CN112694461B - 色满酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
色满酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112694461B CN112694461B CN201911014471.7A CN201911014471A CN112694461B CN 112694461 B CN112694461 B CN 112694461B CN 201911014471 A CN201911014471 A CN 201911014471A CN 112694461 B CN112694461 B CN 112694461B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- hydrogen
- acceptable salt
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了色满酮类化合物、其制备方法及在制备治疗或预防结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的应用。具体地说，本发明涉及式(I)所示化合物，其药学可接受的盐以及包含本发明化合物的药物组合物，其中X、Y、R1、R2、R3和R4如说明书所述。本发明旨在制备具有抗结核分枝杆菌活性的新化合物，其作为潜在的新药物，可用于克服与结核分枝杆菌耐药相关的问题。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。特别涉及通式(I)所示的色满酮类化合物及其制备方法、药物组合物和其在制备治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的用途。
背景技术
结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病，是危害人类健康和导致人类死亡的重大传染性疾病。据世界卫生组织(WHO)报告(Globaltuberculosis report 2018)，2017年全球的结核病潜伏感染率为23％，潜伏感染人群约为17亿。全球结核病新发患者约1000万，发病率为133/10万，其中小于15岁的儿童患者占新发患者的10％，艾滋病病毒感染者占新发患者的9％；30个结核病高负担国家的新发患者数占全球的87.2％；印度占全球的27.4％、中国占全球的8.9％、印度尼西亚占全球的8.4％和菲律宾占全球的5.8％，四国的新发患者占全球的50％左右。2017年中国的结核病新发患者数约为88.9万，结核病发病率为63/10万，中国在30个结核病高负担国家中估算结核病发病率排第28位。与此同时耐药性结核病是一种持续性威胁，估算全球利福平耐药结核病(RR-TB)患者数为56万左右，其中耐多药结核病(MDR-TB)占82％左右。中国利福平耐药结核病患者数估算为7.3万(占全球的13％)。面对结核病的严峻形势，本领域仍需研究开发结构新颖、抗结核活性强、毒副作用低的抗结核药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有新颖结构且安全有效的抗结核及耐药结核的色满酮类化合物。本发明人发现，该类化合物具有强的体外抗结核分枝杆菌活性，从而提供了一类结构新颖、抗结核活性强的化合物，可用于结核病的治疗。本发明基于以上发现而得以完成。
发明概述
为此，本发明第一方面提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自氢、羟基、卤素、氰基或C1-C3烷基；
R2为取代或未取代的
取代或未取代的/>
取代或未取代的
取代或未取代的/>
Y1为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O2)-、-CH2-、-C(F2)-或-C(＝O)-；
Y2为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O2)-、-CH2-、-C(F2)-或-C(＝O)-；
a、b为0、1或2；
a1、b1为0、1或2；
c、d为0、1、2，且c和d不同时为0；
e、f为1或2；且当R1为氢时，R2不为吗啉基或氮杂环庚基；
R5为取代或未取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R3和R4各自独立的为氢、羟基、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
X为O或S，Y为O或S；
所述R2和R5中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。
在一些方面，式I化合物选自式(II)化合物：
其中，
R1选自氢、羟基、卤素、氰基或C1-C3烷基；
R2为取代或未取代的
取代或未取代的/>
取代或未取代的
取代或未取代的/>
Y1为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O2)-、-CH2-、-C(F2)-或-C(＝O)-；
Y2为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O2)-、-CH2-、-C(F2)-或-C(＝O)-；
a、b为0、1或2；
a1、b1为0、1或2；
c、d为0、1、2，且c和d不同时为0；
e、f为1或2；且当R1为氢时，R2不为吗啉基或氮杂环庚基；
R5为取代或未取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R3和R4各自独立的为氢、羟基、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
所述R2和R5中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。
在一些方面，式II化合物选自式(III)化合物：
其中，
R2为取代或未取代的
取代或未取代的/>
取代或未取代的
取代或未取代的/>
Y1为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O2)-、-CH2-、-C(F2)-或-C(＝O)-；
Y2为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O2)-、-CH2-、-C(F2)-或-C(＝O)-；
a、b为0、1或2；
a1、b1为0、1或2；
c、d为0、1、2，且c和d不同时为0；
e、f为1或2；
R5为取代或未取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
所述R2和R5中取代或未取代的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。
根据本发明第一方面任一项的化合物及药学上可接受的盐，
其中，
R1选自氢、羟基、F、Cl、Br或甲基；
R2为
