma vivax)、布氏錐蟲、猴錐蟲(Trypanosoma simiae)、鮋錐蟲(Trypanosoma godfreyi)、豬錐蟲(Trypanosoma suis)和伊氏錐蟲(Trypanosoma evansi)感染；有效對抗具抗藥性的剛果錐蟲和/或(Trypanosoma vivax)；具有阻擋傳播之潛力；可調配用於醫藥或獸醫用途，如肌內注射或口服；或可調配用於皮下注射；或更進一步可用做單劑治療；或可用於預防性處理的新穎抗動物錐蟲病藥劑。

WO 2014/151784和US 2014/0275119揭示某種有用於治療、預防、抑制、緩解或根絕由寄生蟲引起如利什曼原蟲症、人類非洲錐蟲病和查加斯氏症之病理學和/或症狀學的咪唑嘧啶化合物。

WO 2014/151630和US 2014/0275013揭示某種有用於治療、預防、抑制、緩解或根絕由寄生蟲引起如利什曼原蟲症、人類非洲錐蟲病和查加斯氏症之病理學和/或症狀學的化合物。

WO 2015/095477和US 2015/175613揭示某種有用於治療、預防、抑制、緩解或根絕由寄生蟲引起如利什曼原蟲症、人類非洲錐蟲病和查加斯氏症之病理學和/或症狀學的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶化合物。

US 2008/0039457揭示某種有用於治療癌症和其他與激酶途徑調控異常相關之疾病的[1,2,4]三唑并[4,3-b][1,2,4三

化合物。

本發明提供式(I)化合物，或其鹽，

其中A₁是CH；A₂係選自CR₁₃和N；R₁係選自C₁-C₆烷基、C₃-C₇環烷基、C₄-C₇雜環烷基、苯基、C₅-C₆雜芳基、C_1-C₆烷氧基、-OC₃-C₇環烷基和NR_10aR_10b；其中C₃-C₇環烷基、C₄-C₇雜環烷基、苯基、C₅-C₆雜芳基和-OC₃-C₇環烷基視需要經一到三個獨立選自羥基、甲氧基、C_1-C₃烷基和鹵基的基團取代；L₁是一個選自-C(O)-和-S(O)_n-的連接體基團，其中n代表1到2；R₃係選自氫、鹵基、甲基、甲氧基和氰基；R₄係選自氫、鹵基、甲基、甲氧基和氰基；R₂係選自氫、鹵基、Ar、Cy、X、NR_5aR_5b和-C(O)-R₁₅；Ar係選自苯基和C₅-C₆雜芳基，每一者視需要經一到三個獨立選自鹵基和-L₂-R₇的基團取代；L₂是選自一個化學鍵、-(CH₂)_m-、-O(CH₂)_m-、-C₂-C₄烯基-、-OC₂-C₄ 烯基-、-(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-，和-(CH₂)_pC(O)-(CH₂)_q-的連接體基團；其中m代表1到4且p和q獨立代表0到4；R₇係選自氫；羥基；NR_8aR_8b；視需要經一或二個C₁-C₃烷基基團取代的C₄-C₇雜環烷基；C₃-C₇環烷基；視需要經一個NR_14aR_14b基團取代的C₁-C₆烷氧基；和視需要經一到三個獨立選自鹵基、甲氧基和甲基的基團取代的苯基；Cy係選自C₃-C₇環烷基、C₄-C₇雜環烷基、C₅-C₇環烯基和C₅-C₇雜環烯基，每一者視需要經一到三個獨立選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₄-C₇雜環烷基、NR_11aR_11b、=O、-C(O)-R₁₅和-C(O)O-R₁₅的基團取代；X係選自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基和C₁-C₆烷氧基，每一者視需要經一到三個獨立選自羥基、甲氧基、鹵基、NR_13aR_13b和C₄-C₇雜環烷基的基團取代，其中C₄-C₇雜環烷基視需要經一個到三個C₁-C₃烷基取代；R_5a係選自氫；視需要經一個選自Ar和Cy基團取代的C₁-C₆烷基；-C(O)-R₉；-C(O)-OR₉；和-SO₂-R₉；R_5b係選自氫和C₁-C₃烷基；R_8a和R_8b係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；R₉係選自C₁-C₆烷基、C₃-C₇環烷基、C₄-C₇雜環烷基、苯基和C₅-C₆雜芳基；R_10a和R_10b係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；R_11a和R_11b係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；R₁₂係選自氫、鹵基和甲基；R₁₃係選自氫、C₁-C₃烷基、-C(O)-C₄-C₇雜環烷基、-C(O)-C₁-C₃烷基和-C(O)-C₃-C₇環烷基；R_13a和R_13b係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；R_14a和R_14b係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；且 R₁₅係選自C₁-C₆烷基、Ar、C₃-C₇環烷基和C₄-C₇雜環烷基。

本發明亦關於式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。

本發明亦關於式(I)化合物，其為

本發明尚關於包含(a)一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，和(b)醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組成物

本發明亦關於包含(a)一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，和(b)至少一項另外的醫療劑之組合物。

本發明尚關於用於醫療的式(I)化合物，或其醫藥上可接受的鹽。

本發明亦關於用於治療或預防選自查加斯氏症、人類非洲錐蟲病和利什曼原蟲症的寄生蟲疾病之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一項具體實例中，該寄生蟲疾病是利什曼原蟲症。在一項具體實例中，該利什曼原蟲症是內臟型利什曼原蟲症。在另一項具體實例中，該寄生蟲疾病是查加斯氏症。在另一項具體實例中，該寄生蟲疾病是人類非洲錐蟲病。

本發明尚關於式(I)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，用於製造治療或預防選自查加斯氏症、人類非洲錐蟲病和利什曼原蟲症之寄生蟲疾病的醫藥品之用途。在一項具體實例中，該寄生蟲疾病是利什曼原蟲症。在一項具體實例中，該利什曼原蟲症是內臟型利什曼原蟲症在另一項具體實例中，該寄生蟲疾病是查加斯氏症。

本發明上提供治療或預防選自查加斯氏症、人類非洲錐蟲病和利什曼原蟲症寄生蟲病的方法，該方法包括對需要該治療的哺乳動物施用治療上有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一項具體實例中，該哺乳動物是人類。在另一項具體實例中，利什曼原蟲症是內臟型利什曼原蟲症。在還有一項具體實例中，該寄生蟲疾病是查加斯氏症。

本發明亦關於式(IA)化合物或其鹽，

其中A₁是CH；A₂係選自CR₁₃和N；R₁係選自C₁-C₆烷基、C₃-C₇環烷基、C₄-C₇雜環烷基、苯基、C₅-C₆雜芳基、C_1-C₆烷氧基、-OC₃-C₇環烷基和NR_10aR_10b；其中C₃-C₇環烷基、C₄-C₇雜環烷基、苯基、C₅-C₆雜芳基和-OC₃-C₇環烷基視需要經一到三個選自羥基、甲氧基、C_1-C₃烷基和鹵基的基團取代；L₁是選自-C(O)-和-S(O)_n-的連接體基團；其中n代表1到2；R₃係選自氫、鹵基、甲基、甲氧基和氰基；R₄係選自氫、鹵基、甲基、甲氧基和氰基；R₂係選自氫、鹵基、Ar、Cy、X和NR_5aR_5b；Ar係選自苯基和C₅-C₆雜芳基，每一者視需要經一到三個獨立選自NR_6aR_6b和-L₂-R₇的基團取代；L₂是選自一個化學鍵、-(CH₂)_m-,-O(CH₂)_m-、-C₂-C₄烯基-和-OC₂-C₄烯基-的連接體基團；其中m代表1到4；R₇係選自氫、C₄-C₇雜環烷基、C₃-C₇環烷基、C₁-C₆烷氧基、羥基和NR_8aR_8b； Cy係選自C₃-C₇環烷基、C₄-C₇雜環烷基、C₅-C₇環烯基和C₅-C₇雜環烯基，每一者視需要經一到三個獨立選自C₁-C₃烷基、C₄-C₇雜環烷基和NR_11aR_11b的基團取代；X係選自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基和C₁-C₆烷氧基，每一者視需要經一到三個獨立選自羥基、甲氧基、鹵基和C₄-C₇雜環烷基的基團取代，其中C₄-C₇雜環烷基視需要經一到三個C₁-C₃烷基取代；R_5a係選自氫、C₁-C₆烷基、-C(O)-R₉、-C(O)-OR₉和-SO₂-R₉；R_5b係選自氫和C₁-C₃烷基；R_6a和R_6b係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；R_8a和R_8b係獨立選自氫和C₁-C₆烷基；R₉係選自C₁-C₆烷基、C₃-C₇環烷基、C₄-C₇雜環烷基、苯基和C₅-C₆雜芳基；R_10a和R_10b係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；R_11a和R_11b係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；R₁₂係選自氫、鹵基和甲基；且R₁₃係選自氫和C₁-C₃烷基。

本發明亦關於式(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽。

本發明亦關於式(IA)化合物，其為

本發明亦關於包含式(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物。因此，本發明尚關於包含式(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物。本發明亦關於包含(i)式(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽；和(ii)醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組成物。

本發明亦關於包含(a)式(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，和(b)至少一項另外的醫療劑的組合物。

本發明尚關於用於治療之式(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽。根據另一方面，本發明係關於用於治療之式(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽，該治療是人或獸醫的。

而且，本發明亦關於治療或預防寄生蟲病的方法，例如：查加斯氏症、人類非洲錐蟲病、動物非洲錐蟲病或利什曼原蟲症，尤其是內臟型利什曼原蟲症，該方法包括對需要該治療的哺乳動物施用治療上有效量的式(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽。在一方面，該哺乳動物是人類。因此，本發明提供治療或預防選自查加斯氏症、人類非洲錐蟲病和利什曼原蟲症之寄生蟲病的方法，該方法包括對需要該治療的哺乳動物施用治療上有效量的式(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一項具體實例中，該哺乳動物是人類。在一項具體實例中，該寄生蟲疾病是利什曼原蟲症在另一項具體實例中，該利什曼原蟲症是內臟型利什曼原蟲症。在還有一項具體實例中，該寄生蟲疾病是查加斯氏症。在還有一項具體實例中，該寄生蟲疾病是人類非洲錐蟲病

另一方面，本發明係關於式(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽，用於治療寄生蟲病，例如：查加斯氏症、人類非洲錐蟲病、動物非洲錐蟲病或利什曼原蟲症，尤其是內臟型利什曼原蟲症。因此，本發明亦關於式(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽，用於治療或預防選自查加斯氏症、人類非洲錐蟲病和利什曼原蟲症的寄生蟲病。在一項具體實例中，該寄生蟲疾病是利什曼原蟲症。在一項具體實例中，該利什曼原蟲症是內臟型利什曼原蟲症.在另一項具體實例中，該寄生蟲疾病是查加斯氏症。在還有一項具體實例中，該寄生蟲疾病是人類非洲錐蟲病。

另一方面，本發明係關於式(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽在製造用於治療或預防例如：查加斯氏症、人類非洲錐蟲病、動物非洲錐蟲病或利什曼原蟲症，尤其是內臟型利什曼原蟲症之醫藥品上的用途。因此，本發明尚關於式(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，用於製造治療或預防選自查加斯氏症、人類非洲錐蟲病和利什曼原蟲症之寄生蟲疾病的醫藥品之用途。在一項具體實例中，該寄生蟲疾病是利什曼原蟲症。在一項具體實例中，該利什曼原蟲症是內臟型利什曼原蟲症。在另一項具體實例中，該寄生蟲疾病是查加斯氏症。在還有一項具體實例中，該寄生蟲疾病是人類非洲錐蟲病。

本發明的詳細說明

第一方面，本發明係關於式(I)化合物，或其鹽。

第二方面，本發明係關於式(I)化合物，或其醫藥上可接受的鹽。

吾人必須瞭解在本說明書中提到「本發明的化合物」意指式(I)或(IA)化合物或其鹽。

因為本發明化合物意圖用於醫藥組成物，因此吾人很容易瞭解到其以基本上純粹的形式被提供，例如至少60%純粹，更適當的是至少75%純粹且較好是至少85%，尤其是至少98%純粹(%是重量百分比)。本發明化合物的不純製備物可被用於製備使用在醫藥組成物上的更純粹形式；該化合物的這些較不純粹製備物應包含至少1%，更適當的是至少5%和較好是10到59%本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽。

在一方面，本發明係關於呈自由鹼形式的式(I)或(IA)化合物。還有一方面，本發明係關於式(I)或(IA)化合物之醫藥上可接受的鹽。

式(I)或(IA)化合物的鹽包括醫藥上可接受的鹽和可能非醫藥上可接受但卻可能又用於製備式(I)或(IA)化合物及其醫藥上可接受的鹽。鹽可得自某些有機或無機酸類或鹼類。

鹽的實例為醫藥上可接受的鹽類。醫藥上可接受的鹽類包括酸加成鹽。想要回顧適當的鹽請參閱Berge et al.,J.Pharm.Sci.,66：1-19(1977)。

式(I)或(IA)化合物之醫藥上可接受的酸加成鹽包括無機酸例如鹽酸、氫溴酸、正磷酸、硝酸、磷酸或硫酸，或與有機酸例如甲磺酸、乙磺酸、對-甲基苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、反丁烯二酸、蘋果酸、琥珀酸、水楊酸、順丁烯二酸、甘油磷酸、酒石酸、苯甲酸、麩胺酸、天門冬胺酸、苯磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸，己酸或乙醯基水楊酸。

在本發明的一方面，式(I)或(IA)化合物是呈鹽酸、氫溴酸、正磷酸、硝酸、磷酸或硫酸鹽的形式

式(I)或(IA)化合物之醫藥上可接受的無機鹼添加鹽的實例包括銨鹽、鈣鹽、銅鹽、二鐵鹽、三鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽．鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及類似者。

式(I)或(IA)化合物的鹽可以所可能的化學劑量和非化學劑量的形式存在。

鹽可利用本技藝中已知的技術做成，例如從溶液中沉澱出來，接著過濾或接著將溶劑揮發掉。

鹽可在最終分離和純化化合物的期間原位製備，或藉著將純化過的化合物分開以其自由鹼的形式分別與適當的酸或鹼反應來製備。該鹽可從溶液中沉澱且可用過濾法收集或可藉著將溶劑蒸發來回收。

典型上，一種醫藥上可接受的酸加成鹽可藉著式(I)或(IA)化合物與適當的酸(如氫溴酸、氫氯酸、硫酸、順丁烯二酸、對-甲基苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸或琥珀酸)反應來形成，視需要在適當的溶劑如有機溶劑中進行，以產生鹽，通常藉由結晶法和過濾法將其分離出來。

式(I)或(IA)的化合物亦可製備N-氧化物。

吾人應瞭解有許多有機化合物可與溶劑形成錯合物，該化合物係在該溶劑中反應或從其中被沉澱或結晶出來。這些錯合物被認知為「溶劑合物」。例如，與水的錯合物被認知為「水合物」。具有高沸點的溶劑和/或具有高傾向形成氫鍵的溶劑，如：水、乙醇、異丙醇，和N-甲基吡咯啶酮可用於形成溶劑合物。用以鑑認溶劑合物的方法包括但不限於NMR和微量分析。因此，式(I)或(IA)化合物可存在為溶劑合物。如本說明書中所使用的，溶劑合物一詞涵蓋自由鹼化合物以及任何其鹽的溶劑合物。

本發明的某些化合物包含不對稱原子，因而可存在一種或多於一種(至少一種)立體異構的形式。本發明涵蓋所有本發明化合物的立體異構物，包括光學異構物，無論呈個別立體異構物或呈其包含消旋修飾之混合物。任何立體異構物可包含少於重量的10%，例如少於重量的5%，或少於重量的0.5%之任何其他立體異構物。例如，任何光學異構物可包含少於重量的10%，例如少於重量的5%，或少於重量的0.5%之其對蹠異構物。除非另有指明(例如當絕對立體化學被顯示出來時)，對於至少擁有一個立體中心且因而可形成鏡像異構物之本發明化合物而言，該化合物可包含鏡像異構物的混合物，例如1：1之鏡像異構物的混合物，亦即鏡像異構物之消旋異構物。該鏡像異構物的混合物可利用傳統技術如不對稱HPLC予以分離。對於本發明化合物之異構物一其絕對立體化學經明白陳述或另外說明為單一的鏡像異構物者，在一項具體實例中，本發明化合物之該異構物具有至少80% e.e(鏡像異構物過量值)。在另一項具體實例中，本發明化合物之該異構物具有至少90% e.e.，例如至少95% e.e。在另一項具體實例中，本發明化合物的該異構物相當於至少98% e.e，例如至少99% e.e.。