R3和R4各自独立的为氢、羟基、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐：盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、富马酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为实施例制备的本发明目标化合物(以结构式表示的或以系统命名描述的)或其药学可接受的盐。
根据本发明第一方面任一项化合物，其为选自下列的化合物：
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下合成方式：
其中，X、Y、R1、R2、R3和R4的定义同上述限定。
将化合物A在惰性气体保护下于无水THF中降至-78℃，缓慢加入LiHMDS并保温1h，之后与化合物B反应得到中间体C。将所得C溶于冰醋酸和催化量的浓硫酸中，室温条件下合环得中间体D。
中间体D与37％HCHO和胺衍生物在乙醇中，惰性气体保护下加热搅拌回流12-48h，柱层析分离后得式(I)所示化合物。当R1为含有甲氧基的芳香环时，上述产物再与三溴化硼反应脱除甲基，得到R1中含羟基的终产物。
本发明第三方面提供了一种药用组合物，其包括治疗有效量的本发明第一方面任一项所述化合物及其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的辅料。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物及其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在用于治疗和预防由细菌引起的感染性疾病，特别是由结核分枝杆菌引起的感染性疾病时的用途。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有类似含义。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
术语“取代的”是指所给结构中特定原子上的任意一个或多个氢原子被具体取代基所取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后所得化合物是稳定的。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中，所述的取代基可以是，但并不限于，氢、氘、氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基(-NH2)芳胺基、氨基烷基、烷基、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)Ra、-ORb、-COORb、-SO2Rb、-NRcRd、-CONRcRd、-SO2NRcRd、-C(NRcRd)；其中，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为氢、氰基、氨基、烷胺基、芳胺基、烷基硫基、烷氧基、芳氧基、羟基、巯基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基烷基、氨基烷基、氨烷基酰基或烷基酰基。
各种含烃部分的碳原子含量通过指明了该部分中最小和最大碳原子数的前缀表示。Ci-Cj表示具有整数“i”(包含i)至整数“j”(包含j)个碳原子的部分。因此，例如C1-C3烷基指具有1至3个(包含1和3)碳原子的烷基，特别指甲基、乙基和C3烷基。
如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“C1-C3烷基”时，其还可以包括C1-C2烷基、C2-C3烷基表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。术语“烷氧基”和“烷胺基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子或胺基连接到分子的其余部分的烷基基团，其中的烷基如本发明所述。烷氧基基团包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，正丙氧基，等等。烷胺基基团包括，但并不限于，甲胺基，乙胺基，异丙胺基，正丙胺基，等等。
如本文所述的，术语“卤”、“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氯、溴或碘。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现所期望的治疗本发明所述疾病或病症的药物用量。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗本发明所述疾病或病症。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防该疾病，即，使暴露至或易感染该疾病但未经历或显示该疾病症状的哺乳动物不发生该疾病的临床症状，
(2)抑制该疾病，即，阻止或减少该疾病或其临床症状的进展，
(3)减轻该疾病，即，引起该疾病或其临床症状的复原。
“治疗有效量”指为了治疗疾病向哺乳动物施用时足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、待治疗的疾病及其严重性以及哺乳动物的年龄、体重、性别等因素而变化。治疗有效量还可指足以实现所需的有益效果的化合物的任何量，该有益效果包括如以上(1)-(3)所述的预防疾病、抑制疾病或减轻疾病。例如化合物的量可以介于1-300mg/kg，或优选地，10-200mg/kg，或更优选地，20-100mg/kg。优选地，所述量的化合物每天两次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每天一次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每周一次或每两周一次向哺乳动物施用。
如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症指结核分枝杆菌感染性疾病。
本发明再一方面还涉及以本发明中的化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
本发明中的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果
本发明人发现，本发明中所测试化合物均具有体外抗结核活性，特别是化合物3和4表现出强的体外抗结核分枝杆菌活性。所测定化合物结果显示该类化合物对Vero细胞毒性小，部分化合物对MDR-TB表现出良好的抗菌活性。本发明提供了一类结构新颖、活性强、毒性低的色满酮类化合物，该类化合物可用于由细菌引起的感染性疾病的治疗，特别是用于由结核分枝杆菌引起的感染性疾病的治疗和预防，对敏感结核分枝杆菌和耐药结核分枝杆菌表现出良好的抗菌活性，可用于由敏感或耐药结核分枝杆菌感染引起的疾病的预防和治疗。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进是显而易见的。
对于以下全部实施例，可使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振氢谱(1HNMR)和/或质谱(MS)来确定的。
制备实施例部分
核磁共振氢谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振谱用Mercury-400型或Brucker-500型核磁共振仪测定，氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)作溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。
电子天平采用Sartorius BSA323S型电子天平。
柱层析一般使用200～300目或300～400目硅胶为载体。
无水溶剂均通过标准方法处理。其它试剂均为市售分析纯。
本发明采用下述缩略词：
DCM为二氯甲烷。
THF为四氢呋喃。
Ar2为氩气。
LiHMDS为双-(三甲基硅基)胺锂
BBr3为三溴化硼。
制备例
1中间体D-1的制备
将2,5-二羟基苯乙酮(10mmol,1.52g)加入100ml的三颈瓶中，Ar2保护下加入20ml无水THF，用干冰-丙酮浴将反应液降至-78℃后，缓慢加入LiHMDS(4eqv)并保温1h，随后将反应液移入-10℃的冷阱中反应2h后再将反应液降至-78℃，待温度达到后加入对甲氧基苯甲酸甲酯(10mmol,1.66g)并保温1h，随后移入室温搅拌过夜。将反应液倒入冰水中，用6.5ml浓盐酸中和过量的LiHMDS，用DCM(15ml*3)萃取，有机层用饱和食盐水水洗、无水Na2SO4干燥，浓缩。将所得粗产物溶于冰醋酸(20ml)和催化量的浓硫酸(0.2ml)中，室温搅拌4h，向反应液中加入20ml H2O，抽滤、干燥得1.47g棕黄色固体，收率55％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝9.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝3.2Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(s,1H),3.86(s,3H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H13O4:269.0808,found:269.0804.
2中间体D-2的制备
以2,5-二羟基苯乙酮(10mmol,1522mg)和苯甲酸甲酯(10mmol,1.26ml)为原料，按照制备例1的合成步骤，得到1068mg棕黄色固体D-2，收率45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.10-8.08(m,2H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.60-7.58(m,3H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.27(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.96(s,1H).
3中间体D-3的制备
以2,5-二羟基苯乙酮(5mmol,761mg)和对氟苯甲酸甲酯(5mmol,771mg)为原料，按照制备例1的合成步骤，得到618mg灰色固体D-3，收率48％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.18-8.15(m,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.32(d,J＝3.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.96(s,1H).
4中间体D-4的制备
以2,5-二羟基苯乙酮(5mmol,761mg)和对氯苯甲酸甲酯(5mmol,853mg)为原料，按照制备例1的合成步骤，得到675mg灰色固体D-4，收率50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.67-7.64(m,3H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.27(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.00(s,1H).
5中间体D-5的制备
以2,5-二羟基苯乙酮(5mmol,761mg)和对甲基苯甲酸甲酯(5mmol,751mg)为原料，按照制备例1的合成步骤，得到728mg棕色固体D-5，收率58％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝3.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.91(s,1H),2.40(s,3H).
实施例
实施例1
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-5-(哌啶-1-甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-1(0.66mmol,178mg)、37％HCHO(1mmol,81μL)、哌啶(1mmol,99μL)为原料，Ar2保护下于乙醇中加热搅拌回流反应。将反应液浓缩，柱层析分离后得化合物1-a，90mg淡黄色固体，收率37％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝9.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.10(m,3H),6.78(s,1H),4.63(s,2H),3.85(s,3H),2.54(brs,4H),1.60-1.46(m,6H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C22H24O4N:366.1700,found:366.1708.
以化合物1-a(0.25mmol,90mg)为原料，加入25ml三颈瓶中，Ar2保护下加入10ml无水DCM，用干冰-丙酮浴将反应液降至-78℃后，缓慢加入BBr3(1N in DCM,0.75mmol)，保温10min后移入室温搅拌5h，TLC检验反应是否完全，向反应液中加入MeOH淬灭反应，将反应液浓缩，柱层析分离后得化合物1，80mg黄色固体，收率92％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(s,1H),4.70(d,J＝4.8Hz,2H),3.21-3.12(m,4H),1.87-1.64(m,6H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H22O4N:352.1543,found:352.1550.