本發明的化合物可呈結晶的或非結晶的形式。而且，本發明化合物的某些結晶形式可以多形體存在，它們全部都被包括在本發明的範疇之中。本發明化合物的熱力學最穩定的多形體形式是吾人尤其有興趣的。在本發明的一方面，式(I)或(IA)化合物是結晶的。

本發明化合物的多形體形式可經特徵鑑認並利用數種傳統的分析技術加以區分，其包括但不限於：X-射線粉末繞射法(XRPD)、紅外線光譜法(IR)、雷曼光譜法、微分、示差掃描熱量分析法(DSC)、熱重分析法(TGA)和固相核磁共振法(ssNMR)。

式(I)或(IA)化合物可以同位素變異體的形式存在。式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽之同位素變異體被定義為：其中少一個原子被具有同樣原子序但其原子量與常見於自然界之原子量相異的原子所置換者。可併入本發明化合物的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、氟和氯，分別如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F和³⁶Cl。Certain isotopic variations of式(I)或(IA)化合物或其鹽或溶劑合物的某些同位素變異體，例如，那些放射性同位素如³H or ¹⁴C被併入者，有用於藥物和/或受質組織分佈的研究。氚亦即³H，和碳-14亦即¹⁴C同位素因其容易製備和可偵測性因而尤佳。而且，用同位素如氘亦即²H取代可產生某種治療好處，因較好的代謝穩定性，例如，在體內的半衰期增加或劑量需求降低，並且因而在某些情況下為較佳者。式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受之鹽的同位素變異體通常可藉由傳統的方法如做為例證的方法或藉由本說明書之後的實施例使用適合之試劑的的適當同位素變異體來製備。

吾人應從前述內容瞭解到：式(I)或(IA)化合物及其鹽可以溶劑合物、水合物、異構物和多形體的形式存在。

熟習本技藝者應瞭解式(I)或(IA)化合物的某些衍生物雖不一定具有如該化合物之藥理學活性，但是可能被服用而其後在體內代謝形成式(I)或(IA) 化合物而該化合物是具藥理學活性的。此種衍生物在本說明書中稱為「前藥」。因此，式(I)或(IA)化合物可以前藥的形式存在。適當的衍生物實例說明在Drugs of Today,Volume 19,Number 9,1983,pp 499-538和在Topics in Chemistry,Chapter 31,pp 306-316及在“Design of Prodrugs”by H.Bundgaard,Elsevier,1985,Chapter 1。

名詞和定義

如本說明書中所使用於(IA)的，「C_1-C₆烷基」一詞意指含有至少一個和最多六個碳原子的直鏈或分支鏈的飽和烴基(烷基)。C_1-C₆烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、或己基。

如本說明書中所使用於(IA)的，「C_1-C₃烷基」一詞意指含有至少一個和至多三個碳原子之直鏈的或分支的烷基。C_1-C₃烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。

如本說明書中所使用於(IA)的，「C₂-C₆烯基」一詞意指直鏈或分支鏈的未飽和的烴基，其包含至少兩個和至多六個碳原子和，其中該烴基具有一個或多於一個不飽和的位置，每一者均以雙鍵存在。C₂-C₆烯基的實例包括但不限於：乙烯基(-CH=CH-)、丙烯基(-CH₂-CH=CH-)、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、1-丙烯基、2-丁烯基和2-甲基-2-丁烯基。

如本說明書中所使用於(IA)的，「-C_2-C₄烯基-」一詞意指一個C_2-C₄烯烴的二價基團(作為連接體基團)，其為直鏈的或分支鏈的未飽和烴基，包含至少兩個和至多四個碳原子，其中該烴基具有一個或多於一個不飽和的位置，每一者均以雙鍵存在。-C₂-C₄烯基-的實例包括但不限於-乙烯基-、-丙烯基-和-異丙烯基-。

如本說明書中所使用於(IA)的，「-OC_2-C₄烯基-」一詞意指一個O-C_2-C₄烯烴的二價基團(作為連接體基團)，其中C_2-C₄烯烴如本說明書中所定義，且其中該基團之一在氧原子上且其他基團在其中一個碳原子上。-OC_2-C₄烯基-的實例包括但不限於-O乙烯基-、-O丙烯基-或-O異丙烯基-

如本說明書中所使用於(IA)的，「C₁-C₆烷氧基」一詞意指含有至少一個和至多六個碳原子的直鏈或分支的OC₁-C₆烷基。C₁-C₆烷氧基的實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基和己氧基。

如本說明書中所使用於(IA)的，「C_3-C₇環烷基」一詞意指含有至少三個且最多七個碳原子之非芳香族的、飽和的碳環。C_3-C₇環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。

如本說明書中所使用於(IA)的，「C_5-C₇環烯基」一詞意指含有至少五個且最多七個碳原子之非芳香族的、未飽和的碳環。C_4-C₇環烯基的實例包括環戊烯基、環己烯基和環庚烯基。

如本說明書中所使用於(IA)的，「-OC_3-C₇環烷基」一詞意指如本說明書中所定義的C_3-C₇環烷基，其連接至一個氧原子，該氧原子具有一個與-OC_3-C₇環烷基形成點連接的基。-OC_3-C₇環烷基的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基和環庚氧基。

如本說明書中所使用於(IA)的，「C_4-C₇雜環烷基」一詞意指含有至少四個和至多七個原子的飽和環，其包括一個或多於一個，例如兩個選自氮、氧和硫的環上之雜原子。C_4-C₇雜環烷基的實例包括但不限於：四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、吡咯啶基、四氫硫代苯基、哌啶基、哌

基、嗎啉基、1,4-環氧己烷基、硫代嗎啉基、1,4-氧雜四氫噻喃基、1,4-二硫雜環己烷基、二氧雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基和二氮雜環庚烷基。與該分子剩餘部分的連接之點可藉由任何適當的碳或氮原子來達成。

如本說明書中所使用於(IA)的，「C₅-C₇雜環烯基」一詞意指包含至少五和和至多七個原子之非芳香族的未飽和的環，其包含一個或多於一個，例如兩個選自氮、氧和硫環上的雜環原子。C₅-C₇雜環烯基的實例包括但不限於：二氫哌喃基、二氫呋喃基、二氫硫代苯基、吡咯啉基、吖庚因基、

庚因基、庚因基、二

庚因基、二氫吡咯基、二氫吡唑基、二氫咪唑基、二氫

唑基、二氫噻唑基和二氫硫代哌喃基。

如本說明書中所使用於(IA)的，「C_5-C₆雜芳基」一詞係指包含五個或六個選自N、O和S之雜原子的芳香環。C_5-C₆雜芳基的實例包括但不限於：呋喃基、硫代苯基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基和異

唑基。

如本說明書中所使用於(IA)的，「鹵基」一詞係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

如本說明書中所使用於(I)的，「C_1-C₆烷基」一詞意指包含至少一個和至少最多六個碳原子的直鏈或分支鏈的飽和烴基(烷基)。C_1-C₆烷基的實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基或己基。

如本說明書中所使用於(I)的，「C_1-C₃烷基」一詞意指包含至少一個和至多三個碳原子的直鏈或分支烷基。C_1-C₃烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。

如本說明書中所使用於(I)的，「C₂-C₆烯基」一詞意指包含至少兩個和至多六個碳原子之直鏈或分支鏈的未飽和烴基，其中該烴基具有一個或多於一個(至少一個)不飽和的位置，每一者均以雙鍵存在。C₂-C₆烯基的實例包括但不限於：乙烯基(CH=CH)、丙烯基(CH₂-CH=CH)、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、1-丙烯基、2-丁烯基和2-甲基-2-丁烯基。

如本說明書中所使用於(I)的，「-C_2-C₄烯基-」一詞意指一個C_2-C₄烯烴的二價基團(作為連接體的基團)，其為包含至少兩個和至多四個碳原子之直鏈或分支鏈未飽和烴基，其中該烴基具有具有一個或多於一個(至少一個)不飽和的位置，每一者均以雙鍵存在。-C₂-C₄烯基-的實例包括但不限於-乙烯基-、-丙烯基-和-異丙烯基-。

如本說明書中所使用於(I)的，「-OC_2-C₄烯基-」一詞意指一個O-C_2-C₄烯烴的二價基團(作為連接體的基團)。其中C_2-C₄烯烴係如本說明書中定義的，且其中該基團之一是在氧原子上而其他基團在碳原子之一上。-OC_2-C₄烯基-的實例包括但不限於-O乙烯基-、-O丙烯基-或-O異丙烯基-。

如本說明書中所使用於(I)的，「C₁-C₆烷氧基」一詞意指包含至少一個和至多六個碳原子之直鏈的或分支的OC₁-C₆烷基。C₁-C₆烷氧基的實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基和己氧基。

如本說明書中所使用於(I)的，「C_3-C₇環烷基」一詞意指含有至少三個且最多七個碳原子之非芳香族的飽和碳環。C_3-C₇環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。

如本說明書中所使用於(I)的，「C_5-C₇環烯基」一詞意指含有至少五個且最多七個碳原子之非芳香族的、未飽和的碳環。C_4-C₇環烯基的實例包括環戊烯基、環己烯基和環庚烯基。

如本說明書中所使用於(I)的，「-OC_3-C₇環烷基」一詞意指連接至一個氧原子之本說明書中所定義的C_3-C₇環烷基，該氧原子具有形成OC_3-C₇環烷基之連接點的自由。-OC_3-C₇環烷基的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基和環庚氧基。

如本說明書中所使用於(I)的，「C_4-C₇雜環烷基」一詞意指包含至少四個和至多七個環原子的飽和環，其中至少該環原子之一者為選自氮、氧和硫的雜原子。C₄-C₇雜環烷基的實例包括但不限於：四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、吡咯啶基、四氫硫代苯基、哌啶基、哌

基、嗎啉基、1,4-環氧己烷基、硫代嗎啉基、1,4-氧雜四氫噻喃基、1,4-二硫雜環己烷基、二氧雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基和二氮雜環庚烷基。與該分子其餘部分的接觸點可藉由任何適當的碳或氮原子。

如本說明書中所使用於(I)的，「C₅-C₇雜環烯基」一詞意指包含至少五個和至多七個環原子之非芳香族的未飽和環，其中至少該環原子之一者為選自氮、氧和硫的雜原子。C₅-C₇雜環烯基的實例包括但不限於：二氫哌喃基、二氫呋喃基、二氫硫代苯基、吡咯啉基、吖庚因基、

庚因基、庚因基、二庚因基、二氫吡咯基、二氫吡唑基、二氫咪唑基、二氫

唑基、二氫噻唑基和二氫硫代哌喃基。

如本說明書中所使用於(I)的，「C_5-C₆雜芳基」一詞係指包含五個或六個環原子的芳香環，其中至少該環原子之一者為選自氮、氧和硫的雜原子。C₅-C₆雜芳基的實例包括但不限於：呋喃基、硫代苯基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基和異

唑基。

如本說明書中所使用於(I)的，「鹵基」一詞係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

如本說明書中所使用的，「未飽和的」一詞意指具有一個或多於一個(至少一個)雙鍵。

就式(I)而言，在本發明的一方面，A₂是N。另一方面，A₂是CR₁₃。另一方面，A₂是CH。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₁是視需要經一個C_1-C₃烷基或經一個或兩個鹵基取代的C₄-C₇雜環烷基。在一方面，R1是吡咯啶基、

唑基或吖呾基，每一者視需要經一個甲基或經一個或兩個氟取代。在一方面， R₁是吡咯啶基、二氟吖呾基，或二氟吡咯啶基。另一方面，R₁是吡咯啶基。另一方面，R₁是1-吡咯啶基。

就式(I)而言，在本發明的一方面，L₁係選自-C(O)-和-S(O)_n-；其中n代表2。另一方面，L₁是-C(O)-。

就式(I)而言，在本發明的一項具體實例中，L₁-R₁是

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₃係選自氫、鹵基、甲基和甲氧基。另一方面，R₃是氫或鹵基。另一方面，R₃是鹵基。另一方面，R₃是氟或氯。還有一方面，R₃是氟在還有另一方面，R₃是氫。還有一方面，R₃是氫或氟

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₄是氫、鹵基或甲基。另一方面，R₄是氫。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₃係選自氟、氯、甲基以及甲氧基，且R₄是氫；或R₄係選自氟、氯和甲基，且R₃是氫。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₂係選自氫、鹵基、Ar、Cy和X。另一方面，R₂是氫。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₂是鹵基。另一方面，R₂是氟或氯。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₂是Ar。

就式(I)而言，在本發明的一方面，Ar係選自苯基和C₅-C₆雜芳基，每一者視需要被一個選自鹵基和-L₂-R₇的基團取代。

就式(I)而言，在本發明的一方面，Ar係選自苯基C₅-C₆雜芳基，每一者視需要經一個-L₂-R₇基團取代。

就式(I)而言，在本發明的一方面，Ar是視需要經取代的苯基。另一方面，Ar是未經取代苯基。

就式(I)而言，在本發明的一方面，Ar是視需要經取代的C₅-C₆雜芳基。在一方面，Ar是視需要經取代的吡啶基。另一方面，Ar是視需要經取代的2-吡啶基。另一方面，Ar是視需要經取代的3-吡啶基。另一方面，Ar是視需要經取代的4-吡啶基。在本發明的一方面，Ar是未經取代C₅-C₆雜芳基。

就式(I)而言，在本發明的一方面，L₂係選自一個化學鍵、-(CH₂)_m-和-O(CH₂)_m-，其中m代表1到4。另一方面，L₂是一個化學鍵。另一方面，L₂是-(CH₂)_m-，還有一方面，L₂是C₂-C₄烯基-。在一方面，m代表1至3。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₇係選自氫、C₄-C₇雜環烷基和C₁-C₆烷氧基。另一方面，R₇是氫。另一方面，R₇是C₄-C₇雜環烷基，例如嗎啉基。另一方面，R₇是C₁-C₆烷氧基，例如甲氧基。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₂是Cy。

就式(I)而言，在本發明的一方面，Cy係選自C₄-C₇雜環烷基和C₅-C₇雜環烯基，每一者視需要經一個到三個C₁-C₃烷基取代。

就式(I)而言，在本發明的一方面，Cy係選自C₄-C₇雜環烷基和C₅-C₇雜環烯基，每一者視需要經一或二個選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、=O、-C(O)-R₁₅和-C(O)O-R₁₅的基團取代。另一方面，Cy係選自C₄-C₇雜環烷基，和C₅-C₇雜環烯基，每一者視需要經一或二個選自C₁-C₃烷基的基團取代，例如經一個或兩個甲基取代。

就式(I)而言，在本發明的一方面，Cy是視需要經取代的C₄-C₇雜環烷基。另一方面，Cy是未經取代C₄-C₇雜環烷基。一方面，Cy是嗎啉基。另一方面，Cy是4-嗎啉基。

就式(I)而言，在本發明的一方面，Cy是視需要經取代的C₅-C₇雜環烯基。另一方面，Cy是未經取代C₄-C₇雜環烯基。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₂是X。

就式(I)而言，在本發明的一方面，X係選自C₁-C₆烷基和C₂-C₆烯基，每一者視需要經一到三個獨立選自羥基、甲氧基、鹵基和C₄-C₇雜環烷基的基團取代，其中C₄-C₇雜環烷基視需要經一個到三個C₁-C₃烷基取代。另一方面，X係選自C₁-C₆烷基和C₂-C₆烯基，每一者視需要被一個選自羥基、甲氧基、鹵基和C₄-C₇雜環烷基的基團取代，其中C₄-C₇雜環烷基視需要經一個到三個C₁-C₃烷基取代。

就式(I)而言，在本發明的一方面，X是視需要經取代的C₁-C₆烷基。另一方面，X是視需要經一個羥基取代的C₁-C₆烷基。另一方面，X是經一個C₄-C₇雜環烷基取代的C₁-C₆烷基，該C₄-C₇雜環烷基視需要經一個到三個C1-C3烷基取代。另一方面，X是經一個C₄-C₇雜環烷基取代的-CH₂-，該C₄-C₇雜環烷基視需要經一個到三個C1-C3烷基取代。就式(I)而言，在一方面，X是經一個C₄-C₇雜環烷基取代的-CH₂-，該C₄-C₇雜環烷基係選自嗎啉基、哌

基和哌啶基，每一者視需要經一個到三個C₁-C₃烷基，例如一個甲基取代。另一方面，X是未經取代C₁-C₆烷基。

就式(I)而言，在本發明的一方面，X是視需要經取代的C₂-C₆烯基。另一方面，X是經一個羥基取代的C₂-C₆烯基。另一方面，X是未經取代C₂-C₆烯基。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R_5a係選自氫和C₁-C₆烷基。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R_5b是氫。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R_8a和R_8b係獨立選自C₁-C₃烷基。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₉是C₁-C₆烷基。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R_10a和R_10b係獨立選自氫和甲基。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R_11a和R_11b係獨立選自氫和甲基。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₁₂係選自氫和甲基。另一方面，R₁₂是氫。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₁₃係選自氫、C₁-C₃烷基和-C(O)-C₄-C₇雜環烷基。另一方面，R₁₃係選自氫、甲基和乙基。另一方面，R₁₃是氫。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₁₂是氫且R₁₃係選自氫和C₁-C₃烷基。另一方面，R₁₂是氫且R₁₃係選自氫、甲基和乙基。另一方面，R₁₂是甲基且R₁₃是氫。