实施例2
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-5-(氮杂环庚基-1-甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-1(0.62mmol,167mg)、37％HCHO(0.93mmol,76μL)、氮杂环庚烷(0.93mmol,105μL)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到58mg黄色固体2-a，收率25％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝9.2Hz,2H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,2H),6.79(s,1H),4.76(s,2H),3.86(s,3H),2.78(t,J＝5.6Hz,4H),1.66-1.59(m,8H).
以化合物2-a(0.15mmol,58mg)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到50mg黄色固体化合物2，收率89％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(s,1H),4.71(s,2H),3.26(s,4H),1.83(s,4H),1.63(s,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C22H24O4N:366.1700,found:366.1689.
实施例3
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-5-(四氢吡咯基-1-甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-1(1.03mmol,275mg)、37％HCHO(1.54mmol,115μL)、四氢吡咯(1.54mmol,126μL)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到180mg黄色固体3-a，收率50％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(s,1H),4.91(s,2H),3.89(s,3H),2.78(s,4H),1.91-1.88(m,4H).
以化合物3-a(0.51mmol，180mg)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到122mg黄色固体化合物3，收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.69(s,1H),4.76(s,2H),2.64(s,4H),1.80(s,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H20O4N:338.1387,found:338.1394.
实施例4
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-5-(氮杂环丁基-1-甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-1(0.75mmol,200mg)、37％HCHO(1.12mmol,91μL)、杂氮环丁烷(1.12mmol,75μL)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到85mg淡黄色固体4-a，收率34％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(s,1H),4.70(s,2H),3.85(s,3H),3.40(s,4H),2.18-2.07(m,2H).
以化合物4-a(0.25mmol,85mg)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到64mg黄色固体化合物4，收率79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(s,1H),4.70(s,2H),3.36(t,J＝7.2Hz,4H),2.15-2.08(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H18O4N:324.1230,found:324.1228.
实施例5
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-5-(吗啉-1-甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-1(0.72mmol,192mg)、37％HCHO(1.08mmol,80μL)、吗啉(1.08mmol,94μL)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到168mg类白色固体5-a，收率64％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),6.61(s,1H),4.81(s,2H),3.89(s,3H),3.80(brs,4H),2.71(brs,4H).
以化合物5-a(0.46mmol,168mg)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到49mg黄色固体化合物5，收率34％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(s,1H),4.62(s,2H),3.62(s,4H),2.53(s,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H20O5N:354.1336,found:354.1327.
实施例6
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-5-(二乙基胺基甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-1(0.78mmol,210mg)、37％HCHO(1.18mmol,95μL)、二乙胺(1.18mmol,121μL)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到44mg淡黄色固体6-a，收率16％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.10(m,3H),6.78(s,1H),4.72(s,2H),3.86(s,3H),2.64(q,J＝7.2Hz,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,6H).
以化合物6-a(0.12mmol,44mg)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到30mg黄色固体化合物6，收率71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(s,1H),4.71(s,2H),2.61(d,J＝7.2Hz,4H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H22O4N:340.1543,found:340.1552.
实施例7
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-5-(二甲基胺基甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-1(0.29mmol,78mg)、37％HCHO(0.44mmol,35μL)、二甲胺(0.44mmol,218μL)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到58mg黄色固体7-a，收率61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝9.2Hz,2H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,2H),6.79(s,1H),4.61(s,2H),3.86(s,3H),2.32(s,6H).
以化合物7-a(0.18mmol,58mg)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到25mg黄色固体化合物7，收率45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(s,1H),4.61(s,2H),2.42(s,6H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C18H18O4N:312.1230,found:312.1237.
实施例8
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-5-(环己基胺基甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-1(0.75mmol,200mg)、37％HCHO(1.12mmol,91μL)、环己胺(1.12mmol,128μL)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到61mg黄色固体8-a，收率22％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(s,1H),4.74(s,2H),3.86(s,3H),2.56-2.53(m,1H),1.92-1.54(m,10H).
以化合物8-a(0.13mmol，52mg)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到30mg淡黄色固体化合物8，收率60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(s,1H),4.72(s,2H),3.17(s,1H),1.94-1.57(m,10H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C22H24O4N:366.1700,found:366.1708.
实施例9
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-5-(2-硫-6-氮螺[3.3]庚烷基-6-甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-1(1.23mmol,330mg)、37％HCHO(1.85mmol,150μL)、2-硫代-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1.85mmol,213mg)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到150mg黄色固体9-a，收率31％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(s,1H),4.67(s,2H),3.86(s,3H),3.53(s,4H),3.38(s,4H).
以化合物9-a(0.38mmol,150mg)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到60mg黄色固体化合物9，收率41％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(s,1H),4.63(s,2H),3.37(s,4H),3.30(s,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H20O4NS:382.1108,found:382.1144.
实施例10
6-羟基-2-苯基-5-(哌啶-1-甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-2(1.10mmol,261mg)、37％HCHO(1.64mmol,133μL)、哌啶(1.64mmol,163μL)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到104mg黄色固体化合物10，收率28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.60-7.57(m,4H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),6.88(s,1H),4.62(s,2H),2.51(brs,4H),1.58-1.46(m,6H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H22O3N:336.1594,found:336.1604.
实施例11
6-羟基-2-苯基-5-(四氢吡咯-1-甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-2(0.91mmol,217mg)、37％HCHO(1.36mmol,110μL)、四氢吡咯(1.36mmol,112μL)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到101mg黄色固体化合物11，收率23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-8.06(m,2H),7.61-7.57(m,4H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),6.88(s,1H),4.76(s,2H),2.68-2.63(m,4H),1.82-1.78(m,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H20O3N:322.1438,found:322.1448.
实施例12
6-羟基-2-苯基-5-(氮杂环丁基-1-甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-2(0.42mmol,100mg)、37％HCHO(0.63mmol,51μL)、杂氮环丁烷(0.63mmol,42μL)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到68mg棕黄色固体化合物12，收率53％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝6.5Hz,2H),7.58(brs,4H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),6.88(s,1H),4.69(s,2H),3.34(t,J＝7.5Hz,4H),2.14-2.08(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H18O3N:308.1281,found:308.1278.
实施例13
6-羟基-2-苯基-5-(2-硫-6-氮螺[3.3]庚烷基-6-甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-2(0.94mmol,224mg)、37％HCHO(1.40mmol,114μL)、2-硫代-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1.40mmol,162mg)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到80mg类白色固体化合物13，收率23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-8.06(m,2H),7.62-7.57(m,4H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(s,1H),4.63(s,2H),3.39(s,4H),3.30(s,4H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H20O3NS:366.1158,found:366.1153.
实施例14
6-羟基-2-(4-氟苯基)-5-(氮杂环丁基-1-甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-3(0.59mmol,150mg)、37％HCHO(0.88mmol,71μL)、杂氮环丁烷(0.88mmol,59μL)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到75mg淡黄色固体化合物14，收率39％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.12(m,2H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),6.89(s,1H),4.68(s,2H),3.35(t,J＝7.2Hz,4H),2.15-2.08(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H17O3NF:326.1187,found:326.1183.
实施例15
6-羟基-2-(4-氯苯基)-5-(氮杂环丁基-1-甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-4(0.55mmol,150mg)、37％HCHO(0.83mmol,67μL)、杂氮环丁烷(0.83mmol,56μL)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到22mg淡黄色固体化合物15，收率12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),6.92(s,1H),4.67(s,2H),3.33(t,J＝7.2Hz,4H),2.14-2.07(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H17O3NCl:342.0892,found:342.0886.
实施例16
6-羟基-2-(4-甲基苯基)-5-(氮杂环丁基-1-甲基)-4H-色满-4-酮
以化合物D-5(0.6mmol,150mg)、37％HCHO(0.89mmol,72μL)、杂氮环丁烷(0.89mmol,60μL)为原料，按照实施例1的合成步骤，得到65mg黄色固体化合物16，收率34％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),6.86(s,1H),4.69(s,2H),3.38(t,J＝7.2Hz,4H),2.39(s,3H),2.16-2.08(m,2H).HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H20O3N:322.1438,found:322.1433.