就式(I)而言，在本發明的一方面，R₁₅是C₁-C₆烷基。

在本發明的一方面，本發明提供式(I)化合物或其鹽，其中：A₁ 是CH；A₂ 係選自CR₁₃和N；R₁ 是C₄-C₇雜環烷基，視需要經一個甲基或一個或兩個鹵基取代；L₁ 是-C(O)-；R₃ 係選自氫和鹵基；R₄ 係選自氫、鹵基和甲基；R₂ 係選自氫、鹵基、Ar、Cy和X；Ar 係選自苯基和C₅-C₆雜芳基，每一者視需要被一個選自鹵基-L₂-R₇的基團取代；L₂ 是選自-(CH₂)_m-和-O(CH2)_m-的連接體基團，其中m代表1；R₇ 是氫；Cy 是C₄-C₇雜環烷基，視需要經一或二個選自甲基、甲氧基、-C(O)-R₁₅和-C(O)O-R₁₅的基團取代；X 是C₁-C₆烷基，其視需要經一個C₄-C₇雜環烷基取代；R₁₂ 係選自氫、鹵基和甲基； R₁₃ 係選自氫、C₁-C₃烷基，和-C(O)-C₄-C₇雜環烷基；且R₁₅ 是C₁-C₆烷基。

在本發明的一方面，本發明提供式(I)化合物或其鹽，其中：A₁ 是CH；A₂ 是CH；R₁ 是C₄-C₇雜環烷基；L₁ 是-C(O)-；R₃ 是鹵基；R₄ 是氫；R₂ 是C₄-C₇雜環烷基；且R₁₂ 是氫。

在本發明的一方面，式(I)化合物係選自：N-(3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(3-苯基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-苯基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(哌啶-1-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(7-溴咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(7-苯基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(7-嗎啉基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(7-嗎啉基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺； N-(3-(7-苯基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(5-甲基-3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(5-乙基-3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(6-甲基-3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(6-甲基-3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-異丁基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-異丙基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(嗎啉基甲基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(4-(嗎啉基甲基)苯基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(3-(1,4-氧代吖庚環-4-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；3-氟-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(R)-3-氟-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(S)-3-氟-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；3,3-二氟-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吖呾-1-甲醯胺；3,3-二氟-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(吡

-2-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(2-甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(3-(2,6-二甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(3-甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(哌

-1-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-2-甲基吡咯啶-1-甲醯胺；(R)-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-2-甲基吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-2-甲基吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-3-甲基吡咯啶-1-甲醯胺；(R)-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-3-甲基吡咯啶-1-甲醯胺；(S)-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-3-甲基吡咯啶-1-甲醯胺；4-(7-(2-氟-5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑[1,2-a]嘧啶-3-基)哌

-1-羧酸第三丁酯；N-(4-氟-3-(3-(4-甲基哌

-1-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(嗎啉基-3-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-2,4-二甲基

唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(2-甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(S)-N-(4-氟-3-(3-(2-甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(3-(2,2-二甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(3-(3,3-二甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(4-甲基嗎啉-3-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；3-(7-(2-氟-5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑[1,2-a]嘧啶-3-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯；N-(4-氟-3-(3-((四氫呋喃-2-基)甲基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(2,4-二氟-5-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(3-(4-乙醯基哌

-1-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-3-甲基吖呾-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(5-(吡咯啶-1-羰基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吖呾-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(3-氧雜哌

-1-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-((四氫呋喃-3-基)甲基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)四氫呋喃-3-甲醯胺； N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)四氫呋喃-2-甲醯胺；以及N-(3-(3-溴咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；或其鹽。

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(7-嗎啉基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(7-苯基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(5-甲基-3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(5-乙基-3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(6-甲基-3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺； N-(4-氟-3-(6-甲基-3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-異丁基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-異丙基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(嗎啉基甲基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(4-(嗎啉基甲基)苯基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(3-(1,4-氧代吖庚環-4-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；3-氟-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(R)-3-氟-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；3,3-二氟-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吖呾-1-甲醯胺；3,3-二氟-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(吡啶-2-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(吡

-2-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺； N-(4-氟-3-(3-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(2-甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(3-(2,6-二甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(3-甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(哌

-1-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-2-甲基吡咯啶-1-甲醯胺；(R)-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-2-甲基吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-3-甲基吡咯啶-1-甲醯胺；(R)-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-3-甲基吡咯啶-1-甲醯胺；(S)-N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-3-甲基吡咯啶-1-甲醯胺；4-(7-(2-氟-5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑[1,2-a]嘧啶-3-基)哌

-1-羧酸第三丁酯；N-(4-氟-3-(3-(4-甲基哌

-1-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1- 甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(嗎啉-3-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-2,4-二甲基

唑-5-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(2-甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；(S)-N-(4-氟-3-(3-(2-甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(3-(2,2-二甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(3-(3,3-二甲基嗎啉)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(4-甲基嗎啉-3-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；3-(7-(2-氟-5-(吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)咪唑[1,2-a]嘧啶-3-基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯；N-(4-氟-3-(3-((四氫呋喃-2-基)甲基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(2,4-二氟-5-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺； N-(3-(3-(4-乙醯基哌

-1-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-3-甲基吖呾-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(5-(吡咯啶-1-羰基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吖呾-1-甲醯胺；以及N-(4-氟-3-(3-(3-氧雜哌

-1-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；或其鹽。

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(7-嗎啉基咪唑[1,2-b][1,2,41三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；以及N-(3-(7-苯基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺，或其鹽。

在本發明的一方面，式(I)化合物是N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其鹽。

在本發明的一方面，式(I)化合物是N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺。

在本發明的一方面，式(I)化合物是

或其鹽。

在本發明的一方面，式(I)化合物是

關於式(IA)，在本發明的一方面，A₂是N。另一方面，A₂是CR₁₃。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R₁是C₄-C₆雜環烷基。另一方面，R₁是吡咯啶基。

關於式(IA)，在本發明的一方面，L₁係選自-C(O)-和-S(O)_n-；其n代表2。另一方面，L₁是-C(O)-。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R₃是氫或鹵基。另一方面，R₃是鹵基。另一方面，R₃是氟或氯。還有一方面，R₃是氟。在還有另一方面，R₃是氫。還有一方面，R₃是氫或氟。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R₄是氫。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R₂是氫。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R₂是鹵基。另一方面，R₂是氟或氯。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R₂是NR_5aR_5b。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R₂是Ar。

關於式(IA)，在本發明的一方面，Ar係選自苯基和C₅-C₆雜芳基，每一者視需要被一個選自NR_6aR_6b和-L₂-R₇的基團取代。

關於式(IA)，在本發明的一方面，Ar係選自苯基和C₅-C₆雜芳基，每一者視需要經一個NR_6aR_6b基團取代。

關於式(IA)，在本發明的一方面，Ar係選自苯基C₅-C₆雜芳基，每一者視需要經一個-L₂-R₇基團取代。

關於式(IA)，在本發明的一方面，Ar是視需要經取代的苯基。另一方面，Ar是未經取代苯基。

關於式(IA)，在本發明的一方面，Ar是視需要經取代的C₅-C₆雜芳基。在一方面，Ar是視需要經取代的吡啶基。另一方面，Ar是視需要經取代的2-吡啶基。另一方面，Ar是視需要經取代的3-吡啶基。另一方面，Ar是視需要經取代的4-吡啶基。在本發明的一方面，Ar是未經取代C₅-C₆雜芳基。

關於式(IA)，在本發明的一方面，L₂係選自一個化學鍵、-(CH₂)_m-和-O(CH₂)_m-，其中m代表1到4。另一方面，L₂是一個化學鍵。另一方面，L₂是-(CH₂)_m-。還有一方面，L₂是C₂-C₄烯基-。在一方面，m代表1至3。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R₇係選自氫、C₄-C₇雜環烷基和C₁-C₆烷氧基。另一方面，R₇是氫。另一方面，R₇是C₄-C₇雜環烷基，例如嗎啉基。另一方面，R₇是C₁-C₆烷氧基，例如甲氧基。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R₂是Cy。

關於式(IA)，在本發明的一方面，Cy係選自C₄-C₇雜環烷基和C₅-C₇雜環烯基，每一者視需要經一個到三個C₁-C₃烷基取代。

關於式(IA)，在本發明的一方面，Cy係選自C₄-C₇雜環烷基和C₅-C₇雜環烯基。每一者視需要經一或二個C₁-C₃烷基基團取代，例如經一個或兩個甲基取代。

關於式(IA)，在本發明的一方面，Cy是視需要經取代的C₄-C₇雜環烷基。另一方面，Cy是未經取代C₄-C₇雜環烷基。在一方面，Cy是嗎啉基。

關於式(IA)，在本發明的一方面，Cy是視需要經取代的C₅-C₇雜環烯基。另一方面，Cy是未經取代C₄-C₇雜環烯基。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R₂是X。

關於式(IA)，在本發明的一方面，X係選自C₁-C₆烷基和C₂-C₆烯基，每一者視需要經一到三個獨立選自羥基、甲氧基、鹵基和C₄-C₇雜環烷基的基團取代，其中C₄-C₇雜環烷基視需要經一個到三個C₁-C₃烷基取代。另一方面，X係選自C₁-C₆烷基和C₂-C₆烯基，每一者視需要被一個選自羥基、甲氧基、鹵基和C₄-C₇雜環烷基的基團取代，其中C₄-C₇雜環烷基視需要經一個到三個C₁-C₃烷基取代。

關於式(IA)，在本發明的一方面，X是視需要經取代的C₁-C₆烷基。另一方面，X是經一個羥基取代的C₁-C₆烷基。另一方面，X是經一個C₄-C₇雜環烷基取代的C₁-C₆烷基，該C₄-C₇雜環烷基視需要經一個到三個C₁-C₃烷基取代。另一方面，X是經一個C₄-C₇雜環烷基取代的-CH₂-，該C₄-C₇雜環烷基視需要經一個到三個C₁-C₃烷基取代。

關於式(IA)，在一方面，X是經一個選自嗎啉基、哌

基和哌啶基的C₄-C₇雜環烷基取代的-CH₂-，該C₄-C₇雜環烷基之每一者視需要經一個到三個C₁-C₃烷基取代，例如：經一個甲基取代。另一方面，X是未經取代C₁-C₆ 烷基。

關於式(IA)，在本發明的一方面，X是視需要經取代的C₂-C₆烯基。另一方面，X是經一個羥基取代的C₂-C₆烯基。另一方面，X是未經取代C₂-C₆烯基。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R_5a係選自氫和C₁-C₆烷基。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R_5b是氫。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R_6a和R_6b係獨立選自C₁-C₃烷基。另一方面，R_6a和R_6b均為甲基。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R_8a和R_8b係獨立選自C₁-C₆烷基。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R₉是C₁-C₆烷基。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R_10a和R_10b係獨立選自氫和甲基。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R_11a和R_11b係獨立選自氫和甲基。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R₁₂係選自氫和甲基。另一方面，R₁₂是氫。

關於式(IA)，在本發明的一方面，R₁₃係選自氫、甲基和乙基。另一方面，R₁₃是氫。

在本發明的一方面，式(I)或(IA)化合物係選自：N-(3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(3-苯基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-苯基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(4-氟-3-(3-(哌啶-1-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(7-溴咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺； N-(4-氟-3-(7-嗎啉基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺N-(3-(7-嗎啉基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(7-苯基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；N-(3-(3-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺；或其鹽。

化合物的製備

式(I)或(IA)化合物及其鹽類可藉由本說明書之後說明的方法學來製備，該方法學構成了本發明的更多方面。

可用於合成式(I)或(IA)化合物的一班方法摘錄在反應流程1到3，並且在實例中做說明。

式(Ia)化合物為式(I)或(IA)化合物其中A₁是CH且A₂是CR₁₃者，可以根據流程1中的方法製備。

式(Ia)化合物，其中R₂是Ar,C₄-C₇雜環烷基、C₅-C₇雜環烯基、NR_5aR_5b或X者，可得自式(Ia)化合物其中R₂是溴者與R₂-Y之反應，其中R₂是Ar、C₄-C₇雜環烷基、C₅-C₇雜環烯基NR_5aR_5b或X，且Y是氫或硼酸或酯，例如四氟硼酸酯。

例如，當R₂-Y是嗎啉、吡咯啶或哌啶(Y是氫)，反應可利用超音波震盪或在微波下進行。

例如，當R₂-Y是HNR_5aR_5b時，該反應可利用耦合反應於鈀試劑如三-(二苄叉基丙酮)-二鈀(0)和適當的鹼如雙(三甲基矽基)醯胺與一種適當的配體，例如：鈀(ii)苯乙胺氯化物存在下進行。

例如，當R₂-Y是X-H，與化合物(Ia)，其中R₂是溴者之反應可利用一項耦合反應於穩定的鈀試劑如醋酸鈀存在下進行。

在另一項可選擇的方法中，式(Ia)化合物可藉著將式8化合物其中R₃、R₄、R₁₂及R₁₃如對式(I)或(IA)定義者，與R₁(L₁)Cl其中L₁及R₁如對式(I)或(IA)所定義者，於適當的鹼存在下在適當的溶劑如DCM：吡啶，其中吡啶係作為輔助溶劑和一種鹼，或利用一種鹼如Et₃N在適當的溶劑如1,2-二氯乙烷存在下反應來獲得。

例如，當R₁(L₁)Cl是R₁C(O)Cl，其中R₁如對於式(I)或(IA)所定義時，該反應可在適當的鹼如二甲胺基吡啶溶於吡啶，於適當的溶劑如DCM，在升高的溫度下進行；或者化合物8可與三光氣在適當的溶劑如1,2-二氯乙烷中反應，接著與R₁-H，例如吡咯啶於適當的鹼如Et₃N存在下反應來獲得。

R₁(L₁)Cl可為市售的或可裡用標準方法製作，例如得自R₁C(O)OH，而R₁C(O)OH或為市售的或可裡用標準方法製作。

式8化合物可從式7化合物製備，其中R₂係選自氫、鹵基、Ar、Cy、NR_5aR_5b、C₁-C₆烷基、或C₁-C₆烷氧基；R₃、R₄、R₁₂和R₁₃係如式(I)或(IA)所定義，利用適當的還原劑使化合物7的硝基反應變成胺基。例如，化合物7可與鐵在氯化銨溶於適當溶劑如EtOH和水中，在升高的溫度下進行反應。

或者，式8化合物可利用式14化合物，其中R₁、R₃、R₄、R₁₂和R₁₃係如對式(I)或(IA)所定義者，與適當的試劑之間的環化反應，以相似於從化合物15製備式7化合物或式(I)或(IA)化合物的方法來製備。

式7化合物可利用式4化合物其中R₃,R₄ R₁₂和R₁₃係如式(I)或(IA)所定義者與適當試劑之間的環化反應來製備。例如，當R₂是Ar時，該試劑可為ArCH(Br)C(O)H，其中Ar係如式(I)或(IA)所定義，在適當的溶劑如DCE或乙腈存在下進行。當R₂是N-連接的Cy時，該試劑可為[(N-連接的Cy)(Bt)CH-]₂，其中N-連接的Cy是如式(I)或(IA)所定義的Cy，其中Cy包含的氮原子係連接至該分子的其餘部分，於適當的催化劑如金屬鹵化物例如溴化鋅存在下進行。

式4化合物可利用式3a化合物，其中R₁₂係選自氫和甲基且R₁₃係如對於式(I)或(IA)所定義者，與式3b的硼酸化合物之間的耦合反應來製備，其中R₃係選自氫、甲基、甲氧基和氰基，且R₄係選自氫、甲基、甲氧基和氰基，在適當的催化劑如鈀催化劑例如Pd(PPh₃)₄和適當的鹼如NaHCO₃存在下於適當的溶劑如環氧己烷中在升高的溫度下進行反應。

式3a和3b化合物可從例如ALDRICH公司購得或可利用標準方法製備。

在還有一項可選擇的方法中，式(Ia)化合物可利用式15化合物，其中R₁,R₃,R₄,R₁₂和R₁₃係如對於式(I)或(IA)所定義者，與適當的試劑之間的環化反應來製備。例如，當R₂是Ar，該試劑可為ArCH(Br)C(O)H，其中Ar 係如對於式(I)或(IA)所定義者，於適當的溶劑如DCE或乙腈存在下進行。當R₂是N-連接的Cy，該試劑可為[(N-連接的Cy)(Bt)CH-]₂，其中N-連接的Cy係如式(I)或(IA)所定義的Cy，其中Cy包含一個連接至該分子其餘部分的氮原子，於適當的催化劑如金屬鹵化物例如溴化鋅存在下進行。

式15化合物可藉著式14，其中R₃,R₄,R₁₂和R₁₃如對於式(I)或(IA)所定義者與R₁(L₁)Cl，其中L₁和R₁如對於式(I)或(IA)所定義者，在適當的鹼存在下，於適當的溶劑如DCM：吡啶中反應來獲得，其中吡啶兼作為輔助溶劑和一種鹼，或者利用一種鹼如Et₃N在適當的溶劑如1,2-二氯乙烷中進行反應。

例如，當R₁(L₁)Cl是R₁C(O)Cl時，其中R₁係如對於式(I)或(IA)所定義者，該反應可在適當的鹼如二甲胺基吡啶溶於吡啶，於適當的溶劑如DCM中在升高的溫度下反應，或者另一方法是將化合物14與三光氣在適當的溶劑如1,2-二氯乙烷下反應，接著與R₁-H例如吡咯啶於適當的鹼如Et₃N存在下反應。

R₁(L₁)Cl可以購得或可利用標準方法從例如R₁C(O)OH製備而得，而R₁C(O)OH則為可購得或可利用標準方法製備者。

式14化合物可從式4化合物，其中R₃,R₄ R₁₂和R₁₃如對於式(I)或(IA)所定義者獲得，利用適當的還原劑使化合物4的硝基反應變成胺基來進行。例如，化合物4可與鐵在氯化銨中於適當溶劑如水、1,4-環氧己烷和EtOH存在下，於升高的溫度下進行反應。

或者，式15化合物可利用式3a化合物，其中R₁₂和R₁₃如對於式(I)所定義者，和式BB的硼酸酯，其中R₃、R₄、L₁，且R₁如對於式(I)所定義者之間的耦合反應來獲得，在適當的催化劑如鈀催化劑例如Pd(PPh₃)₄，和適當的鹼如Na₂CO₃存在下，於適當的溶劑如環氧己烷中，在升高的溫度下進行反應。

式BB的化合物可利用硼醯化的方法從式CC化合物來製備，在適當的催化劑如鈀催化劑例如Pd₂(dba)₃存在下，與一種配體如XPhos，適當的鹼如KOAc，於適當的溶劑如環氧己烷中在升高的溫度下進行反應。

式CC化合物可得自式DD化合物，其中R₃和R₄與對於式(I)有相同的定義，利用標準的尿素製備條件，如與1,1’-羰基二咪唑在適當的鹼如DIPEA存在下，利用DCM作為溶劑進行反應，接著用適當溶劑如DCM在例如RT下使對應的R₁反應。

式3a化合物是可購得的或可利用標準方法製備。

另外，式15化合物可利用式B化合物，其中R₁、R₃和R₄如對於式(I)或(IA)所定義者，與式C化合物(碳酸胍)之間的環化反應來製備，將混合物於適當的鹼例如MeONa存在下於適當的溶劑例如MeOH中進行。該式C化合物(碳酸胍)可作用為試劑和鹼。較好是碳酸胍(式C)作用為試劑和鹼，溶劑是乙醇，且反應被加熱至80℃至隔夜。

式B化合物可從式A化合物製備，其中R₁、R₃和R₄如對於式(I)或(IA)所定義者，利用烯胺形成反應，例如用DMF-DMA作為N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛的來源進行反應。

式A化合物可利用標準的尿素製備條件從式34化合物得到，其中R₃和R₄如對於式(I)或(IA)所定義者，如與1,1’-羰基二咪唑在適當的鹼如DIPEA存在下利用DCM作為溶劑反應，接著將對應的R₁反應，使用適當的溶劑如DCM在例如RT下進行。較好是將R₁-C(O)Cl化合物添加到經冷卻的式34化合物與DMAP在吡啶/DCM的溶液中，並將反應混合物加熱到50℃至隔夜。

式(Ic-i)化合物是式(I)或(IA)化合物，其中A₁是CH,A₂是N,R₂是Ar如對於式(I)或(IA)所定義者，R₃和R₄係獨立選自氫、甲基、甲氧基和氰基，R₁₂係選自氫和甲基，且R₁₃係如對式(I)或(IA)所定義者，可以根據流程2中的方法製備。

式(Ic-i)化合物可將式29化合物的硝基還原成胺基來獲得，其中R₃和R₄係獨立選自氫、甲基、甲氧基和氰基且R₁₂係選自氫和甲基，且Ar如對於式(I)或(IA)所定義者，使用適當的還原劑，接著與適當的試劑反應以加入L₁-R₁基，其中L₁及R₁係如對式(I)或(IA)所定義者。例如，式29化合物可與鐵在氯化銨中於適當的溶劑如中於升高的溫度下進行反應。這可接著與R₁(L₁)Cl反應，其中L₁及R₁如對於式(I)或(IA)所定義者，在適當的鹼，於適當溶劑如DCM：吡啶中反應，其中吡啶兼為輔助溶劑和鹼，或使用一種鹼如Et₃N在一種適當的溶劑如1,2-二氯乙烷中進行反應。

例如，當R₁(L₁)Cl是R₁C(O)Cl，其中R₁如對於式(I)或(IA)所定義者時，該反應可在適當的鹼如二甲胺嘧啶溶於吡啶，於適當的溶劑如DCM中在升高的溫度下進行，或者另一方式是將化合物與三光氣於適當的溶劑如1,2-二氯乙烷中反應，接著與R₁-H，例如吡咯啶適當的鹼如Et₃N存在下進行反應。

R₁(L₁)Cl可購得或可利用標準方法例如從R₁C(O)OH製備，R₁C(O)OH本身則可購得或可利用標準方法製備。

式29化合物可得自式27化合物，其中R₃及R₄係獨立選自氫、甲基、甲氧基和氰基且R₁₂係選自氫和甲基者與化合物R₂-Y之間的反應。

式29化合物其中R₂是Ar、C₄-C₇雜環烷基、C₅-C₇雜環烯基、NR_5aR_5b或X者，可藉著式27化合物與R₂-Y化合物反應得到，其中R₂是Ar、C₄-C₇雜環烷基、C₅-C₇雜環烯基NR_5aR_5b或X，且Y是氫或硼酸或酯，例如四氟硼酸酯。

例如，當R₂-Y是Ar-硼酸酯時，該反應可在適當的催化劑例如鈀催化劑如四(三苯膦)鈀存在下，與適當的鹼如碳酸鈉在適當的溶劑如DMF和水中，於升高的溫度下發生反應。

例如，當R₂-Y是嗎啉、吡咯啶或哌啶(Y是氫)時，反應可利用超音波震盪或在微波下進行。

例如，當R₂-Y是HNR_5aR_5b時，該反應可利用耦合反應在鈀劑如三(二苄叉基丙酮)-二鈀(0)和適當的鹼如鋰雙(三甲基矽基)醯胺和適當的配體例如鈀(ii)苯乙胺氯化物存在下實行。

例如當R₂-Y是X-H時，可利用耦合反應在適當的鈀劑如乙酸鈀存在下與式27化合物進行反應。

式27化合物可得自式26化合物，其中R₃及R₄係獨立選自氫、甲基、甲氧基和氰基且R₁₂係選自氫和甲基，藉著用適當的溴化試劑如溴溶於乙酸，於催化劑如乙酸鈉存在下處理式26化合物，或相似地依需要使用適當的氯化劑或碘化劑進處理之。

式26化合物可從式24化合物製得，其中R₃及R₄係獨立選自氫、甲基、甲氧基和氰基且R₁₂係選自氫和甲基。式24化合物可與2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(Compound 25)在適當的酸如HBr存在下於適當的溶劑如乙醇中在升高的溫度下進行反應。

式24化合物其中R₁₂是氫者可藉著式22化合物，其中R₃及R₄係獨立選自氫、甲基、甲氧基和氰基者與式23化合物之間的反應獲得。

式22化合物可購得或根據標準方法合成。例如，式22化合物其中R₃或R₄係選自溴、甲基、甲氧基和氰基者可從式22化合物製備，以根據K.,Shoji et al.Bull.Chem.Soc.Japan,1987,60(7),2667的二溴化反應進行。

式24化合物，其中R₁₂是甲基者可從式A化合物製備，其中R₃及R₄係獨立選自氫、甲基、甲氧基和氰基。式23化合物可與式A化合物在適當的溶劑例如EtOH和水中反應，例如Jonge,I. de et al.,Australian Journal of Chemistry,1987,40(12),1979-1988所說明。

式A化合物可從式Z化合物製備，其中R₃及R₄係獨立選自氫、甲基、甲氧基和氰基，例如以過碘酸鈉於催化劑C₃₁H₂₉Br₂N₃Ru*CH₂Cl₂存在下於適當的溶劑如水腈和乙中處理式Z化合物，例如在Bera,J.K.et al,Journal of the American Chemical Society,2014,136(40),13987-13990所說明的方法。

式Z化合物可購得或用標準方法製備。

式(Ic-ii)化合物是式(I)或(IA)化合物其中A₁是CH，A₂是N，且R₂,R₃,R₄ R₁₂且R₁₃如對於式(I)或(IA)所定義者，可以根據流程3中的方法製備。

熟習本技藝者很容易看出流程3基本上是以不同的順序說明流程2中相似的合成步驟，且其因而對於流程3之每一對等的合成步驟使用如流程2所列舉之相似的反應條件。

式32化合物，其中R₁₂是鹵基者可藉著將式32化合物鹵化製得，其中R₁₂是氫。例如，可利用溴化劑如N-溴琥珀醯胺在適當的溶劑如DMF中進行反應以製備式32化合物，其中R₁₂是Br者。

可採用於本說明書所說明之合成途徑的保護基和其移除方法的實例可見於T.W.Greene‘Protective Groups in Organic Synthesis’,4th Edition,J.Wiley and Sons,2006，因其與此種方法相關吾人將之以參考文獻併入本說明書中。

對於任何本說明書前述的反應或方法，傳統的加熱和冷卻方法可被採用，分別例如溫度經調節的油浴溫度經調節的熱磚，以及冰/鹽浴或乾冰/丙酮浴。傳統的分離方法例如從水液溶劑或非水溶液溶劑萃取出來或進入的方式可被使用。傳統之乾燥有機溶劑、水溶液或萃取液的方法如與無水硫酸鎂或無水硫酸鈉一起搖盪，或通過厭水的玻璃質陶器(frit)可被採用。傳統的純化方法，例如結晶法和色層分析法，例如矽石色層分析法或逆相色層分析法可依需要被使用。結晶法可利用傳統溶劑如乙酸乙酯、甲醇、乙醇或丁醇，或其水溶液的混和物來進行。吾人應瞭解特定的反應時間溫度典型上可用反應監測技術測定，例如薄層色析法和LC-MS。

本發明化合物之個別異構物形式可經製備成個別的異構物，乃使用傳統方法將非鏡像異構衍生物作部分結晶或使用不對稱高壓液相層析法(不對稱HPLC)進行製備。

化合物的絕對立體化學可利用傳統方法如X-射線結晶學測定之。

使用的方法

熟習本技藝者應瞭解本說明書中提到的治療處理係指治療處理已建立的病狀。然而，式(I)或(IA)化合物及其醫藥上可接受的鹽可視病狀需要也被用在防止(預防)某些疾病。因此，在一項具體實例中，吾人提供治療和預防一種疾病。在另一項具體實例中，吾人提供治療一種疾病。在還有一項具體實例中，吾人提供預防一種疾病。

因此作為本發明的另一方面，本發明提供式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽在治療用途上。

吾人應瞭解當式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽被用於治療，其備用作為活性的治療劑。

因此本發明亦提供式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽，用於治療或預防寄生蟲疾病，例如：查加斯氏症、人類非洲錐蟲病、動物非洲錐蟲病或利什曼原蟲症，尤其是內臟型利什曼原蟲症。本發明尚提供式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽，用於治療或預防查加斯氏症。本發明亦提供式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽，用於治療或預防利什曼原蟲症。本發明亦提供式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽，用於治療或預防內臟型利什曼原蟲症。本發明亦提供式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽，用於治療或預防人類非洲錐蟲病。

本發明尚提供式(I)或(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，用於製造治療或預防例如查加斯氏症、人類非洲錐蟲病、動物非洲錐蟲病或利什曼原蟲症，尤其是內臟型利什曼原蟲症之寄生蟲疾病的醫藥品之用途。本發明尚提供式(I)或(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，用於製造治療或預防利什曼原蟲症的醫藥品之用途。本發明尚提供式(I)或(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，用於製造治療或預防內臟型利什曼原蟲症的醫藥品之用途。本發明尚提供式(I)或(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，用於製造治療或預防查加斯氏症的醫藥品之用途。本發明尚提供式(I)或(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，用於製造治療或預防人類非洲錐蟲病的醫藥品之用途。

本發明尚提供治療或預防例如查加斯氏症、人類非洲錐蟲病、動物非洲錐蟲病或利什曼原蟲症，尤其是內臟型利什曼原蟲症之寄生蟲疾病的方法，該方法包括對有需要的人類對象施用醫療上有效量的式(I)或(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽。本發明尚提供治療或預防利什曼原蟲症的方法，該方法包括對有需要的人類對象施用醫療上有效量的式(I)或(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽。本發明尚提供治療或預防內臟型利什曼原蟲症的方法，該方法包括對有需要的人類對象施用醫療上有效量的式(I)或(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽。本發明亦提供治療或預防查加斯氏症的方法，該方法包括對有需要的人類對象施用醫療上有效量的式(I)或(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽。本發明亦提供治療或預防人類非洲錐蟲病的方法，該方法包括對有需要的人類對象施用醫療上有效量的式(I)或(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽。

因此本發明亦提供N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，用於治療或預防寄生蟲疾病，例如：查加斯氏症、人類非洲錐蟲病、動物非洲錐蟲病或利什曼原蟲症，尤其是內臟型利什曼原蟲症。本發明尚提供N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，用於治療或預防查加斯氏症。本發明尚提供N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，用於治療或預防人類非洲錐蟲病。本發明尚提供N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，用於治療或預防利什曼原蟲症。本發明尚提供N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，用於治療或預防內臟型利什曼原蟲症。

本發明尚提供N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，在製造用以治療或預防寄生蟲疾病，例如：查加斯氏症、人類非洲錐蟲病、動物非洲錐蟲病或利什曼原蟲症，尤其是內臟型利什曼原蟲症之醫藥品的用途。本發明尚提供N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，在製造用以治療或預防查加斯氏症之醫藥品的用途。本發明尚提供N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，在製造用以治療或預防人類非洲錐蟲病之醫藥品的用途。本發明尚提供N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，在製造用以治療或預防利什曼原蟲症之醫藥品的用途。本發明尚提供N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，在製造用以治療或預防內臟型利什曼原蟲症之醫藥品的用途。

本發明尚提供治療或預防寄生蟲病，例如：查加斯氏症、人類非洲錐蟲病、動物非洲錐蟲病或利什曼原蟲症，尤其是內臟型利什曼原蟲症的方法，該方法包括對有需要的人類對象施用治療上有效量的N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽。本發明尚提供治療或預防查加斯氏症的方法，該方法包括對有需要的人類對象施用治療上有效量的N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽。本發明尚提供治療或預防人類非洲錐蟲病的方法，該方法包括對有需要的人類對象施用治療上有效量的N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽。本發明尚提供治療或預防利什曼原蟲症的方法，該方法包括對有需要的人類對象施用治療上有效量的N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽。本發明尚提供治療或預防內臟型利什曼原蟲症的方法，該方法包括對有需要的人類對象施用治療上有效量的N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽。

組成物與調配物

雖然為了本發明方法的用途，式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽可以大量物質的方式施用，但是吾人通常較偏好將活性成分放在醫藥調配物中，例如其中該藥劑與至少一種醫藥上可接受的載劑混合，該載劑之選擇相關於意圖施用的途徑和標準的藥事實務。

「載劑」一詞係指一種活性化合物與之一起施用的稀釋劑、賦形劑和/或運輸劑。本發明的醫藥組成物可包含多於一種載劑的組合物。此種醫藥載劑可為經消毒液體，例如水、鹽溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油類，包括那些石油、動物、植物或合成來源，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及類似者。水、鹽溶液、葡萄糖水溶液、甘油溶液較好被採用作為載劑，尤其是作為可注射溶液。適當的醫藥載劑說明在「Remington’s Pharmaceutical Sciences」by E.W.Martin,18th Edition。醫藥載劑的挑選可考慮意圖施用的途徑和標準的藥事實務進行選擇。該醫藥組成物可包含除該載劑之外任何適當的結合劑、潤滑劑、懸浮劑、包覆劑和/或溶離劑。

本說明書中所使用的「醫藥上可接受的」一詞係指組合物的鹽、分子實體及其他成分，當其施用到哺乳動物(例如人)其通常是生理學上耐受的並且典型上不會產生不順的反應，適當地說，如本說明書中所使用的「醫藥上可接受的」一詞意指經聯邦管制局或州政府核准用於哺乳動物，和更尤其適用於人類，或列在美國藥典或其他一般被認可的文獻，例如the International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)Handbook of Pharmaceutical Salts,2011 Edition。

「醫藥上可接受的賦形劑」意指有用於製備醫藥組成物的賦形劑，其一般而言是安全的、非毒性的且既非生物的也非其他原因不想要的，且其包括獸醫以及人類藥物用途上可接受的賦形劑。本說明書中所使用的「醫藥上可接受的賦形劑」一項或多於一項此種賦形劑。.

本發明的化合物可經調配以任何方便用在人類或獸醫學的方式施用，相似於調配抗細菌劑，如抗結核菌劑或抗瘧疾劑。

本發明的化合物一般但不一定在施用到病患之前被調配成醫藥組成物。在一方面，本發明係關於包含式(I)或(IA)化合物的醫藥組成物，或其醫藥上可接受的鹽。另一方面本發明係關包含式(I)或(IA)化合物的醫藥組成物，或其醫藥上可接受的鹽，與至少一種醫藥上可接受的載劑。在與調配物中其他成分相容且對其接受者不具破壞性的意義上，該載劑必須是「可接受的」。

本發明化合物的治療有效量可用本技藝中已知的方法測定。該治療有效量視該對象的年齡與一般生理條件、施用途徑和所使用的醫藥調配物而定。該治療劑量通常介在大約1和2000mg/天，例如介在大約500及2000mg/天。用在治療人類的日用劑量範圍從1到2000mg，其可以一個或兩個日用劑量施用，例如式施用途徑和該對象的病狀而定。當該組成物包含單位劑量，每一單位可包含1mg到2g活性成分。當該劑量形式是藥片，該藥片的適當總重為1000mg或以下。

一般而言，用於動物的適當劑量範圍是從大約0.01到大約50 15mg/kg體重/每天，該化合物很方便的以單位劑型施用；例如包含0.01到50mg/kg活性成分者。這些劑量是根據具有平均大約20kg到1500kg，更尤其是600kg到800kg重量的牛隻。

本發明尚關於包含式(I)或(IA)化合物的醫藥組成物，或其醫藥上可接受的鹽。

本發明尚關於治療寄生蟲疾病，例如：查加斯氏症、人類非洲錐蟲病、動物非洲錐蟲病或利什曼原蟲症，尤其是內臟型利什曼原蟲症的醫藥組成物，其包含式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽。

本發明尚還關於包含式(I)或(IA)化合物的醫藥組成物，或其醫藥上可接受的鹽與至少一種醫藥上可接受的載劑。

本發明甚至還關於包含a)式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽，和b)一種醫藥上可接受的載劑之醫藥組成物。

在一項具體實例中，本發明提供包含a)N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，和b)醫藥上可接受的載劑之醫藥組成物。

吾人應瞭解依照本發明用途的醫藥組成物可為口服的、非經腸的、穿透皮的、吸入的、舌下的、局部的、植入的、經鼻的或腸內方式施用(或其他黏膜方式施用)之懸浮物、膠囊或藥片，其可用傳統的方式用一種或多於一種(至少一種)醫藥上可接受的載劑或賦形劑調配。在一方面，該醫藥組成物被調配用於口服。

本發明的醫藥組成物包括經修改以適用於哺乳動物包括人類口服的形式。

本發明的醫藥組成物包括經修改以適用於哺乳動物包括人類口服且可用於治療寄生蟲疾病，例如：查加斯氏症、人類非洲錐蟲病、動物非洲錐蟲病或利什曼原蟲症，尤其是內臟型利什曼原蟲症的形式。

本發明化合物可用於立即的、延後的、修飾的、長效的、脈衝的或經控制釋出的施用方式。

該組成物可經調配以藉由任何方便的途徑施用。用在治療寄生蟲疾病，例如：查加斯氏症、人類非洲錐蟲病、動物非洲錐蟲病或利什曼原蟲症，尤其是內臟型利什曼原蟲症，該組成物可呈用於口服的藥片，膠囊，粉末，顆粒，錠劑，噴霧劑或液態製備物的形式。

用於口服的藥片和膠囊可呈單位劑的提供形式，並且可包含傳統的賦形劑如結合劑，例如：糖漿、阿拉伯橡膠、動物膠、山梨糖醇、黃耆膠、或聚乙烯基吡咯酮；增量劑，例如：乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸；壓片潤滑劑，例如：硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或矽石；崩解劑，例如馬鈴薯澱粉；或可接受的濕潤劑如月桂基硫酸鈉。該藥片可以根據一般醫藥實務詳知的方法加以包覆。口服液態製備物可呈例如水溶液的或油狀懸浮液、溶液、乳化物、糖漿或萬能藥的形式，或可以乾燥產物提供以供使用前用水適當運輸劑重新組合。此種液態製備物可包含傳統的添加物，如懸浮劑，例如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、動物膠、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化的可食性脂肪，乳化劑例如：卵磷脂、單油酸山梨糖酯、或阿拉伯橡膠；非水溶液的運輸劑(可包括可食性的油類)，例如：杏仁油、油性酯類如甘油、丙二醇、或乙醇；保存劑，例如對-羥基苯甲酸或山梨糖酸的甲酯或丙酯，和若需要傳統的風味劑或著色劑。

式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽，可為本發明組成物的單獨治療劑，或其可與一種或多於一種(至少一種)另外的治療劑合併在調配物中提供。

還有一方面本發明提供一種包含(a)式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽，和(b)至少一項另外的醫療劑的組合物。該組合物可視需要進一步包含至少一種醫藥上可接受的載劑。在本發明的一方面，吾人提供包含式(I)或(IA)化合物的醫藥組成物或其醫藥上可接受的鹽，與至少一種醫藥上可接受的載劑和一種或多於一種(至少一種)另外的治療劑。

此類一種或多於一種(至少一種)另外的治療劑之實例為抗利什曼原蟲劑，其包括單不限於米替福新(miltefosine)、巴隆黴素(paromomycin)、斯提波葡糖酸鈉(sodium stibogluconate)、葡甲胺銻酸酯(meglumine antimoniate)、兩性黴素B脫氧膽酸酯或微脂粒的兩性黴素B。本發明之用於口服的一方面之另外的治療劑為米替福新(miltefosine)。此種化學療法是由執行處理的醫師判斷使用較佳的藥物組合物來決定的。除了先前提到的，出自臨床研究的未來未來的抗利什曼原蟲治療劑亦可與式(I)或(IA)化合物合併被採用作為一種或多於一種(至少一種)另外的治療劑。

另一方面，本發明提供式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽，加上一種或多於一種(至少一種)另外的治療劑，如抗寄生蟲劑、抗愛滋或抗HIV劑，或抗TB劑的組合物。

還有一方面，一種或多於一種(至少一種)另外的治療劑是，例如：有用於治療哺乳動物之寄生蟲疾病的用劑、治療用疫苗、抗TB劑或治療HIV/AIDS的用劑。

式(I)或(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽還有治療劑可以合併，藉著同時施用包含兩種用劑的單位醫藥組成物。或者，該組合物可以分開的醫藥組成物以連須方式分開施用，每一組成物包括該用劑之一者。其中，例如，式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽首先被施用而其他藥劑次之，反之亦然。此種連續施用可以及時關閉(例如同時的)或及時遙控。例如，在施用第一劑之後數分鐘到數個成打(dozen)分鐘施用其他用劑，以及在施用第一劑之後數小時到數天施用其他用劑是在本發明的範疇中，其中時間間隔不受限制。例如，一種用劑可以每天施用一次，而其他用劑可以每天施用二或三次，或一種用劑可以一週施用一次，而其他用劑則每天施用一次。

當連續施用時，本發明的化合物或一種或多於一種(至少一種)另外的治療劑可先施用。當同時施用時，該組合物可以相同或相異的醫藥組成物施用。當合併在同一調配物中時，吾人應了解該化合物和用劑必須穩定且彼此相容且與其他該調配物的成分相容。當分開調配時其可以方便的調配物方便地以如同本發明中對於此種化合物已知的方式提供。

在治療的養生法中，吾人應了接該組合物之每一用劑的施用可重複一次或多於一次(至少一次)。

而且，該用劑可在同或不同的劑型中施用，例如一種用劑可局部施用而另一種化合物可口服。適當而言，兩種用劑均為口服。

該組合物可以合併套組提供。本說明書中所使用的「合併套組」或「零件套組」一詞意指用於施用根據本發明的組合物之醫藥組成物。當該組合物的用劑被同時施用時，該合併套組可將該用劑包含在單一醫藥組成物或分開的醫藥組成物中。當該藥劑並非同時施用，該合併套組可將每一用劑包含在單一包裝之分開的醫藥組成物中或將分開的醫藥組成物包含在分開的包裝之中。合併套組亦可與指示說明一起提供，如劑量和施用的指示。此種可為提供給醫生例如藉由藥物產品標記的那種指示說明，或者可為醫生提供給病患的那種。

在一方面，該一種或多於一種(至少一種)另外的治療劑是一種治療用的疫苗。因而式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽，可與對抗寄生蟲感染疫苗接種一起施用。對抗利什曼原蟲症知已有的獸醫用疫苗包括坎利什(CaniLeish)和利什免(Leishmune)。

式(I)或(IA)化合物，或其醫藥上可接受的鹽，可以i)施用到先前已被接種對抗寄生蟲感染的疫苗之個體；ii)緊接著施用到接種對抗寄生蟲感染的疫苗之個體；或iii)與對抗寄生蟲感染的疫苗共同施用，或將本發明化合物與疫苗以同一藥劑的形式施用，或將本發明化合物和疫苗以分開的藥劑形式共同施用。

當式(I)或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽與一種或多於一種(至少一種)另外的治療劑一併使用時，該化合物或用劑的劑量可與該化合物或用劑單獨使用時不同。熟習本技藝者很容易知道適當的劑量。吾人應瞭解本發明化合物的用量和一種或多於一種(至少一種)治療所需的另外的治療劑可因受治療之病狀的本質和年紀和病患的病狀而有所改變，並且最後係任憑參與治療的醫師或獸醫作處置。

縮寫

在說明本發明的內容中，化學元素係依照元素週期表來鑑認。本說明書中所使用的縮寫和符號是依照熟習化學技藝者常用的縮寫和符號。以下縮寫被用於本說明書中：AcOEt 乙酸乙酯

AIDS 後天性免疫不全症候群

approx. 大約

Bt 1,2,3-苯并三唑

CDCl₃ 氘化的氯仿

CLND 化學冷光氮偵測法

CO₂ 二氧化碳

Cy 環己烷

DAPI 4',6-二脒基-2-苯基吲哚

DAST 二乙胺基三氟化硫

DCE 1,2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIPEA 二異丙基乙胺

DMAP 4-二甲胺基吡啶

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMEM Dulbecco氏改良之Eagle氏培養基

DMF N,N-二甲基甲醯胺

DMSO 二甲亞碸

DMSO-d₆ 氘化的二甲亞碸

Et₂O 二乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

FBS 胎牛血清

g 公克

GFP 綠色螢光蛋白

h 小時

H₂O 水

HCl 鹽酸

HEPES 2-[4-(2-羥基乙基)哌

-1-基]乙磺酸

HIV 人類免疫不全病毒

HPLC 高壓液相層析法

Hz 赫茲

KOH 氫氧化鉀

L 公升

LCMS 液態層析法/質譜分析法

M 莫耳濃度

MeCN 乙腈

MEM 2-甲氧基乙氧基甲基

MeOH 甲醇

min 分鐘

mL 毫升

mmol 毫莫耳

nM 奈莫耳

μM 微莫耳濃度

MS 質譜法

N 當量濃度

NaOH 氫氧化鈉

NMR 核磁共振光譜學

PBS 磷酸鹽緩衝液

PBS-A 牛血清蛋白

Pd(dppf)Cl₂.DCM [1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷錯合

PMA 佛波醇-12-十四烷醯-13-乙酸酯

RB 圓底的

RPMI 洛斯維‧巴克(Roswell Park)紀念研究中心

rt/RT 室溫

SM 起始物質

SNAP Biotage^®瞬間色層分析法管柱

THF 四氫呋喃

THP 四氫哌喃基

THP-1 人類急性單核細胞白血病

TLC 薄層色層分析術

UPLC 超高性能液態層析術

XPhos 2-二環己膦-2',4',6'-三異丙基二苯基

Xantphos 4,5-雙(二苯膦)-9,9-二甲基氧雜蔥

實例

以下實例係說明本發明，作為熟習本技藝者製備和使用該化合物、組成物的指導。雖然以下說明本發明的特殊具體實例，但是熟習本技藝者會瞭解吾人可進行各種改變和改良。其中提到以相似於其他製備物的實行方式或藉由其他製備物的之一般方法的製備物可涵蓋例行參數，如時間、溫度、回收產物條件、試劑量等微小變化之改變。

本說明書報告質子核磁共振(¹H NMR)光譜和化學偏移，以位在內建標準四甲基矽烷(TMS)之下游若干百萬分之一(ppm)來表示。NMR數據的縮寫如下：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，dd=二重峰的二重峰，dt=三重峰的二重峰，app=顯然可見，br=寬的。質譜係利用電噴灑(ES)離子化技術獲得。所有溫度均以攝氏度數報告。

與金屬氫化物(包括氫化鈉)和有機金屬試劑有關的反應是在氬氣或氮氣下進行的，除非另有指明。

在以下中間產物和實例中，其中該化合物的相對立體化學已被鑑認出來者，係以該化合物的名稱和結構指出。

在以下某些中間產物和實例中，起始物質係參考其他中間產物或實例編號被鑑認。這並未表明得自任何特殊中間產物或實例的確切物質(或「整批」)必然要用於本說明書中作為範例的緊接步驟中，而是被用作為一個指明相關化合物名稱的速記法。

中間產物和實例的名稱已經利用化合物命名程式「ChemBioDraw Ultra v12」或「ACD Name Pro 6.02」得到。

中間產物

中間產物1：1,2-雙(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,2-二嗎啉基-乙烷

將苯并三唑(3.5g,29.4mmol)和嗎啉(2.57ml,29.4mmol)在乙醇(50mL)於20℃攪拌5min。將乙二醛(2.13g,14.7mmol)添加到反應混合物中並且在相同溫度下持續攪拌至隔夜。把固體過濾出來並且用乙醇沖洗以獲得4.13g所需的產物(產率65%)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 8.43(1H,d),8.14(2H,m),7.64(1H,m),7.48(2H,m),7.25(2H,m),6.99(1H,s,b),3.66(3H,m),3.32(1H,s,b),3.11(2H,s),2.85(5H,m),2.56(4H,s,b).

中間產物2：2-溴-2-苯基乙醛

對苯基乙醛(1g,8.3mmol)溶在DCM(3mL)的溶液滴加溴(1.3g,8.3mmol)溶於DCM(3mL)的溶液，在-10C經過30分鐘。容許所得到的溶液回溫到室溫並在50℃攪拌至隔夜。添加NaHCO₃水溶液到冷卻的混合物中並將溶液用DCM萃取。使有機層乾燥(Na₂SO₄)、過濾並減壓蒸發以產生粗產物(1.8g)，呈綠色液體。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.59(1H,d),7.44(5H,m),5.28(1H,d).

中間產物4：4-(3-硝基苯基)嘧啶-2-胺

將攪拌的2-胺基-4-氯嘧啶(中間產物3,ALDRICH,1.0g,7.75mmol)和3-硝基苯基硼酸(ALDRICH,1.2g,7.75mmol)溶於1,4-環氧己烷(50mL) 和飽和NaHCO₃(12.5mL)的溶液用氮氣除氣經10分鐘。然後添加Pd(PPh₃)₄(ALDRICH,0.447g,0.38mmol)，使反應在95℃加熱至隔夜。容許反應冷卻至室溫然後倒在水和EtOAc上。把有機層分開，予以乾燥(Na₂SO₄)，過濾並減壓蒸發。將殘留物用瞬間層析法處理(SNAP 55 KP-NH,100% DCM)產生呈黃色固態的標題化合物(1.5g，產率93%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 8.92(1H,m),8.51(1H,dt),8.41(1H,d),8.36(1H,ddd),7.81(1H,t),7.29(1H,d),6.87(2H,s,b).

m/z=217(M+H)

中間產物5：4-(2-氟-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺

將2-胺基-4-氯嘧啶(ALDRICH,2.0g,15.43mmol)和2-氟-5-硝基苯基)硼酸(ALFA AESAR,2.8g,15.43mmol)溶在1,4-環氧己烷(100mL)和飽和NaHCO₃(25mL)之經攪拌溶液用氮氣予以除氣10分鐘。然後添加Pd(PPh₃)₄(ALDRICH,0.891g,0.77mmol)，並使反應在95℃加熱至隔夜。容許該反應冷卻至室溫然後倒到水和EtOAc上。把有機層分開，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並減壓蒸發。以瞬間層析法處理殘留物(SNAP 55 KP-NH,100% DCM)產生呈黃色固體的標題產物(2.4g，產率66%)。

m/z=235(M+H)

中間產物6：7-(2-氟-5-硝基苯基)-3-苯基咪唑[1,2-a]嘧啶

對4-(2-氟-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中間產物5,0.5g,2.3mmol)溶於DCE(20mL)的經攪拌溶液添加2-溴-2-苯基乙醛(中間產物2,2.3mmol)。將所得到的反應混合物在迴流下攪拌至隔夜。將混合物減壓蒸發。

對殘留物進行層析(SNAP KP-Si 50g,100% DCM)產生低純度(以UPLC偵測為45%)的標題化合物(0.4g)。將不純的產物在NH-修飾的矽膠上層析(SNAP 28g,Cy/DCM,95：5-0：100)以產生呈橙色固體的標題化合物(0.105g，產率13%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 9.20(1H,d),8.96(1H,dd),8.48(1H,m),8.16(1H,s),7.77(3H,m),7.61(3H,m),7.51(1H,m).

m/z=335(M+H)

中間產物7：7-(3-硝基苯基)-3-苯基咪唑[1,2-a]嘧啶

對4-(3-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中間產物4,0.500g,2.31mmol)在CH₃CN(20mL)中之經攪拌的懸浮物添加2-溴-2-苯基乙醛(中間產物2,2.31mmol)。將所產生的反應混合物迴流下攪拌3h。UPLC檢查顯示反應有~40%的轉換率。進一步添加2-溴-2-苯基乙醛(2.31mmol)並將混合物迴流攪拌至隔夜。UPLC檢查顯示反應有~40%的轉換率。將混合物減壓蒸發。將殘留物在NH-修飾的矽膠上進行層析(SNAP 55g)，用DCM進行溶離產生橙色固體的標題化合物(0.165g，產率22%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 9.17(1H,d),9.06(1H,m),8.73(1H,m),8.41(1H,m),8.10(1H,s),7.90(2H,m),7.78(2H,m),7.61(2H,m),7.50(1H,m).

m/z=317(M+H)

中間產物8：3-(3-苯基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯胺

對7-(3-硝基苯基)-3-苯基咪唑[1,2-a]嘧啶(中間產物7,0.165g,0.52mmol)溶於EtOH(3mL)的溶液添加鐵(ALDRICH,0.232g,4.16mmol)，接著添加氯化銨(0.111g,2.08mmol)溶於水(1mL)中的溶液。使反應混合物加溫到75℃並且在此溫度下攪拌3h。容許該反應混合物冷卻至室溫並且通過一個相分離器。將溶劑減壓移除以產生呈黃色固體的縮需化合物(0.13，產率87%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 9.03(1H,d),7.99(1H,s),7.73(2H,m),7.53(4H,m),7.36(1H,m),7.21(2H,m),6.76(1H,m)5.37(2H,s,b)

m/z=287(M+H)

中間產物9：4-氟-3-(3-苯基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯胺

對7-(2-氟-5-硝基苯基)-3-苯基咪唑[1,2-a]嘧啶(中間產物6,0.105g, 0.31mmol)溶於乙醇(2.5mL)的溶液添加鐵(ALDRICH)接著添加氯化銨(0.066g,1.24mmol)溶於水(0.75mL)的溶液。容許反應混合物加溫到75℃並且在此溫度下攪拌1h。UPLC檢查顯示反應完全。容許反應混合物冷卻到室溫並且添加DCM。將混合物通過相分離器並將有機部分減壓蒸發以產生粗製的產物(0.086g，產率91%)，將其直接用於下一步驟。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 8.03(1H,s),7.76(2H,m),7.59(2H,t),7.48(2H,m),7.36(1H,m),7.06(1H,m),6.74(1H,m),5.25(2H,s,b)

m/z=305(M+H)

中間產物10：4-(7-(2-氟-5-硝基苯基)咪唑[1,2-a]嘧啶-3-基)嗎啉

將4-(2-氟-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中間產物5,0.5g,2.13mmol)、1,2-雙(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,2-二嗎啉基乙烷(中間產物1,0.927g,2.13mmol)和溴化鋅(ALDRICH,0.095g,0.42mmol)的混合物在1,2-二氯乙烷中迴流至隔夜。然後將反應混合物冷卻至室溫。將KOH(0.12g)添加到溶液並且攪拌30minutes。然後，將固體濾出並且用DCM沖洗。將溶劑減壓移除。將殘留物瞬間層析(SNAP KP-Si 50g,Cy/DCM,100：0-0：100)產生標題化合物(0.08g，產率10%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 8.90(1H,dd),8.85(1H,d),8.45(1H,m),7.73(1H,m),7.61(2H,m),3.85(4H,m),3.07(4H,m).

m/z=344(M+H)

中間產物11：4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯胺

對4-(7-(2-氟-5-硝基苯基)咪唑[1,2-a]嘧啶-3-基)嗎啉(中間產物10,0.080g,0.23mmol)溶於乙醇(2.0mL)的溶液添加鐵(ALDRICH,0.104g,1.8mmol)接著添加氯化銨(0.049g,0.92mmol)溶於水(0.5mL)的溶液。容許反應混合物加溫到75℃並且在此溫度攪拌1h。UPLC檢查顯示反應完全。容許反應混合物冷卻到室溫並且添加DCM和水。將混合物通過相分離器並將有機部分減壓蒸發產生粗製的所需產物(0.080g)，將其直接用於下一步驟。

m/z=314(M+H)

中間產物12：4-(7-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-a]嘧啶-3-基)嗎啉

將4-(3-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中間產物4,0.1g)、1,2-雙(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,2-二嗎啉基乙烷(中間產物1,0.2g)和溴化鋅(ALDRICH,0.01g)懸浮在1,2-二氯乙烷(3mL)並將混合物在100℃震盪三小時。

將混合物用水沖洗，將有機相乾燥並蒸發。

將粗製產物用KP-NH管柱純化，用環己烷/AcOEt 1：1進行溶離產生呈橙色固體的所需化合物(0.07g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.99(1H,m),8.65(1H,m),8.43(1H,d),8.37(1H,m),7.73(1H,t),7.58(1H,s),7.46(1H,d),3.96(4H,m),3.13(4H, m).

中間產物13：3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯胺

對4-(7-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-a]嘧啶-3-基)嗎啉(中間產物12,0.07g)溶於EtOH(5mL)的溶液添加鐵(ALDRICH,0.092g)接著添加飽和的NH₄Cl溶液(2mL)，然後將混合物迴流一小時。在室溫下冷卻之後，將混合物用矽藻土Celite濾墊過濾用MeOH沖洗；將揮發物蒸發掉並將殘留物用AcOEt稀釋並且用水沖洗。將有機相分開、乾燥並予蒸發產生呈黃色固體的所需化合物(0.04g)，不經進一步純化即用於下一步驟。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.31(1H,d),7.67(1H,m),7.48(1H,s),7.46(1H,m),7.35(1H,d),7.29(1H,m),6.83(1H,m),3.93(4H,m),3.10(4H,m).

m/z=296(M+H)

中間產物14：4-(5-胺基-2-氟苯基)嘧啶-2-胺

在室溫下將氯化銨(3.29g)溶於水(100mL)的溶液添加到鐵粉(ALDRICH,4.40g)和4-(2-氟-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中間產物5,4.01g)在乙醇(150ml)和1,4-環氧己烷(150mL)的攪拌溶液中。將所得到的反應混合物加熱到50℃經三小時。將反應混合物冷卻到室溫，用EtOAc(300ml)稀釋並且通過一支短的矽藻土Celite濾塞，用大量的EtOAc沖洗。將濾液部分蒸發以除去有機溶劑，然後將殘留物用水(100mL)稀釋並以碳酸氫鈉溶液將pH調整到pH8。將混合物用二氯甲烷萃取。把合併的有機相通過厭水的玻璃質陶器(相分離器)過濾並減壓蒸發。將殘留物在NH-修飾的矽膠上(SNAP 375)層析，用EtOAc溶離產生呈淡黃色固體的所需產物(3.05g)。

中間產物15：N-(3-(2-胺基嘧啶-4-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

在室溫下將吡咯啶-1-甲醯氯(ALDRICH,1.91ml)添加到攪拌的4-(5-胺基-2-氟苯基)嘧啶-2-胺(中間產物14,3.53g)和二甲基胺嘧啶(0.106g)溶於吡啶(10mL)和二氯甲烷(100mL)的溶液並將所得到的混合物迴流加熱至隔夜。將反應混合物到入一個有螺蓋的圓底燒瓶，將其密封並且加熱到55℃經另外的24hours。用水(200mL)淬熄反應混合物，將pH調整到pH 7並將混合物用二氯甲烷(4 x 250mL)萃取。把合併的有機相用鹽水(100mL)沖洗，通過厭水的玻璃質陶器(相分離器)過濾並減壓蒸發。將殘留物在矽膠上(SNAP 340)層析，用30-100%溶劑混合物-A在環己烷中進行溶離，其中溶劑混合物A是MeOH/EtOAc 5：95。已產生呈白色固體的所需產物(2.05g)。

或者，中間產物15可藉由以下反應製備：

將4-氯嘧啶-2-胺(1.5g,11.58mmol)、N-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(中間產物17,5.52g,16.52mmol) 和1N NaHCO₃水溶液(23.16mL,23.16mmol)溶於1,4-環氧己烷(57.9mL)的混合物用氮氣予以除氣。添加四-(三苯膦)鈀(0)(1.338g,1.158mmol)並將所得到的產物在90℃加熱1.5h。

將反應通過矽藻土濾墊過濾用二氯甲烷(10x35mL)進行溶離。將濾液(150mL)用水沖洗，將水液層用二氯甲烷(2x50mL)萃取並將有機相合併、以無水Na₂SO₄乾燥、過濾並濃縮成一種呈色的半固體。將殘留物用二乙醚沉澱並將所得到的固體以10% EtAcO/Et₂O1：3 EtAcO/Et₂O和50% EtAcO/Et₂O研製產生呈淡褐色固態的所需產物(3.52g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 8.3-8.30(m,2H),8.04(dd,J=7.1,2.8Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.18(dd,J=11.1,8.8Hz,1H),6.90(dd,J=5.1,2.5Hz,1H),6.68(br s,2H),3.38-3.34(m,4H),1.87-1.83(m,4H).

m/z=302(M+H)

中間產物16：N-(3-溴-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

對3-溴-4-氟苯胺(5g,26.3mmol)溶於二氯甲烷(150mL)的溶液添加N,N-二異丙基乙胺(9.19mL,52.6mmol)和1,1’-羰基二咪唑(8.53g,52.6mmol)。將所得到的溶液在室溫下攪拌至隔夜。添加吡咯啶(4.40mL,52.6mmol)並將反應在室溫下攪拌二小時。添加水(輕微酸化)並將兩層分開。用二氯甲烷(60mL)對水液層進行萃取。將有機層合併、用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。用二乙醚研製殘留物以產生所需產物(6.57g，白色固體)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 8.28(br s,1H),7.93-7.71(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.24(,t,J=8.8Hz,1H),3.36-3.32(m,4H),1.86-1.83(m, 4H).

中間產物17. N-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

將N-(3-溴-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(中間產物16,5g,17.41mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(6.63g,26.1mmol)和乙酸鉀(4.27g,43.5mmol)溶於1,4-環氧己烷(62.4mL)的懸浮物除氣。然後添加Xphos(0.697g,1.463mmol)和Pd₂(dba)₃(0.399g,0.435mmol)。接在兩個真空/氮氣循環後，將懸浮物在90℃加熱至隔夜。將反應通過矽藻土濾墊過濾，用二氯甲烷溶離，並將濾液在真空濃縮產生紅色固體(12.6g)。用二乙醚(3x10mL)研製殘留物產生呈乳白色固體的所需產物(5.52g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 8.19(br s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.02-6.97(m,1H),3.36-3.33(m,4H),1.85-1.82(m,4H),1.29(br s,12H).

m/z=335(M+H)

中間產物24. 5-(3-硝基苯基)-1,2,4-三

-3-胺.

根據Kim,Junwon et al.,(Med.Chem.Lett.,2012,3(8),678-682)的方法從2,2-二溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(5.50g,17.0mmol，根據K.,Shoji et al.Bull.Chem.Soc.Japan,1987,60(7),2667的方法藉著二溴化可購得的3-硝基苯基乙酮製得)、THF(100mL)、嗎啉(6.23g,71.5mmol)和1-胺基胍重碳酸鹽(ALFA AESAR,2.3g,17.0mmol)製備產生5-(3-硝基苯基)-1,2,4-三

-3-胺(2.11g，產率54%)，呈白色粉末。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ 9.39(1H,s),8.99(1H,s),8.62(1H,d,J=7.9Hz),8.44(1H,d,J=8.3Hz),7.88(1H,t,J=7.8Hz),7.46(2H,s br).

中間產物26. 3-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三

.

將2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(ALDRICH,5.60g,28.4mmol)溶於HBr(48%水溶液的，0.50mL)和乙醇(20mL)之經攪拌溶液在90℃攪拌1h、冷卻、用乙醇(10ml)稀釋並且小心地添加固態NaHCO₃將其鹼化。將混合物過濾，用乙醇(10mL)沖洗，將5-(3-硝基苯基)-1,2,4-三

-3-胺(中間產物24，1.30g,5.7mmol)添加到濾液並將溶液在100℃攪拌至隔夜。使反應冷卻，將溶劑在真空中濃縮並使粗製物質在水(50mL)和EtOAc(50mL)之間分佈。用鹽水(10mL)沖洗有機相，通過含有MgSO₄的相分離器過濾並在真空中濃縮。添加二乙醚並收集所得到的固體，用二乙醚沖洗並在真空中乾燥以產生3-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三

(1.33g，產率97%)，呈棕色粉末。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ 9.56(1H,s),9.01(1H,s),8.74(1H,d,J=7.8Hz),8.47(1H,s),8.43(1H,d,J=8.1Hz),8.10(1H,s),7.91(1H,t,J=7.9Hz).

中間產物27. 7-溴-3-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三

將3-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三

(中間產物26,1.32g,5.5 mmol)在乙酸(10mL)之攪拌溶液在室溫下用乙酸鈉(6.73g,8.2mmol)接著用溴(0.962g,6.0mmol)處理並攪拌一小時。然後將反應混合物滴加到攪拌之飽和的NaHCO₃(20mL)水溶液和EtOAc(20mL)之攪拌混合物中，收集所得到的固體，用水、EtOAc沖洗在真空中乾燥產生呈棕褐色粉末的7-溴-3-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三

(1.2g，產率65%)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ 9.68(1H,s),9.08(1H,s),8.76(1H,d,J=7.8Hz),8.45(1H,d,J=8.1Hz),8.24(1H,s),7.93(1H,t,J=7.9Hz).

中間產物29. 3-(3-硝基苯基)-7-苯基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

將7-溴-3-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三

(中間產物27，0.2g，0.59mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼烷(ALDRICH,0.242g,1.19mmol)、四-(三苯膦)鈀(ALDRICH,0.069g,0.06mmol)和碳酸鈉(0.188g,1.78mmol)溶於DMF(3mL)和水(1mL)的溶液在80℃於密封的試管中攪拌至隔夜。然後將反應混合物倒在仔細攪拌的水(10mL)和EtOAc(10mL)中並收集所得到的固體，用水、EtOAc沖洗，並在真空中乾燥產生呈棕褐色粉末的3-(3-硝基苯基)-7-苯基-咪唑[1,2-b][1,2,4]三

(0.18g，產率91%)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ 9.67(1H,s),9.10(1H,s),8.78(1H,d,J=7.9Hz),8.65(1H,s),8.44(1H,d,J=8.2Hz),8.21(2H,d,J=7.7Hz),7.94(1H,t,J=8.1Hz),7.60(2H,t,J=8.0Hz),7.47(1H,t,J=7.1Hz).