生物活性测试
1、体外抗结核活性测试
测定方法：Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定体外抗结核活性。
实验原理：Alamar Blue加入培养基可作为氧化还原指示剂，颜色由蓝色向红色转变，反映所研究的微生物对氧分子的消耗。Alamar Blue的颜色改变可用光度计测定，其发射波长为590nm。
实验方法：无菌96孔板(Falcon3072；Becton Dickinson,Lincoln Park,N.J.)，实验化合物以DMSO溶解，制成浓度为5mg/mL的初溶液，最高浓度孔加入199μL 7H9培养基，1μL化合物初溶液，混合均匀后，向其余各孔依次2倍稀释，化合物终浓度为：25、12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39、0.2、0.1、0.05、0.025、0.016μg/mL。选取结核分枝杆菌H37Rv培养2～3周的培养物制成菌悬液，接种到含0.05％吐温80、10％ADC的7H9培养基中，37℃静止培养1～2周，生长至浊度为McFarland 1(相当于107CFU/mL)时，1：20稀释后，加入各孔100μL，菌液的终浓度为106CFU/mL。每板上均设2个不含抗菌药的生长对照孔，96孔板于37℃孵育。7天后加入生长对照孔20μL 10×Alamar Blue和5％Tween80 50μL的混合液，37℃孵育24小时，如果颜色从蓝色变为粉色，则在各实验药物的孔内加入上述量的Alamar Blue和Tween80混合液，37℃孵育24小时记录各孔的颜色，并应用酶标仪测定590nm荧光值，计算MIC90。
表1、本发明部分化合物体外抗结核分枝杆菌活性
| 化合物 | MIC(μg/mL) |
| 化合物1 | 3.839 |
| 化合物3 | 0.938 |
| 化合物4 | 0.454 |
| 化合物10 | 3.12 |
| 化合物11 | 3.68 |
| 化合物12 | 3.22 |
| 化合物14 | 3.55 |
由表1数据可知，本发明的化合物大部分具有良好的体外抗结核分枝杆菌活性，特别是化合物3和4表现出强的体外抗结核分枝杆菌活性(MIC<1μg/mL)。
2、细胞毒性测试测定方法：MTT法
实验原理：细胞活性通过线粒体内脱氢酶(如琥珀酸脱氢酶)将氧化态的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(商品名：噻唑蓝)/MTT[3-(4,5-dimethylthiazo-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide]还原为难溶的蓝色甲臜(formazan)化合物，经DMSO溶解后显色来测定，转化量与活细胞数量呈正性相关。
实验方法：1.细胞悬液的制备。将已培养至对数生长期的Vero细胞用0.25％胰酶消化2～3min，吸弃消化液，加入适量培养液，混匀后取20μL用血球计数仪在显微镜下计数，配制成合适浓度的细胞悬液，备用。同时用PBS(phosphate buffered solution)配制5g/L的MTT溶液，过滤除菌，备用。2.药物配制与细胞毒性检测。将受试药物溶于DMSO中，以培养基稀释50倍，制成受试的最高浓度，然后用培养基在96孔板上按1∶3进行系列稀释，每个化合物设6个浓度，最高浓度64μg/mL,每个浓度设6个平行孔，50μL/孔。将制备好的细胞悬液接种于96孔板内，50μL/孔，细胞浓度4×105个/mL.。同时设不含药的细胞对照孔及培养基空白对照孔。培养48小时后，加入MTT 10μL/孔，继续培养4小时。取出培养板，小心弃去孔内培养基，每孔加DMSO 100μL，振荡至甲臜颗粒完全溶解后，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光密度值(OD570)。3.数据处理。细胞抑制百分率(％)＝[(细胞对照OD570值－加药组OD570值)/(细胞对照OD570值－空白OD570值)]×100％。用Origin7.0软件进行剂量－反应关系曲线拟合，计算各种化合物对细胞抑制率50％时的浓度(IC50)。
表2、本发明部分化合物细胞毒性
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(μg/mL) |
| 化合物4 | 53.1 |
| 化合物10 | >64 |
| 化合物11 | >64 |
由表2数据可知，本发明中化合物的细胞毒性较低，表现出了较高的安全性。
3、抗耐药结核分枝杆菌活性测试
表3、化合物4抗耐药结核分枝杆菌活性
| 化合物 | 13946(μg/mL) | 14862(μg/mL) |
| 化合物4 | 1.757 | 1.644 |
注：
13946株为临床分离的同时耐利福平、异烟肼、乙胺丁醇、左氧氟沙星、利福布汀、对氨基水杨酸和链霉素的耐药菌株
14862株为临床分离的同时耐利福平、异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸、链霉素、卷曲霉素和丙硫异烟胺的耐药菌株由表3数据可知，本发明的化合物4具有强的体外抗耐结核分枝杆菌活性。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (7)
1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自氢、羟基、卤素或C1-C3烷基；
R2为
Y1为-O-或-CH2-；
Y2为-S-；
a、b为0或1；
a1、b1为0、1或2；
c、d为1；
e、f为1；
且当R1为氢时，R2不为吗啉基或氮杂环庚基；
R5为C6环烷基；
R3和R4为氢；
X为O，Y为O。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由通式(III)所示：
其中，
R2为
Y1为-O-或-CH2-；
Y2为-S-；
a、b为0或1；
a1、b1为0、1或2；
c、d为1；
e、f为1；
R5为C6环烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自氢、羟基、F、Cl、Br或甲基；
R2为
R3和R4为氢。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下列化合物：
5.制备权利要求1至4中任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
原料苯乙酮衍生物A与羧酸酯化合物B在碱性条件下缩合得中间体C，C在酸的存在下经合环反应得到D，中间体D与相应的化合物发生曼尼希反应得到式(I)所示产物；
其中，R1、R2、R3、R4、X和Y的定义如权利要求1至3中任一项所述。
6.一种药物组合物，其包括治疗和/或预防有效量的权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的一种或多种药学上可接受的辅料。
7.权利要求1至4中任一项所述化合物或其药学可接受的盐或者权利要求6所述组合物用于制备治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病的药物的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911014471.7A CN112694461B (zh) | 2019-10-23 | 2019-10-23 | 色满酮类化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911014471.7A CN112694461B (zh) | 2019-10-23 | 2019-10-23 | 色满酮类化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112694461A CN112694461A (zh) | 2021-04-23 |