中間產物30：4-(3-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-7-基)嗎啉

將7-溴-3-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三

(中間產物27,0.4g,1.25mmol)、嗎啉(ALDRICH,0.544g,6.25mmol)、碳酸銫(ADLRICH,0.814g,2.5mmol)、三-(二苄叉基丙酮)二鈀(0)(ALDRICH,0.057g,0.063mmol)和Xantphos(ALDRICH,0.072g,0.13mmol)溶於1,4-環氧己烷(5mL)的溶液在150℃微波下加熱攪拌二小時。然後將反應混合物倒入EtOAc(10mL)和水(10mL)中，把有機相分開，用鹽水(10mL)沖洗，乾燥(MgSO₄)並予蒸發。層析法(SiO₂,100% EtOAc)產生4-[3-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-7-基]嗎啉(0.075g，產率18%)，呈黃色粉末。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ 9.45(1H,s),9.01(1H,s),8.69(1H,d,J=8.0Hz),8.39(1H,d,J=8.0Hz),7.89(1H,t,J=8.8Hz),7.72(1H,s),3.84(4H,s br),3.28(4H,s br).

中間產物31. N-[3-(2,2-二溴乙醯基)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-甲醯胺

在室溫下將1-(5-胺基-2-氟-苯基)乙酮(APOLLO,10.0g,65.3mmol)和DMAP(0.4g,3.3mmol)溶於吡啶(100mL)和DCM(400mL)之經攪拌溶液滴加吡咯啶-1-甲醯氯(ALDRICH,13.08g,97.9mmol)。將返應在50℃攪拌72h直到TLC(己烷/EtOAc 1：1)透露反應已經達到完全。然後將反應在真空中濃縮，將殘留的黏稠油液用DCM(400mL)稀釋，用鹽水(200mL)沖洗然後用1M鹽酸(200mL)沖洗並將有機相乾燥(MgSO₄)，在真空中濃縮產生粉末，用1：1 EtOAc：Et₂O(200mL)研製，在室溫下攪拌12h然後過濾收集並將其乾燥產生N-(3-乙醯基-4-氟-苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(13.55g，產率82%)呈黯淡的紫色粉末。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ 8.37(1H,s),7.94(1H,dd,J=6.7Hz, 2.8Hz),7.85-7.81(1H,m),7.23(1H,dd,J=10.9Hz,9.0Hz),3.38-3.34(4H,m),2.56(3H,d,J=4.6Hz),1.88-1.83(4H,m).

然後對N-(3-乙醯基-4-氟-苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(1.70g,6.45mmol)溶於THF(50mL)的溶液以部分方式添加三甲基苯基銨的三溴化物(ALDRICH,9.70g,25.8mmol)，將反應在室溫下攪拌10分鐘然後將反應溫熱到60℃並且攪拌12h。然後將反應混合物過濾以除去固體，溶劑在真空中移除並將殘留物層析(SiO₂,5-90% EtOAc/庚烷)產生N-[3-(2,2-二溴乙醯基)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-甲醯胺(1.26g，產率46%)，呈淡棕色固體。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.07-8.03(1H,m),7.71-7.67(1H,m),7.15(1H,t,J=10.0Hz),6.89-6.86(1H,m),6.43(1H,s),3.50(4H,s),2.05(4H,s).

中間產物32. N-(3-(3-胺基-1,2,4-三

-5-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

根據中間產物24的方法，3-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三

得自N-[3-(2,2-二溴乙醯基)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-甲醯胺(中間產物31,1.47g,3.60mmol)、嗎啉(ALDRICH,1.32g,15.13mmol)和1-胺基胍重碳酸鹽(ALFA AESAR,0.487g,3.60mmol)溶於乙酸(44mg,0.74mmol)產生N-[3-(3-胺基-1,2,4-三

-5-基)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-甲醯胺(0.295g，產率26%)呈淡黃色粉末。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ 8.93(1H,s),8.40(1H,s),8.12(1H,d,J=6.3Hz),7.76-7.70(1H,m),7.32(2H,s br),7.28(1H,t,J=10.0Hz),3.38 (4H,s),1.87(4H,s).

實例實例1：N-(3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

在室溫下將三光氣(ALDRICH,0.163g,0.55mmol)添加到3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯胺(中間產物13,0.04g)在1,2-二氯乙烷(3mL)的攪拌懸浮物中。將混合物攪拌5分鐘。在0℃添加三乙胺(ALDRICH,0.03mLl)並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加吡咯啶(ALDRICH,0.124mL)並將混合物攪拌1小時。

將混合物用DCM稀釋，添加水並且持續攪拌5分鐘。把兩相分開並將有機相乾燥與蒸發。用KP-NH管柱純化粗製的產物，以AcOEt 100%溶離產生呈黃色固體的所需化合物(0.030g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.47(1H,m),8.22(1H,s,b),7.81(2H,m),7.48(3H,m),7.19(1H,m),3.95(4H,m),3.59(4H,m),3.13(4H,m),2.03(4H,m).

m/z=393(M+H)

實例2：N-(3-(3-苯基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

在室溫下將三光氣(ALDRICH,0.025g,0.086mmol)添加到3-(3-苯基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯胺(中間產物8,0.07g,0.24mmol)溶於1,2-二氯乙烷(1ml)的攪拌溶液中。將混合物攪拌五分鐘，期間形成沉澱物。將混合物冷卻到0℃並添加三乙胺(ALDRICH,0.066mL)；在室溫下將混合物攪拌30分鐘。進一步添加三乙胺(0.006mL)和吡咯啶(ALDRICH,0.020mL)並將混合物攪拌一小時。UPLC檢查顯示反應已完全。添加水並將混合物用DCM萃取。將有機相減壓蒸發。對殘留物進行層析(SNAP Cartridge,KP-NH,12g,DCM/MeOH,100：0-95：5)產生呈黃色固體的標題化合物(0.035g，產率38%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 9.08(1H,d),8.43(2H,d),8.00(1H,s),7.76(4H,m),7.61(3H,m),7.44(2H,m),3.42(4H,m),1.88(4H,m)

m/z=384(M+H)

實例3：N-(4-氟-3-(3-苯基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

在室溫下將三光氣(ALDRICH,0.029g,0.10mmol)添加到4-氟-3-(3-苯基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯胺(中間產物9,0.086g,0.28mmol)溶於1,2-二氯乙烷(6ml)之經攪拌溶液中。將混合物攪拌五分鐘，期間形成沉澱物。將混合物冷卻至0℃並添加三乙胺(0.23mL,1.66mmol)；在室溫下將混合物攪拌30分鐘。進一步添加三乙胺(0.023mL)和吡咯啶(ALDRICH,0.069mL,0.83mmol)並將混合物攪拌一小時。UPLC檢查顯示反應已完全。添加水並且用DCM萃取混合物。將有機相減壓蒸發。對殘留物進行層析(SNAP Cartridge,KP-NH,28g DCM/MeOH 95：5)產生呈黃素固體的標題化合物。NMR顯示有DCM存在。將產物溶解在MeOH中並將溶液減壓蒸發產生呈黃色固體的所需化合物(0.070g，產率42%)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d ppm 1.83-1.91(m,4H),3.01-3.07(m,4H),3.36-3.41(m,4H),3.79-3.83(m,4H),7.25(dd,J=11.53,9.06Hz,1H),7.41(dd,J=7.40,2.20Hz,1H),7.51(s,1H),7.75-7.80(m,1H),8.20(dd,J=7.14,2.74Hz,1H),8.41(s,1H),8.75(d,J=7.41Hz,1H)

m/z=411(M+H)

實例5：N-(4-氟-3-(3-(哌啶-1-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

室溫下將N-[3-(2-胺基嘧啶-4-yl)-4-氟苯基]吡咯啶-1-甲醯胺(中間產物15,0.2g)添加到攪拌的1-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-yl)-1,2-雙(哌啶-1-基)乙基]-1H-1,2,3-苯并三唑(使用相似於中間產物1,0.567g之程序製備)在1,2-二氯乙烷(13mL)之懸浮物中。添加溴化鋅(0.148g)並將混合物加溫智70℃經四小時，期間形成沉澱物。

將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷和水沖洗。把兩相分開並且進一步用二氯甲烷對水液相進行萃取。使合併的有機相乾燥(Na₂SO₄)、過濾並減壓蒸發。瞬間層析法處理殘留物(SNAP KP-NH,DCM-MeOH,100：0-95：5)並且進一步用製備用的HPLC純化產生所需產物(21mg,9%)，呈黃色固體。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.63(d,1H),8.44-8.4(br s,1H),8.24-8.2(dd,1H),7.82-7.76(m,1H),7.45-7.4(dd,2H),7.3-7.22(m,1H),3.44-3.37(m,4H),3.1-2.9(m,4H),1.92-1.84(m,4H),1.78-1.71(br,4H),1.65-1.58(br,2H).

m/z=408(M+H)

實例6. N-(3-(7-溴咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

根據中間產物27的方法製備，7-溴-3-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三

得自N-[4-氟-3-(7-嗎啉基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基]吡咯啶-1-甲醯胺(實例11,0.085g,0.26mmol)在乙酸(1mL)中，乙酸鈉(0.032g,0.39mmol)和溴(0.046g,0.29mmol)以產生呈淡黃色粉末的所需產物(0.058g，產率49%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 9.17(s,1H),8.48(s,1H),8.29(m,1H),8.21(s,1H),7.85(m,1H),7.34(dd,1H),3.41(m,4H),1.87(m,4H).

m/z=405(M+H)

實例7：N-(4-氟-3-(7-苯基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

根據中間產物29的方法製備，3-(3-硝基苯基)-7-苯基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

得自N-[3-(7-溴咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-甲醯胺(實例6,0.03g,0.074mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼烷(ALDRICH,0.03g,0.15mmol)、碳酸鈉(0.024g,0.22mmol)和四-(三苯膦)鈀(ALDRICH,0.0017g,0.0015mmol)溶於DMF(1.5mL)和水(0.5mL)中於80℃產生呈淡黃色粉末的所需產物(0.012g，產率38%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 9.16(s,1H),8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.34(d,1H),8.22(m,2H),7.86(m,1H),7.59(m,2H),7.45(dd,1H),7.34(dd,1H),3.41(m,4H),1.88(m,4H).m/z=403(M+H)

實例8：N-(4-氟-3-(7-嗎啉基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

根據中間產物30的方法製備，4-(3-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-7-基)嗎啉得自N-[3-(7-溴咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-甲醯胺(實例6,0.126g,0.28mmol)、嗎啉(ALDRICH,0.122g,1.4mmol)、碳酸銫(0.182g,0.56mmol)三-(二苄叉基丙酮)二鈀(0)(ALDRICH,0.013g,0.014mmol)和Xantphos(ALDRICH,0.016g,0.028mmol)溶於1,4-環氧己烷(3mL)以產生呈淡黃色粉末的所需產物(0.015g，產率12%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 8.97(s,1H),8.44(s,1H),8.24(m,1H),7.81(m,1H),7.67(s,1H),7.30(dd,1H),3.83(m,4H),3.39(m,4H),3.29(m,4H),1.87(m,4H).m/z=412(M+H)

實例9：N-(3-(7-嗎啉基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

根據實例10的方法製備，從4-[3-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-7-基]嗎啉(中間產物30,0.06g,0.18mmol)、鐵粉(ALDRICH,0.041g,0.74mmol)、氯化銨(0.039g,0.74mmol)、吡咯啶-1-甲醯氯(ALDRICH,0.049g,0.37mmol)和DMAP(0.002g)以產生呈淡黃色粉末的所需產物(0.010g，產率13%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 9.21(s,1H),8.41(m,2H),7.79(m,2H),7.58(s,1H),7.44(m,2H),3.83(m,4H),3.41(m,4H),3.27(m,4H),1.88(m,4H).m/z=394(M+H)

實例10. N-(3-(7-苯基咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

對3-(3-硝基苯基)-7-苯基-咪唑[1,2-b][1,2,4]三

(中間產物29,0.15g,0.47mmol)溶於乙醇(3mL)的攪拌溶液添加鐵粉(ALDRICH,0.106g,1.9mmol)和氯化銨(0.025g,0.47mmol)在水(0.5mL)中的糊狀物並將反應加熱到80℃經2h。然後將反應混合物通過矽藻土過濾，該矽藻土用熱的甲醇充分的沖洗，並將濾液在真空中濃縮。把殘留物溶解在DCM(3mL)和吡啶(1mL)中，添加DMAP(6mg)並將溶液滴加以吡咯啶-1-甲醯氯(ALDRICH,0.126g,0.94mmol)。使反應於密封的試管中在60℃加熱至隔夜，然後在真空中濃縮，並將殘留物以層析法處理(SiO₂,100% EtOAc)產生呈淡棕色粉末的所需產物(0.036g，產率19%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 9.41(s,1H),8.51(m,2H),8.45(s,1H),8.18(m,2H),7.87(m,2H),7.57(dd,2H),7.47(m,2H),3.43(m,4H),1.19(m,4H).

m/z=385(M+H)

實例11 N-(4-氟-3-(咪唑[1,2-b][1,2,4]三

-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

根據中間產物26的方法製備，3-(3-硝基苯基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三

得自2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(ALDRICH,0.7g,3.56mmol)、HBr(48% aqueous,0.5mL)和N-[3-(3-胺基-1,2,4-三

-5-基)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-甲醯胺(中間產物32,0.215g,0.71mmol)以產生呈但黃色固體的N-(4-氟-3-咪唑 [1,2-b][1,2,4]三

-3-基-苯基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.09g，產率37%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.0(s,1H),8.47(m,2H),8.28(d,1H),8.07(s,1H),7.85(m,1H),7.33(dd,1H),3.41(m,4H),1.87(m,4H).

m/z=326(M+H)

以下實例係根據相似於以上說明之方法製作的。

以下化合物可藉由相似於以上說明之方法製備：

N-(4-氟-3-(3-(吡咯啶-1-基)咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺

生物活性檢驗1. 巨噬細胞內杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)檢驗

巨噬細胞內利什曼原蟲檢驗是利用說明在De Rycker et al.(Antimicrob Agents Chemother.2013 Jul；57(7)：2913-22之經修改的版本進行的。將高輸出高含量細胞內杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)檢驗與無寄生物的無鞭毛體檢驗比較。De Rycker M,Hallyburton I,Thomas J,Campbell L,Wyllie S,Joshi D,Cameron S,Gilbert IH,Wyatt PG,Frearson JA,Fairlamb AH,Gray DW.)。方法：將350nl化合物預先分注到384孔的無菌媒介皿中。為了做單點的篩選，將兩性黴素B添加到第24行的所有孔中作為陽性對照組(最終濃度2μM)以及DMSO到第23行中。為了測定效力，因此創出10個點的一份稀釋在三份中(one in three)的稀釋曲線，其最高濃度為50μM且在每一盤中包含一個兩性黴素B的對照組曲線。對照組如下：第11行和第12行：DMSO，第23行和第24行：兩性黴素B(最終濃度2μM)。對該媒介皿，添加35μl THP-1培養基並將盤皿震盪>5分鐘以確保完全混合。將THP-1細胞(每孔8,000個，50μl)分盤到有20nM PMA之黑色透明底的384孔盤(Corning公司出品)中。在室溫下20分鐘以後，將盤皿培育在37℃ 5% CO₂下的一個加濕的培養箱中經75h。然後將細胞用450μl補充以1mM CaCl₂、0.5mM MgCl₂0.1%(w/v)、牛血清蛋白的無菌磷酸鹽緩衝液(PBS)沖洗，並將無鞭毛體已感染倍數5添加到所有孔中(40,000無鞭毛體/每孔)。在室溫下40分鐘之後，將盤皿放回培育箱中。將無鞭毛體在THP-1巨噬細胞存在下培育16h。緊接著將任何剩下的細胞外無鞭毛體移除掉，每孔用1mL PBS-A以溢出方式沖洗(當沖洗緩衝液被分注時從每孔頂部將其吸出)接著用Fluidx Ipette-pro吸管站添加25μl化合物的預稀釋物。每一化合物的最終稀釋物是200倍。將盤皿培育96h然後沖洗(250μl PBS-A)並且固定(4%(v/v)甲醛-PBS,30min,RT)。在固定之後，將每孔用250μl PBS沖洗，染色(10μg/mL DAPI,0.4μg mL-1 HCS Cellmask Deep Red在PBS中+0.1%(v/v)Triton X-100,30min,RT)並且用250μl PBS沖洗。最後添加PBS+0.05%(v/v)吉美羅沙(thimerosal，一種抗菌劑)到該孔中，並將盤皿密封並且在高含量的顯微鏡(GE IN Cell 2000)下顯像，使用10x物鏡。用GE IN細胞分析儀1000工作站，使用「多重標靶分析」模組進行影像分析。區隔設定如下：細胞核：最小區域：142.384μm2，靈敏度：81，方法：頂帽法(top-hat)；細胞：特徵區域：2500μm2，靈敏度：60，方法：多重規格頂帽法；生物體(無鞭毛體)：顆粒大小1-3，三種規格，靈敏度：90，在整個細胞中偵測。對於每孔而言，計算i)THP-1細胞計數(細胞毒性的讀出值)和ii)每個細胞之平均無鞭毛體數(效力之讀出值)，兩者均以pEC50值表示。

巨噬細胞內杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)檢驗(檢驗1)的結果

實例1-22、23a、24-27、29-36、38-44、46-50和52是在巨噬細胞內杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)檢驗中試驗的。

實例1-10、12、13、17-19、21、22、24、26、27、29-31、33、34、34a、35、39-44和47被發現具有介在5.0和6.6之間之對抗杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)的pEC₅₀值。實例11、15、16、20、25、36、38和49被發現具有介在4.7和4.9之間之pEC₅₀值且實例14、23a、32、33a、46、48、50和52被發現具有小於4.3的pEC₅₀值。所有被試驗的實例都被發現顯示出具有4.4或小於4.4之pEC₅₀值的對抗THP-1細胞的細胞毒性。實例4被發現具有5.8之對抗杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)的pEC₅₀值並且顯示具有4.3或小於4.3之pEC₅₀值的對抗THP-1細胞的細胞毒性。

以下化合物亦在檢驗1中被試驗且被發現對抗杜氏利什曼原蟲(杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani))具有小於4.3的pEC₅₀值：N-(4-氰基-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺、N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-3,3-二甲基吖呾-1-甲醯胺、N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-3,3-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺、N-(4-氟-3-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺和N-(4-氟-2-甲基-5-(3-嗎啉基咪唑[1,2-a]嘧啶-7-基)苯基)吡咯啶-1-甲醯胺。

檢驗2. 克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)細胞內檢驗

藉由超音波分注機(LabCyte ECHO)將化合物分注到黑色384-孔檢驗皿(Greiner公司出品)中。為了測定效力，建立11個點之一份稀釋在三份中(one in three)的稀釋曲線，其最高濃度為50μM。將H9C2大鼠心肌細胞分注在T225組織培養瓶中，並在四小時後，使其在18小時的期間用克氏錐蟲錐鞭毛體感染，在同一T225組織培養瓶中進行，感染倍數為1。接著用PBS將任何剩下的自由錐鞭毛體沖洗掉並用胰蛋白酶作用收穫被感染的H9C2細胞。然後將該被感染的H9C2細胞分到含有待測試之化合物的384-孔盤中，以2500個細胞/每孔在含有2% FBS、1%盤尼西林/鏈黴素、2mM L-麩胺醯胺、1mM Na丙酮酸和25mM HEPES的DMEM培養基中，在37℃培育在5% CO₂經72小時之後，將該盤固定處理並且用4%甲醛和2μM Draq5在室溫下染色三小時。將該盤皿在Perkin Elmer Opera出品的高含量顯像系統上利用20x空氣目鏡顯像。利用Acapella組塊[building blocks]分析系統(Perkin Elmer公司出品)分析影像。該影像分析演算法首先鑑識出H9C2的細胞核，接著界分出細胞質和鑑認出細胞內的無鞭毛體。此種演算法報告每個H9C2細胞的平均寄生蟲數目，受感染的H9C2細胞百分率和H9C2細胞的總數。

克氏錐蟲細胞內檢驗(檢驗2)的結果

實例1-5、7-42和44-51係以克氏錐蟲細胞內檢驗進行試驗並且發現其對抗克氏錐蟲的pEC50值均介在5.3和8.2之間，除了實例23a和33a被發現其pEC50值分別為4.5和4.9。所有被試驗的實例都被發現其顯示對抗RnH9c2細胞之細胞毒性的pEC₅₀低於4.3，除了實例7、17、19、26、28和37顯示被發現其顯示對抗RnH9c2細胞之細胞毒性的pEC₅₀分別為4.7、5.3、4.4、4.4、5.1和4.6。實例4則被發現對抗克氏錐蟲的pEC50值為7.4且對抗RnH9c2細胞之細胞毒性的pEC₅₀<4.3。

檢驗3. 布氏錐蟲細胞生長抑制檢驗

化合物對錐蟲(T.b.brucei,BSF427,VSG118)細胞生長之抑制能力的測量是利用先前由Raz等人說明之經修改的細胞生存力檢驗進行的(Raz B.；Iten M.；Grether-Buhler Y.；Kaminski R.；Brun R.〈用螢光染劑Alamar Blue 檢驗於體外測定非洲錐蟲(羅德西亞布氏錐蟲和甘比亞布氏錐蟲)的藥物敏感性〉，Acta Trop.1997,68,139-147)。將化合物溶解在DMSO中，最高濃度為10mM，並以對數減半的步驟連續稀釋以達到50μM到0.5nM之最終檢驗濃度範圍。將每一濃度(最終為200倍)的化合物以1μL的體積添加到透明的96孔組織培養皿中。然後以每孔2000個於恰當生長基(HMI-9T用於布氏錐蟲，其為HMI-9的修改版，如Hurumi等人之說明[Hirumi H.；Hirumi K.〈在含低濃度血清蛋白而無滋養層的培養基中連續培養血流形式的布氏錐蟲〉，J.Parasitol.1989,75,985-989.]其中用0.056mM硫代甘油替代0.2mM 2-巰基乙醇，並且用10% FBS替代MEM用於MRC5)的細胞添加到該培養皿的第1-11行，體積為199μL。對於第12行添加200μL培養基以提供無細胞的對照組。然後將培養皿培育在37℃的5% CO₂氛圍下經69小時，添加500μM瑞沙祖林染劑(rezasurin)溶液20μL之後再培育4小時。然後在BioTek flx800螢光盤皿讀取基上對培養皿進行讀取，並將抑制百分率與最大和最小的檢驗對照組做比較，利用XLFit 4.2以非線性回歸法找到符合的濃度效應曲線並且測定出EC₅₀的數值。

布氏錐蟲細胞生長抑制檢驗(檢驗3)的結果

以布氏錐蟲細胞生長抑制檢驗對實例1-5、7-8、11-15、18和20進行試驗

所有被試驗的實例被發現對抗布氏錐蟲之pEC50值均介在6.2和8.2之間，實例4則被發現對抗布氏錐蟲之pEC50值為8.0。

檢驗4. 溶解度檢驗-化學發光偵測氮法(CLND)

I.化合物

製備10mM化合物的DMSO庫存溶液。

溶劑和緩衝液

使用HPLC等級的有機溶劑。使用超級純水(Milli-Q等級)。用超級純水並且利用0.45μ卡蜜歐濾器(cameo filters)過濾以製備緩衝液。

水溶液之緩衝溶液：

磷酸鹽緩衝液(PBS)@pH 7.4是從Sigma公司出品的乾粉包P-3813製備的，將每一者用去離子水稀釋到1公升。在溶液使用前檢查pH值。

II.方法

a)測量DMSO的濃度。DMSO空白組和昂丹司瓊(ondansetron)與咖啡因標準物被添加到盤中(第12行、A、B、C、和D用於空白試驗，E、F、G、和H用作標準物)。將盤皿用鋁箔紙覆蓋。當UV和CLND偵測器的底線顯示為穩定時，將CLND歸零。

b)一旦DMSO濃度的測量完成，將5μl的10mM DMSO庫存溶液用pH7.4的PBS稀釋到100L而從每一母盤製備過濾盤。

c)在盤皿製備好以後，用盤蓋將之覆蓋並且留置在室溫下使其培育一小時。

d)用MILLIPORE公司出品的MultiScreen Solubility(MSSLBPC10)過濾皿將樣品過濾到NUNC V多孔盤中。移除過濾盤並將NUNC盤用強力的盤皿封膠密封起來。

e)設定HPLC/CLND儀器並將其留置以待平衡。移動相(MeOH：H₂O 1：1，流速0.2ml/min，靈敏度z10，高增益)。使樣品進行管柱分離檢測。

f)用線性回歸法完成該檢驗的符合曲線並以μM為單位報告溶解度數值。

溶解度檢驗(CLND)的結果

實例1-5，12-42和44-51-是在溶解度檢驗(CLND)試驗的。

在此試驗中，所有受試驗的實例接被發現具有24μM或更高的溶解度，除了實例28被發現具有<1μM的溶解度值。實例4被發現具有

444μM的平均溶解度值。

檢驗5. 杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)細胞內檢驗

用超音波分注機(LabCyte ECHO)將化合物分注到黑色的384-孔檢驗盤(Greiner)中。為了測定效力，建立11個點之一份稀釋在三份中(one in three)的稀釋曲線，其最高濃度為50μM。THP-1人類單核細胞備分注在T225組織培養瓶中並且用30nM的PMA進行分化，24小時之後用能表現綠螢光蛋白(eGFP)無鞭毛體的杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)在同一T225組織培養瓶中以感染倍數10使之感染至隔夜。接著用PBS將任何剩下的自由錐鞭毛體沖洗掉並用胰蛋白酶作用收穫被感染的THP-1細胞。然後將該被感染的THP-1細胞分到含有待測試之化合物的384-孔盤中，以3000個細胞/每孔在含有2% FBS及25mM碳酸氫鈉的RPMI培養基中培育。在37℃之5% CO₂中培育96小時之後將盤皿用4%甲酸固定30分鐘，用PBS沖洗並且用0.1mg/mL DAPI染色30分鐘，並且用PBS沖洗。將該盤皿在Perkin Elmer Opera出品的高含量顯像系統上利用20x空氣目鏡顯像，其具有兩項展示-一項是DAPI染色結果而另一項是eGFP。利用Acapella組塊[building blocks]分析系統(Perkin Elmer公司出品)分析影像。該影像分析演算法首先鑑識出THP-1的細胞核，接著界分出細胞質和鑑認出細胞內的無鞭毛體。此種演算法報告每個THP-1細胞的平均寄生蟲數目，受感染的THP-1細胞百分率和THP-1細胞的總數。

杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)細胞內檢驗(檢驗5)的結果

實例1-5,12-37和39-51係以杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)細胞內檢驗進行試驗。

實例1-5、12-13、17-23、24-31、33、34-37、39-49和51被發現其對抗杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)的pEC50值介在5.0和6.9之間。實例14-16、32、33a和50被發現其對抗杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)的pEC50值介在4.4和4.9之間而實例23a被發現其pEC50值小於4.3。所有被測試的實例均被發現顯示對抗THP-1細胞的細胞毒性，其pEC50值小於4.3，除了實例2,3,5,16,26,28和37被發現其顯示細胞毒性之pEC50值介在4.3和4.9之間。實例4被發現具有對抗杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)的pEC50值為6.2並且顯示對抗THP-1細胞的細胞毒性之]pEC₅₀值小於4.3。

本說明書和申請專利範圍形成其部分之申請案相對於任何緊接的申請案可做為優先的基礎。此種緊接的申請案之申請專利範圍係關於任何本說明書中說明的特徵或特徵的組合。其可採用產物、組合物、方法或申請專利範圍的用途且可能包含以下申請專利範圍，可藉由實例說明而沒有任何限制。

Claims

一種式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，
其中A₁ 是CH；A₂ 係選自CR₁₃和N；R₁ 係吡咯啶、吖呾或
唑；L₁ 是-C(O)-；R₃ 係選自氫和鹵基；R₄ 係選自氫、鹵基、甲基、甲氧基和氰基；R₂ 係選自氫、鹵基、Ar、Cy、X、NR_5aR_5b和-C(O)-R₁₅；Ar 係選自苯基和C₅-C₆雜芳基，每一者視需要經一到三個獨立選自鹵基、NR_6aR_6b和-L₂-R₇的基團取代；L₂ 係選自一個化學鍵、-(CH₂)_m-、-O(CH₂)_m-、-C₂-C₄烯基-、-OC₂-C₄烯基-、-(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-和-(CH₂)_pC(O)-(CH₂)_q-的連接體基團；其中m代表1到4且p和q獨立代表0到4；R₇ 係選自氫；羥基；NR_8aR_8b；C₄-C₇雜環烷基，視需要經一或二個C₁-C₃烷基取代；C₃-C₇環烷基；視需要經一個NR_14aR_14b取代的C₁-C₆烷氧基；和視需要經一到三個獨立選自鹵基、甲氧基和甲基取代的苯基；Cy 係選自C₃-C₇環烷基、C₄-C₇雜環烷基、C₅-C₇環烯基和C₅-C₇雜環烯基，每一者視需要經一到三個獨立選自C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₄-C₇雜環烷基、NR_11aR_11b、=O、-C(O)-R₁₅和-C(O)O-R₁₅的基團取代；X 係選自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基和C₁-C₆烷氧基，每一者視需要經一到三個獨立選自羥基、甲氧基、鹵基、NR_13aR_13b和C₄-C₇雜環烷基的基團取代，其中C₄-C₇雜環烷基視需要經一個到三個C₁-C₃烷基取代；R_5a 係選自氫；視需要經一個選自Ar和Cy基團取代的C₁-C₆烷基；-C(O)-R₉；-C(O)-OR₉；以及-SO₂-R₉；R_5b 係選自氫和C₁-C₃烷基；R_6a和R_6b 係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；R_8a和R_8b 係獨立選自氫和C₁-C₆烷基；R₉ 係選自C₁-C₆烷基、C₃-C₇環烷基、C₄-C₇雜環烷基、苯基和C₅-C₆雜芳基；R_10a和R_10b 係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；R_11a和R_11b 係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；R₁₂ 係選自氫、鹵基和甲基；R₁₃ 係選自氫、C₁-C₃烷基、-C(O)-C₄-C₇雜環烷基、-C(O)-C₁-C₃烷基和-C(O)-C₃-C₇環烷基；R_13a和R_13b 係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；R_14a和R_14b 係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；以及R₁₅ 係選自C₁-C₆烷基、Ar、C₃-C₇環烷基和C₄-C₇雜環烷基。
根據請求項1的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R₂係選自氫、鹵基、Ar、Cy和X。
根據請求項1的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R₂是Cy且Cy是C₄-C₇雜環烷基。
根據請求項1的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R₃是氫或鹵基且R₄是氫、鹵基或甲基。
根據請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其為
根據請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A₁ 是CH；A₂ 係選自CR₁₃和N；R₁ 係吡咯啶、吖呾或
唑；L₁ 是-C(O)-；R₃ 係選自氫和鹵基；R₄ 係選自氫、鹵基、甲基、甲氧基和氰基；R₂ 係選自氫、鹵基、Ar、Cy、X及NR_5aR_5b；Ar 係選自苯基和C₅-C₆雜芳基，每一者視需要經一到三個獨立選自NR_6aR_6b和-L₂-R₇的基團取代；L₂ 係選自一個化學鍵、-(CH₂)_m-、-O(CH₂)_m-、-C₂-C₄烯基-及-OC₂-C₄烯基-的連接體基團；其中m代表1到4； R₇ 係選自氫、C₄-C₇雜環烷基、C₃-C₇環烷基、C₁-C₆烷氧基、羥基及NR_8aR_8b；Cy 係選自C₃-C₇環烷基、C₄-C₇雜環烷基、C₅-C₇環烯基和C₅-C₇雜環烯基，每一者視需要經一到三個獨立選自C₁-C₃烷基、C₄-C₇雜環烷基及NR_11aR_11b的基團取代；X 係選自C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基和C₁-C₆烷氧基，每一者視需要經一到三個獨立選自羥基、甲氧基、鹵基和C₄-C₇雜環烷基的基團取代，其中C₄-C₇雜環烷基視需要經一個到三個C₁-C₃烷基取代；R_5a 係選自氫、C₁-C₆烷基、-C(O)-R₉、-C(O)-OR₉及-SO₂-R₉；R_5b 係選自氫和C₁-C₃烷基；R_6a和R_6b 係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；R_8a和R_8b 係獨立選自氫和C₁-C₆烷基；R₉ 係選自C₁-C₆烷基、C₃-C₇環烷基、C₄-C₇雜環烷基、苯基和C₅-C₆雜芳基；R_10a和R_10b 係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；R_11a和R_11b 係獨立選自氫和C₁-C₃烷基；R₁₂ 係選自氫、鹵基和甲基；R₁₃ 係選自氫及C₁-C₃烷基。
一種醫藥組成物，其包含(a)根據請求項1至6中任一項的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，及(b)一種醫藥上可接受的載劑。
一種組合，其包含(a)根據請求項1到6中任一項的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，和(b)至少一種另外的醫療劑。
根據請求項1的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其用於治療或預防選自查加斯氏症(Chagas disease)、人類非洲錐蟲病(Human African Trypanosomiasis)、動物非洲錐蟲病(Animal African trypanosomiasis)和利什曼原蟲症(Leishmaniasis)的寄生蟲疾病。
根據請求項9之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該利什曼原蟲症是內臟型利什曼原蟲症。
一種根據請求項1到6中任一項的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽用於製造醫藥品的用途，該醫藥品用於治療或預防有需要之哺乳動物的選自查加斯氏症、人類非洲錐蟲病、動物非洲錐蟲病和利什曼原蟲症的寄生蟲疾病。
根據請求項11之用途，其中該哺乳動物是人類。
根據請求項11或請求項12之用途，其中該利什曼原蟲症是內臟型利什曼原蟲症。