| CN112694461B true CN112694461B (zh) | 2023-03-24 |
Family
ID=75505338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911014471.7A Active CN112694461B (zh) | 2019-10-23 | 2019-10-23 | 色满酮类化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112694461B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108929329A (zh) * | 2017-05-24 | 2018-12-04 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物 |
| CN108947952A (zh) * | 2017-05-24 | 2018-12-07 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并（硫代）吡喃-4-酮类化合物及其制备方法和用途 |
-
2019
- 2019-10-23 CN CN201911014471.7A patent/CN112694461B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108929329A (zh) * | 2017-05-24 | 2018-12-04 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物 |
| CN108947952A (zh) * | 2017-05-24 | 2018-12-07 | 中国医学科学院药物研究所 | 2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并（硫代）吡喃-4-酮类化合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Discovery and characterization of synthetic 40-hydroxyflavones—New CK2 inhibitors from flavone family;Andriy G.Golub et al;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20130813;第21卷;第6681-6689页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112694461A (zh) | 2021-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200140425A1 (en) | Compounds for the treatment of tuberculosis | |
| EP2678319B1 (en) | Antibiotic tolerance inhibitors | |
| EA015910B1 (ru) | Производные бензотиазинона и их применение в качестве антибактериальных средств | |
| CN108947952B (zh) | 2-取代氨基-5-三氟甲基-8-硝基苯并（硫代）吡喃-4-酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN108929329B (zh) | 2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物 | |
| US10501452B2 (en) | Lactam compound derivative and application thereof | |
| CN115304593A (zh) | 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用 | |
| US20070021450A1 (en) | Indanylamino uracils and their use as antioxidants and neuroprotectants | |
| HUE028097T2 (en) | Preparations and procedures for modulating kinase | |
| JP2017501204A (ja) | １，２ナフトキノン誘導体及びその製造方法 | |
| WO2013182070A1 (zh) | 一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物 | |
| CN112694461B (zh) | 色满酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| TWI746454B (zh) | 化合物 | |
| CN112759549B (zh) | 3-取代氨基-4-((取代吡啶基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮类化合物 | |
| US4307091A (en) | Process for treatment of allergic conditions with benzoxazinediones | |
| CN113754580A (zh) | 一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用 | |
| CN114621183B (zh) | 苯并硫代吡喃酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| PT545413E (pt) | Novos analogos de trans-ciclopentanil-purina uteis como imunossupressores | |
| CN115304590B (zh) | 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| CN110759889B (zh) | 2-芳酰胺基取代的噻吩酰亚胺酯类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN110452168B (zh) | N-苯基-n-喹啉羧酸类化合物及其制法和药物用途 | |
| WO2009003307A1 (fr) | Dérivés de phtiobuzonum et préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ceux-ci | |
| US20130023552A1 (en) | Small molecules with antimalarial activity | |
| WO2021208850A1 (zh) | 硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN117343072A (zh) | 一种1-取代肉桂酰基-2-氧代石蒜碱类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |