KR20160121520A - 섬유모세포 성장 인자 수용체 저해제로서 퀴놀론 유도체들 - Google Patents

섬유모세포 성장 인자 수용체 저해제로서 퀴놀론 유도체들 Download PDF

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Abstract

섬유모세포 성장 인자 저해제 (FGFR)이며, 따라서 FGFR의 저해에 의해 치료가능한 질환의 치료에 유용한 화합물이 공개된다. 이러한 화합물들이 포함된 약학 조성물들 및 이러한 화합물들을 제조하는 공정 또한 제공된다.

Description

섬유모세포 성장 인자 수용체 저해제로서 퀴놀론 유도체들{Quinolone Derivatives as Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitors}
공개 분야
본 공개내용은 섬유모세포 성장 인자 수용체 저해제 (FGFR)인 특정 화합물을 제공하며, 따라서 FGFR의 저해에 의해 치료가능한 질환의 치료에 유용하다. 이러한 화합물들이 포함된 약학 조성물들 및 이러한 화합물들을 제조하는 공정 또한 제공된다.
배경
섬유모세포 성장 인자들 (FGFs) 및 이들의 수용체들 (FGFRs)은 조직 복구, 조혈(hematopoiesis), 골 성장, 혈관신생 그리고 배 발생의 다른 측면들과 관련된 생리학적 프로세스에 중요한 역할을 한다. FGF 신호생성 경로의 변경들이 인간 질환에서 중요한 구동자(driver)로 또한 출현되었다. FGF 신호생성은 유전자 증폭, 활성화된 돌연변이 및 전위(translocations), 과다발현, 변경된 FGFR 유전자 스플라이싱(splicing), 그리고 FGFR의 리간드들의 자가분비성 또는 주변분비성 과다생산이 포함된 다중 기전을 통하여 하향조절될 수 있다. 하향조절된 FGF 신호생성은 유방 (Ray, M. E., et. al., 2004. Genomic and expression analysis of the 8p11-12 amplicon in human breast cancer cell lines. Cancer Res 64:40-47 참고), 다발성 골수종 (Keats, J.J., et. al., 2006. Ten years and counting: so what do we know about t(4;14)(p16;q32) multiple myeloma. Leuk Lymphoma 47:2289-2300 참고), 비-침윤성 방광 (Billerey, C., et al. 2001. Frequent FGFR3 mutations in papillary non-invasive bladder (pTa) tumors. Am J Pathol 158:1955-1959 참고), 자궁내막 (Pollock, P.M., et al. 2007. Frequent activating FGFR2 mutations in endometrial carcinomas parallel germline mutations associated with craniosynostosis and skeletal dysplasia syndromes. 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Hepatology 59, 1427-1434 and Borad, M. J., et al. 2014 참고)를 포함하는, 인간 종양에서 기록되고 있었다. 통합된 게놈 특징화로 인하여 특발성 간내 담관암종. PLoS genetics 10, e1004135), 아교모세포종 (Rand V., et. al. Sequence survey of receptor tyrosine kinases reveals mutations in glioblastomas. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 14344 - 9 and Parker, et. al. 2014. Emergence of FGFR family gene fusions as therapeutic targets in a wide spectrum of solid tumours. The Journal of pathology 232, 4-15 참고)에서 FGFR 및 EGFR 경로들에 신규한 치료요법적 관련 약물 표적이 드러난다. FGFR1 전위 및 FGFR1 융합은 8p11 골증식성 증후군 (Jackson, C. C., Medeiros, L. J., 그리고 Miranda, R. N. (2010). 8p11 myeloproliferative syndrome: a review. Human pathology 41, 461-476 참고)에서 빈번하게 관찰되었다. FGFR3에서 활성화된 돌연변이는 연골형성부전(Bellus, G.A., et. al., 1995. Achondroplasia is defined by recurrent G380R mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 56:368-373; Bellus, G.A., et. al., 1995. A recurrent mutation in the tyrosine kinase domain of fibroblast growth factor receptor 3 causes hypochondroplasia. Nat Genet 10:357-359; 그리고 Rousseau, F., et. al., 1994. Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in Achondroplasia. Nature 371:252-254 참고)이 포함된, 왜소증 증후군 (Harada, D., et. al., 2009. FGFR3-related dwarfism and cell signaling. J Bone Miner Metab 27:9-15 참고), Crouzon 외골격 증후군 (Robin, N.H., et. al., 1993. FGFR-Related Craniosynostosis syndromes 참고), 연골형성저하증(Prinos, P., et. al., 1995. A common FGFR3 gene mutation in hypochondroplasia. Hum Mol Genet 4:2097-2101 참고), Muenke 증후군 (Muenke, M., et al. 1997. A unique point mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene (FGFR3) defines a new craniosynostosis syndrome. Am J Hum Genet 60:555-564 참고), SADDAN (발달성 지체 및 흑색가시세포증과 함께 심각한 연골형성부전) (Bellus, G.A., et al. 1999. Severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans (SADDAN): phenotypic analysis of a new skeletal dysplasia caused by a Lys650Met mutation in fibroblast growth factor receptor 3. Am J Med Genet 85:53-65; Tavormina, P.L., et al. 1999. A novel skeletal dysplasia with developmental delay and acanthosis nigricans is caused by a Lys650Met mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene. Am J Hum Genet 64:722-731 참고), 치사성 이형성증 (d'Avis, P.Y., et. al., 1998. Constitutive activation of fibroblast growth factor receptor 3 by mutations responsible for the lethal skeletal dysplasia thanatophoric dysplasia type I. Cell Growth Differ 9:71-78; Kitoh, H., et. al., 1998. Lys650Met substitution in the tyrosine kinase domain of the fibroblast growth factor receptor gene causes thanatophoric dysplasia Type I. Mutations in brief no. 199. Online. Hum Mutat 12:362-363; 그리고 Tavormina, P.L., et. al., 1995. Thanatophoric dysplasia (types I and II) caused by mutations in fibroblast growth factor receptor 3. Nat Genet 9:321-328 참고), 편평척추 치사성 골격 이형성증 (Brodie, S.G., et. al., 1999. Platyspondylic lethal skeletal dysplasia, San Diego type, is caused by FGFR3 mutations. Am J Med Genet 84:476-480 참고), 그리고 자궁경부암 (Cappellen, D., et. al., 1999. Frequent activating mutations of FGFR3 in human bladder and cervix carcinomas. Nat Genet 23:18-20 참고) 다수의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다. FGFR4에서 활성화된 돌연변이는 횡문근육종 (Shukla, N., et. al., Oncogene mutation profiling of pediatric solid tumors reveals significant subsets of embryonal rhabdomyosarcoma and neuroblastoma with mutated genes in growth signaling pathways. Clin Cancer Res 18:748-757 그리고 Marshall, A.D., et. al., PAX3-FOXO1 and FGFR4 in alveolar rhabdomyosarcoma. Mol Carcinog 51:807-815 참고)에서 확인되었다. 이와 같은 이유로, FGFRs는 질환 치료를 위한 매력적인 치료 표적이다.
요약
화학식 (III)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00001
여기에서:
J는 N 또는 CH이며;
J'는 N 또는 CR1이며, 이때 R1은 수소, 할로, 알킬, 또는 시클로알킬이며;
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬술포닐, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 히드록시, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 임의선택적으로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 상기 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 페닐, 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고); 그리고
(i) Q는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이며; 그리고
X는 화학식 (a), (b), (c), 또는 (h) 군이며:
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
여기에서:
고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
고리 C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로 헤테로시클로아미노이며, 여기에서 전술한 (a), (b) 및 (c) 고리에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
고리 K 및 L은 독립적으로 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐이며;
각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(ii) Q는 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 또는 아미노헤테로알킬렌이며, 그리고
X는 화학식 (d) 또는 (e)의 군이며:
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
여기에서:
Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(iii) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
X는 화학식 (f) 또는 (g)의 군이며:
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
여기에서:
Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 고리 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며;
각 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Rb는 수소 또는 알킬이며;
각 Rc는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; 그리고
각 Rd는 수소 또는 알킬이며; 또는
각 Rd 및 Y기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
Figure pct00008
을 제공할 수 있고;
및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이며;
단서조항으로써: (1) (i) Ar1은 페닐렌 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌인 경우 또는 (ii) Ar2는 페닐렌, 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 피페리디닐인 경우 또는 (iii) 고리 C는 피페리디닐인 경우, 그러면, Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd는 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (2) 고리 D 또는 E는 피페리디닐인 경우, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 메타 또는 파라가 되며; (3) 고리 D 또는 E가 피페라지닐인 경우, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 파라가 되며; 그리고 (4) 고리 C, D, 또는 E는 피롤리디닐 또는 아제티디닐인 경우, 그러면 Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd 또는 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 (1,3)이다.
화학식 (I')의 화합물이 또한 제공된다:
Figure pct00009
여기에서:
J는 N 또는 CH이며;
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬술포닐, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
R1은 수소, 할로, 알킬, 또는 시클로알킬이며;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 히드록시, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 임의선택적으로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf 및 -Z-CH=CReRf, (단서조항으로 -Z-CH=CReRf가 헤테로시클릴 고리 안에 고리 질소에 부착된 경우)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 상기 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 페닐, 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고, 또는 -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf), 또는 -Z-CH=CReRf이며;
이때:
n은 0-3이며;
각 Z는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Re는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
각 Rf는 수소 또는 알킬이며; 또는
각 Rf와 Z기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
Figure pct00010
을 제공할 수 있고; 그리고
각 Rg는 수소 또는 알킬이며; 그리고
(i) -Q-X는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 페닐, 5-또는 6-구성부의 헤테로아릴, 페닐알킬, 5-또는 6-구성부의 헤테로아랄킬 (이때 페닐, 페닐알킬에서 페닐 고리, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴, 그리고 5-또는 6-구성부의 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬, 또는 헤테로시클일헤테로알킬 (이때 상기 헤테로시클일에서 헤테로시클일 고리, 헤테로시클일알킬, 그리고 헤테로시클일헤테로알킬은 알킬, 할로, 할로알킬, 아실, 아실아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며); 또는
(ii) Q는 알킬렌이며; 그리고
X는 화학식 (a), (b), 또는 (c)의 군이며:
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
여기에서:
고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
고리 C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로 헤테로시클로아미노이며;
각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(iii) Q는 헤테로알킬렌이며, 그리고
X는 화학식 (d) 또는 (e)의 군이며:
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
여기에서:
Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(iv) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
X는 화학식 (f) 또는 (g)의 군이며:
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
여기에서:
Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 고리 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며;
각 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Rb는 수소 또는 알킬이며;
각 Rc는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; 그리고
각 Rd는 수소 또는 알킬이며; 또는
각 Rd와 Y기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
Figure pct00017
을 제공할 수 있고;
및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이며;
단서조항으로써: (1) (i) Ar1이 페닐렌 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이거나 또는 (ii) Ar2가 페닐렌, 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 피페리디닐이거나 또는 (iii) 고리 C는 피페리디닐인 경우, 그러면 Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd는 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (2) 고리 D 또는 E가 피페리디닐이면, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (3) 고리 D 또는 E는 피페라지닐이면, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 파라가 되며; (4) 고리 C, D, 또는 E는 피롤리디닐 또는 아제티디닐이면, 그러면 Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd 또는 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 (1,3)이 되며; 그리고 (5) Q가 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f), 또는 (g)의 군이 아닌 경우, 그러면 R2는 (i) -Z-CH=CReRf이거나 또는 (ii) 최소한 -Z-CH=CReRf 또는 -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf로 치환된 헤테로시클일이거나 또는 (iii) 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 페닐, 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아릴, 그리고 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리는 최소한 -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf로 치환된다)이다.
첫번째 측면에서, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00018
여기에서:
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬술포닐, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
R1은 수소, 할로, 알킬, 또는 시클로알킬이며;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf 및 -Z-CH=CReRf, (단서조항으로 -Z-CH=CReRf가 헤테로시클릴 고리 안에 고리 질소에 부착된 경우)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 상기 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고, 또는 -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf), 또는 -Z-CH=CReRf이며;
이때:
n은 0-3이며;
각 Z는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Re는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
각 Rf는 수소 또는 알킬이며; 또는
각 Rf와 Z기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
Figure pct00019
을 제공할 수 있고; 그리고
각 Rg는 수소 또는 알킬이며; 그리고
(i) -Q-X는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 페닐, 5-또는 6-구성부의 헤테로아릴, 페닐알킬, 5-또는 6-구성부의 헤테로아랄킬 (이때 페닐, 페닐알킬에서 페닐 고리, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴, 그리고 5-또는 6-구성부의 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬, 또는 헤테로시클일헤테로알킬 (이때 상기 헤테로시클일에서 헤테로시클일 고리, 헤테로시클일알킬, 그리고 헤테로시클일헤테로알킬은 알킬, 할로, 할로알킬, 아실, 아실아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며); 또는
(ii) Q는 알킬렌이며; 그리고
X는 화학식 (a), (b), 또는 (c)의 군이며:
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
여기에서:
고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
고리 C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로 헤테로시클로아미노이며, 여기에서 전술한 (a), (b) 및 (c) 고리에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(iii)Q는 헤테로알킬렌이며, 그리고
X는 화학식 (d) 또는 (e)의 군이며:
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
여기에서:
Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(iv) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
X는 화학식 (f) 또는 (g)의 군이며:
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
여기에서:
Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 고리 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며;
각 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Rb는 수소 또는 알킬이며;
각 Rc는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; 그리고
각 Rd는 수소 또는 알킬이며; 또는
각 Rd와 Y기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
Figure pct00026
을 제공할 수 있고;
및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이며;
단서조항으로써: (1) (i) Ar1은 페닐렌 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌인 경우 또는 (ii) Ar2는 페닐렌, 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 피페리디닐인 경우 또는 (iii) 고리 C는 피페리디닐인 경우, 그러면, Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd는 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (2) 고리 D 또는 E는 피페리디닐인 경우, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 메타 또는 파라가 되며; (3) 고리 D 또는 E가 피페라지닐인 경우, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 파라가 되며; (4) 고리 C, D, 또는 E는 피롤리디닐 또는 아제티디닐인 경우, 그러면 Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd 또는 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 (1,3)이며; 그리고 (5) Q가 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f), 또는 (g)의 군이 아닌 경우, 그러면 R2는 (i) -Z-CH=CReRf이거나 또는 (ii) 최소한 -Z-CH=CReRf 또는 -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf로 치환된 헤테로시클일이거나 또는 (iii) 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 페닐, 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아릴, 그리고 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리는 최소한 -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf로 치환된다)이다.
첫번째 측면의 한 구체예에서, 화학식 (IA)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00027
여기에서:
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬술포닐, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
R1은 수소, 할로, 또는 알킬이며;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 상기 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고); 그리고
(i) Q는 알킬렌이며; 그리고
X는 화학식 (a), (b), 또는 (c)의 군이며:
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
여기에서:
고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
고리 C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로 헤테로시클로아미노이며, 여기에서 전술한 (a), (b) 및 (c) 고리에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(ii) Q는 헤테로알킬렌이며, 그리고
X는 화학식 (d) 또는 (e)의 군이며:
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
여기에서:
Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(iii) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
X는 화학식 (f) 또는 (g)의 군이며:
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
여기에서:
Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 고리 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며;
각 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Rb는 수소 또는 알킬이며;
각 Rc는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; 그리고
각 Rd는 수소 또는 알킬이며; 또는
각 Rd와 Y기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
Figure pct00034
을 제공할 수 있고;
및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이며;
단서조항으로써: (1) (i) Ar1은 페닐렌 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌인 경우 또는 (ii) Ar2는 페닐렌, 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 피페리디닐인 경우 또는 (iii) 고리 C는 피페리디닐인 경우, 그러면, Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd는 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (2) 고리 D 또는 E는 피페리디닐인 경우, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 메타 또는 파라가 되며; (3) 고리 D 또는 E가 피페라지닐인 경우, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 파라가 되며; 그리고 (4) 고리 C, D, 또는 E는 피롤리디닐 또는 아제티디닐인 경우, 그러면 Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd 또는 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 (1,3)이다.
첫번째 측면의 또다른 구체예에서, 화학식 (IB)의 화합물이 제공된다:
여기에서:
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬술포닐, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
R1은 수소, 할로, 알킬, 또는 시클로알킬이며;
R2는 헤테로시클일 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf 또는 -Z-CH=CReRf로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 단서조항으로 -Z-CH=CReRf는 상기 헤테로시클일 고리의 고리 질소에 부착되며), 페닐, 헤테로아릴 (이때 페닐과 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 -NH(알킬렌)n-Z-CH=CReRf), 또는 -Z-CH=CReRf이며; 단서조항으로 R2가 헤테로시클일인 경우 그러면 상기 헤테로시클일 고리는 최소한 -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf 또는 -Z-CH=CReRf로 치환되며, 그리고 R2가 페닐 또는 헤테로아릴인 경우, 그러면 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 최소한 -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf로 치환되며;
이때:
각 Z는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Re는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
각 Rf는 수소 또는 알킬이며; 또는
각 Rf와 Z기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
Figure pct00036
을 제공할 수 있고; 그리고
각 Rg는 수소 또는 알킬이며; 그리고
-Q-X는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 페닐, 5-또는 6-구성부의 헤테로아릴, 페닐알킬, 5-또는 6-구성부의 헤테로아랄킬 (이때 페닐, 페닐알킬에서 페닐 고리, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴, 그리고 5-또는 6-구성부의 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬, 그리고 헤테로시클일헤테로알킬 (이때 상기 헤테로시클일에서 헤테로시클일 고리, 헤테로시클일알킬, 그리고 헤테로시클일헤테로알킬은 알킬, 할로, 할로알킬, 아실, 아실아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환된다)이다.
첫번째 측면의 3번째 구체예에서, 화학식 (IC)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00037
여기에서:
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬술포닐, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
R1은 수소, 할로, 알킬, 또는 시클로알킬이며;
R2 는 헤테로시클일 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf 그리고 -Z-CH=CReRf로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 단서조항으로 -Z-CH=CReRf는 상기 헤테로시클일 고리의 고리 질소에 부착되며), 페닐, 헤테로아릴 (이때 페닐과 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, 또는 -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf), 또는 -Z-CH=CReRf이며; 단서조항으로 R2가 헤테로시클일인 경우 그러면 상기 헤테로시클일 고리는 최소한 -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf 또는 -Z-CH=CReRf로 치환되며, 그리고 R2가 페닐 또는 헤테로아릴인 경우, 그러면 상기 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 최소한 -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf로 치환되며;
이때:
n은 0-3이며;
각 Z는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Re는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이며;
각 Rf는 수소 또는 알킬이며; 또는
각 Rf와 Z기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
Figure pct00038
을 제공할 수 있고; 그리고
각 Rg는 수소 또는 알킬이며; 그리고
(i) Q는 알킬렌이며; 그리고
X는 화학식 (a), (b), 또는 (c)의 군이며:
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
여기에서:
고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
고리 C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(ii) Q는 헤테로알킬렌이며, 그리고
X는 화학식 (d) 또는 (e)의 군이며:
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
여기에서:
Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(iii) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
X는 화학식 (f) 또는 (g)의 군이며:
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
여기에서:
Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 고리 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며;
각 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Rb는 수소 또는 알킬이며;
각 Rc는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; 그리고
각 Rd는 수소 또는 알킬이며; 또는
각 Rd와 Y기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
Figure pct00045
을 제공할 수 있고;
및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이며;
단서조항으로써: (1) (i) Ar1은 페닐렌 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌인 경우 또는 (ii) Ar2는 페닐렌, 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 피페리디닐인 경우 또는 (iii) 고리 C는 피페리디닐인 경우, 그러면, Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd는 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (2) 고리 D 또는 E는 피페리디닐인 경우, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 메타 또는 파라가 되며; (3) 고리 D 또는 E가 피페라지닐인 경우, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 파라가 되며; (4) 고리 C, D, 또는 E는 피롤리디닐 또는 아제티디닐인 경우, 그러면 Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd 또는 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 (1,3)이다.
화학식 (IA)의 화합물들은 화학식 (III)의 화합물들의 부분집합이다.
한 구체예에서, 화학식 (III), (I'), (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 (그리고 본 명세서에서 공개된 이들의 임의의 구체예들)은 -NRb-Y-CH=CRcRd 또는 -Y-CH=CRcRd 군으로 치환된 경우, FGFR1의 Cys488, FGFR2의 Cys491, FGFR3의 Cys482, 및/또는 FGFR4의 Cys477와 비가역적 공유결합을 형성할 수 있다. 또다른 구체예에서, 화학식 (III), (I') (IB)의 화합물들은 (그리고 이의 임의의 구체예들) -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf 또는 -Z-CH=CReRf 군으로 치환된 경우, FGFR4의 Cys552와 비가역적 공유결합을 형성할 수 있다.
또다른 구체예에서, 화학식 (III), (I'), (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 (그리고 본 명세서에서 공개된 이들의 임의의 구체예들)과 FGFR 1, 2, 3 및/또는 4에 의해 형성된 공유 결합의 비가역성은 하기 생물학적 실시예 6 또는 7에서 설명된 질량분광(Mass spec) 방법에 의해 결정된다. 또다른 구체예에서, 화학식 (III), (I'), (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 (그리고 본 명세서에서 공개된 이들의 임의의 구체예들)과 FGFR1의 Cys488, FGFR2의 Cys491, FGFR3의 Cys482, 그리고/또는 Cys477 또는 FGFR4의 Cys552에 의해 형성된 공유 결합의 비가역성은 하기 생물학적 실시예 7의 방법 B에서 설명된 질량분광 방법에 의해 결정된다.
두번째 측면에서, 본 공개내용은는 본 공개내용의 화합물, 예로써, 화학식 (III), (I') 또는 (I) (또는 본 명세서에서 공개된 이들의 임의의 구체예들), 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염; 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관계한다.
세번째 측면에서, 본 공개내용은 하나 또는 그 이상의 FGFRs, 구체적으로 하나 또는 그 이상의 FGFR 1, 2, 3, 그리고 4와 관련된 질환의 치료가 필요하다고 인지되는 환자에서 이들의 저해에 의해 치료가능한 질환을 치료하는 방법에 관계하며, 상기 방법은 본 공개내용의 화합물, 예로써, 화학식 (III), (I') 또는 (I) 또는 본 명세서에서 공개된 이들의 임의의 구체예들) 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 치료요법적으로 유효량과, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 이러한 치료가 필요하다고 인지된 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서 상기 질환은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막암, 위암, 자궁경부암, 횡문근육종, 편평 세포 폐암, 폐 선암이 포함된 폐암, 신장 세포 암종, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장암, 간세포암종, 두경부 편평세포 암종, 담관상피암종, 신경교종, 담관암종, 8,11 골증식성 증후군, FGFR 전위/융합과 관련된 골증식성 장애, 치조 횡문근육종, 악성 횡문근양 종양, 그리고 전립선 암과 같은 암이다. 또다른 구체예에서, 상기 질환에는 연골무형성증이 포함된 왜소증 증후군, Crouzon 외골격 증후군, 연골형성저하증, Muenke 증후군, SADDAN (발달 지체 및 흑색가시세포증과 함께 심각한 연골형성부전), 치사성 이형성증, 그리고 편평척추 치사성 골격 이형성증이 포함한다. 또다른 구체예에서, 상기 암은 아교모세포종, 근육 침습성 방광 또는 신장암이다.
또다른 구체예에서, 본 공개내용의 화합물, 예로써, 화학식 (III), (I') 또는 (I) (그리고 본 명세서에서 설명된 이의 임의의 구체예들) 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염은 과도한 FGF23 및 염색체우성 저인산혈성 구루병 (ADHR), 염색체열 저인산혈성 구루병 (ARHR), X-연계된 저인산혈성 구루병 (XLH)의 결과로써 저인산염혈증, 종양 유도된 골연화증 (TIO), 신장 이식, 표피성 모반 증후군, 골발육이상 형성장애, 그리고 McCune-Albright 증후군의 치료에 유용하다.
네번째 측면에서, 본 공개내용은 약물로써 사용하기 위한 본 공개내용의 화합물, 예로써, 화학식 (III), (I') 또는 (I) (또는 본 명세서에서 공개된 이들의 임의의 구체예들) 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에 관계한다. 한 구체예에서, 본 공개내용의 화합물, 예로써, 화학식 (III), (I') 또는 (I) (그리고 본 명세서에서 설명된 이의 임의의 구체예들) 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막암, 위암, 자궁경부암, 횡문근육종, 편평 세포 폐암, 폐 선암이 포함된 폐암, 신장 세포 암종, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장암, 간세포암종, 두경부 편평세포 암종, 담관상피암종, 신경교종, 담관암종, 8,11 골증식성 증후군, FGFR 전위/융합과 관련된 골증식성 장애, 치조 횡문근육종, 악성 횡문근양 종양, 그리고 전립선 암과 같은 암의 치료에 유용하다. 또다른 구체예에서, 본 공개내용의 화합물, 예로써, 화학식 (III), (I') 또는 (I) (그리고 본 명세서에서 설명된 이의 임의의 구체예들) 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염은 연골무형성증이 포함된 왜소증 증후군, Crouzon 외골격 증후군, 연골형성저하증, Muenke 증후군, SADDAN (발달 지체 및 흑색가시세포증과 함께 심각한 연골형성부전), 치사성 이형성증, 그리고 편평척추 치사성 골격 이형성증의 치료에 유용하다. 또다른 구체예에서, 본 공개내용의 화합물, 예로써, 화학식 (III), (I') 또는 (I) (그리고 본 명세서에서 설명된 이의 임의의 구체예들) 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염은 과도한 FGF23 및 염색체우성 저인산혈성 구루병 (ADHR), 염색체열 저인산혈성 구루병 (ARHR), X-연계된 저인산혈성 구루병 (XLH)의 결과로써 저인산염혈증, 종양 유도된 골연화증 (TIO), 신장 이식, 표피성 모반 증후군, 골발육이상 형성장애, 그리고 McCune-Albright 증후군의 치료에 유용하다.
다섯번째 측면에서, 환자에서 FGFR의 활성이 질환의 병리 및/또는 증상의 원인이 되는 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 본 공개내용의 화합물, 예로써, 화학식 (III), (I') 또는 (I) 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 (그리고 본 명세서에서 공개된 이들의 임의의 구체예들)의 용도를 제공한다. 한 구체예에서 상상기 질환은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막암, 위암, 자궁경부암, 횡문근육종, 편평 세포 폐암, 폐 선암이 포함된 폐암, 신장 세포 암종, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장암, 간세포암종, 두경부 편평세포 암종, 담관상피암종, 신경교종, 담관암종, 8,11 골증식성 증후군, FGFR 전위/융합과 관련된 골증식성 장애, 치조 횡문근육종, 악성 횡문근양 종양, 그리고 전립선 암과 같은 암이다. 또다른 구체예에서, 상기 질환에는 연골무형성증이 포함된 왜소증 증후군, Crouzon 외골격 증후군, 연골형성저하증, Muenke 증후군, SADDAN (발달 지체 및 흑색가시세포증과 함께 심각한 연골형성부전), 치사성 이형성증, 그리고 편평척추 치사성 골격 이형성증이 포함한다. 또다른 구체예에서, 상기 질환은 염색체우성 저인산혈성 구루병 (ADHR), 염색체열 저인산혈성 구루병 (ARHR), X-연계된 저인산혈성 구루병 (XLH)으로 인한 저인산염혈증, 종양 유도된 골연화증 (TIO), 신장 이식, 표피성 모반 증후군, 골발육이상 형성장애, 그리고 McCune-Albright 증후이다.
암의 치료와 관련된 전술한 측면들증 임의의 것에 있어서, 최소한 한 가지 추가적인 항암 물질, 이를 테면 EGFR 저해제 게피티니브(gefitinib), 에르로티니브(erlotinib), 아파티니브(afatinib), 이코티니브(icotinib), 네라티니브(neratinib), 로씨레티니브(rociletinib), 쎄투시마브(cetuximab), 파니투무마브(panitumumab), 잘루투무마브(zalutumumab), 니모투주마브(nimotuzumab), 또는 마투주마브(matuzumab)와 복합하여, 본 공개내용의 화합물, 예로써, 화학식 (III), (I') 또는 (I) 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 (또는 본 명세서에서 공개된 이들의 임의의 구체예들)을 투여하는 것이 포함된 추가 구체예들이 있다. 또다른 구체예에서, 본 공개내용의 화합물, 예로써, 화학식 (III), (I') 또는 (I) (그리고 본 명세서에서 설명된 이의 임의의 구체예들) 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염은 라파티니브(lapatinib), 트라스투주마브(trastuzumab), 그리고 페르투주마브(pertuzumab)가 포함된 HER2/neu 저해제와 복합되어, 투여된다. 또다른 구체예에서, 본 공개내용의 화합물, 예로써, 화학식 (III), (I') 또는 (I) (그리고 본 명세서에서 설명된 이의 임의의 구체예들) 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염은 이델라리시브(idelalisib), 부파릴시브(buparlisib), BYL719, 그리고 LY3023414가 포함된 PI3k/mTOR 저해제와 복합되어, 투여된다. 복합 요법이 이용될 때, 상기 물질들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
여섯번째 측면에서, 화학식 (II)의 중간생성물이 제공된다:
Figure pct00046
여기에서:
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬술포닐, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
R1은 수소, 할로, 알킬, 또는 시클로알킬이며;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 상기 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 페닐, 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고);
(i) Q는 알킬렌이며; 그리고
X'는 화학식 (a'), (b'), 또는 (c')의 군이며:
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
여기에서:
고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
고리 C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로 헤테로시클로아미노이며, 여기에서 전술한 (a'), (b'), 그리고 (c') 고리에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(ii) Q는 헤테로알킬렌이며, 그리고
X'는 화학식 (d') 또는 (e')의 군이며:
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
여기에서:
Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(iii) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
X'는 화학식 (f') 또는 (g')의 군이며:
Figure pct00051
또는
Figure pct00052
여기에서:
Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
Rb는 수소 또는 알킬이며; 및/또는 이의 염이며;
단서조항으로써: (1) (i) Ar1은 페닐렌 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이거나, 또는 (ii) Ar2는 페닐렌, 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 피페리딘-1-일이거나 또는 (iii) 고리 C는 피페리디닐인 경우, 그러면 피페리디닐 고리에서 Q와 -NHRb는 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (2) 고리 D 또는 E가 피페리디닐인 경우, 그러면 피페리디닐 고리에서 Q와 NH 군은 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (3) 고리 D 또는 E가 피페라지닐인 경우, 그러면 피페라지닐 고리에서 Q와 NH 군은 서로에 대해 파라가 되며; 그리고 (4) 고리 C, D, 또는 E가 피롤리디닐 또는 아제티디닐인 경우, 그러면 피롤리디닐과 아제티디닐 고리에서 Q와 NH 군은 서로에 대해 (1,3)이 된다.
여섯번째 측면의 한 구체예에서, R1, R2, Ar, Q, 그리고 X'는 하기 구체예 A에서, B, C, D, E, F, G, 그리고 H에서 정의된 바와 같고, 본 명세서에서 포함된 군들이며, 단, X에서 Y-CH=CRcRd는 수소로 대체된다. 여섯번째 측면의 또다른 구체예에서, -Q-X'는 3-피페라진-1-일프로필이다. 여섯번째 측면의 여전히 또다른 구체예에서, R1은 수소이며, R2는 수소, 알킬, 아실, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 알콕시알킬, (바람직하게는 R2는 수소, 메틸, 메틸카르보닐, 메톡시에틸옥시에틸, 또는 -*CH(CH3)CH2-OCH3이며, 이때 *C에서 입체화학은 (R) 또는 (S))이며, Ar은 2-클로로-3,5-디메톡시페닐 또는 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐이며, 그리고 -Q-X'는
Figure pct00053
, 또는
Figure pct00054
이다. 바람직하게는, -Q-X'는,
Figure pct00055
, 또는
Figure pct00056
이다.
일곱번째 측면에서, 화학식 (IA)의 화합물을 만드는 공정이 제공된다:
Figure pct00057
이때 Ar, R1, R2, Q, 그리고 X는 상기 화학식 (IA)의 화합물에서 정의된 바와 같고, 상기 방법은 다음을 포함한다:
화학식 (II)의 화합물과:
Figure pct00058
이때 R1은 수소, 알킬, 또는 할로이며, Ar, R2, Q, 그리고 X'는 상기 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 바와 같고;
(i) 화학식 RcRdC=CHYLG 또는 RcC=CYLG과 아실화 반응 조건하에서 반응시키고, 이때 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며, Rc와 Rd는 상기의 화학식 (IA)에서 정의된 바와 같고, 그리고 LG는 이탈기(leaving group)이며; 또는
(ii) 화학식 RcRdC=CHCOOH의 화합물과 아미노산 반응 조건에서 반응시키고;
(iii) 단계 (i) 또는 (ii)에서 획득된 화학식 (IA)의 화합물을 임의선택적으로 산 추가 염으로 전환시키고; 또는
(iv) 단계 (i) 또는 (ii)에서 획득된 화학식 (IA)의 화합물을 임의선택적으로 자유 염기로 전환시킨다.
일곱번째 한 구체예에서, 이 공정은 화학식 (IA)의 화합물을 만드는 것에 관계하며, 이때 R2는 수소, 알킬, 아실, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 알콕시알킬, (바람직하게는 R2는 수소, 메틸, 메틸카르보닐, 메톡시에틸옥시에틸, 또는 -*CH(CH3)CH2-OCH3이며, 이때 *C에서 입체화학은 (R) 또는 (S))이며, Ar은 2-클로로-3,5-디메톡시페닐 또는 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐이며, -Q-X'는,
Figure pct00059
, 또는
Figure pct00060
이다. 바람직하게는, -Q-X'는
Figure pct00061
, 또는
Figure pct00062
이며, Y는 O이며, 그리고 Rc와 Rd는 수소이며; 상기 공정은 다음을 포함한다:
화학식 (II)의 화합물, 이때 R2는 수소, 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 알콕시알킬, (바람직하게는 R2는 수소, 메틸, 아세틸, 메톡시카르보닐, 메톡시에틸옥시에틸, 또는 -*CH(CH3)CH2-OCH3이며, 이때 *C에서 입체화학은 (R) 또는 (S))이며, Ar은 2-클로로-3,5-디메톡시페닐 또는 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐이며, 그리고 -Q-X'는
Figure pct00063
, 또는
Figure pct00064
이며; 바람직하게는
Figure pct00065
, 또는
Figure pct00066
이며;
(i) 화학식 CH2=CHCOLG의 화합물과 아실화 반응 조건하에 반응시키고, 이때 LG는 이탈기이며; 또는
(ii) 화학식 CH2=CHCOOH의 화합물과 아미노산 반응 조건하에 반응시키고;
(iii) 임의선택적으로 단계 (i) 또는 (ii)에서 획득된 화합물을 산 추가 염으로 전환시키고; 또는
(iv) 임의선택적으로 단계 (i) 또는 (ii)에서 획득된 화합물을 자유 염기로 전환시킨다.
일곱번째 측면의 또다른 구체예와 본 명세서의 구체예들에서, LG는 할로, 바람직하게는 클로로이다.
여덟번째 측면에서, 화학식 (IIA)의 중간생성물이 제공된다:
Figure pct00067
여기에서:
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬술포닐, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
R1은 수소, 할로, 알킬, 또는 시클로알킬이며;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 상기 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 페닐, 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고);
(i) Q는 알킬렌이며; 그리고
X'는 화학식 (h')의 군이 되며:
Figure pct00068
여기에서:
고리 K 및 L은 독립적으로 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐이며;
각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(ii) Q는 아미노헤테로알킬렌이며, 그리고
X'는 화학식 (d') 또는 (e')의 군이며:
Figure pct00069
또는
Figure pct00070
여기에서:
Ar1은 페닐렌 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
고리 D는 헤테로시클로아미노이며;
R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
및/또는 이의 염이며; 그리고
Rb는 수소 또는 알킬이며;
단서조항으로써: (1) (i) Ar1은 페닐렌 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌인 경우, 그러면 Q와 -NHRb는 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (2) 고리 D는 피페리디닐인 경우, 그러면 피페리디닐 고리에서 Q와 NH 군은 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (3) 고리 D는 피페라지닐인 경우, 그러면 피페라지닐 고리에서 Q와 NH 군은 서로에 대해 파라가 되며; 그리고 (4) 고리 D는 피롤리디닐 또는 아제티디닐이며, 그러면 피롤리디닐과 아제티디닐 고리에서 Q와 NH 군은 서로에 대해 (1,3)이 된다.
일곱번째의 한 구체예에서, R1, R2, Ar, Q, 그리고 X'는 하기 구체예들 (Mb-(Mi)에서 정의된 바와 같다.
합성 예시 번호 61과 80의 화합물들에 대하여 생물학적 실시예 4에서 설명된 바와 같이 실행된 SNU-16 인간 위암 암종 이종이식편 모델에서 종양 성장 저해는 각각 도면 1과 2에 나타낸다.
합성 예시 번호 14와 38의 화합물들에 대하여 생물학적 실시예 4에서 설명된 바와 같이, SNU-16 이종이식편 모델에서 pFGFR 저해는 도 3에 나타낸다.
정의
다른 언급이 없는 한, 명세서 및 청구범위에서 이용된 다음의 용어들은 본 출원의 목적을 위하여 이용되며, 다음의 의미를 가진다:
"알킬"은 하나 내지 6개의 탄소의 선형 포화된 단가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개 탄소 원자의 분기된 단가(monovalent) 탄화수소, 예로써, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 펜틸, 그리고 이와 유사한 것들을 의미한다.
"알킬렌"은 다른 언급이 없는 한, 하나 내지 6개 탄소 원자의 선형 포화된 이가(divalent) 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개 탄소 원자의 분기된 포화된 이가 탄화수소 라디칼, 예로써, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 그리고 이와 유사한 것들을 의미한다.
"알키닐"은 3중 결합이 포함된, 2개 내지 6개 탄소 원자의 선형 단가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개 탄소 원자의 분기된 단가 탄화수소 라디칼, 예로써, 프로피닐, 부티닐, 그리고 이와 유사한 것들을 의미한다.
"알킬티오"는 -SR 라디칼이며, 이때 R은 상기에서 정의한 바와 같이, 알킬이며, 예로써, 메틸티오, 에틸티오, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"알킬술포닐"은 -SO2R 라디칼이며, 이때 R은 상기에서 정의한 바와 같이, 알킬이며, 예로써, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"아미노"는 -NH2이다.
"알킬아미노"는 -NHR 라디칼이며, 이때 R은 상기에서 정의한 바와 같이, 알킬이며, 예로써, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 또는 2-프로필아미노, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"아미노알킬"은 -NR'R"로 치환된, 하나 내지 여섯개의 탄소 원자의 선형 단가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개 탄소의 분기된 단가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이때 R' 및 R"은 상기에서 정의된 바와 같이, 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 예로써, 아미노메틸, 아미노에틸, 메틸아미노메틸, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"알콕시"란 -OR 라디칼이며, 이때 R은 상기에서 정의한 바와 같이, 알킬이며, 예로써, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 2-프로폭시, n-, 이소-, 또는 tert-부톡시, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"알콕시알킬"은 상기에서 정의된 바와 같이, 최소한 한 가지 알콕시 군, 이를 테면 하나 또는 두개의 알콕시 군으로 치환된 하나 내지 6개 탄소 원자의 선형 단가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개 탄소의 분기된 단가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예로써, 2-메톡시에틸, 1-, 2-, 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"알콕시알킬옥시알킬"이란 -알킬렌-(O)R 라디칼을 의미하며, 이때 R은 상기에서 정의된 바와 같이 알콕시알킬이며, 예로써, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에톡시에틸, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"알콕시알킬옥시"는 -(O)R 라디칼이며, 이때 R은 상기에서 정의된 바와 같이 알콕시알킬이며, 예로써, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)OR 라디칼이며, 이때 R은 상기에서 정의한 바와 같이, 알킬이며, 예로써, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"아실"은 -C(O)R 라디칼이며, 이때 R은 상기에서 정의한 바와 같이, 알킬이며, 예로써, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"아실아미노"는 -NHC(O)R 라디칼이며, 이때 R은 상기에서 정의한 바와 같이, 알킬이며, 예로써, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"아랄킬"은　 -(알킬렌)-R 라디칼이며, 이때 R는 상기에서 정의된 바와 같이 아릴이며, 예로써, 벤질, 펜에틸, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 원자의 단가 일환 또는 이환 방향족 탄화수소 예로써, 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"아자 가교된 헤테로시클로아미노"란 2개 또는 그 이상의 공통 원자와 함께, 7 내지 10개 고리 원자를 보유한 포화된 이환 고리, 이때 1, 2, 또는 3개 고리 원자는 N, O, 또는 S(O)n에서 선택된 헤테로 원자이며, 이때 n은 0 내지 2의 정수이며, 최소한 2개의 고리 원자가 N인 경우, 나머지 고리 원자는 C인, 예로써, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤일, 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘, 또는 데카히드로-2,6-나프티리딘, 그리고 이와 유사한 것들을 의미한다.
"아미노헤테로알킬렌"은 상기에서 정의한 바와 같은 알킬렌을 의미하며, 여기에서 알킬렌 쇄에서 하나의 탄소 원자는 -NRy-으로 대체되며, 이때 Ry는 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 -(알킬렌)-NRR' (이때 R은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 그리고 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 군으로 임의선택적으로 치환된 헤테로 시클일이며, 그리고 R'는 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이거나 또는 R와 R'는 이들이 부착된 질소원자와 함께, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성한다.
"가교된 헤테로시클로아미노"는 2개 또는 그 이상의 공통 원자와 함께, 7 내지 10개 고리 원자를 보유한 포화된 이환 고리, 이때 1, 2, 또는 3개 고리 원자는 N, O, 또는 S(O)n에서 선택된 헤테로 원자이며, 이때 n은 0 내지 2의 정수이며, 최소한 1개의 고리 원자가 N인 경우, 나머지 고리 원자는 C인, 예로써, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤일, 2-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 7-아자비시클로[4.2.0]옥탄, 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘, 또는 데카히드로-2,6-나프티리딘, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"시클로알킬"은 3개 내지 10개의 탄소 원자의 환형 포화된 단가 탄화수소, 예로써, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼이며, 이때 R은 상기에서 정의된 바와 같이 시클로알킬이며, 예로써, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"시클로알킬렌"은 다른 언급이 없는 한, 상기에서 정의된 바와 같이, 이가 시클로알킬이다.
"카르옥시"는 -COOH를 의미한다.
"디알킬아미노"는 -NRR' 라디칼을 의미하며, 이때 R과 R'는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬이며, 예로써, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"할로"는 플루오르, 클로로, 브롬, 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르 또는 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자, 이를 테면 1개 내지 5개의 할로겐 원자, 이를 테면 플로린 또는 클로린으로 치환된, 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하는데, 상이한 할로겐으로 치환된 것들, 예로써, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 상기 알킬이 오직 플루오르 만으로 치환된 경우, 본 출원에서 플루오르알킬로 지칭될 수 있다.
"할로알콕시"는 -OR 라디칼을 의미하는데, 이때 R은 상기에서 정의된 바와 같이, 할로알킬이며 예로써, -OCF3, -OCHF2, 그리고 이와 유사한 것들이다. R은 할로알킬이며, 이때 상기 알킬이 오직 플루오르 만으로 치환된 경우, 본 출원에서 플루오르알콕시로 지칭된다.
"히드록시알킬"은 1개 내지 6개의 탄소원자의 선형 단가 탄화수소 라디칼, 또는 하나 또는 두개의 히드록시 군으로 치환된, 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분기된 단가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 단서 조항으로 2개의 히드록시기가 존재할 때, 이들은 모두 동일 탄소 원자에 있지 않는다. 대표적인 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필, 바람직하게는 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 그리고 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
"헤테로시클일"이란 4 내지 8개의 고리 원자의 포화된 또는 불포화된 단가 일환기를 말하며, 이때 하나 또는 두 개의 고리 원자는 N, O, 또는 S(O)n에서 선택된 헤테로원자이며, 이때 n은 0 내지 2의 정수이고, 나머지 고리 원자는 C이다. 추가적으로, 상기 헤테로시클일 고리에서 하나 또는 구대의 고리 탄소 원자는 임의선택적으로 -CO-기로 대체될 수 있다. 좀더 구체적으로, 용어 헤테로시클일은 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 몰포리노, 피페라지노, 테트라히드로-피라닐, 티오몰포리노, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 상기 헤테로시클일 고리가 불포화상태인 경우, 상기 고리가 방향족이 아닌 조건으로, 상기 고리는 하나 또는 두 개의 이중 결합을 포함할 수 있다. 상기 헤테로시클일기가 최소한 한 개의 질소를 포함하는 경우, 헤테로시클로아미노로 또한 지칭될 수 있으며, 상기 헤테로시클일기의 부분집합이다.
"헤테로시클일알킬" 또는 "헤테로시클로알킬"이란 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미하며, 이때 R은 상기에서 정의된 바와 같이, 헤테로시클일 고리, 예로써, 테트라히드로퓨라닐메틸, 피페라지닐메틸, 몰포리닐에틸, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"헤테로시클일헤테로알킬"은 -(헤테로알킬렌)-R 라디칼을 말하며, 이때 R은 헤테로시클일 고리이며, 헤테로시클일과 헤테로알킬렌은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 예로써, 피페리딘-4-일옥시에틸, 아제티딘-3-일옥시에틸, 그리고 이와 유사한 것들이다.
"헤테로시클로아미노"란 4 내지 8개의 고리 원자의 포화된 또는 불포화된 단가 일환기를 말하며, 이때 하나 또는 두 개의고리 원자는 N, O, 또는 S(O)n로부터 선택된 헤테로원자이며, 이때 n은 0 내지 2의 정수이고, 상기 고리 원자의 최소한 한 가지가 N이라면, 나머지 고리원자는 C이다. 추가적으로, 상기 헤테로시클로아미노 고리에서 하나 또는 두개의 고리 탄소 원자는 임의선택적으로 -CO- 기로 대체될 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 상기 헤테로시클로아미노 고리는 알킬, 히드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 그리고 디알킬아미노에서 독립적으로 선택된, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"이란 다른 언급이 없는 한, 5 내지 10개의 고리 원자의 단가 일환 또는 이환 방향족 라디칼을 말하며, 이때 하나 또는 그 이상의, (한 구체예에서, 1, 2, 또는 3), 고리 원자는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 대표적인 예로는 피롤일, 티에닐, 티아졸일, 이미다졸일, 퓨라닐, 인돌일, 이소인돌일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸일, 테트라졸일, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"과 "아릴"은 상호 배타적이다. 상기 헤테로아릴 고리가 5- 또는 6개 고리 원자를 포함할 경우, 5-또는 6-구성부의 헤테로아릴로 또한 지칭된다.
"헤테로아릴렌"은 이가(divalent) 헤테로아릴 라디칼이다.
"헤테로아랄킬"이란 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미하며, 이때 R은 상기에서 정의된 바와 같이 헤테로아릴이며, 예로써, 피리디닐메틸, 그리고 이와 유사한 것들이다. 헤테로아랄킬에서 상기 헤테로아릴 고리가 5- 또는 6개 고리 원자를 포함할 때, 5-또는 6-구성부의 헤테로아랄킬로도 또한 지칭된다.
"헤테로알킬렌"은 상기에서 정의된 바와 같이 알킬렌을 말하며, 여기에서 알킬렌 쇄에서 1, 2, 또는 3개 탄소 원자는 독립적으로 -NR-, O, S, 그리고 SO2에서 선택된 헤테로원자로 대체되며, 이때 R은 상기에서 정의된 바와 같이, 수소 또는 알킬이며, 예로써, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-N(CH3)-, 그리고 이와 유사한 것들이다.
본 공개내용은 본 공개내용 (I)의 화합물들의 보호된 유도체들을 또한 포함한다. 예를 들면, 본 공개내용의 화합물들이 이를 테면 히드록시, 카르복시, 티올 또는 질소 원자(들)이 포함된 임의의 기를 포함할 경우, 이들 기들은 적절한 보호기로 보호될 수 있다. 적절한 보호기의 포괄적인 목록은 Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)에서 찾아볼 수 있으며, 이의 전체 명세서는 본 명세서에 참고자료에 편입된다. 본 공개내용의 화합물들의 보호된 유도체들은 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 공개내용은 본 공개내용의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 다형 및 중수소화된 형태를 또한 포함한다.
화합물의 "약학적으로 수용가능한 염"이란 부계 화합물의 약리학적으로 활성을 보유하고, 약학적으로 수용가능한 염을 의미한다. 이런 염들은 다음을 포함한다: 무기산, 이를 테면 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 그리고 이와 유사한 것들로 형성된 산 추가 염; 또는 유기산, 이를 테면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥사논산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤젠산, 시나민산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 글루코펩타논산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 제3의 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루코닌산, 글루타민산, 히드록시나프토인산, 살리실산, 스테아린산, 뮤코닌산, 그리고 이와 유사한 것들로 형성된 산 추가 염; 또는 부계 화합물에 있는 산성 양성자가 금속이온, 예로써, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체된 경우; 또는 유기 염기, 이를 테면 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 그리고 이와 유사한 것들과 함께 조성된 경우, 형성된 염. 상기 약학적으로 수용가능한 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 적합한 약학적으로 수용가능한 염에 대한 추가 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985에서 찾아볼 수 있으며, 이것은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
본 공개내용의 화합물은 비대칭 중심을 보유할 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자가 포함된 본 공개내용의 화합물은 광학적으로 활성 또는 라셈체 형태로 단리될 수 있다. 이를 테면, 물질들의 해상도에 의해 어떻게 광학적으로 활성 형태를 준비하는지에 대해서는 당분야에 잘 공지되어 있다. 모든 키랄 형태, 부분입체이성질체 형태, 키랄 또는 부분입체이성질체 형태의 모든 혼합물, 그리고 라셈체 형태는 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 명시적으로 표시되지 않는 한, 본 공개내용의 범위 안에 있다. 화합물이 (R) 입체이성체로 표시된 경우, 가령, 불순물로써 대응하는 (S) 입체이성체를 포함할 수 있는데, 가령, 약 5% 미만, 바람직하게는 2% wt의 (S) 입체이성체를 포함할 수 있고, 그러면 이것은 R 및 S 이성질체의 혼합물로 표시되며, 이 혼합물에서 R 또는 S 이성질체의 양은 약 5% 이상, 바람직하게는 2% w/w가 된다는 것을 당업자는 또한 인지할 것이다.
본 공개내용의 특정 혼합물은 호변체 및/또는 기하학적 이성체로 존재할 수 있다. 모든 가능한 호변체 및 시스(cis) 및 트란스(trans) 이성질체, 개별적인 형태 및 이의 혼합물은 본 공개내용의 범위 안에 있다. 추가적으로, 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 알킬은 비록 오직 일부만 실시예로 제시되었지만, 전술한 알킬기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 더욱이, 환형 기, 이를 테면 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클일이 치환된 경우, 비록 오직 일부만 실시예로 제시되었지만, 이들은 모든 가능한 위치 이성질체를 포함한다. 더욱이, 본 공개내용의 화합물의 모든 수화물은 본 공개내용의 범위 안에 있다.
"옥소" 또는 "카르보닐"은 =(O) 기를 의미한다.
"임의선택적으로 치환된 아릴"은 알킬, 히드록실, 시클로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환된, 상기에서 정의된 바와 같은 아릴을 의미한다.
"임의선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 히드록실, 시클로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환된, 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다.
"임의선택적으로 치환된 헤테로시클일"은 알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 히드록실, 시클로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환된, 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로시클일을 의미한다.
"선택적" 또는 "임의선택적으로"라는 의미는 후속적으로 설명된 사건 또는 환경이 일어날 수 있지만, 반드시 그런 것은 아니며, 그리고 이 설명에는 상기 사건 또는 환경이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다는 의미다. 예를 들면, "알킬로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일기"란 상기 알킬이 존재할 수 있지만, 반드시 그런 것은 아니며, 이때 상기 헤테로시클일기가 알킬기로 치환된 상태와, 상기 헤테로시클일기가 알킬로 치환되지 않은 상태를 포함한다.
"약학적으로 수용가능한 운반체 또는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않는 것이 아닌, 약학 조성물을 제조하는데 유용한 운반체 또는 부형제를 의미하며, 그리고 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 수용가능한 운반체 또는 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구범위에 이용된 바와 같이, "약학적으로 수용가능한 운반체/부형제"는 이러한 하나의 부형제보다는 하나 및 그 이상의 부형제를 포함한다.
"페닐렌"은 이가 페닐기를 말한다.
"치환된 알킬"이란 본 명세서에서 정의된 바와 같이 히드록시, 알콕시, 또는 -NRR'에서 선택된 1, 2, 또는 3개 치환제로 치환된 알킬기를 말하며 (이때 R은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 그리고 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로시클일이며, 그리고 R'는 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이거나, 또는 R과 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로시클로아미노를 형성하며, 이때 이는 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된, 1, 2 또는 3개의 기로 임의선택적으로 치환된다.
"치환된 알킬렌"이란 본 명세서에서 정의된 바와 같이 히드록시, 알콕시, 알콕시알킬옥시, 또는 -NRR'로 치환된 알킬렌기를 의미하며, (이때 R은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 그리고 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로시클일이며, 그리고 R'는 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이거나, 또는 R과 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로시클로아미노를 형성하며, 이때 이는 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된, 1, 2 또는 3개의 기로 임의선택적으로 치환된다.
"치환된 헤테로알킬렌"이란 본 명세서에서 정의된 바와 같이 히드록시, 알콕시, 알콕시알킬옥시, 또는 -NRR'으로 치환된 헤테로알킬렌 또는 기를 의미하며 (이때 R은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 그리고 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 기로 임의적으로 치환된 헤테로시클일이며, 그리고 R'는 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이거나, 또는 R과 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로시클로아미노를 형성하며, 이때 이는 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된, 1, 2 또는 3개의 기로 임의선택적으로 치환된다.
"스피로헤테로시클로아미노"란 6 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화된 이환 고리를 의미하며, 이때 1, 2, 또는 3개 고리 원자는 N, O, 또는 S(O)n에서 선택된 헤테로원자이며, 이때 n은 0 내지 2의 정수이며, 최소한 한 가지 고리 원자가 N인 경우, 나머지 고리원자는 C이며, 그리고 상기 고리는 오직 하나의 원자를 통하여 연결되며, 상기 연결 원자는 소위 스피로원자, 대부분 제4 탄소 ("스피로 탄소")로 불린다. 대표적인 예로는 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄, 2-아자스피로[3.4]옥탄, 2-아자스피로[3.5]노난, 2,7-디아자스피로[4.4]노난, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
"아자 스피로헤테로시클로아미노"란 6 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화된 이환 고리를 의미하며, 이때 1, 2, 또는 3개 고리 원자는 N, O, 또는 S(O)n에서 선택된 헤테로원자이며, 이때 n은 0 내지 2의 정수이며, 최소한 두 개의 고리 원자가 N인 경우, 나머지 고리원자는 C이며, 그리고 상기 고리는 오직 하나의 원자를 통하여 연결되며, 상기 연결 원자는 소위 스피로원자, 대부분 제4 탄소 ("스피로 탄소")로 불린다.
질환의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다:
(1) 상기 질환을 예방하는, 가령, 상기 질환에 노출되거나 취약하지만, 아직 상기 질환의 증상을 경험하지 않거나, 또는 증상을 나타내지 않는 포유류에서 상기 질환의 임상적 증상이 발생되지 않도록 하며;
(2) 상기 질환을 저해시키는, 가령, 상기 질환 또는 이의 임상적 증상의 발생을 억제 또는 감소시키고; 또는
(3) 상기 질환을 완화시키는, 가령, 상기 질환 또는 이의 임상적 증상을 퇴행시킨다.
"치료요법적으로 효과량"이란 본 공개내용의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이 질환을 치료하기 위하여 환자에게 투여될 때, 상기 질환의 이러한 치료하는데 충분한 양을 말한다. 상기 "치료요법적으로 효과량"은 화합물, 상기 질환 및 이의 심각성 및 치료될 포유류의 연령, 성별, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
구체예들 :
구체예 AA
구체예 AA에서, 상기 요약에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들이며, 이때 J는 CH이다.
구체예 A
구체예 A에서, 화합물들중 하나의 군에서, 구체예 AA 에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 그리고 제1 측면(가령, 상기 요약에서)에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들이며, 이때 R1은 수소이다. 구체예 A에서, 화합물들의 또다른 군에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 그리고 제1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들이며, 이때 R1은 시클로프로필이다. 구체예 A에서, 화합물들의 또다른 군에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 그리고 제1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들이며, 이때 R1은 메틸이다. 구체예 A에서, 화합물들의 또다른 군에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 그리고 제1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들이며, 이때 R1은 클로로 또는 플루오르이다.
구체예 B
구체예 B에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 요약의 제1측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 및/또는 구체예 A에서 정의된 바와 같은 화합물들의 군 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들이며, 이때 Ar은 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 치환체로 임의선택적으로 치환된 페닐이다. 명확성을 목적으로, 구체예 B는 10개 군의 화합물들을 포함하는데 (각 군의 화합물들은 해당 군에 포함된 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염들을 포함한다); 제 1 군은 구체예 AA에서 공개된 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염으로 구성되며, 제 2 군은 요약의 제1측면에서 공개된 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염으로 구성되며, 그리고 나머지 8개 군의 화합물들은 구체예 A에서 공개된 것들과 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 (구체예 A에서 상이한 R1 군, 가령, 오직 수소 또는 오직 메틸 또는 오직 클로로 또는 플루오르, 또는 오직 시클로알킬을 가진 각 군의 화합물들은 별개 군이다)들이다. 하기 각 구체예들에서 화합물들의 군의 숫자를 결정할 때 동일한 분석이 적용된다.
(Bi) 구체예 B의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 한 군에서, Ar은 메틸, 알콕시, 히드록시, 클로로, 플루오르, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환된 페닐 고리다.
(Bii) 구체예 B의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 또다른 군에서, Ar은 3-메톡시페닐, 2-할로-3-메톡시페닐, 2-할로-5-메톡시페닐, 2-할로-3,5-디메톡시페닐, 2,6-디할로-3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-할로페닐, 또는 2,6-디할로페닐이다. 화합물들의 이들 군 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 하나의 군에서, Ar은 2-할로-3,5-디메톡시페닐, 2,6-디할로-3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 또는 2-할로페닐이다.
(Biii) 구체예 B의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, Ar은 2-할로-3,5-디메톡시페닐 또는 2,6-디할로-3,5-디메톡시페닐이다. 구체예 B의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, Ar은 2-할로-3,5-디메톡시페닐이다.
(Biv) 구체예 B의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, Ar은 2,6-디할로-3,5-디메톡시페닐이다.
구체예 B에 포함된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에 그리고 여기에 포함된 군들, 가령, 상기 (Bi)-(Biv)에서, 이때 Ar은 할로 기로 치환된 페닐 (예로써, 2-할로-3,5-디메톡시페닐 또는 2,6-디할로-3,5-디메톡시-페닐)이며, 화합물들의 한 군에서, 할로는 플루오르이다.
구체예 B에 포함된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에 여기에 포함된 군들 가령, 상기 (Bi)-(Biv)에서, 이때 Ar은 할로 기로 치환된 페닐 (예로써, 2-할로-3,5-디메톡시페닐 또는 2,6-디할로-3,5-디메톡시-페닐)이며, 화합물들 및/또는 이의 염들의 또다른 군에서, 할로는 클로로이다.
구체예 C
구체예 C에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 제 1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 및/또는 구체예 A에서 화합물들의 군들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들에서 Ar은 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 (이를 테면 피리디닐 또는 티에닐) 고리인 것들이다.
(Ci) 구체예 C의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 하나의 군에서, Ar은 메틸, 알콕시, 히드록시, 클로로, 플루오르, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 (이를 테면 피리디닐 또는 티에닐) 고리다.
구체예 D
구체예 D에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 제 1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 구체예 A, B, 및/또는 C의 화합물들의 군 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 그리고 구체예 A, B, 그리고 C의 각 군에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들에서, 여기에서:
(i) Q는 알킬렌이며; 그리고
X는 화학식 (a), (b), 또는 (c)의 군이며:
Figure pct00071
또는
여기에서:
고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
고리 C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로 헤테로시클로아미노이며;
각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(ii) Q는 헤테로알킬렌이며, 그리고
X는 화학식 (d) 또는 (e)의 군이며:
Figure pct00073
또는
Figure pct00074
여기에서:
Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(iii) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
X는 화학식 (f) 또는 (g)의 군이며:
Figure pct00075
또는
Figure pct00076
여기에서:
Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며;
각 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Rb는 수소 또는 알킬이며;
각 Rc는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; 그리고
각 Rd는 수소 또는 알킬이며; 또는
각 Rd와 Y기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
Figure pct00077
을 제공할 수 있다.
구체예 E
구체예 E에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 제 1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 구체예 A, B, C, 및/또는 D의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들, 그리고 구체예 A, B, C, 및/또는 D의 각 군에 포함된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들에서, 여기에서 Q는 알킬렌이다. 이들 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, Q는 에틸렌 또는 프로필렌이다. 이들 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 또다른 군에서, Q는 에틸렌이다. 이들 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, Q는 n-프로필렌이다.
(Ei) (E)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들과, 이 안에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, X는 화학식 (a)의 군이다. (Ei)의 군들에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, 화학식
Figure pct00078
의 -Q-X에서
Figure pct00079
는 다음과 같다:
Figure pct00080
Figure pct00081
, 또는
Figure pct00082
(Ei)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, 화학식
Figure pct00083
의 -Q-X 에서
Figure pct00084
는 다음과 같다
Figure pct00085
(Eii) (E)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 그리고 이 안에 포함된 화합물들 및/또는 이의 염의 군들 안에서, 화합물들의 또다른 군에서, X는 화학식 (b)의 군이다. (Eii)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, 고리 B는 가교된 헤테로시클로아미노이다. (Eii)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 또다른 군에서, 고리 B는 스피로 헤테로시클로아미노이다. (Eii)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서 화학식
Figure pct00086
의 -Q-X에서
Figure pct00087
은 다음과 같다:
Figure pct00088
(Eiii) (E)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 안에서 그리고 이에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, X는 화학식 (c)의 군이다. (Eiii)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, 고리 C는 피페리딘-1-일이며, 이때 탄소에 부착된 -NRb-Y-CH=CRcRd는 피페리디닐 고리 질소에 대하여 메타 또는 파라이다. (Eiii)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 또다른 군에서, 화학식
Figure pct00089
의 -Q-X에서
Figure pct00090
는 다음과 같다:
Figure pct00091
Figure pct00092
또는
Figure pct00093
바람직하게는, -QX에서
Figure pct00094
는 다음과 같다:
Figure pct00095
또는
Figure pct00096
(Eiii)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서 Rb는 수소다.
(Eiv) (E)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 및 이에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 여전히 또다른 군에서, X는 화학식 (c)의 고리이며, 이때 고리 C는 가교된 헤테로시클로아미노이다.
(Ev) (E)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에서 그리고 이에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서 X는 화학식 (c)의 고리이며, 이때 고리 C는 스피로 헤테로시클로아미노이다.
구체예 F
구체예 F에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 제 1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 구체예 A, B, C 및/또는 (D)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 그리고 구체예 A, B, C 및/또는 (D)의 각 군들 안에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들에서 Q는 헤테로알킬렌이다. 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 이들 군 안에, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, Q는 -(CH2)2-O-, -(CH2)2-S-, 또는 -(CH2)2-NH-이다. 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 이들 군 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 또다른 군에서, Q는 -(CH2)2-NH-이다. 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 이들 군 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서 Q는 -(CH2)2-O-이다. 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 이들 군 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서 Q는 -(CH2)2-N(알킬)-이다.
(Fi) (F)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에 그리고 이에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, X는 화학식 (d)의 군이다. (Fi)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군안에, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, Ar1은 페닐렌 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌 고리다. (Fi)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 또다른 군에서, Ar1은 페닐렌이다. (Fi)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, Ar1은 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌 고리다. (Fi)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, Ar1은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸일, 티에닐, 옥사졸일, 또는 이미다졸일이다. (Fi)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, 화학식
Figure pct00097
의 -Q-X 에서
Figure pct00098
은 다음과 같다:
Figure pct00099
.
바람직하게는,
Figure pct00100
이다.
(Fi)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 그리고 이에 포함된 화합물들 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, Rb는 수소다.
(Fii) (F)의 화합물들의 군들 안에, 그리고 이에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 또다른 군에서, X는 화학식 (e)의 군이며, 바람직하게는 (e)는 이때 고리 D는 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다. (Fii)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 그리고 여기에 포함된 군들에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, 화학식
Figure pct00101
의 -Q-X에서
Figure pct00102
는 다음과 같다:
Figure pct00103
(Fii)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 및 여기에 포함된 군들에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, 화학식
Figure pct00104
의 -Q-X에서
Figure pct00105
는 다음과 같다:
Figure pct00106
(Fii)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 그리고 여기에 포함된 군들에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 또다른 군에서, 화학식
Figure pct00107
의 -Q-X에서
Figure pct00108
는 다음과 같다
Figure pct00109
(Fii)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들, 그리고 여기에 포함된 군들에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 또다른 군에서, 화학식
Figure pct00110
의 Q-X에서
Figure pct00111
는
Figure pct00112
또는
Figure pct00113
이며, 바람직하게는
Figure pct00114
이다. 바람직하게는,
Figure pct00115
이다.
(Fiii) (F)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 그리고 이에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 또다른 군에서, X는 화학식 (e)의 군이며, 이때 고리 D는 가교된- 또는 스피로- 헤테로시클로아미노이다.
구체예 G
구체예 G, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 제 1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 구체예 A, B, C, 및/또는 D의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군, 그리고 구체예 A, B, C 또는 D의 각 군 안에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들에서, 여기에서 Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이다. 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 이들 군 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 하나의 군에서, Q는 -(CH2)-시클로프로필렌-(CH2)-이다.
(Gi) (G)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 그리고 이에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, X는 화학식 (f)의 군이다. (Gi)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, Ar2은 페닐렌 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌 고리다. (Gi)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 또다른 군에서, Ar2는 페닐렌이다. (Gi)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, Ar2는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌 고리다.
(Gi)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, Ar2는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸일, 티에닐, 옥사졸일, 또는 이미다졸일이다.
(Gi)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서 화학식
Figure pct00116
의 -Q-X에서
Figure pct00117
는 다음과 같고:
Figure pct00118
또는
Figure pct00119
이때 Rb는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소다.
(Gii) (G)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 그리고 이에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 하나의 군에서, X는 화학식 (g)의 군이며, 이때 고리 E는 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다. (Gii)의 군들 안에, 화학식
Figure pct00120
의 -Q-X에서
Figure pct00121
는 다음과 같다:
Figure pct00122
, 또는
Figure pct00123
.
구체예 H
구체예 H에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 제 1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 구체예 A, B, C, D, E, F, 및/또는 G의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들, 그리고 구체예 A, B, C, D, E, F, 및/또는 G의 각 군 안에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들에서, 여기에서 R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 상기 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고)이다. 구체예 H에서의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 염의 하나의 군에서, R2는 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리, 페닐 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 2개의 치환체들은 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 제 3개의 치환체는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이다)이다.
(Hi) H의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안게 그리고 여기에 포함된 화합물들 및/또는 이의 염의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, R2는 알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다)이다.
(Hi)의 화합물들 및/또는 이의 염의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 하나의 군에서, R2는 알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다)이다.
(Hii) H의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 그리고 여기에 포함된 화합물들 및/또는 이의 염의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, R2는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
(Hiii) H의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 그리고 여기에 포함된 화합물들 및/또는 이의 염의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, R2는 시클로알킬알킬, 바람직하게는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 또는 시클로펜틸메틸이다.
(Hiv) H의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 그리고 여기에 포함된 화합물들 및/또는 이의 염의 군들 안에, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, R2는 히드록시알킬이며, 바람직하게는 R2는 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시부틸이며, 더욱 바람직하게는 R2는 2-히드록시에틸 또는 2-히드록시-2-메틸프로필이다.
(Hv) H의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들과, 여기에 포함된 화합물들 및/또는 이의 염의 군들 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, R2는 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 바람직하게는 R2는 테트라히드로퓨란-3-일메틸, 테트라히드로피란-4-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 피페라진-4-에틸, 또는 몰포린-4-일에틸이며, 여기에서 상기 군에서 몰포린-4-일, 피페라지닐 및 피페리디닐 고리는 알킬, 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 더욱 바람직하게는 R2는 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 2-몰포린-4-일에틸, 테트라히드로퓨란-3-일메틸, 테트라히드로피란-4-일메틸 또는 2-(1-메틸피페라진-4-일)에틸이다.
(Hvi) H의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들과, 여기에 포함된 화합물들 및/또는 이의 염의 군들 안에서, R2는 헤테로시클일 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴이며, 이때 페닐과 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노이며, 세번째 선택적 치환체는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이며, 바람직하게는 R2는 테트라히드로퓨란-3-일 또는 테트라히드로피란-4-일이다.
(Hvii) H의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 그리고 여기에 포함된 화합물들 및/또는 이의 염의 군들 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, R2는 다음과 같다:
Figure pct00124
(Hviii) H의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 그리고 여기에 포함된 화합물들 및/또는 이의 염의 군들 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, R2는 다음과 같다:
Figure pct00125
또는
Figure pct00126
X가 Ar1 또는 Ar2일 때, 이때 Ar1과 Ar2는 독립적으로 페닐렌 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이거나 또는 X는 화학식 (e)의 고리이거나, 바람직하게는 고리 D는 헤테로시클로아미노이거나, 더욱 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
(Hix) H의 군 안에, 그리고 여기에 포함된 화합물들 및/또는 이의 염의 군들 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, R2는 다음과 같다:
Figure pct00127
또는
Figure pct00128
. X가 화학식 (a), (b), (c), 또는 (e)의 군일 때, 바람직하게는 X는 아제티디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐이다.
(Hx) H의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 그리고 여기에 포함된 화합물들 및/또는 이의 염의 군들 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, R2는 수소다.
(Hxi) H의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 그리고 여기에 포함된 화합물들 및/또는 이의 염의 군들 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, R2는 아세틸, 메톡시카르보닐, 또는 메톡시에틸옥시에틸이다.
(Hxii) H의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들 안에, 그리고 여기에 포함된 화합물들 및/또는 이의 염의 군들 안에서, 화합물들 및/또는 이의 염들의 여전히 또다른 군에서, R2는 수소, 알킬, 아실, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 알콕시알킬이며, 바람직하게는 R2는 수소, 메틸, 메틸카르보닐, 메톡시에틸옥시에틸, 또는 -*CH(CH3)CH2-OCH3이며, 이때 상기 *C에서 입체화학은 (R) 또는 (S), 바람직하게는 (S)다.
구체예 I
구체예 I에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 제 1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 구체예 A, B, 및 C의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들, 그리고 구체예 A, B, 또는 C의 각 군안에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들에서, 여기에서 -Q-X는 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 페닐, 5-또는 6-구성부의 헤테로아릴, 페닐알킬, 5-또는 6-구성부의 헤테로아랄킬 (이때 페닐, 페닐알킬에서 페닐,, 5-또는 6-구성부의 헤테로아릴, 그리고 5-또는 6-구성부의 헤테로아랄킬에서 에테로아릴 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬, 그리고 헤테로시클일헤테로알킬 (이때 헤테로시클일 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리, 그리고 헤테로시클일헤테로알킬은 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며)이다. 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 이들 군 안에, 화합물들의 한 군에서 -Q-X는 다음과 같다:
Figure pct00129
구체예 J
구체예 J에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 제 1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 구체예 A, B, C, 및/또는 I의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들, 그리고 구체예 A, B, C, 또는 I의 각 군에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들에서, 여기에서 R2는 하기 화학식의 군이며:
Figure pct00130
또는
Figure pct00131
여기에서 X1-X4 는 독립적으로 CH 또는 N이며, 단서조항으로 X1-X4중 2개는 N이며, 상기 고리는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체들로 임의선택적으로 치환된다. 바람직하게는, 상기 치환체는 메틸, 에틸, 메톡시, 클로로, 플루오르, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 시아노 또는 트리플루오르메톡시다. 더욱 바람직하게는, 상기 치환체중 하나는 상기 아미노기에 R2 가 부착된 탄소에 인접한 탄소 상에 있다. 화합물들의 이들 군 안에, 및/또는 이의 염 안에, 화합물의 한 군에서 Rg는 수소다.
구체예 K
구체예 K에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 제 1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 구체예 A, B, C, D, E, F, G, H, I, 및/또는 J의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들, 그리고 구체예 A, B, C, D, E, F, G, H, I, 및/또는 J의 각 군 안에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들에서, 여기에서 Y와 Z는 -CO-인 것들이다.
구체예 L
(Li) (Li)에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 제 1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 구체예 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, 및/또는 K의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들, 그리고 구체예 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, 및/또는 K의 각 군안에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 군에서, 여기에서 Rc, Rd, Re 및 Rf는 수소인 것들이다.
(Lii) (Lii)에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 제 1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 구체예 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, 및/또는 K의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들, 그리고 구체예 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, 및/또는 K의 각 군안에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 군에서, 여기에서 Rc 및 Re는 알킬이며, 그리고 Rd 및 Rf는 수소인 것들이다. 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 이들 군 안에 화합물들 및/또는 이의 염들의 하나의 군에서 Rc 및 Re는 메틸이다.
(Liii) (Liii)에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 제 1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 염, 구체예 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, 및 K의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들, 그리고 구체예 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, 및/또는 K의 각 군안에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들의 군에서, 여기에서 여기에서 Rc 및 Re는 -CH2NRR'이며, 이때 R은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이며, 그리고 R'는 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이거나 또는 R과 R'는 이들이 부탁된 질소 원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성하고, 그리고 Rd 및 Rf는 수소이다.
(Liv) (Liv)에서, 구체예 AA에서 정의된 바와 같은 화학식 (I')의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 상기 제 1 측면에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 구체예 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, 그리고 K의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군, 그리고 구체예 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, 및/또는 K의 각 군안에 포함된 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 군들에서, 여기에서 Rd와Rf 그리고 Y와 AA기에 부착된 탄소 상에 있는 수소 원자는 각각 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공한다. 화합물들 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 이들 군 안에 화합물들 및/또는 이의 염들의 하나의 군에서 Rc 및 Re는 메틸이다.
구체예 (M):
구체예 (M)에서, 화학식 (III)의 화합물들은 다음과 같고, 여기에서:
(i) Q는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이며; 그리고
X는 화학식 (a), (b), (c), 또는 (h) 군이며:
Figure pct00132
(ii) Q는 치환된 헤테로알킬렌, 또는 아미노헤테로알킬렌이며; 그리고
X는 화학식 (d) 또는 (e)의 군이며:
Figure pct00133
또는
Figure pct00134
(Ma) (Ma)에서, 구체예 (M)의 화합물들은 이때 X는 화학식 (a), (c), (h), 또는 (e)의 군이 되는 것들이다.
(Mb) (Ma)에서, 구체예 (M)의 화합물들은 이때 Q는 알킬렌이며, X는 화학식 (h)의 군이 되는 것들이다. (Mb)의 화합물들 안에서, 하나의 화합물들 군에서, -Q-X-는
Figure pct00135
이고,
이때 *C는 (R) 또는 (S) 또는 이의 혼합물이다.
(Mc) (Mc)에서, 구체예 (M)의 화합물들은 Q가 아미노헤테로알킬렌이며, X는 화학식 (e)의 군이 되는 것들이다. (Mc)의 화합물들 안에서, 하나의 화합물들 군에서, -Q-X-는
Figure pct00136
또는
Figure pct00137
이며, 이때 Ry는 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 -(알킬렌)-NRR'이며 (이때 R은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 그리고 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이며, 그리고 R'는 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이거나, 또는 R과 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성한다. 바람직하게는 Ry는 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 아미노알킬이며, 바람직하게는 Ry는 2-히드록시에틸 또는 2-알콕시에틸이다.
(Md) (Md)에서, 구체예 (M), (Ma), (Mb), (Mc)에서 화합물들과, 이 안에 포함된 군들에서 이때 J는 N인, 것들이다.
(Me) (Me)에서, 구체예 (M), (Ma), (Mb), (Mc), 및 (Md)에서 화합물들과, 이 안에 포함된 군들에서 이때 J는 CH인, 것들이다.
(Mf) (Mf)에서, 구체예 (M), (Ma), (Mb), (Mc), (Md), 그리고 (Me)의 화합물들과 여기에 포함된 군들에서 이때 R1는 상기 구체예 A에서 정의되고, 여기에 포함된 군들이 되는 것들이다.
(Mg) (Mg)에서, 구체예 (M), (Ma), (Mb), (Mc), (Md), (Me), 그리고 (Mf) 여기에 포함된 군들에서 이때 Ar은 구체예 B 또는 구체예 C에서 정의되고, 그리고 여기에 포함된 군들이 되는 것들이다.
(Mh) (Mh)에서, 구체예 (M), (Ma), (Mb), (Mc), (Md), (Me), (Mf) 및 (Mg)의 화합물들과, 여기에 포함된 군들에서 이때 R2는 구체예 H에서 정의되고, 그리고 여기에 포함된 군들이 되는 것들이다.
(Mi) (Mi)에서, 구체예 (M), (Ma), (Mb), (Mc), (Md), (Me), (Mf), (Mg) 및 (Mh)의 화합물들과 여기에 포함된 군들에서 이때 Y는 -CO-인 것들이다.
(Mj) (Mj)에서, 구체예 (M), (Ma), (Mb), (Mc), (Md), (Me), (Mf), (Mg), 그리고 (Mi)의 화합물들과 여기에 포함된 군들에서 이때 Rc 및 Rd는 구체예 L에서 정의된 바와 같고, 그리고 여기에 포함된 군들이 되는 것들이다.
구체예 (N):
하기 추가 구체예 1-40에서, 본 공개내용은 다음을 포함한다:
1. 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00138
여기에서:
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬술포닐, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
R1은 수소, 할로, 알킬, 또는 시클로알킬이며;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일, -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf 및-Z-CH=CReRf로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 단서조항으로 -Z-CH=CReRf 는 상기 헤테로시클일 고리에 있는 고리 질소에 부착되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 헤테로아릴 (이때 페닐, 아랄킬에서 페닐, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리, 그리고 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노이며, 그리고 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일 또는 -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf), 또는 -Z-CH=CReRf이며;
이때:
n은 0-3이며;
각 Z는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Re는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; Rf는 수소 또는 알킬이며; 또는
각 Rf와 Z기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
Figure pct00139
을 제공할 수 있고; 그리고
각 Rg는 수소 또는 알킬이며; 그리고
(i) -Q-X는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 페닐, 5-또는 6-구성부의 헤테로아릴, 페닐알킬, 5-또는 6-구성부의 헤테로아랄킬 (이때 페닐알킬에서 페닐 고리, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴, 그리고 5-또는 6-구성부의 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬, 또는 헤테로시클일헤테로알킬 (이때 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리, 또는 헤테로시클일헤테로알킬은 알킬, 할로, 아실, 아실아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며); 또는
(ii) Q는 알킬렌이며; 그리고
X는 화학식 (a), (b), 또는 (c)의 군이며:
Figure pct00140
또는
Figure pct00141
여기에서:
고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
고리 C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로 헤테로시클로아미노이며;
각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(iii)Q는 헤테로알킬렌이며, 그리고
X는 화학식 (d) 또는 (e)의 군이며:
Figure pct00142
또는
Figure pct00143
여기에서:
Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(iv) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
X는 화학식 (f) 또는 (g)의 군이며:
Figure pct00144
또는
Figure pct00145
여기에서:
Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며;
각 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Rb는 수소 또는 알킬이며;
각 Rc는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; 그리고
각 Rd는 수소 또는 알킬이며; 또는
Rd와 Y기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
Figure pct00146
을 제공할 수 있고;
및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이며;
단서조항으로써: (1) (i) Ar1이 페닐렌 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이거나 또는 (ii) Ar2가 페닐렌, 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 피페리딘-1-일이거나 또는 (iii) 고리 C는 피페리디닐인 경우, 그러면 Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd는 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (2) 고리 D 또는 E는 피페리디닐일 때, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (3) 고리 D 또는 E는 피페라지닐이면, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 파라가 되며; (4) 고리 C, D, 또는 E는 피롤리디닐 또는 아제티디닐이면, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 (1,3)이 되며; 그리고 (5) Q가 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f), 또는 (g)의 군이 아닌 경우, 그러면 R2는 (i) -Z-CH=CReRf이거나 또는 (ii) 최소한 -Z-CH=CReRf 또는 -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf로 치환된 헤테로시클일이거나 또는 (iii) 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 페닐, 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아릴, 그리고 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리는 최소한 -NRg(알킬렌)n-Z-CH=CReRf로 치환된다)이다.
2. 화학식 (IA)의 화합물:
Figure pct00147
여기에서:
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬술포닐, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
R1은 수소, 할로, 또는 알킬이며;
R2는 수소, 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 알키닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 히드록시, 할로, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리, 페닐 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노이며, 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고); 그리고
(i) Q는 알킬렌이며; 그리고
X는 화학식 (a), (b), 또는 (c)의 군이며:
Figure pct00148
또는
Figure pct00149
여기에서:
고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
고리 C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로 헤테로시클로아미노이며, 여기에서 전술한 (a), (b) 및 (c) 고리에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(ii) Q는 헤테로알킬렌이며, 그리고
X는 화학식 (d) 또는 (e)의 군이며:
Figure pct00150
또는
Figure pct00151
여기에서:
Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
(iii) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
X는 화학식 (f) 또는 (g)의 군이며:
Figure pct00152
또는
Figure pct00153
여기에서:
Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며;
각 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Rb는 수소 또는 알킬이며;
각 Rc는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; 그리고
각 Rd는 수소 또는 알킬이며; 또는
각 Rd와 Y기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
Figure pct00154
을 제공할 수 있고;
및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이며;
단서조항으로써: (1) (i) Ar1은 페닐렌 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌인 경우 또는 (ii) Ar2는 페닐렌, 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 피페리디닐인 경우 또는 (iii) 고리 C는 피페리디닐인 경우, 그러면, Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd는 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (2) 고리 D 또는 E는 피페리디닐인 경우, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 메타 또는 파라가 되며; (3) 고리 D 또는 E가 피페라지닐인 경우, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 파라가 되며; 그리고 (4) 고리 C, D, 또는 E는 피롤리디닐 또는 아제티디닐인 경우, 그러면 Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd 또는 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 (1,3)이다.
3. 구체예 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 R1은 수소이다.
4. 구체예 1, 2, 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Ar은 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환된 페닐이다.
5. 구체예 1, 2, 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Ar은 3-메톡시페닐, 2-할로-3-메톡시페닐, 2-할로-5-메톡시페닐, 2-할로-3,5-디메톡시페닐, 2,6-디할로-3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-할로페닐, 또는 2,6-디할로페닐이다.
6. 구체예 1, 2, 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Ar은 2-클로로-3,5-디메톡시-페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-클로로페닐, 또는 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐이다.
7. 구체예 1, 2, 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Ar은 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리다.
8. 구체예 2 내지 7중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 알킬렌이며, X는 화학식 (a)의 군이다.
9. 구체예 2 내지 7중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 n-프로필렌이며, X는 화학식 (a)의 군이다.
10. 구체예 8의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서
화학식
Figure pct00155
의 -Q-X에서
Figure pct00156
는 다음에서 선택된다:
Figure pct00157
11. 구체예 8의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서
화학식
Figure pct00158
의 -Q-X 에서
Figure pct00159
는
Figure pct00160
이다.
12. 구체예 2 내지 7중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 알킬렌이며, X는 화학식 (b)의 군이다.
13. 구체예 2 내지 7중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 알킬렌이며, X는 화학식 (c)의 군이다.
14. 구체예 13의 화합물에서, 여기에서
화학식
Figure pct00161
의 -Q-X에서
Figure pct00162
는 다음과 같고:
Figure pct00163
이때 Rb는 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소다.
15. 구체예 2 내지 7중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 헤테로알킬렌이다.
16. 구체예 15의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 -(CH2)2-O-이며, X는 화학식 (d)의 고리이며, 이때 Ar1은 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 화학식 (e)의 고리이며, 이때 고리 D는 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다.
17. 구체예 15의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서,여기에서 화학식
Figure pct00164
의 -Q-X에서
Figure pct00165
은 다음과 같고:
Figure pct00166
이때 Rb는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소다.
18. 구체예 15의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 화학식
Figure pct00167
의 Q-X에서
Figure pct00168
은 다음과 같다:
Figure pct00169
.
19. 구체예 2 내지 7중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이다.
20. 구체예 19의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 -(CH2)-시클로프로필렌-(CH2)-이며, X는 화학식 (g)의 군이고, 이때 고리 E는 피페라진-1-일 또는 피페리딘-1-일이며, 이때 상기 고리의 위치 4에 있는 원자는 Q에 부착되며, -(CH2)-시클로프로필렌-(CH2)-에 부착된 고리 원자의 위치는 1이다.
21. 구체예 20의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서,여기에서
화학식
Figure pct00170
의 -Q-X에서
Figure pct00171
는 다음과 같다:
Figure pct00172
.
22. 구체예 19의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 화학식
Figure pct00173
의 -Q-X에서
Figure pct00174
는 다음과 같고:
Figure pct00175
이때 Rb는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소다.
23. 구체예 2 내지 22중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 R2는 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리, 페닐 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 상기 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일임)이다.
24. 구체예 2 내지 22중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 R2는 알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 헤테로시클일알킬 (여기에서 상기 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환됨)이다.
25. 구체예 2 내지 22중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 R2는 알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환됨)이다.
26. 구체예 2 내지 22중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 R2는 헤테로시클일 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환됨), 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 이때 페닐 또는 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 2개의 치환체들은 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 제3 치환체는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이다.
27. 구체예 2 내지 22중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 R2는 다음과 같다:
Figure pct00176
28. 구체예 2 내지 22중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 X가 Ar1 또는 Ar2인 경우, R2는 다음과 같고:
Figure pct00177
이때 Ar1과 Ar2는 독립적으로 페닐렌 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이다.
29. 구체예 2 내지 22중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 X는 화학식 (a) (b), (c), 또는 (e)의 군인 경우, 바람직하게는 X는 아제티디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 경우, R2는 다음과 같다:
Figure pct00178
.
30. 구체예 2 내지 22중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 X는 피페라지닐 또는 피페리디닐인 경우, R2는 다음과 같다:
Figure pct00179
.
31. 구체예 1 내지 30중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Y는 -CO-이며, Rb는 수소다.
32. 구체예 1 내지 30중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 이때 Rc 및 Rd는 수소다.
33. 구체예 1 내지 30중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 이때 Rc는 알킬이며, Rd는 수소다.
34. 구체예 1 내지 30중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 이때 Rc는 -CH2NRR'이며, 이때 R은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이며, R'는 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이거나 또는 R과 R'는 질소 원자와 함께, 헤테로시클로아미노를 형성하고, 그리고 Rd는 수소다.
35. 구체예 1 내지 30중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Rd 및 Rf 그리고 Y와 Z 기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공한다.
36. 구체예 1-35중 임의의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염; 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제가 포함된 약학 조성물.
37. 환자에서 FGFR의 저해에 의해 치료가능한 질환을 치료하는 방법에서, 이 방법은 구체예 1-35중 임의의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제가 포함된 약학 조성물을 이러한 치료가 필요하다고 인지된 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
38. 구체예 37의 방법에서, 여기에서 상기 질환은 암이며, 구체예 1-35의 화합물 및/또는 이의 염은 최소한 한 가지 다른 항암 물질과 함께 임의선택적으로 투여된다.
39. 구체예 38의 방법에서, 여기에서 상기 암은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막암, 위암, 자궁경부암, 횡문근육종, 편평 세포 폐암이 포함된 폐암, 난소암, 담관상피암종, 신경교종, 또는 전립선 암이다.
40. 구체예 38 또는 39의 방법에서, 여기에서 최소한 한 가지 다른 항암 물질은 EGFR, MET, VEGFR, PI3K 저해제, MTOR, MEK, 프로테아좀(Proteasome), 또는 유비퀴틴 리게이즈(Ubiquitin Ligase) 저해제로부터 선택된다.
구체예 (M):
하기 추가 구체예 41-xx에서, 본 공개내용은 다음을 포함한다:
41. 화학식 (III)의 화합물:
Figure pct00180
여기에서:
J는 N 또는 CH이며;
J'는 N 또는 CR1이며, 이때 R1은 수소, 할로, 알킬, 또는 시클로알킬이며;
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬술포닐, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 히드록시, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 임의선택적으로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 상기 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 페닐, 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고); 그리고
(i) Q는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이며; 그리고
X는 화학식 (a), (b), (c), 또는 (h) 군이며:
Figure pct00181
여기에서:
고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
고리 C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로 헤테로시클로아미노이며;
고리 K 및 L은 독립적으로 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐이며;
각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(ii) Q는 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 또는 아미노헤테로알킬렌이며, 그리고
X는 화학식 (d) 또는 (e)의 군이며:
Figure pct00182
또는
Figure pct00183
여기에서:
Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(iii) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
X는 화학식 (f) 또는 (g)의 군이며:
Figure pct00184
또는
Figure pct00185
여기에서:
Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 고리 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며;
각 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Rb는 수소 또는 알킬이며;
각 Rc는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; 그리고
각 Rd는 수소 또는 알킬이며; 또는
각 Rd 및 Y기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
Figure pct00186
을 제공할 수 있고;
및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이며;
단서조항으로써: (1) (i) Ar1은 페닐렌 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌인 경우 또는 (ii) Ar2는 페닐렌, 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 피페리디닐인 경우 또는 (iii) 고리 C는 피페리디닐인 경우, 그러면, Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd는 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (2) 고리 D 또는 E는 피페리디닐인 경우, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 메타 또는 파라가 되며; (3) 고리 D 또는 E가 피페라지닐인 경우, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 파라가 되며; 그리고 (4) 고리 C, D, 또는 E는 피롤리디닐 또는 아제티디닐인 경우, 그러면 Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd 또는 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 (1,3)이다.
42. 구체예 41의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 J는 CH이며, J'는 CR1이다.
43. 구체예 41의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 J는 N이며, J'는 CR1이다.
44. 구체예 43의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서:
R1은 수소, 할로, 또는 알킬이며;
R2는 수소, 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 알키닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 히드록시, 할로, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리, 페닐 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노이며, 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고); 그리고
(i) Q는 알킬렌이며; 그리고
X는 화학식 (a), (b), 또는 (c)의 군이며:
Figure pct00187
또는
Figure pct00188
여기에서:
고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
고리 C는 아제티디닐-1-l, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로 헤테로시클로아미노 여기에서 전술한 (a), (b) 그리고 (c) 고리에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(ii) Q는 헤테로알킬렌이며, 그리고
X는 화학식 (d) 또는 (e)의 군이며:
Figure pct00189
또는
Figure pct00190
여기에서:
Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
(iii) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
X는 화학식 (f) 또는 (g)의 군이며:
Figure pct00191
또는
Figure pct00192
여기에서:
Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며;
각 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며;
각 Rb는 수소 또는 알킬이며;
각 Rc는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; 그리고
각 Rd는 수소 또는 알킬이며; 또는
각 Rd와 Y기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공할 수 있다.
45. 구체예 41-44중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 R1은 수소다.
46. 구체예 41-44중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Ar은 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환된 페닐이다.
47. 구체예 41-44중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Ar은 3-메톡시페닐, 2-할로-3-메톡시페닐, 2-할로-5-메톡시페닐, 2-할로-3,5-디메톡시페닐, 2,6-디할로-3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-할로페닐, 또는 2,6-디할로페닐이다.
48. 구체예 41-44중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Ar은 2-클로로-3,5-디메톡시-페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-클로로페닐, 또는 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐이다.
49. 구체예 41-44중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Ar은 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리다.
50. 구체예 42 내지 49중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 알킬렌이며, X는 화학식 (a)의 군이다.
51. 구체예 42 내지 49중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 n-프로필렌이며, X는 화학식 (a)의 군이다.
52. 구체예 50의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서
화학식
Figure pct00193
의 -Q-X에서
Figure pct00194
는
Figure pct00195
이다.
53. 구체예 42 내지 49중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 알킬렌이며, X는 화학식 (c)의 군이다.
54. 구체예 42 내지 49중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 헤테로알킬렌이다.
55. 구체예 44의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 -(CH2)2-O-이며, X는 화학식 (d)의 고리이고, 이때 Ar1은 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 화학식 (e)의 고리이며, 이때 고리 D는 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다.
56. 구체예 45의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서 여기에서 화학식
Figure pct00196
의 -Q-X에서
Figure pct00197
는 다음과 같다:
Figure pct00198
57. 구체예 54의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서,여기에서 X는 화학식 (e)의 고리이며, 이때 화학식
Figure pct00199
의 -Q-X에서
Figure pct00200
는 다음과 같다:
Figure pct00201
58. 구체예 41-43, 및 45-49중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 알킬렌이며, X는 화학식 (h)의 군이다.
59. 구체예 58의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 -Q-X-는
Figure pct00202
이며, 이때 *C는 (R) 또는 (S) 또는 이의 혼합물이다.
60. 구체예 41-43, 및 45-49중 임의의 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Q는 아미노헤테로알킬렌이며, X는 화학식 (e)의 군이다.
61. 구체예 60의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서 여기에서 -Q-X-는
Figure pct00203
또는
Figure pct00204
이며, 이때 Ry는 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 -(알킬렌)-NRR'이며 (이때 R은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 그리고 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이며, 그리고 R'는 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이거나, 또는 R과 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성한다.
62. 구체예 61의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Ry는 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 아미노알킬, 바람직하게는 Ry는 2-히드록시에틸 또는 2-알콕시에틸이다.
63. 구체예 41-62의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서 여기에서 R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환됨, 헤테로시클일알킬 (여기에서 상기 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환됨), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 아랄킬에서 페닐 및 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 페닐, 그리고 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며, 이때 2개의 치환체들은 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 제3 치환체는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일임)이다.
64. 구체예 42-62의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서 여기에서 R2는 알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환됨)이다.
65. 구체예 42-62의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 R2는 수소, 알킬, 아실, 알콕시알킬, 또는 알콕시알킬옥시알킬이다.
66. 구체예 42-62의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서,여기에서 R2는 수소, 메틸카르보닐, 메톡시에틸옥시에틸, 또는 -*CH(CH3)CH2-OCH3이며, 이때 *C에서 입체화학은 (R) 또는 (S)이다.
67. 구체예 41-66의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Y는 -CO-이며, Rb는 수소다.
68. 구체예 41-67의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 이때 Y는 -CO-이며, Rc 및 Rd는 수소다.
69. 구체예 41-67의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서 이때 Y는 -CO-이며, Rc는 알킬이며, 그리고 Rd는 수소다.
70. 구체예 41-67의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 이때 Y는 -CO-이며, Rc는 -CH2NRR'이며, 이때 R은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이며, R'는 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이거나 또는 R과 R'는 질소 원자와 함께, 헤테로시클로아미노를 형성하고, 그리고 Rd는 수소다.
71. 구체예 41-67의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서, 여기에서 Rd와 Y 기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공한다.
72. 8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서 선택된 화합물.
73. 8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에서 선택된 화합물.
74. 다음에서 선택된 화합물:
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(2-메톡시에틸)아미노)-에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 또는
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(에틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
75. (R)-8-((1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)피롤리딘-2-일)메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 (S)-8-((1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)피롤리딘-2-일)메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
또는 8-((1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)피롤리딘-2-일)메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 R 또는 S 혼합물로부터 선택된 화합물;
및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
76. 8-(2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온에서 선택된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
77. (S)-8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)-에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(2-메톡시에틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온에서 선택된 화합물; 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
78. 청구항 41-77중 임의의 하나의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염; 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제가 포함된 약학 조성물.
79. 환자에서 FGFR의 저해에 의해 치료가능한 질환을 치료하는 방법에서, 이 방법은 청구항 41-77중 임의의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제가 포함된 약학 조성물을 이러한 치료가 필요하다고 인지된 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
80. 청구항 79의 방법에서, 여기에서 상기 질환은 암이며, 청구항 41-77의 화합물 및/또는 이의 염은 최소한 한 가지 다른 항암 물질과 함께 임의선택적으로 투여되는, 방법.
81. 청구항 80의 방법에서, 여기에서 상기 암은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막암, 위암, 자궁경부암, 횡문근육종, 편평 세포 폐암, 폐 선암이 포함된 폐암, 신장 세포 암종, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장암, 간세포암종, 두경부 편평세포 암종 담관상피암종, 신경교종, 담관암종, 8,11 골증식성 증후군, FGFR 전위/융합과 관련된 골증식성 장애, 치조 횡문근육종, 악성 횡문근양 종양, 아교모세포종, 근육 침습성 방광 또는 신장 암 또는 전립선 암인 방법.
82. 청구항 80 또는 81의 방법에서, 여기에서 최소한 한 가지 다른 항암 물질은 EGFR, MET, VEGFR, PI3K, MTOR, MEK, 프로테아좀, 또는 유비퀴틴 리게이즈 저해제로부터 선택되는, 방법.
83. 화학식 (II)의 중간생성물:
Figure pct00205
여기에서:
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬술포닐, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
R1은 수소, 할로, 알킬, 또는 시클로알킬이며;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 헤테로시클일로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 상기 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 페닐, 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고); 그리고
(i) Q는 알킬렌이며; 그리고
X'는 화학식 (a'), (b'), 또는 (c')의 군이며:
Figure pct00206
또는
Figure pct00207
여기에서:
고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
고리 C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로 헤테로시클로아미노이며, 여기에서 전술한 (a'), (b'), 그리고 (c') 고리에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(ii) Q는 헤테로알킬렌이며, 그리고
X'는 화학식 (d') 또는 (e')의 군이며:
Figure pct00208
또는
Figure pct00209
여기에서:
Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
(iii) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
X'는 화학식 (f') 또는 (g')의 군이며:
Figure pct00210
또는
Figure pct00211
여기에서:
Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
Rb는 수소 또는 알킬이며;
및/또는 이의 염이고;
단서조항으로써: (1) (i) Ar1은 페닐렌 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이거나, 또는 (ii) Ar2는 페닐렌, 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 피페리딘-1-일이거나 또는 (iii) 고리 C는 피페리디닐인 경우, 그러면 피페리디닐 고리에서 Q와 -NHRb는 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (2) 고리 C, D 또는 E가 피페리디닐인 경우, 그러면 피페리디닐 고리에서 Q와 NH 군은 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (3) 고리 E가 피페라지닐인 경우, 그러면 피페라지닐 고리에서 Q와 NH 군은 서로에 대해 파라가 되며; 그리고 (4) 고리 C, D, 또는 E가 피롤리디닐 또는 아제티디닐인 경우, 그러면 피롤리디닐과 아제티디닐 고리에서 Q와 NH 군은 서로에 대해 (1,3)이 된다.
84. 청구항 83의 중간생성물에서, 여기에서 R1은 수소이고, R2는 수소, 알킬, 아실, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 알콕시알킬, (바람직하게는 R2는 수소, 메틸, 메틸카르보닐, 메톡시에틸옥시에틸, 또는 -*CH(CH3)CH2-OCH3이며, 이때 *C에서 입체화학은 (R) 또는 (S))이며, Ar은 2-클로로-3,5-디메톡시페닐 또는 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐이고, 그리고 -Q-X'는
Figure pct00212
또는
Figure pct00213
이다.
84. 청구항 44의 화합물을 만드는 공정에서, 이 공정은 다음을 포함한다: 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00214
이때:
R1은 수소, 알킬, 또는 할로이고;
R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 헤테로시클일로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 상기 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 페닐, 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고); 그리고
Ar, Q, 그리고 X'는 상기 청구항 83의 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 바와 같고;
(i) 화학식 RcRdC=CHYLG 또는 RcC=CYLG의 화합물과 아실화 반응 조건하에서 반응시키고, 이때 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며, Rc 및 Rd는 상기 청구항 44에서 정의된 바와 같고, 그리고 LG는 이탈기이며; 또는
(ii) 화학식 RcRdC=CHCOOH의 화합물과 아미노산 반응 조건하에서 반응시키켜, 청구항 4의 화합물이 제공되며, 이때 Rc 및 Rd는 청구항 4에서 정의된 바와 같고, 이때 Y는 -CO-이며;
(iii) 임의선택적으로 단계 (i) 또는 (ii)에서 획득된 화합물을 산 추가 염으로 전환시키고; 또는
(iv) 임의선택적으로 단계 (i) 또는 (ii)에서 획득된 화합물을 자유 염기로 전환시킨다.
85. 청구항 84의 공정에서, 여기에서 화학식 (II)의 화합물, 이때 R2는 수소, 알킬, 아실, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 알콕시알킬, (바람직하게는 R2는 수소, 메틸, 아세틸, 메톡시에틸옥시에틸, 또는 -*CH(CH3)CH2-OCH3이며, 이때 *C에서 입체화학은 (R) 또는 (S)임), Ar은 2-클로로-3,5-디메톡시페닐 또는 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐이며, 그리고 -Q-X'는
Figure pct00215
또는
Figure pct00216
임;은 다음과 반응되고:
(i) 화학식 CH2=CHCOLG의 화합물과 아실화 반응 조건하에 반응시키고, 이때 LG는 이탈기이며; 또는
(ii) 화학식 CH2=CHCOOH의 화합물과 아미노산 반응 조건하에서 반응되어; 청구항 4의 화합물이 제공되며, 이때 R1은 수소, 알킬, 아실, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 알콕시알킬, (바람직하게는 R2는 수소, 메틸, 메틸카르보닐, 메톡시에틸옥시에틸, 또는 -*CH(CH3)CH2-OCH3이며, 이때 *C에서 입체화학은 (R) 또는 (S)임), Ar은 2-클로로-3,5-디메톡시페닐 또는 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐이며, -Q-X'는
Figure pct00217
Figure pct00218
또는
Figure pct00219
이고, Y는 CO이며, 그리고 Rc와 Rd는 수소이며;
(iii) 임의선택적으로 단계 (i) 또는 (ii)에서 획득된 화합물을 산 추가 염으로 전환시키고; 또는
(iv) 임의선택적으로 단계 (i) 또는 (ii)에서 획득된 화합물을 자유 염기로 전환시킨다.
만들어진 본 개시내용의 화합물들은 하기 표 1에서 공개된다:
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
이의 개별 E 또는 Z 이성질체;
및/또는 상기 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염.
한 구체예에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(S)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(R)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(R)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((테트라히드로퓨란-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(S)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((테트라히드로퓨란-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
N-(8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아세타아미드;
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(S)-8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 또는
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
및/또는 상기 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염.
또다른 구체예에서 상기 화합물은 다음과 같다:
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(S)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(R)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(R)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((테트라히드로퓨란-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(S)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((테트라히드로퓨란-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
N-(8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아세타아미드;
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(S)-8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 또는
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
및/또는 상기 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염.
또다른 구체예에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(S)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(R)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(R)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((테트라히드로퓨란-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(S)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((테트라히드로퓨란-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
N-(8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아세타아미드; 또는
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
및/또는 상기 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염.
또다른 구체예에서 상기 화합물은 다음과 같다:
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
(S)-8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 또는
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
및/또는 상기 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염.
또다른 구체예에서 상기 화합물은 8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이다.
또다른 구체예에서 상기 화합물은 8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이다.
또다른 구체예에서 상기 화합물은 8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이다.
또다른 구체예에서 상기 화합물은 (S)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이다.
또다른 구체예에서 상기 화합물은 (R)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이다.
또다른 구체예에서 상기 화합물은 N-(8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아세타아미드 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이다.
또다른 구체예에서 상기 화합물은 8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이다.
또다른 구체예에서 상기 화합물은 8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)-에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이다.
본 개시내용의 다른 대표 화합물들은 하기 표 2에서 공개된다:
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
전반적인 합성 계획
본 공개내용의 화합물들은 하기에서 나타낸 반응 계획에서 설명된 방법들에 의해 만들어질 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 이용된 출발 물질들과 시약은 상업적 공급업자들, 이를 테면 Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), 또는 Sigma (St. Louis, Mo.)에서 이용가능하며, 참고문헌, 이를 테면 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) 그리고 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)에서 제시된 과정에 따라 당업자들에게 공지된 방법들에 의해 만든다. 이들 계획은 본 본개내용의 화합물들이 합성될 수 있는 일부 방법들의 단순한 예시이며, 이들 계획에 다양한 변형이 있을 수 있으며, 이러한 변형은 본 공개내용을 참고한 당업자들에게 암시될 수 있는 것들이다. 반응의 출발물질 및 중간생성물 그리고 최종 산물은 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 및 이와 유사한 것들이 포함되나, 이에 국한되지 않는, 통상적인 기술을 이용하여 필요하다면 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질들은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타가 포함된 통상적인 수단을 이용하여 특징화될 수 있다.
반대되는 명시가 없는 한, 본 명세서에서 설명되는 반응은 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 이를 테면 약 0℃ 내지 약 125 ℃ 그리고 더욱 더 이를 테면, 대략 실온 (또는 주변) 온도, 예로써, 약 20 ℃의 범위에서 대기압에서 실시된다.
본 공개내용의 화합물들, 이를 테면 화학식 (I)의 화합물, 이때 Q는 상기에서 정의된 바와 같고, X는 화학식 (a)의 군이 되는 화합물은 하기 계획 1에서 설명되고, 묘사된 바와 같이 만들어질 수 있다.
계획 1
Figure pct00252
에틸 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카르복실레이트 (R은 에틸임)에서 클로린 원자는 유기 용매, 이를 테면 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란 (THF), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리딘 (NMP), 메틸 알코올, 그리고 이와 유사한 것들에서 암모니아로 치환되어, 화학식 1의 아미노 화합물이 제공된다. 0℃ 내지 실온에서 용매 이를 테면 THF 또는 디에틸 에테르에서 환원 물질, 이를 테면 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 화합물 1에서 에스테르기는 알코올로 환원되어, 화학식 2의 화합물이 제공된다.
2에서 알코올기의 산화로 화학식 3의 알데히드가 제공된다. 상기 반응은 당업자에게 잘 공지된 표준 산화 조건, 0℃ 내지 60℃에서 이를 테면 용매, 이를 테면 디클로로메탄에서 이산화망간(MnO2)으로 실행된다.
R1은 알킬이 되는 화학식 (I)의 화합물의 경우, 화합물 3은 용매, 이를 테면 THF에서 알킬 리튬 또는 알킬 마그네슘 할로겐화물로 처리되어, 2차 알코올이 생성되고, 그 다음 표준 산화 반응 조건하에서 산화되어, 화학식 4의 화합물이 제공된다.
화합물 3 또는 4와 화학식 5의 에스테르 화합물(이때 Ar은 상기 하나의 측면에서 정의된 바와 같음)의 커플링으로 화학식 6의 퀴놀론 화합물이 제공되며, 이때 R1은 차례로 수소 또는 알킬이다. 상기 커플링 반응은 실온 내지 150℃에서 용매, 이를 테면 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리딘 (NMP), 그리고 이와 유사한 것들에서, 염기, 이를 테면 수소화물 나트륨, 중탄산염 나트륨, 중탄산염 리튬, 중탄산염 칼륨 또는 트리에틸아민, 그리고 이와 유사한 것들을 이용하여 실시한다. 화학식 5의 화합물은 상업적으로 이용가능한데, 예로써 메틸 2-페닐아세테이트, 메틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트, 메틸 2-(2,4-디클로로페닐)아세테이트, 메틸 2-(2,6-디클로로페닐)아세테이트, 메틸 2-(3-메톡시페닐)아세테이트 및 메틸 2-(3,5-디메톡시페닐)아세테이트는 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당분야에 공지된 방법들, 이를 테면 메탄올 또는 에탄올 산성 (예로써 염화 수소 또는 황산) 조건 하에서 아릴 아세트산에서 아릴 아세트 에스테르로 에스테로화에 의해 만들어질 수 있다. 그리고 표준 Mitsunobu 반응 조건 (예로써 용매 이를 테면 THF, DCM 또는 DMF에서 트리페닐포스핀, 디이소프로필아조-디카르복실레이트) 하에서 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물(이때 Q, R3, 그리고 R4는 상기 하나의 측면에서 정의된 바와 같고, PG는 적합한 질소 보호기임)으로 화학식 8의 화합물이 제공된다. 화학식 7의 화합물들은 상업적으로 이용가능한데, 예로써 3-(피페라진-1-일)프로판-1-올 및 tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트이며, 또는 이들이 어떻게 만들어지는 지 또는 당업자에게 공지된 방법들에 의해 만들어질 수 있다. 대안으로, 7에서 히드록시기는 적합한 이탈기, 이를 테면 토실레이트, 메실레이트, 또는 할로로 전환될 수 있고, 그 다음 유기 염기, 이를 테면 트리에틸아민, 피리딘, 그리고 이와 유사한 것들 존재하에서 화합물 6과 반응시켜, 화학식 8의 화합물을 얻는다.
0 ℃ 내지 실온에서 산화물질,이를 테면 디클로로메탄에서 3-클로로과벤조산 (MCPBA) 또는 메탄올, 수성 에탄올, 또는 수성 테트라히드로퓨란에서 Oxone®을 이용하여 화합물 8에서 메틸티오기를 산화시켜 화학식 9의 술폰이 제공된다. 대안으로, 상기 산화는 레늄/과산화물 시약과 함께 촉매 조건하에서 실행될 수 있다("Oxidation of Sulfoxides by Hydrogen Peroxide, Catalyzed by Methyltrioxorhenium(VII)", Lahi, David W.; Espenson, James H, Inorg. Chem (2000) 39(10) pp.2164-2167; "Rhenium oxo complexes in catalytic oxidations, Catal. Today (2000) 55(4), pp317-363 및 "A Simple and Efficient Method for the Preparation of Pyridine N-Oxides", Coperet, Christophe; Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-Alfredo V.; Yudin, Andrei K.; Sharpless, K. Barry, J. Org. Chem. (1998) 63(5), pp1740-1741 참고).
80℃ 내지 150 ℃의 온도에서 용매 이를 테면 DMF 또는 NMP에서 술폰 화합물 9와 화학식 10의 아민 (이때 R2는 상기 한 측면에서 정의된 바와 같음)의 커플링으로 화학식 11의 화합물이 제공된다. 화학식 10의 화합물들은 상업적으로 이용가능한데, 예로써, 메틸아민, N1,N1-디에틸부탄-1,4-디아민, 2-아미노에탄올, 1-아미노-2-메틸프로판-2-올, 2-몰포리노에탄아민 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민 또는 당업계에서 공지된 방법들에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
아미노 보호기가 제거되면, 화학식 12의 화합물이 제공된다. 상기 반응 조건은 아미노 보호기의 성질에 의존적이다. 예를 들면, PG가 Boc인 경우, 용매 이를 테면 DCM에서 산, 예를 들면 염산 또는 트리플루오르아세트산으로 화학식 11의 화합물을 처리함으로써, 보호기는 제거될 수 있다.
그 다음 화합물 12는 당업계에서 공지된 방법들에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 화학식 RdRcC=CHCOLG 또는 RdRcC=CHSO2X, 이때 Rc 및 Rd은 요약에서 정의된 바와 같고, LG는 할로인, 아실 할로겐화물과 12는 표준 아실화 술포닐화 조건 가령, 이를 테면 THF 또는 DCM에서 염기, 이를 테면 TEA 또는 DIEA 존재하에 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물들(이때 X는 화학식 (b), (c), (d), (e), (f), 또는 (g)의 군이 됨)은 되는 화합물 7을 화학식
Figure pct00253
Figure pct00254
또는
Figure pct00255
로 차례로 대체함으로써, 상기 공개된 방법에 의해 용이하게 만들어질 수 있다는 것은 당업자들에게 자명할 것이다. 이러한 제조물의 대표적인 실시예들은 하기 작업 실시예에서 제공된다. 화학식 (b), (c), (d), (e), (f), 또는 (g)의 화합물들, 이를 테면 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-카르복실레이트, tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트, tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트, 그리고 tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)-아제티딘-1-카르복실레이트는 상업적으로 이용가능하다.
화학식 (IC)의 화합물들은 당업계에서 공지된 방법들에 의해 만들어질 수 있다. 예를 들면, 화학식 (IC)의 화합물들(이때 Q는 상기에서 정의된 바와 같고, X는 화학식 (a)의 군이며, R2 페닐 또는 최소한 -NH(알킬렌)n-Z-CH=CReRf로 치환된 헤테로아릴임)은 하기 계획 2에서 에서 설명되고, 묘사된 바와 같이 만들어질 수 있다.
계획 2
Figure pct00256
0℃ 내지 100 ℃의 온도에서, 용매 이를 테면 DMF 또는 THF에서, 염기, 이를 테면 tert-BuOK 또는 NaH에서 술폰 화합물 9와 화학식 13의 아민(이때 R은 페닐 또는 헤테로아릴임)의 커플링으로 화학식 14의 화합물이 제공된다. 화학식 13의 화합물들은 상업적으로 이용가능한데 예로써, 2-니트로아닐린, 4-메틸-2-니트로아닐린, 4-클로로-2-니트로아닐린, 4-메톡시-2-니트로아닐린, 2-메틸-6-니트로아닐린, 4-플루오르-2-니트로아닐린, 3-니트로피리딘-4-아민, 2-니트로피리딘-3-아민, 6-메틸-3-니트로피리딘-2-아민, 4-클로로-3-니트로피리딘-2-아민, 6-메톡시-3-니트로피리딘-2-아민, 6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민과 2-메틸-5-니트로피리미딘-4-아민이며, 또는 당업계에서 공지된 방법들에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
14의 니트로기의 환원으로 화학식 15의 아민이 제공된다. 상기 환원 반응은 환원 물질 이를 테면 염화주석(II), 아연 및 철을 이용하여, 용매 이를 테면 메탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란 및 이와 유사한 것들에서 실행된다. 대안으로, 환원은 수소 기체와 촉매 이를 테면 팔라듐, 팔라듐 수산화물, 백금 산화물 또는 Raney 니켈 및 이와 유사한 것들로 실행될 수 있다. 화학식 ReRfC=CHCOLG 또는 ReRfC=CHSO2X (이때 Rd 및 Rf는 요약에서 정의된 바와 같고, LG는 할로임)의 아실 할로겐화물로 표준 아실화 술포닐화 조건 가령, 이를 테면 THF 또는 DCM에서 염기, 이를 테면 TEA 또는 DIEA 존재하에서 화합물 15를 처리하면, 화학식 16의 화합물이 제공된다.
16에서 아미노 보호기가 제거되면, 화학식 17의 화합물이 제공된다. 상기 반응 조건은 아미노 보호기의 성질에 의존적이다. 예를 들면, PG가 Boc인 경우, 용매 이를 테면 DCM에서 산, 예를 들면 염산 또는 트리플루오르아세트산으로 화학식 16의 화합물을 처리함으로써, 보호기는 제거될 수 있다.
그 다음 화합물 17은 당업계에서 공지된 방법들에 의해 화학식 (IC)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 화학식 RdRcC=CHCOLG 또는 RdRcC=CHSO2X, 이때 Rc 및 Rd은 요약에서 정의된 바와 같고, LG는 할로인, 아실 할로겐화물과 17은 표준 아실화 술포닐화 조건 가령, 이를 테면 THF 또는 DCM에서 염기, 이를 테면 TEA 또는 DIEA 존재하에 반응시켜, 화학식 (IC)의 화합물을 제공한다.
상기 방법을 이용하고, 그리고 적절한 출발 물질을 이용하면, 화학식 (IC)의 다른 화합물들과 화학식 (IB)의 다른 화합물들이 합성될 수 있다는 것은 당업계 숙련자들에게는 자명할 것이다.
테스트
본 공개내용의 화합물들의 FGFR 키나제 저해 활성은 하기 생물학적 실시예 1-4 및 8에서 설명된 시험관 및 생체 분석을 이용하여 테스트될 수 있다. 비록 임의의 또는 다른 모든 분석으로 키나제 저해 활성이 측정되지 않더라도, 이들 분석에 의한 키나제 저해 활성 결정은 본 공개내용의 범위안에 있는 키나제 저해 활성으로 간주된다. 비가역적 공유 결합을 형성하는 본 공개내용의 화합물의 능력은 생물학적 실시예 5-7, 9, 또는 10에서 설명된 분석에 의해 결정될 수 있으며, FGFR1의 Cys488 (UniprotKB 서열 번호 P11362), FGFR2의 Cys491 (UniprotKB 서열 번호 P21802), FGFR3의 Cys482 (UniprotKB 서열 번호 P22607), 그리고 FGFR4의 Cys477(UniprotKB 서열 번호 P22455) 또는 Cys552와의 비가역적 공유결합을 형성하는 본 공개내용의 화합물의 능력, 그리고 본 공개내용의 화합물에 있는 올레핀 결합을 형성하는 능력은 하기 생물학적 실시예 7, 방법 B에서 설명된 분석에 의해 결정될 수 있다. 비록 임의의 또는 다른 모든 분석으로 공유 결합의 결합 비가역성이 측정되지 않더라도, 생물학적 실시예 5, 6, 7, 9 또는 10중 임의의 하나에 따른, FGFRs와 본 공개내용의 화합물의 올레핀 결합 사이에 공유 결합의 비가역성의 측정은 본 공개내용의 범위 안에 있는 것으로 간주된다.
투여 및 약학 조성물
일반적으로, 본 공개내용의 화합물들은 유사한 유용성을 가지는 물질에 대한 수용된 투여 방식중 임의의 것을 이용하여 치료요법적 유효량이 투여될 것이다. 본 공개내용의 화합물들의 치료요법적 유효량은 일일 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 약 500 mg의 범위가 되며, 이는 단일 또는 다중 투여분량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 일일 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 약 0.5 내지 약 100 mg/kg이 될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 일일 약 0.01 내지 약 250 mg/kg, 약 0.05 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이 될 수 있다. 이 범위 안에서, 상기 투여량은 일일 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5 또는 약 5 내지 약 50 mg/kg이 될 수 있다. 경구 투여용으로, 약 1.0 내지 약 1000 mg의 활성 성분, 구체적으로 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 그리고 1000 mg의 활성 성분이 포함된 테블릿 형태의 조성물로 제공될 수 있다. 본 공개내용의 화합물, 가령, 활성 성분의 실질적인 양은 이를 테면, 치료될 상기 질환의 심각성, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 이용되는 화합물의 능력, 투여 경로 및 형태, 그리고 다른 인자들과 같은 다수의 인자들에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 본 공개내용의 화합물들은 다음중 임의의 하나의 경로를 통하여 약학 조성물들로 투여될 것이다: 경구, 전신 (예로써, 경피, 비강내 또는 좌약에 의해), 또는 비경구 (예로써, 근육내, 정맥 또는 피하) 투여. 투여의 바람직한 방식은 통상적인 일일 투여 섭생을 이용한 경구이며, 이는 고통의 정도에 따라 조정될 수 있다. 조성물은 테블릿, 알약, 캡슐, 반고형, 분말, 지속된 방출 제형, 용액, 현탁액, 엘륵시드, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
제형의 선택은 다양한 인자, 이를 테면 약물 투여 방식(예로써, 경구 투여용으로 장용피 또는 지연 방출 테블릿, 알약 또는 캡슐이 포함된 테블릿, 알약 또는 캡슐 형태의 조성물이 바람직하다) 및 약물 물질의 생물이용성에 따라 달라진다. 최근, 표면적을 증가시킴으로써, 가령, 입자 크기를 감소시킴으로써, 생체이용성이 증가될 수 있다는 근거하여 열악한 생물이용성을 나타내는 약물을 위하여 약학적 제형이 특별히 개발되었다. 예를 들면, U.S. 특허 4,107,288은 10 내지 1,000 nm 범위 크기의 입자를 보유한 약학적 제형을 설명하는데, 이때 활성 물질은 거대분자의 가교된 매트릭스 상에서 지탱된다. U.S. 특허 5,145,684에서는 약학적 제형 생산이 설명되고 있는데, 이때 상기 약물 물질은 표면 변형제 존재하에 나노입자(평균 입자 크기 400nm)로 분쇄되고, 그 다음 액체 매질 상에 분산되어, 상당히 높은 생물이용성을 나타내는 약학적 제형이 제공된다.
상기 조성물은 최소한 한 가지 약학적으로 수용가능한 부형제와 복합된, 일반적으로 본 공개 내용의 화합물을 포함한다. 수용가능한 부형제들은 비-독성이며, 투여를 지원하고, 그리고 본 공개내용의 화합물의 치료요법적 장점에 부정적인 영향을 주지 않는다. 이러한 부형제는 당분야에서 일반적으로 이용가능한 임의의 고체, 액체, 반-고체일 수 있고, 또는 에어로졸 조성물의 경우에서, 가스성 부형제일 수 있다.
고형 약제학적 부형제는 가령, 전분, 셀룰로오즈, 활석, 포도당, 락토즈, 슈크로즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 석회분말, 실리카 겔, 스테아레이트 마그네슘, 스테아레이트 나트륨 모노스테아레이트 글리세롤, 염화 나트륨, 건조 탈지우유 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제들은 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물 및 식물 또는 합성 오일이 포함된 다양한 오일, 예를 들면, 땅콩유, 콩기름, 미네랄 오일, 참기름으로부터 선택될 수 있다. 구체적으로 주사용 용액을 위한 바람직한 액체 운반체는 물, 염수, 수성 덱스트로스, 그리고 글리콜을 포함한다.
가압된 가스를 이용하여 에어로졸 형태로 본 공개내용의 화합물을 분산시킬 수 있다. 본 목적에 적합한 비활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다.
다른 적합한 약학적 부형제들과 이들의 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000)에서 설명된다.
제형에서 화합물의 수준은 당업자들이 이용하는 완전한 범위 안에서 다양할 수 있다. 일반적으로, 제형은 총 제형에 근거하여 중량 기반(wt. %)으로써 약 0.01-99.99 wt. %의 본 공개내용의 화합물이 포함될 것이며, 균형은 하나 또는 그 이상의 적합한 약학적 부형제가 된다. 예를 들면, 상기 화합물은 약 1-80 wt. %의 수준으로 존재한다.
본 공개내용의 화합물들은 본 공개내용의 화합물들 또는 다른 약물들이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료시 하나 또는 그 이상의 다른 약물과 함께 이용될 수 있다. 이러한 다른 약물(들)은 통상적으로 이용되는 경로 및 양으로, 본 공개내용의 화합물과 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 공개내용의 화합물이 하나 또는 그 이상의 다른 약물과 동시에 이용될 때, 이러한 다른 약물 및 본 공개내용의 화합물이 포함된 단위 투약형 안의 약학 조성물이 바람직하다. 그러나, 상기 복합 요법은 또한 요법제를 포함할 수 있는데, 이때 본 공개내용의 화합물과 하나 또는 그 이상의 다른 약물은 상이한 중첩 과정에서 투여된다. 하나 또는 그 이상의 다른 활성 성분들과 복합되어 이용될 때, 본 공개내용의 화합물들과 다른 활성 성분들은 각각 단독으로 이용될 때 더 낮은 투여분량으로 이용될 수 있음이 또한 고려된다.
따라서, 본 공개내용의 약학 조성물은 본 공개내용의 화합물에 추가하여, 하나 또는 그 이상의 다른 약물이 포함된 것들을 또한 포함한다.
상기 조합은 한 가지 다른 약물 뿐만 아니라, 2개 또는 그 이상의 다른 활성 약물과 함께 본 공개내용의 화합물 조합을 포함한다. 유사하게, 본 공개내용의 화합물은 본 공개내용의 화합물이 유용하게 되는 질환 또는 상태의 방지, 치료, 제어, 개선, 또는 위험의 감소에 이용되는 다른 약물과 복합되어 이용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 통상적으로 이용되는 경로 및 양으로, 본 공개내용의 화합물과 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 공개내용의 화합물은 하나 또는 그 이상의 다른 약물과 동시에 이용될 때, 본 공개내용의 화합물에 추가적으로 이러한 다른 약물이 포함된 약학 조성물이 이용될 수 있다. 따라서, 본 공개내용의 약학 조성물은 본 공개내용의 화합물에 추가하여, 하나 또는 그 이상의 다른 활성 성분들이 또한 포함된 것들을 또한 포함한다. 본 공개내용의 화합물과 제 2 활성 성분의 중량비는 변화될 수 있으며, 각 성분의 효과적인 투여분량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 효과적인 투여분량이 이용될 것이다.
도움이 필요한 대상은 암을 앓거나 앓을 위험에 처한 경우, 이 대상은 하나 또는 그 이상의 다른 항-암 물질과 임의의 조합에 의해 본 공개내용의 화합물로 치료될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 하나 또는 그 이상의 항-암 물질은 프로아폽토틱(proapoptotic) 물질이다. 항-암 물질의 예들은 다음중 임의의 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 고십폴(gossyphol), 게나센스(genasense), 폴리페놀 E, 클로로퓨신(Chlorofusin), 모든 트란스-레티논산 (ATRA), 브리오스태틴(bryostatin), 종양 과시 인자-관련된 아포톱시스-유도 리간드 (TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트란스 레티논산, 독소루비친(doxorubicin), 빈크리스틴(vincristine), 에토폽시드(etoposide), 겜시타빈(gemcitabine), 이마티니브(imatinib) (GleevecTM), 겔다나마이신(geldanamycin), 17-N-알리아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 플라보피리돌(flavopiridol), LY294002, 보르테조미브(bortezomib), 트라스투주마브(trastuzumab), BAY 11-7082, PKC412, 또는 PD184352, TaxolTM-미소관 형성을 강화시키고, 안정화시킴으로써 작용하는 공지의 항암 약물인, "파클리탁셀"으로도 지칭됨, 그리고 TaxolTM의 유사체들, 이를 테면 TaxotereTM. 공통적인 구조적 특징으로써, 기본적인 탁산 골격을 가지는 화합물들은 안정화된 미소관으로 인하여 G2-M 단계에서 세포를 잡아두는 능력을 가진 것으로 또한 보였고, 본 명세서에서 설명된 화합물과 복합되어, 암을 치료하는데 유용할 것이다.
본 공개내용의 화합물과 복합되어 이용되는 항-암 물질의 추가 실시예들은 미토겐-활성화된 단백질 키나제 신호생성의 저해제, 예로써, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트마닌(wortmannin), 또는 LY294002; Syk 저해제; 항체들 (예로써, 리투산); MET 저해제, 이를 테면 포레티니브(foretinib), 카르보잔티니브(carbozantinib), 또는 크리조티니브(crizotinib); VEGFR 저해제, 이를 테면 수니티니브(sunitinib), 소라페니브(sorafenib), 레고라피니브(regorafinib), 렌바티니브(lenvatinib), 반데타니브(vandetanib), 카르보잔티니브(carbozantinib), 악시티니브(axitinib); EGFR 저해제 이를 테면 아파티니브(afatinib), 브리바니브(brivanib), 카르보자티니브(carbozatinib), 에르로티니브(erlotinib), 게피티니브(gefitinib), 네라티니브(neratinib), 라파티니브(lapatinib); PI3K 저해제 이를 테면 XL147, XL765, BKM120 (부파릴시브), GDC-0941, BYL719, IPI145, BAY80-6946. BEX235 (dactolisib), CAL101 (이델라리시브), GSK2636771, TG100-115; MTOR 저해제, 이를 테면 라파마이신 (시롤리무스(sirolimus)), 템시로리무스(temsirolimus), 에베로리무스(everolimus), XL388, XL765, AZD2013, PF04691502, PKI-587, BEZ235, GDC0349; MEK 저해제 이를 테면 AZD6244, 트라메티니브(trametinib), PD184352, 피마세르티니브(pimasertinib), GDC-0973, AZD8330; 그리고 프로테아좀 저해제, 이를 테면 카르필조미브(carfilzomib), MLN9708, 데란조미브(delanzomib), 또는 보르테조미브(bortezomib).
본 공개내용의 화합물과 복합되어 이용될 수 있는 다른 항-암 물질로는 아드리아마이신(Adriamycin), 닥티노마이신(Dactinomycin), 블레오마이신(Bleomycin), 빈블라스틴(Vinblastine), 시스플라틴(Cisplatin), 아치비친(acivicin); 아클라루비친(aclarubicin); 아코다졸(acodazole) 히드로클로라이드;아크로닌(acronine); 아도제레신(adozelesin); 알데스루킨(aldesleukin); 알트레타민(altretamine); 암보마이신(ambomycin), 아메탄트론(ametantrone) 아세테이트; 아미노글루테티미드(aminoglutethimide); 암사크린(amsacrine); 아나스트로졸(anastrozole); 안트라마이신(anthramycin); 아스파라기나제(asparaginase); 아스페르린(asperlin); 아자씨티딘(azacitidine); 아제테파(azetepa); 아조토마이신(azotomycin); 바티마스타트(batimastat); 벤조데파(benzodepa); 비칼루타미드(bicalutamide); 비산트렌(비스antrene) 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트(snafide dimesylate); 비제레신(bizelesin); 블레오마이신(bleomycin) 황산염; 브레퀴나르(brequinar) 나트륨; 브로피리민(bropir이민); 부술판(busulfan); 칵티노마이신(cactinomycin); 카루스테론(calusterone); 카라세미드(caracemide); 카르베티머(carbetimer), 카르보플라틴(carboplatin); 카르무스틴(carmustine); 카루비친(carubicin) 히드로클로라이드; 카르제레신(carzelesin); 세데핀골(cedefingol); 클로람부칠(chlorambucil); 씨로레마이신(cirolemycin); 클라드리빈(cladribine); 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate); 시클로포스파미드(cyclophosphamide); 시타라빈(cytarabine); 다카르바진(dacarbazine), 다우노루비친(daunorubicin) 히드로클로라이드; 데씨타빈(decitabine), 덱소르마플라틴(dexormaplatin); 데자구아닌(dezaguanine); 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate); 디아지퀴온(diaziquone); 독소루비친(doxorubicin) 히드로클로라이드; 드롤옥시펜(droloxifene); 드롤옥시펜(droloxifene) 시트레이트; 드로모스타놀론(dromostanolone) 프로피오네이트; 두아조마이신(duazomycin); 에다트렉세이트(edatrexate); 에플로미틴(eflomithine) 히드로클로라이드; 엘사미트루친(elsamitrucin); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비친(epirubicin), 에르부로졸(erbulozole), 에소루비친(esorubicin) 히드로클로라이드, 에스트라무스틴(estramustine); 에스트라무스틴(estramustine) 포스페이트 나트륨; 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드(etoposide), 에토포시드(etoposide) 포스페이트; 에토프린(etoprine);파드로졸(fadrozole) 히드로클로라이드; 파자라빈(fazarabine);펜레티니드(fenretinide); 플록스우리딘(floxuridine);플루다라빈(fludarabine) 포스페이트; 플로오르우라실(fluorouracil); 플루로시타빈(flurocitabine); 포스퀴돈(fosquidone); 포스트레친(fostriecin) 나트륨; 겜시타빈(gemcitabine); 겜시타빈(gemcitabine) 히드로클로라이드; 히드록시우레아(hydroxyurea); 이다루비친(idarubicin) 히드로클로라이드; 이포스파미드(ifosfamide); 일모포신(ilmofosine); 인터루킨 II (재조합 인터루킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-I b; 이프로플라틴(iproplatin); 이리노테칸(irinotecan) 히드로클로라이드; 란레티드(lanreotide) 아세테이트; 레트로졸(letrozole); 루프로리드(leuprolide) 아세테이트; 리아로졸(liarozole) 히드로클로라이드; 로메트렉솔(lometrexol) 나트륨; 로무스틴(lomustine); 로스옥산트론(losoxantrone) 히드로클로라이드; 마소프로콜(masoprocol); 메이탄신(maytansine); 메클로로에타민 히드로클로라이드(mechlorethamine hydrochlride); 메게스트롤(megestrol) 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트(melengestrol acetate); 멜파란(melphalan); 메노가릴(menogaril); 멀캅토퓨린(mercaptopurine); 메토트렉세이트(methotrexate); 메토트렉세이트(methotrexate) 나트륨; 메토프린(metoprine); 메투레데파(meturedepa); 미틴도미드(mitindomide); 미토카르신(mitocarcin); 미토크로민(mitocromin); 미토길린(mitogillin); 미토말친(mitomalcin); 미토마이신(mitomycin); 미토스퍼(mitosper); 미토탄(mitotane); 미토산트론(mitoxantrone) 히드로클로라이드; 미코페놀산(mycophenolic acid); 노코다졸(nocodazole); 노갈라마이신(nogalamycin); 오름나플라틴(ormnaplatin); 옥시수란(oxisuran); 페가스프라가스(pegaspargase); 플레오마이신(peliomycin); 펜타무스틴(pentamustine); 페플로마이신(peplomycin) 황산염; 페르포스파미드(perfosfamide); 피포브로만(pipobroman); 피포술판(piposulfan); 피록산트론(piroxantrone) 히드로클로라이드; 플라카마이신(plicamycin); 플로메스탄(plomestane); 포르피머(porfimer) 나트륨; 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니무스틴(prednimustine); 프로카르바진(procarbazine) 히드로클로라이드; 퓨로마이신(puromycin); 퓨로마이신(puromycin) 히드로클로라이드; 피라조퓨린(pyrazofurin); 리보프린(riboprine); 로글레디티드(rogletimide); 사핀골(safingol); 사핀골(safingol) 히드로클로라이드; 세무스틴(semustine); 심프라젠(simtrazene); 스파르포사트(sparfosate) 나트륨; 스파르소마이신(sparsomycin); 스피로게르마니움(spirogermanium) 히드로클로라이드; 스피로무스틴(spiromustine); 스피로플라틴(spiroplatin); 스트렙토니그린(streptonigrin); 스트렙토조신(streptozocin); 술오페누르(sulofenur); 타리소마이신(talisomycin); 테코갈란(tecogalan) 나트륨; 테가푸르(tegafur); 텔옥산트론(teloxantrone) 히드로클로라이드; 테모포르핀(temoporfin); 테니포시드(teniposide); 테록시론(teroxirone); 테스토락톤(테스트olactone); 티아미프린(thiamiprine); 티오구아닌(thioguanine); 티오테파(thiotepa); 티아조퓨린(tiazofurin); 티라파자민(tirapazamine); 토레미펜(torermifene) 시트레이트; 트레스토론(trestolone) 아세테이트; 트리치리빈(triciribine) 포스페이트; 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트리메트렉세이트(trimetrexate) 글루쿠로네이트; 트리프로레린(triptorelin); 투불로졸(tubulozole) 히드로클로라이드; 우라실 무스타드(uracil mustard); 우레데파(uredepa); 바프레오티드(vapreotide); 베르테포르린(verteporlin); 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴 술페이트(vincristine sulfate), 빈데신(vindesine); 빈데신(vindesine) 황산염; 비네피딘(vinepidine) 황산염; 빈글리시네이트(vinglycinate) 황산염; 빈루로신(vinleurosine) 황산염; 비노렐빈(vinorelbine) 타르트레이트; 빈로시딘(vinrosidine) 황산염; 빈조리딘(vinzolidine) 황산염; 보로졸(vorozole); 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 조루비친(zorubicin) 히드로클로라이드가 포함된다.
HGS 및 RT4 종양 모델에서 항-종양 활성을 결정하는데 이용된, 본 개시내용의 화합물, 이를 테면 8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온과 복합되어 이용될 수 있는 다른 항-암 물질에는 다음을 포함한다(하기 실시예 4: HGS 모델에서 비이클 투여된 집단은 접종 후 42일 차에 종양 크기 645 투여분량에 도달하였지만, 한편 20/kg의 화합물로 처리된 동물의 경우 종양 크기는 55mm3이며, 이는 상당한 항종양 활성을 나타내고, 종양 퇴행이 유도되었음을 보여준다): 20-에피-1, 25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비친; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비친; 암사크린; 아나글레리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 저해제들; 길항제 D; 길항제 G; 안타레릭스; 항-등모양 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아팝토시스 유전자 조절인자들; 아팝토시스 조절물질들; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체들; 발라놀; 바티마스타스; BCR/ABL 길항제들; 벤조클로린; 벤질스타우로스포린; 베타 락탐 유도체들; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베투린산; Bfgf 저해제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 브도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄포테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 저해제; 카르젤레신; 카제인 키나제 저해제들 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로레릭스; 클로린스; 클로로퀸옥살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체들; 클로트리마졸; 콜리시마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스틴 A4; 콤브레타스틴 유사체들; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체들; 쿠라신 A; 시클로펜타안트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신, 시타라빈 옥포스파이트; 세포용해성 인자; 시토스태틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데스로레린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라조옥산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디옥스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루우리딘; 드롤로옥시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 에베셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레코로마브; 에플로미틴; 에레멘; 에미테플러; 에피루시친; 에피리스테리드; 에스트라무수틴 유사체들; 에스트로겐 항진제; 에스트로겐 길항제들; 아타디다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오르 다우노루비친 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스티레신; 포테무시틴; 가돌리니움 텍사피린; 갈륨 질산염; 갈로시타빈; 가니레릭스; 겔라티나제 저해제들; 겜시타빈; 글루타티온 저해제들; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세타미드; 하이페리친; 이반드론산; 이다루비친; 이옥시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장인자-1 수용체 저해제; 인터페론 항진제들; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오드독소루비친; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소모호할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트라아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노글라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류플로리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로레린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체들; 친지성 디사카라이드 펩티드; 친지성 백금 화합물들; 리소클린아미드 7;로바플라틴; 롬브리친; 로메트렉솔; 로니다민; 로스옥산트론; 로바스태틴;로옥소리빈; 루르토테칸; 루테티움 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스태틴 A; 마리마스태트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리리신 저해제들; 매트릭스 메탈로프로테나제 저해제들; 메노가릴; 메르바론; 메테레린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 저해제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매취 이중 가닥 RNA; 미토그라존; 미토락톨; 미토마이신 유사체들; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미토산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론 항체, 인간 융모막 고나도프로핀; 모노포스포리피드 A+-124-이에틸스틸비(iethylstilbe) 세포 벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 저항성 유전자 저해제; 다중 종양 억제제 1-기반 요법; 무스타드 항암 물질; 미카페록시드 B; 미코박테리아 세포 벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파레린; 나그레스팁; 날옥손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비친; 네리드론산; 중화 엔도펩티다제; 니루타미드; 니사마이신; 산화 질소 조절인자들; 니트록시드 항산화제; 니트루린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시코틴 유도물질; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파라우민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라벡틴; 파젤립틴; 페가스라로가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스태틴; 펜트로졸; 러플루브론; 퍼포스파미드; 페릴일 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 저해제들; 피시바닐; 피로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비친; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라시모노겐 활성물질 저해제; 백금 복합체; 백금 화합물들; 백금-트리아민 복합체; 폴리머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로데아좀 저해제들; 단백질 A-기반 면역 조절인자; 단백질 키나제 C 저해제들, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 저해제들; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 저해제들; 푸르푸린스; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제들; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전이효소 저해제들; ras 저해제들; ras-GAP 저해제; 레텔립틴 탈메틸화된; 레늄Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; R.sub.11 레티나미드; 고글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 세인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라무스팀; Sdi 1 모방체들; 세무스틴; 세넨신 유도된 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 시그널 변환 저해제들; 시그널 변환 조절인자들; 단일 쇄 항원-결합 단백질; 시조퓨란; 소부족산; 보로캅테이트 나트륨; 페닐아세테이트 나트륨; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포신산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 저해제; 줄기-세포 분할 저해제들; 스티피아미드; 스트로메리신 저해제들; 술피노신; 초활성 혈관활성 내장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와이노신; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 탐옥시텐 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴룸; 텔로메라제 저해제들; 테모포르핀; 메토졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬모포에틴; 트롬보포에틴 모방체; 티말파신; 티모포에틴 수용체 항진제; 미토트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 이염화물; 톱센틴; 톨레미펜; 토티포턴트 줄기 세포 인자; 해독 저해제들; 트레니노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토레린; 프로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 저해제들; 티리포스틴; UBC 저해제들; 우베니멕스; 비뇨생식기 시누스-유도된 성장 저해 인자; 유로키나제 수용체 및 길항제들; 바프레오티드; 바리오린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 베라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비타신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 그리고 지노스태틴 스티말라머.
본 공개내용의 화합물과 복합되어 이용될 수 있는 여전히 다른 항암 물질로는 알킬화 물질, 항대사물질, 천연 산물, 또는 호르몬, 예로써, 질소 무스타드 (예로써, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부칠, 등), 알킬 술포네이트 (예로써, 부술판), 니트로조우레아( 예로써, 카르무스틴, 로무스틴, 등), 또는 트리아젠 (데카르바진, 등)을 포함한다. 항대사물질의 예로는 엽산 유사체 (예로써, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체 (예로써, 시타라빈), 퓨린 유사체들 (예로써, 멀캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 공개내용의 화합물과 복합으로 유용한 천연 산물의 예로는 빈카 알칼로이드 (예로써, 빈크리스틴), 이피포도필라톡신 (예로써, 에토포시드), 항생제 (예로써, 다우노루비친, 독소루비친, 블레오마이신), 효소 (예로써, L-아스파라기나제), 또는 생물학적 반응 변형제 (예로써, 인터페론 알파)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 공개내용의 화합물)과 복합되어 이용될 수 있는 알킬화 물질의 예로는 질소 무스타드 (예로써, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부칠, 멜파란, 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예로써, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트 (예로써, 부술판), 니트로조우레아( 예로써, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 등), 또는 트리아젠 (데카르바진, 등)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항대사물질의 예로는 엽산 유사체 (예로써, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체 (예로써, 플로오르우라실, 플록스우리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체들 (예로써, 멀캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 공개내용의 화합물과 복합에 유용한 호르몬 및 길항제의 예로는 아드레노코르티코스테로이드 (예로써, 프레디니손), 프로게스틴 (예로써, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐 (예로써, -126-이에틸스틸베스트롤, 에티닐 이스트라디올), 항에스트로겐 (예로써, 탐옥시펜), 안드로겐 (예로써, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예로써, 플루타미드), 고나도프로핀 방출 호르몬 유사체 (예로써, 류프로리드)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 암의 치료 또는 방지를 위하여 본 명세서에서 설명된 방법 및 조성물에 이용될 수 있는 다른 물질은 백금 배위결합 복합체 (예로써, 시스플라틴, 카르보플라틴), 안트라센디온 (예로써, 미토산트론), 치환된 우레아 (예로써, 히드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체 (예로써, 프로카르바진), 부신피질 억제제 (예로써, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다.
안정화된 미소관으로 인하여 G2-M 단계에서 세포를 억제시키고, 비가역적 Btk 저해제 화합물과 복합되어 이용될 수 있는 항-암 물질의 예로는 다음과 같은 시판 약물 및 개발중인 약물을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 에르불로졸(Erbulozole) (R-55104로도 불림), 도라스태틴(Dolastatin) 10 (DLS-10 및 NSC-376128로도 불림), 미보불린 이소티오네이트(Mivobulin isethionate) (CI-980로도 불림), 빈크리스틴(Vincristine), NSC-639829, 디스코데레모리드(Discodermolide) (NVP-XX-A-296로도 불림), ABT-751 (Abbott, E-7010로도 불림), 알트로히리틴(Altorhyrtins) (이를 테면 알트로히리딘 A 및 알트로히리틴 C), 스폰기스타틴들 (이를 테면 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 2, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8, 그리고 스폰기스타틴 9), 세마도틴 히드로클로라이드(Cemadotin hydrochloride)(LU-103793 및 NSC-D-669356으로도 불림), 에포틸론(Epothilones) (이를 테면 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA로도 불림), 에포틸론 D (KOS-862, dEpoB, 그리고 데스옥시에포틸론 B로도 불림), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥시드, 에포틸론 A N-옥시드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (BMS-310705로도 불림), 21-히드록시에포틸론 D (데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로도 불림), 26-플루오르에포틸론), 아우리스타틴(Auristatin) PE (NSC-654663으로도 불림), 소블리도틴(Soblidotin) (TZT-1027로도 불림), LS-4559-P (Pharmacia, LS-4577로도 알려짐), LS-4578 (Pharmacia, LS-477-P로도 알려짐), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), 빈크리스틴 술페이트, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, WS-9885B로도 알려짐), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, ILX-651 및 LU-223651로도 알려짐), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), 크립토피신(Cryptophycin) 52 (LY-355703으로도 알려짐), AC-7739 (Ajinomoto, AVE-8063A 및 CS-39.HCl으로도 알려짐), AC-7700 (Ajinomoto, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, 그리고 RPR-258062A로도 알려짐), 비티루부아미드(Vitilevuamide), 부투리신(Tubulysin) A, 카나덴솔(Canadensol), 센타우레이딘(Centaureidin) (NSC-106969로도 알려짐), T-138067 (Tularik, T-67, TL-138067 및 TI-138067로도 알려짐), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, DDE-261 및 WHI-261로도 알려짐), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), 온코씨딘(Oncocidin) A1 (BTO-956 및 DIME로도 알려짐), DDE-313 (Parker Hughes Institute), 피지아노리드(Fijianolide) B. 라울리말리드(Laulimalide), SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, SPIKET-P로도 알려짐), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-569로도 알려짐), 나르코신(Narcosine) (NSC-5366으로도 알려짐), 나스카핀(Nascapine), D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), 헤미아스테린(Hemiasterlin), 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-191로도 알려짐), TMPN (Arizona State University), 바나코도센 아세틸아세토네이트(Vanadocene acetylacetonate, T-138026 (Tularik), 몬사트롤(Monsatrol), 이난오신(Inanocine) (NSC-698666로도 알려짐), 3-1AABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, T-900607로도 알려짐), RPR-115781 (Aventis), 엘루테로빈(Eleutherobins) (이를 테면 데스메틸엘루테로빈, 데사에틸엘루테로빈, 이소엘루테로빈 A, 그리고 Z-엘루테로빈), 카리베오시드(Caribaeoside), 카리베올린(Caribaeolin), 할리콘드린(Halichondrin) B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), 디아조나미드(Diazonamide) A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), 타칼로노리드(Taccalonolide) A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), 디오조스태틴(Diozostatin), (-)-페닐라히스틴(Phenylahistin) (NSCL-96F037로도 알려짐), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), 미오세베린(Myoseverin) B, D-43411 (Zentaris, D-81862로도 알려짐), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (SPA-110, 트리플루오르아세테이트 염으로도 알려짐) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨(Resverastatin phosphate sodium), BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), 그리고 SSR-250411 (Sanofi).
실시예들
화학식 (III)의 화합물들과 중간생성물들(참고)의 다음 조제물은 당업자들이 본 공개내용을 좀더 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위하여 제공된다. 이들은 단순히 설명을 위한 것으로 대표되는 것이며, 본 공개내용의 범위를 제한시키는 것으로 간주되어서는 안된다.
참고 1
6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00257
단계 1
THF (225 mL) 안에 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (30 g, 129.3 mmol, 1.00 당량) 및 Et3N (51 mL)의 용액에 NH3.H2O (300 mL)가 첨가되었다. 상기 생성된 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 농축되었고, EtOAc로 희석되었다. 유기상은 포화(sat.) NaHCO3 용액 및 염수로 세척되었고, 무수 황산나트륨염에서 건조되었다. 고체는 여과되고, 진공하에서 농축되어, 26.8 g (97%)의 에틸 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트, 백색 고체가 제공되었다.
단계 2
0℃에 THF (500 mL) 안에 LiAlH4 (10.53 g, 277.0 mmol, 2.2 당량)의 현탁액에 THF (500 mL) 안에 에틸 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (26.8 g, 126.0 mmol, 1.0 당량)가 점적 추가되었다. 생성된 혼합물은 0℃에서 5 시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 15% NaOH 용액으로 중단되었다(quench). 상기 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 백색 침전물은 여과, EtOAc을 이용한 세척에 의해 제거되었다. 상기 여과액은 진공하에서 농축되어, 22 g의 (4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올, 백색 고체(미정제)가 제공되었다.
단계 3
CHCl3 (900 mL) 안에 (4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (11 g, 63 mmol, 1.0 당량)의 용액에 MnO2 (43.85 g, 504 mmol, 8.0 당량)가 추가되었다. 상기 현탁액은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 여과 및 CHCl3으로 세척되었다. 상기 여과액은 진공하에서 농축되어, 10 g (94%)의 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드, 백색 고체가 제공되었다.
단계 4
NMP (130 ml) 안에 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (20 g, 119 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (49.26 g, 357 mmol, 3.0 당량) 및 메틸 2-(2-클로로페닐)아세테이트 (32.84 g, 178.5 mmol, 1.5 당량)의 용액은 110℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 반응물은 EtOAc 및 물로 희석되었고, EtOAc를 이용하여 추출되었다. 유기 상은 염수로 세척되었고, 건조되었고, 농축되었다. 잔유물은 컬럼 크로마토그래피에서 EtOAc/PE (1/3)를 이용하여 정제되어, 19 g (53%)의 6-(2-클로로페닐)-2-(메틸티오)피리도[2, 3-d]피리미딘-7(8H)-온, 황색 고체가 제공되었다.
참고 2
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 합성
Figure pct00258
단계 1
불활성 질소 가스를 불어넣어 유지시킨, 500-mL 3-목(necked) 밑둥근 플라스크 안에 1,3-디메톡시-5-메틸벤젠 (5 g, 32.85 mmol, 1.00 당량)의 디클로로메탄 (150 mL) 용액을 넣었다. 그 다음, 0℃에서 교반과 함께 술푸로일 디클로라이드 (8.869 g, 65.71 mmol, 2.00 당량)를 점적 추가하였다. 생성된 용액은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 용액의 pH 값은 탄산나트륨염(포화 aq.)에 의해 8로 조정되었다. 생성된 용액은 디클로로메탄으로 추출되었고, 그리고 복합된 유기층은 진공하에서 농축되었다. 생성된 혼합물은 헥산으로 세척되어, 5.36 g (74%)의 2,4-디클로로-1,5-디메톡시-3-메틸벤젠, 백색 고체가 제공되었다.
단계 2
1L 밑둥근 플라스크 안에 2,4-디클로로-1,5-디메톡시-3-메틸벤젠 (35 g, 158.31 mmol, 1.00 당량)의 테트라클로로메탄 (600 mL) 용액을 넣었다. NBS (31 g, 174.18 mmol, 1.10 당량) 및 AIBN (3.5 g, 21.31 mmol, 0.13 당량)이 이 반응 혼합물에 추가되었다. 생성된 용액은 3 시간 동안 역류되도록 가열되었다. 그 다음 상기 반응은 탄산나트륨염(포화 aq.)을 추가하여 중단되었다. 유기층은 염화나트륨 (포화)으로 세척되었다. 생성된 혼합물은 진공하에서 농축되어, 38 g (80%)의 3-(브로모-메틸)-2,4-디클로로-1,5-디메톡시벤젠, 황색 고체가 제공되었다.
단계 3
1L 밑둥근 플라스크 안에 3-(브로모메틸)-2,4-디클로로-1,5-디메톡시벤젠 (47 g, 156.68 mmol, 1.00 당량)의 DMSO (500 mL) 용액을 넣었다. 시안화나트륨 (8.445 g, 172.32 mmol, 1.10 당량)이 상기 반응 혼합물에 추가되었다. 생성된 용액은 35℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 그 다음 상기 반응은 중탄산나트륨염 (포화 aq.)을 추가하여 중단되었다. 생성된 용액은 에틸 아세테이트로 추출되었고, 복합된 유기층들은 물로 세척되고, 농축되었다. 상기 잔유물은 실리카 겔 컬럼 상에 제공되고, 용리액으로써 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 이용하여, 20 g (52%)의 2-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)아세토니트릴, 백색 고체가 제공되었다.
단계 4
100-mL 밑둥근 플라스크 안에 4-아미노-2-(메틸술파닐)-피리미딘-5-카르브알데히드 (2.0 g, 11.82 mmol, 1.00 당량)의 DMF (40 mL) 용액을 넣었다. 2-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아세토니트릴 (4.08 g, 16.58 mmol, 1.40 당량), 그리고 탄산칼륨 (4.90 g, 35.20 mmol, 3.00 당량)이 추가되었고, 생성된 용액은 12 시간 동안 오일조 안에서 100℃에서 교반되었고, 이 반응은 물에 의해 중단되었다. 생성된 용액은 에틸 아세테이트로 추출되었고, 그리고 복합된 유기층들은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 진공하에서 농축되었다. 상기 잔유물은 실리카 겔 컬럼 상에 제공되고, 용리액으로써 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)에 의해 1.65 g (35%)의 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-이민, 황색 고체가 산출되었다.
단계 5
50-mL 밑둥근 플라스크 안에 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-이민 (1.60 g, 4.03 mmol, 1.00 당량)의 아세트산 (40 mL) 용액을 넣었다. NaNO2 (1.50 g, 21.74 mmol, 5.00 당량)가 이 반응 혼합물에 추가되었다. 생성된 용액은 2 시간 동안 70℃에서 교반되었고, 그 다음 이 반응은 물에 의해 중단되었다. 고체들은 여과에 의해 수거되어, 1.25 g (78%)의 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 황색 고체가 제공되었다.
참고 3
6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00259
단계 1
MeOH (30 mL) 안에 2-(3,5-디메톡시페닐)아세트산 (7.5 g, 38.2 mmol) 용액에 0℃에서 SOCl2 (1 mL)가 추가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 진공하에서 농축되어 잔유물이 제공되었다. 상기 잔유물은 EtOAc (100 mL)에 재-용해되었고, 그리고 상기 혼합물은 NaHCO3로 세척되었고, 유기층은 Na2SO4에서 건조되었고, 여과되었고, 농축되어, 메틸 2-(3,5-디메톡시페닐)아세테이트 (8.1 g, 100%), 무색 오일이 제공되었다.
단계 2
NMP (20 mL) 안에 메틸 2-(3,5-디메톡시페닐)아세테이트 (3.38 g, 20 mmol), 그리고 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (6.3 g, 30 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.5 g, 40 mmol)가 추가되었고, 상기 혼합물은 70℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. H2O (50 mL)가 추가되었고, 상기 혼합물은 여과되었고, 여과된 케이크는 EtOAc로 세척되고, 건조되어 6-(3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (6.5 g, 99%), 밝은 황색 고체가 제공되었다.
참고 4
6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00260
단계 1
H2O/MeCN (200/200 mL) 안에 2-(3,5-디메톡시페닐)아세트산 (25 g, 127.6 mmol)의 용액에 옥손 (78.5 g, 127.6 mmol) 및 KCl (9.5 g, 127.6 mmol)이 추가되었고, 그리고 상기 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 여과되었고, EtOAc가 이 여과액에 추가되었고, 그리고 H2O 층은 분리되었다. 상기 유기 층은 농축되어 잔유물이 제공되었으며, 이는 NaOH에 용해되었으며,EtOAc로 세척되었고, 그 다음 H2O 층은 농축 HCl (aq)에 의해 pH= 5-6로 조정되었다. 상기 고체는 여과되었고, 여과된 케이크는 건조되어 2-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)아세트산 (26.5 g, 90%), 밝은 황색 고체가 제공되었다.
단계 2
MeOH (100 mL) 안에 2-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)아세트산 (26.5 g, 114.9 mmol)의 용액에 0 ℃에서 SOCl2 (2 mL)가 추가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 진공하에서 농축되어 잔유물이 제공되었다. 상기 잔유물은 EtOAc에서 재-용해되었고, 그리고 상기 혼합물은 NaHCO3로 세척되었다. 상기 유기 층은 Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되고, 농축되어, 메틸 2-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)아세테이트 (28.1 g, 100%), 백색 고체가 제공되었다.
단계 3
NMP (30 mL) 안에 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (12.5 g, 74 mmol), 그리고 메틸 2-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)아세테이트 (28 g, 114.5 mmol)의 용액에 K2CO3 (20.5 g, 148 mmol)가 추가되었고, 상기 혼합물은 70 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. H2O가 추가되었고, 상기 혼합물은 여과되었고, 여과된 케이크는 EtOAc로 세척되었다. 상기 여과된 케이크는 건조되어 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (14.8 g, 55%), 옅은 황-백색 고체가 제공되었다.
실시예 1
8-(2-(4-아크릴로일피페라진-1-일)에틸)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00261
단계 1
0 ℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 안에 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (2.30 g, 10 mmol) 용액에 DIPEA (2.58 g, 20 mmol) 및 MsCl (1.72 g, 15 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 한 시간 동안 교반되었고, 그 다음 물로 반응을 중단시켰다. 상기 반응 혼합물은 DCM으로 추출되었고, 염수로 세척되었고, 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어, tert-부틸 4-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트, 무색 오일 (3.08 g, 미정제)이 제공되었다.
단계 2
DMF (10 mL) 안에 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.5 g, 4.3 mmol) 용액에 K2CO3 (1.79 g, 13 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (2 g, 6.5 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 75 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 그리고 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 진공하에서 증발되어 tert-부틸 4-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트, 백색 고체 (2.5 g, 미정제)가 제공되었다.
단계 3
DCM (30 mL) 안에 tert-부틸 4-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (2.30 g, 4.3 mmol) 용액에 m-CPBA (1.50 g, 8.6 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물 실온에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (60 mL)으로 희석되었다. 상기 반응 혼합물은 포화 NaHCO3로 세척되고, 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어, tert-부틸 4-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트, 백색 고체 (2.50 g, 미정제)가 제공되었다.
단계 4
DMSO (10 mL) 안에 tert-부틸 4-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (2.50 g, 4.3 mmol) 용액에 DIPEA (1.66 g, 17.2 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (0.58 g, 8.6 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 85℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 그리고 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어 tert-부틸 4-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)-피페라진-1-카르복실레이트, 황색 오일 (2.40 g, 미정제)이 제공되었다.
단계 5
DCM (10 mL) 안에 tert-부틸 4-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (2.4 g, 4.3 mmol) 용액에 TFA (4 mL)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 DCM (200 mL) 및 IPA (100 mL)에 용해되었고, 포화 NaHCO3으로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어 섬광 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH4OH = 200 : 10 : 1) 후, 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-(2-(피페라진-1-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온, 회색 고체 (1.2 g, 70 %)가 제공되었다.
단계 6
0 ℃에서 DCM (5 mL)안에 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-(2-(피페라진-1-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (230 mg, 0.5 mmol) 용액에 DCM(5mL) 안에 TEA (156 mg, 1.5 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (46 mg, 0.5 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 0 ℃에서 30분 동안 교반된 후, 물에 의해 반응이 중단되었다. 상기 잔유물은 DCM으로 추출되었고, 염수로 세척되었고, 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되고, 섬광 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 30 : 1) 후, 8-(2-(4-아크릴로일피페라진-1-일)에틸)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온, 백색 고체 (60 mg, 23 %)가 제공되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 513.1 (M+1).
실시예 2
8-(2-(4-아크릴로일피페라진-1-일)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00262
단계 1
에테르/ACN(300/100 mL) 안에 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (4 g, 17.37 mmol, 1.00 당량), PPh3 (14 g, 53.38 mmol, 3.07 당량) 및 4H-이미다졸 (3.5 g, 51.41 mmol, 2.96 당량) 용액에 0 ℃에서 10분에 걸쳐 I2 (13 g)가 부분적으로(in portions) 추가되었다. 생성된 용액은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제되어, 2g (34%)의 tert-부틸 4-(2-요오드에틸)피페라진-1-카르복실레이트, 무색 오일이 제공되었다.
단계 2
아세톤 (100 mL) 안에 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (800 mg, 2.01 mmol, 1.00 당량) 용액에 tert-부틸 4-(2-요오드에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (700 mg, 2.06 mmol, 1.02 당량) 및 K2CO3 (800 mg, 5.75 mmol, 2.86 당량)가 추가되었다. 생성된 용액은 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 생성된 반응 혼합물은 농축되고, 상기 잔유물은 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4))로 정제되어, 0.5 g (41%)의 tert-부틸 4-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-에틸]피페라진-1-카르복실레이트, 밝은 황색 고체가 제공되었다.
단계 3
클로로포름 (100 mL) 안에 tert-부틸 4-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.82 mmol, 1.00 당량) 및 mCPBA (300 mg, 1.74 mmol, 2.00 당량) 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석되었다. 상기 유기 층은 염수로 세척되었고, 그 다음 무수 황산나트륨염에서 건조되고, 여과되고, 농축되어 0.5 g (95%)의 4-(tert-부톡시카르보닐)-1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페라진 1-옥시드가 제공되었다.
단계 4
tert-부탄올 (100 mL) 안에 4-(tert-부톡시카르보닐)-1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페라진 1-옥시드 (500 mg, 0.78 mmol, 1.00 당량) 용액에 MeNH2 (THF 안에 2M) (2 mL)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 50℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 생성된 반응 혼합물은 농축되어, 0.4 g (84%)의 4-(tert-부톡시카르보닐)-1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페라진 1-옥시드, 밝은 황색 고체가 제공되었다.
단계 5
DMF (80 mL) 안에 4-(tert-부톡시카르보닐)-1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페라진 1-옥시드 (400 mg, 0.66 mmol, 1.00 당량) 용액에 PPh3 (800 mg, 3.05 mmol, 5.00 당량)가 추가되었다. 생성된 용액은 80℃에서 하룻밤 동안 교반되었고, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출되었고, 유기 층들은 복합되고, 포화 NaCl로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 농축되어 0.3 g (77%)의 tert-부틸 4-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트, 밝은 황색 고체가 제공되었다.
단계 6
DCM (10 mL) 안에 tert-부틸 4-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량) 용액에 트리플루오르아세트산 (5 mL)이 추가되었다. 생성된 용액은 2 시간 동안 실온에서 교반되었다. aq. NaHCO3을 이용하여 pH는 8로 조정되었다. 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 유기층들은 복합되었고, 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 농축되어 80 mg (96%)의 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-(2-(피페라진-1-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온, 밝은 갈색 고체가 제공되었다.
단계 7
DMF (10 mL) 안에 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-(2-(피페라진-1-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (50 mg, 0.10 mmol, 1.00 당량) 용액에 프로프-2-에논산 (11 mg, 0.15 mmol, 1.51 당량), HATU (58 mg, 0.15 mmol, 1.51 당량) 및 TEA (31 mg, 0.31 mmol, 3.02 당량)이 추가되었다. 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 에틸 아세테이트)로 추출되었고, 유기층들은 복합되었다. 상기 유기 층은 염수로 세척되었고, 그 다음 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 농축되었다. 상기 미정제 생성물은 Prep-HPLC ((Prep-HPLC-010): 컬럼, XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼,5um,19*150mm,; 이동상, 0.05%TFA 및 MeCN (15.0% MeCN 최대 29.0%까지, 10 분 안에)과 함께 물;)에 의해 정제되어, 17 mg (31%)의 8-(2-(4-아크릴로일피페라진-1-일)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온, 밝은 황색 고체가 제공되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 547.1 (M+1).
실시예 3
N-(1-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00263
단계 1
MeOH (25 mL) 안에 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (2.5 g, 12.5 mmol) 용액에 K2CO3 (6.9 g, 50 mmol) 및 2-브로모에탄올 (3.1 g, 25 mmol)이 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 물로 희석되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어, 섬광 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 5 : 1) 후 tert-부틸 (1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트, 밝은 황색 오일 (1.9 g, 61 %)이 제공되었다.
단계 2
0 ℃에서 DCM (10 mL) 안에 tert-부틸 (1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.8 g, 7.5 mmol) 용액에 DIPEA (1.9 g, 15 mmol) 및 MsCl (1.2 g, 10 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물 실온에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 물로 반응을 중단시켰다. 상기 반응 혼합물은 DCM (100 mL)으로 추출되었고, aq NaHCO3 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트, 황색 고체 (2.40 g, 미정제)가 제공되었다.
단계 3
DMF (10 mL) 안에 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.8 g, 5.0 mmol) 및 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트 (1.8 g, 7.5 mmol) 용액에 K2CO3 (2.1 g, 15 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 85 ℃에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석되었다. 상기 반응 혼합물은 aq. NaHCO3 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어, 섬광 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 30 : 1) 후, tert-부틸 (1-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트, 백색 고체 (2.3 g. 80 %)가 제공되었다.
단계 4
DCM (40 mL) 안에 tert-부틸 (1-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (2.3 g, 4.0 mmol) 용액에 m-CPBA (1.3 g, 5.9 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 0.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 aq. NaHSO3 (50 mL) 및 aq. NaHCO3 (50 mL)로 세척되었다. 상기 유기상은 건조되었고, 농축되어 tert-부틸 (1-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트, 밝은 황색 오일 (1.8 g, 75 %)이 제공되었다.
단계 5
DMSO (20 mL) 안에 tert-부틸 (1-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.8 g, 3.0 mmol) 용액에 메틸아민 히드로클로라이드 (612 mg, 9.0 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 85℃에서 30분 동안 교반되었고, 그 다음 실온으로 냉각되었고, 물에 붓고, 그리고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 유기층은 염수로 세척되었고, 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어 tert-부틸 (1-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트, 황색 오일 (856 mg, 50 %)이 제공되었다.
단계 6
디옥산(10 mL) 안에 tert-부틸 (1-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (850 mg, 1.5 mmol) 용액에 농축 HCl (5 mL)가 추가되었고, 상기 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM으로 희석되었고, aq NaHCO3 로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어 섬광 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 10 : 1) 후, 8-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온, 옅은 황색 오일 (210 mg, 30 %)이 제공되었다.
단계 7
DCM (5 mL) 안에 8-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)에틸)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (100 mg, 0.21 mmol) 용액에 - 40℃에서 TEA (64 mg, 0.63 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드 (29 mg, 0.32 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 30분 동안 교반되었고, 그 다음 물에 붓고, DCM으로 추출되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어 prep-TLC (DCM / MeOH = 20 : 1) 후, N-(1-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-4-일)아크릴아미드, 백색 고체 (20 mg, 18 %)가 제공되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 527.2 (M+1).
실시예 4
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00264
단계 1
DCM (100 mL) 안에 3-(피페라진-1-일)프로판-1-올 (1.44 g, 10 mmol), Boc2O (3.3 g, 15 mmol) 및 DIPEA (1.80 g, 15 mmol)의 혼합물은 반응이 종료될 때까지 실온에서 교반되었고, 그 다음 DCM (200 mL)으로 희석되었다. 상기 유기층은 염수로 세척되었다, 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 20 : 1)로 정제되어 tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트, 무색 오일 (2.4 g, 97% )이 제공되었다.
단계 2
DCM (100 mL) 안에 tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (1.52 g, 6.2 mmol), Ph3P (2.46 g, 9.4 mmol), I2 (2.40 g, 9.4 mmol) 및 이미다졸 (1.28 g, 18.6 mmol)의 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (200 mL)으로 희석되었다. 상기 유기층은 염수로 세척되었다, 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 5 : 1)로 정제되어, tert-부틸 4-(3-요오드프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (1.10 g, 50% ), 무색 오일이 제공되었다.
단계 3
DMF (10 mL) 안에 tert-부틸 4-(3-요오드프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (0.93 g, 2.64 mmol), 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.80 g, 2.2 mmol), K2CO3 (0.61 g, 4.4 mmol)의 혼합물은 80 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 실온으로 냉각되었고, EtOAc로 희석되었다. 상기 유기층은 염수로 세척되었고, 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 그리고 증발되어 tert-부틸 4-(3-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (1.30 g, 미정제), 황색 오일이 제공되었다.
단계 4
DCM (50 mL) 안에 tert-부틸 4-(3-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (1.30 g, 2.2 mmol) 및 m-CPBA (0.62 g, 6.6 mmol)의 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (200 mL)으로 희석되었다. 상기 유기층은 염수로 세척되었고, 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 그리고 증발되어 tert-부틸 4-(3-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (1.33 g, 미정제), 황색 오일이 제공되었다.
단계 5
DMSO (10 mL) 안에 tert-부틸 4-(3-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (1.33 g, 2.2 mmol), MeNH2.HCl (300 mg, 5.4 mmol) 및 DIPEA (851 mg, 6.6 mmol) 혼합물은 85 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 실온으로 냉각되었고, 그리고 EtOAc로 희석되었다 . 상기 유기층은 염수로 세척되었고), 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어 tert-부틸 4-(3-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (1.26 g, 미정제), 황색 오일이 제공되었다.
단계 6
농축. HCl (5 mL) 및 디옥산(10 mL) 안에 tert-부틸 4-(3-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (1.26 g, 2.3 mmol) 혼합물은 실온에서 10 시간 동안 교반되었고, 그 다음 1N NaOH를 이용하여 pH는 8로 조정되었다. 상기 반응 혼합물은 DCM 및 i PrOH로 희석되었다. 상기 유기층은 염수로 세척되었고, 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 5 : 1)에 의해 정제되어, 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-(3-(피페라진-1-일)프로필)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.40 g, 38% ), 백색 고체가 제공되었다.
단계 7
-78 ℃에서 DCM (50mL) 안에 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-(3-(피페라진-1-일)프로필)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (140 mg, 0.3 mmol) 및 TEA (66 mg, 0.6 mol) 용액에 DCM (1 mL) 안 아크릴로일 클로라이드 (54.3 mg, 0.6 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 -78 ℃에서 10분 동안 교반되었고, 그 다음 DCM으로 희석되었다. 상기 유기층은 염수로 세척되었다, 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되었다. 상기 잔유물은 Prep-TLC (DCM : MeOH = 30 : 1)에 의해 정제되어 8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (75 mg, 68% ), 백색 고체가 제공되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 527.0 (M+1).
실시예 5
8-(2-((3aR,6aS)-5-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에틸)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00265
단계 1
DCM (150 mL) 안에 1H-피롤-2,5-디온 (12.6 g, 130 mmol) 용액에 0 ℃에서 TFA (1.1 mL) 및 DCM (50 mL) 안에 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실일)메틸)-메탄아민 (33.9 g, 143 mmol) 용액이 추가되었다. 그 다음 상기 반응 혼합물은 실온에서 35 시간 동안 교반되었다. 상기 유기층은 포화 NaHCO3 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되었다. 상기 잔유물은 에틸 아세테이트 / 헵탄 (10 %, 150 mL)에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 고체는 수거되고, MeOHl/ NH2OH (aq. 50 %) (2.1 mL)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, 그 다음 농축되고, 그리고 상기 잔유물은 에틸 아세테이트에 용해되었고, 여과되어 일부 불용성 물질이 제거되었다. 여과물이 농축되어 (3aR,6aS)-5-벤질테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온, 밝은 황색 고체 (13 g, 39 %)가 제공되었다.
단계 2
THF (50 mL) 안에 LiAlH4 (4.3 g, 113 mmol) 현탁액에 0 ℃에서, N2 대기하에 THF (150 mL) 안에 (3aR,6aS)-5-벤질테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3(2H,3aH)-디온 (13 g, 56.5 mmol) 용액이 추가되었다. 추가 후, 상기 반응 혼합물은 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 실온으로 냉각시키기에 앞서, 3 시간 동안 재환류되었다. 상기 반응 혼합물은 aq. NaOH (15 %) (5.2 mL)에 의해 중단되었고, 여과되고, 상기 여과물은 증발되어 (3aR,6aS)-2-벤질옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 황색 오일 (10 g, 88 %)이 제공되었다.
단계 3
THF (100 mL) 안에 (3aR,6aS)-2-벤질옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤 (10 g, 49.5 mmol) 용액에 DIPEA (12.8 g, 99 mmol) 및 Boc2O (10.8 g, 49.5 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 5 시간 동안 교반되었고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석되었다. 상기 반응 혼합물은 aq. NaHCO3 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 황색 오일 (12 g, 80 %)이 제공되었다.
단계 4
MeOH (50 mL) 안에 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (5 g, 16.5 mmol) 용액에 Pd(OH)2/C (10 %) (0.5 g)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 60 ℃에서, H2 대기하 그리고 60 psi에서 하룻밤 동안 교반되었고, 그 다음 실온으로 냉각되었다. 상기 반응 혼합물은 Celite를 통하여 여과되었고, 상기 여과액은 증발되어 (3aR,6aS)-tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 무색 오일 (2.3 g, 66 %)이 제공되었다.
단계 5
DMF (30 mL) 안에 (3aR,6aS)-tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (2.3 g, 10.8 mmol) 용액에 K2CO3 (3 g, 21.6 mmol) 및 2-브로모에탄올 (2.0 g, 16.2 mmol)이 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 8 시간 동안 교반되었고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 세척되었고, 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(2-히드록시에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 황색 오일 (1.7 g, 61 %)이 제공되었다.
단계 6
DCM (20 mL) 안에 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(2-히드록시에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.0 g, 3.9 mmol) 용액에 0 ℃에서 DIPEA (1.51 g, 11.7 mmol) 및 MsCl (1.56 g, 4.7 mmol)이 추가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었고, 포화 NaHCO3로 반응이 중단되었다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되었고, 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)헥사히드로피롤로-[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 황색 고체 (1.2 g, 92 %)가 제공되었다.
단계 7
DMF (10 mL) 안에 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1.09 g, 3 mmol) 용액에 K2CO3 (1.3 g, 9 mmol) 및 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.2 g, 3.6 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 85 ℃에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 실온으로 냉각되었다. 상기 반응 혼합물은 물에 붓고, 여과되고, 상기 여과된 케이크는 물로 세척되었고, 건조되어 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 백색 고체 (1.3 g, 67%)가 제공되었다.
단계 8
DCM (20 mL) 안에 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.3 g, 2.2 mmol) 용액에 m-CPBA (1.5 g, 8.8 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 포화 Na2SO3로 반응이 중단되었다. 상기 혼합물은 DCM으로 추출되었고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 황색 고체 (1.3 g, 미정제)가 제공되었다.
단계 9
DMSO (20 mL) 안에 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.3 g, 2.0 mmol) 용액에 DIPEA (0.77 g, 6.0 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (0.67 g, 10 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 85 ℃에서 30분 동안 교반되었고, 그 다음 실온으로 냉각되었다. 상기 잔유물은 에틸 아세테이트로 희석되었고, 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트, 밝은 황색 오일 (0.85 g, 미정제)이 제공되었다.
단계 10
디옥산(10 mL) 안에 (3aR,6aS)-tert-부틸 5-(2-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.9 g, 1.5 mmol) 용액에 농축 HCl (5 mL)이 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반된 후, 증발되었다. 상기 잔유물은 포화 NaHCO3를 이용하여 pH=7로 조정되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었고, 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-(2-((3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에틸)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온, 황색 오일 (0.38 g, 미정제)이 제공되었다.
단계 11
DCM (5 mL)안에 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-(2-((3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에틸)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (350 mg, 0.72 mmol) 용액에 - 40 ℃에서 아크릴로일 클로라이드 (65 mg, 0.72 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 - 40 ℃에서 30분 동안 교반된 후, 0 ℃로 상승시켰다. 상기 반응 혼합물은 증발되고, 상기 잔유물은 prep-HPLC에 의해 정제되어, 8-(2-((3aR,6aS)-5-아크릴로일헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에틸)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온, 백색 고체 (5 mg, < 5%)가 제공되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 538.7 (M+1).
실시예 6
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00266
단계 1
THF (50 mL) 안에 3-(피페라진-1-일)프로판-1-올 (1 g, 6.93 mmol, 1.00 당량) 용액 및 TEA (2 g)에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.26 g, 10.36 mmol, 1.49 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (15:1))에 정제되어, 1.48 g (87%)의 tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트, 밝은 황색 액체가 제공되었다.
단계 2
DCM (60 mL) 안에 tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (1.48 g, 6.06 mmol, 1.00 당량) 용액 및 이미다졸 (620 mg)과 TPP (2.38 g, 9.07 mmol, 1.50 당량)에 I2 (2.31 g, 9.10 mmol, 1.50 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (50:1))에 의해 정제되어, 1.65 g (77%)의 tert-부틸 4-(3-요오드프로필)피페라진-1-카르복실레이트, 황색 오일이 제공되었다.
단계 3
아세톤 (50 mL) 안에 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (600 mg, 1.51 mmol, 1.00 당량) 용액과 K2CO3 (630 mg)에 tert-부틸 4-(3-요오드프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (640 mg, 1.81 mmol, 1.20 당량)가 추가되었다. 생성된 용액은 3 시간 동안 역류되도록 가열되었고, 그 다음 상기 고체는 걸러내었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/EtOAc (2:1))에 의해 정제되어, 720 mg (77%)의 tert-부틸 4-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-카르복실레이트, 황색 고체가 제공되었다.
단계 4
CHCl3 (50 mL) 안에 tert-부틸 4-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸-술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-카르복실레이트 (720 mg, 1.15 mmol, 1.00 당량) 용액에 mCPBA (600 mg)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, 그 다음 포화 Na2CO3로 반응이 중단되었다. 상기 생성된 용액은 DCM/MeOH(10:1)으로 추출되었고, 상기 유기층은 농축되었다. 이로써 750 mg (97%)의 4-[(tert-부톡시)카르보닐]-1-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-이움-1-올레이트, 황색 고체가 제공되었다.
단계 5
tert-BuOH (50 mL) 안에 4-[(tert-부톡시)카르보닐]-1-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-이움-1-올레이트 (750 mg, 1.12 mmol, 1.00 당량) 용액에 MeNH2/THF(2N) (1 mL)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 2 시간 동안 60℃에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 이로써 680 mg (98%)의 4-[(tert-부톡시)카르보닐]-1-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-이움-1-올레이트, 황색 고체가 제공되었다.
단계 6
MeOH (100 mL) 안에 4-[(tert-부톡시)카르보닐]-1-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-이움-1-올레이트 (680 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량) 용액에 Zn (1 g) 및 포화 NH4Cl (4 mL)가 추가되었다. 상기 생성된 반응 혼합물은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 고체들을 걸러내었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (35:1))에 의해 정제되어, 650 mg (98%)의 tert-부틸 4-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-카르복실레이트, 황색 고체가 제공되었다.
단계 7
디옥산(12 mL) 안에 tert-부틸 4-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-카르복실레이트 (650 mg, 1.07 mmol, 1.00 당량) 용액에 농축 HCl (3 mL)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 3 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 이로써 550 mg (95%)의 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-(3-(피페라진-1-일)프로필)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 히드로클로라이드, 옅은 황-백색 고체가 제공되었다.
단계 8
DCM (20 mL) 안에 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-(피페라진-1-일)프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 히드로클로라이드 (250 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량) 용액에 TEA (120 mg, 1.19 mmol, 2.41 당량) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (54 mg, 0.60 mmol, 1.21 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (30 mL)로 반응은 중단되었다. 상기 생성된 용액은 DCM/MeOH(10:1)로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었고, 농축되었다. 상기 미정제 생성물은 Prep-HPLC (컬럼, SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 150mm 5um 10nm; 이동상, 10mmol NH4HCO3 및 MeCN와 함께 물 (10분 안에 30.0% MeCN에서 최대 80.0%); 탐지기, nm)에 의해 정제되었다. 이로써 112.1 mg (41%)의 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-에노일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 백색 고체가 제공되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 561.1 (M+1).
실시예 7
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00267
단계 1
tBuOH (20 mL) 및 TEA (0.3 mL) 안에 4-[(tert-부톡시)카르보닐]-1-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-이움-1-올레이트 (350 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량) 용액에 시클로프로필메탄아민 (70 mg, 0.98 mmol, 1.89 당량)이 추가되었다. 상기 생성된 용액은 2 시간 동안 60℃에서 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었다. 상기 생성된 용액은 DCM/MeOH(10:1)로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었고, 농축되었다. 이로써 310 mg (90%)의 4-[(tert-부톡시)카르보닐]-1-(3-[2-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필)피페라진-1-이움-1-올레이트, 황색 고체가 제공되었다.
단계 2
MeOH (60 mL) 안에 4-[(tert-부톡시)카르보닐]-1-(3-[2-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필)피페라진-1-이움-1-올레이트 (310 mg, 0.47 mmol, 1.00 당량) 용액에 포화 NH4Cl (2 mL) 및 Zn (2 g)가 추가되었다. 상기 생성된 반응 혼합물은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 상기 고체들을 걸러내었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (100:8)에 의해 정제되어, 270 mg (89%)의 tert-부틸 4-(3-[2-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필)피페라진-1-카르복실레이트, 황색 고체가 제공되었다.
단계 3
디옥산(6 mL) 안에 tert-부틸 4-(3-[2-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (270 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량) 용액에 농축 HCl (2 mL)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 1 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 이로써 220 mg (90%)의 2-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-[3-(피페라진-1-일)프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 히드로클로라이드, 밝은 황색 고체가 제공되었다.
단계 4
DCM (40 mL) 안에 2-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-[3-(피페라진-1-일)프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 히드로클로라이드 (220 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량) 용액에 TEA (0.4 mL) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (0.2 mL)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O (50 mL)로 반응은 중단되었다. 상기 생성된 용액은 DCM/MeOH(10:1) (2 x 80 mL)로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었다. 상기 미정제 생성물은 Prep-HPLC (컬럼, XBridge Prep Shield RP18 OBD 컬럼, 19*150mm 5um 13nm; 이동상, 10 mmol NH4HCO3 및 MeCN과 함께 물 (10분 안에 20.0% MeCN에서 최대 60.0%); 탐지기, 254 nm)에 의해 정제되었다. 이로써 45.1 mg (19%)의 2-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-[3-[4-(프로프-2-에노일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 백색 고체가 제공되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 601.0 (M+1).
실시예 8
8-(2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00268
단계 1
THF (100 mL) 안 NaH (1 g, 25.00 mmol, 1.00 당량) 혼합물에 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 24.84 mmol, 1.00 당량)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 20분 동안 0℃에서 교반되었고, 그 다음 메틸 2-브로모아세테이트 (3.8 g, 24.84 mmol, 1.00 당량)가 추가되되었다. 상기 생성된 용액은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 H2O로 반응이 중단되었다. 상기 생성된 용액은 에틸 아세테이트로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었고, 그리고 (포화된) NaCl로 세척되었다. 상기 혼합물은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (10:1))에 의해 정제되어, 3 g (44%)의 tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트, 무색 오일이 제공되었다.
단계 2
0℃에서 THF (100 mL) 안에 LAH (500 mg, 13.18 mmol, 1.20 당량) 용액에 THF (50 mL) 안에 tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 10.98 mmol, 1.00 당량)가 점적 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 15% NaOH (2 mL)으로 반응은 중단되었다. 상기 생성된 용액은 에틸 아세테이트로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었고, 포화된 NaCl로 세척되었다. 상기 혼합물은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 농축되어 2 g (74%)의 tert-부틸 4-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트, 무색 오일이 제공되었다.
단계 3
DCM (100 mL) 안에 tert-부틸 4-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 8.15 mmol, 1.00 당량) 용액에 I2 (3.1 g, 1.50 당량), 이미다졸 (0.8 g, 1.50 당량), 및 PPh3 (3.2 g, 12.20 mmol, 1.50 당량)이 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (4:1))에 의해 정제되어, 2 g (69%)의 tert-부틸 4-(2-요오드에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트, 밝은 황색 오일이 제공되었다.
단계 4
ACN (150 mL) 안에 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (1.2 g, 3.01 mmol, 1.00 당량) 용액에 tert-부틸 4-(2-요오드에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 3.66 mmol, 1.20 당량) 및 K2CO3 (1.2 g, 8.68 mmol, 3.00 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 70℃에서 하룻밤 동안 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 (DCM/EtOAc (40:1)) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되어, 1.5 g (80%)의 tert-부틸 4-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 제공되었다.
단계 5
DCM (100 mL) 안에 tert-부틸 4-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 2.40 mmol, 1.00 당량) 용액에 mCPBA (1.0 g, 2.50 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O로 반응은 중단되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었고, 그리고 포화 NaHCO3로 세척되었다. 상기 혼합물은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 농축되어 1.6 g (100%)의 tert-부틸 4-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 제공되었다.
단계 6
t-BuOH (50 mL) 안에 tert-부틸 4-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량) 용액에 TEA (121 mg, 1.20 mmol, 1.97 당량), 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (80 mg, 0.90 mmol, 1.48 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 2 시간 동안 50℃에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (2:1))에 의해 정제되어, 250 mg (62%)의 tert-부틸 4-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 제공되었다.
단계 7
DCM (5 mL) 안에 tert-부틸 4-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량) 용액에 TFA (2 mL)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 1 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 포화 NaHCO3을 이용하여 pH는 8로 조정되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었고, 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 농축되어 180 mg (85%)의 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-8-[2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 밝은 갈색 고체가 제공되었다.
단계 8
DCM/MeOH (10/10 mL) 안에 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-[(2-히드록시-2-메틸-프로필)아미노]-8-[2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (180 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량) 용액에 TEA (64 mg, 0.63 mmol, 1.99 당량) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (29 mg, 0.32 mmol, 1.01 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 미정제 생성물은 Prep-HPLC (컬럼, XBridge Prep Shield RP18 OBD 컬럼, 150mm 5um 13nm; 이동상, 10mmol NH4HCO3 및 MeCN과 함께 물 (8분 안에 20.0% MeCN에서 최대 65.0%); 탐지기, nm)에 의해 정제되었다. 이로써 87.5 mg (44%)의 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-8-(2-[[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시]에틸)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 백색 고체가 제공되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 620.4 (M+1).
실시예 9
8-(2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00269
단계 1
t-BuOH (50 mL) 안에 tert-부틸 4-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량) 용액 및 TEA (121 mg, 1.20 mmol, 1.97 당량)에 에탄아민 히드로클로라이드 (80 mg, 0.98 mmol, 1.61 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 2 시간 동안 50℃에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (2:1))에 의해 정제되었다. 이로써 200 mg (53%)의 tert-부틸 4-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 제공되었다.
단계 2
DCM (4 mL) 안에 tert-부틸 4-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량) 용액에 TFA (2 mL)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 1 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 포화 NaHCO3를 이용하여 pH는 8로 조정되었고, 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었고, 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 그리고 농축되어 150 mg (89%)의 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)-8-[2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 밝은 갈색 고체가 제공되었다.
단계 3
DCM/MeOH (10/10 mL) 안에 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)-8-[2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (150mg mg, 0.29 mmol, 1.00 당량) 용액 및 TEA (53 mg, 0.52 mmol, 2.00 당량)에 프로프-2-에노일 클로라이드 (24 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 미정제 생성물은 Prep-HPLC (컬럼, XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 150mm 5um 13nm; 이동상, 0.1%FA 및 MeCN와 함께 H2O (8분 안에 25.0% MeCN에서 최대 60.0%)에 의해 정제되었다. 이로써 79 mg (48%)의 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)-8-(2-[[1-(프로프-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시]에틸)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 백색 고체가 제공되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 576.3 (M+1).
실시예 10
8-(2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)옥시)에틸)-2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00270
단계 1
t-BuOH (50 mL) 안에 tert-부틸 4-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량) 용액과 TEA (123 mg, 1.22 mmol, 2.00 당량)에 시클로프로필메탄아민 (65 mg, 0.91 mmol, 1.50 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 2 시간 동안 50℃에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (2:1))에 의해 정제되었다. 이로써 150 mg (38%)의 tert-부틸 4-(2-[2-[(시클로프로필메틸)아미노]-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 제공되었고, 이는 상기 실시예 9, 단계 2 및 3에서 설명된 표제 화합물로 전환되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 602.3 (M+1).
실시예 11
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00271
단계 1
t-BuOH (50 mL) 및 TEA (0.4 mL) 안에 4-[(tert-부톡시)카르보닐]-1-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-이움-1-올레이트 (350 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량) 용액에 EtNH2.HCl (200 mg)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 2 시간 동안 60℃에서 교반되었고, 그 다음 H2O로 희석되었다. 상기 생성된 용액은 DCM/MeOH(10:1)으로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었고, 농축되어 320 mg (96%)의 4-[(tert-부톡시)카르보닐]-1-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-이움-1-올레이트, 황색 고체가 제공되었고, 이것은 상기 실시예 6, 단계 6 내지 8에서 설명된 과정에 따라 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)-8-[3-[4-(프로프-2-에노일)피페라진-1-일]프로필]-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (280 mg)로 전환되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 575.1 (M+1).
실시예 12
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00272
단계 1
t-BuOH (25 mL) 및 TEA (0.3 mL) 안에 4-[(tert-부톡시)카르보닐]-1-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-이움-1-올레이트 (350 mg, 0.52 mmol, 1.00 당량) 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (90 mg, 1.01 mmol, 1.94 당량)이 추가되었다. 상기 생성된 용액은 2 시간 동안 60℃에서 교반되었고, 그 다음 H2O (60 mL)와 함께 교반되었다. 상기 생성된 용액은 DCM/MeOH(10:1)으로 추출되었고 (2 x 100 mL) 및 상기 유기층들은 복합되었고, 그리고 농축되었다. 이로써 320 mg (90%)의 4-[(tert-부톡시)카르보닐]-1-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-이움-1-올레이트, 황색 고체가 제공되었다. 4-[(tert-부톡시)카르보닐]-1-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-이움-1-올레이트는 상기 실시예 6, 단계 6 내지 8에서 설명된 과정에 따라 표제 화합물로 전환되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 619.1 (M+1).
실시예 13
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-히드록시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00273
상기 표제 화합물은 2-아미노에탄올이 단계 5에서 이용된 것을 제외하고, 실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 591.1 (M+1).
실시예 14
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00274
단계 1
THF (20 mL) 안에 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (2 g, 11.55 mmol, 1.00 당량) 및 NaH (460 mg, 11.50 mmol, 1.00 당량) 용액에 THF (10 mL) 안에 메틸 2-브로모아세테이트 (1.52 g, 9.94 mmol, 1.00 당량) 용액이 2분에 걸쳐 교반시키면서 점적 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 H2O로 희석되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었고, 그리고 포화 NaCl로 세척되었다. 상기 혼합물은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 그리고 농축되어 1 g (35%)의 tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트, 황색 미정제 오일이 제공되었다.
단계 2
0℃에서 THF (20 mL) 안에 tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 8.97 mmol, 1.00 당량) 용액에 30분에 걸쳐 3부분으로 LAH (400 mg, 10.54 mmol, 1.20 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O, 15% NaOH (0.4 mL) 및 H2O의 추가에 의해 반응이 중단되었다. 상기 고체들을 걸러내었고, 상기 생성된 혼합물은 농축되어 1.5 g (77%)의 tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)-아제티딘-1-카르복실레이트, 밝은 황색 미정제 오일이 제공되었다.
단계 3
DCM (20 mL) 안에 tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 6.44 mmol, 1.00 당량), I2 (2.45 g, 1.50 당량) 및 이미다졸 (0.71 g, 1.60 당량) 용액에 PPh3 (2.54 g, 9.68 mmol, 1.50 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 상기 고체들을 걸러내었다. 상기 생성된 용액은 농축되었고, 상기 잔유물은 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:5))에 의해 정제되어, 1.1 g (52%)의 tert-부틸 3-(2-요오드에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트, 황색 오일이 제공되었다.
단계 4
아세톤 (40 mL) 안에 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (1 g, 2.51 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 3-(2-요오드에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (980 mg, 3.00 mmol, 1.20 당량) 및 K2CO3 (1 g, 7.24 mmol, 3.00 당량) 혼합물은 하룻밤 동안 70℃에서 교반되었다. 상기 고체들을 그 다음 걸러내었고, 상기 생성된 용액은 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (20:1))에 의해 정제되어, 1.4 g (93%)의 tert-부틸 3-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]아제티딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 제공되었다.
단계 5
DCM (40 mL) 안에 tert-부틸 3-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]아제티딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 2.01 mmol, 1.00 당량) 용액에 m-CPBA (1 g, 5.79 mmol, 2.50 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 그리고 농축되어 1.2 g (95%)의 tert-부틸 3-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]-아제티딘-1-카르복실레이트, 황색 미정제 고체가 제공되었다.
단계 6
t-BuOH (10 mL) 안에 tert-부틸 3-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]아제티딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 1.91 mmol, 1.00 당량) 및 CH3NH2 (2M) (1 mL) 용액은 40분 동안 60℃에서 교반되었다. 상기 생성된 혼합물은 그 다음 진공하에서 농축되어 1 g (90%)의 tert-부틸 3-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]아제티딘-1-카르복실레이트, 갈색 미정제 고체가 제공되었다.
단계 7
DCM (40 mL) 안에 tert-부틸 3-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]아제티딘-1-카르복실레이트 (1 g, 1.72 mmol, 1.00 당량) 및 TFA (8 mL, 1.00 당량) 용액은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었다. 상기 반응 용액은 그 다음 포화 NaHCO3로 중단되었고, 상기 층들은 분리되었다. 상기 유기 층운 그 다음 포화 NaCl로 세척되었고, 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 그리고 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (20:1-1:5))에 의해 정제되어, 0.6 g (73%)의 8-[2-(아제티딘-3-일옥시)에틸]-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 황색 고체가 제공되었다.
단계 8
DCM (4 mL) MeOH (4 mL) 안에 8-[2-(아제티딘-3-일옥시)에틸]-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (200 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량) 용액과 TEA (130 mg, 1.28 mmol, 3.00 당량)에 프로프-2-에노일 클로라이드 (40 mg, 0.44 mmol, 1.06 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 4 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 미정제 생성물은 Prep-HPLC (컬럼, Sunfire Prep C18 OBD 컬럼, 19*150mm 5um 10nm; 이동상, 10mmol NH4HCO3 및 MeCN과 함께 H2O (10분 동안 20.0% MeCN에서 최대 60.0%); 탐지기, nm)에 의해 정제되었다. 이로써 80.8 mg (36%)의 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-8-(2-[[1-(프로프-2-에노일)아제티딘-3-일]옥시]에틸)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 백색 고체가 제공되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 534.2 (M+1).
실시예 15
8-(2-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00275
단계 1
0℃에서 THF (100 mL) 안에 tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 24.84 mmol, 1.00 당량) 및 NaH (1.00 g, 24.84 mmol, 1.00 당량) 용액에 메틸 2-브로모아세테이트 (3.78 g, 24.71 mmol, 1.00 당량)가 점적 추가되었다. 상기 생성된 용액은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 H2O로 반응이 중단되었다. 상기 생성된 용액 에틸 아세테이트로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었고, 그 다음 포화 NaCl (100 mL)로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 그리고 농축되어 5.6 g (82%)의 tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 오일이 제공되었다.
단계 2
0℃에서 THF (50 mL) 안에 tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.6 g, 20.49 mmol, 1.00 당량) 용액에 LAH (940 mg, 24.77 mmol, 1.20 당량)가 추가되었고, 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 그 다음 H2O, 15% NaOH 및 H2O에 의해 중단되었다. 상기 고체들을 걸러내었고, 상기 생성된 용액은 농축되어 1.5 g (30%)의 tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 오일이 제공되었고, 상기 실시예 8, 단계 3에서 설명된 바와 같이 tert-부틸 3-(2-요오드에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트로 전환되었다.
단계 3
아세톤 (50 mL) 안에 tert-부틸 3-(2-요오드에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.07 g, 3.01 mmol, 1.20 당량), 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (1 g, 2.51 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3 (2.08 g, 15.05 mmol, 6.00 당량) 혼합물은 2일 동안 60℃에서 교반되었다. 상기 생성된 혼합물은 진공하에서 농축되고, 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/EtOAc (10:1))에 의해 정제되어, 800 mg (51%)의 tert-부틸 3-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 제공되었다.
단계 4
DCM (50 mL) 안에 tert-부틸 3-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 1.28 mmol, 1.00 당량) 및 mCPBA (551 mg, 3.20 mmol, 2.50 당량) 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 상기 반응 용액은 그다음 포화 NaHCO3로 중단되었고, DCM으로 추출되었다. 상기 유기층들은 복합되었고, 포화 NaCl로 세척되었고, 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 그리고 농축되어 900 mg (미정제)의 tert-부틸 3-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 제공되었다.
단계 5
t-BuOH (50 mL) 안에 tert-부틸 3-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 1.37 mmol, 1.00 당량) 및 MeNH2 (THF에서 2M) (1.0 mL, 1.50 당량) 용액은 2 시간 동안 60℃에서 교반되었다. 상기 반응물은 농축되었고, 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/EtOAc (1:1))에 의해 정제되어 800 mg (96%)의 tert-부틸 3-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 제공되었고, 이는 상기 실시예 8, 단계 7 및 8에서 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 562.0 (M+1).
실시예 16
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(이소프로필아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00276
상기 표제 화합물은 프로판-2-아민이 단계 5에서 이용된 것을 제외하고, 실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 589.1 (M+1).
실시예 17
8-(2-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00277
상기 표제 화합물은 실시예 8에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로, 단계 1에는 tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트가 이용되었으며, 단계 6에서는 메틸아민이 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 548.4 (M+1).
실시예 18
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(프로프-2-yn-1-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00278
상기 표제 화합물은 프로프-2-yn-1-아민이 단계 5에서 이용된 것을 제외하고, 실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 585.1 (M+1).
실시예 19
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00279
상기 표제 화합물은 1-아미노-2-메틸프로판-2-올이 단계 5에서 대신 이용된 것을 제외하고, 실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 585.3 (M+1).
실시예 20
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(프로프-2-yn-1-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00280
상기 표제 화합물은 프로프-2-yn-1-아민이 단계 5에서 이용된 것을 제외하고, 실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 551.1 (M+1).
실시예 21
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00281
상기 표제 화합물은 시클로프로필메탄아민이 단계 5에서 이용된 것을 제외하고, 실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 567.4 (M+1).
실시예 22
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-히드록시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00282
상기 표제 화합물은 실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 단지 2-아미노에탄올이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 557.2 (M+1).
실시예 23
8-(3-((2R,6S)-4-아크릴로일-2,6-디메틸피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00283
단계 1
DMF (5.0 mL) 안에 (3S,5R)-tert-부틸 3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.14g, 10.0 mmol), 3-브로모프로판-1-올 (2.76 g, 20 mmol) 및 K2CO3(2.76 g, 20 mmol)의 혼합물은 전자레인지안에서 2 시간 동안 90℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물에 붓고 (30 mL), EtOAc로 추출되었다. 상기 유기 상은 분리되었고, 건조되었고 그리고 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM:MeOH=30:1)에 의해 정제되어 (3R,5S)-tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트, 황색 액체 (2.14g, 50%)가 제공되었다.
단계 2
DCM (30 mL) 안에 (3R,5S)-tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (680 mg, 5.0 mmol) 및 TEA (505 mg, 5.0 mmol) 용액에 MsCl (428 mg, 3.75 mmol)가 점적 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 그 다음 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기상은 건조되었고, 여과되고, 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1)에 의해 정제되어, (3R,5S)-tert-부틸 3,5-디메틸-4-(3-((메틸술포닐)옥시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트, 황색 액체 (700 mg, 80%)가 제공되었다.
단계 3
DMF (20 mL) 안에 (3R,5S)-tert-부틸 3,5-디메틸-4-(3-((메틸술포닐)옥시)프로필)-피페라진-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.0 mmol), K2CO3(250 mg, 1.8 mmol) 및 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (330 mg, 0.9 mmol) 혼합물은 1 시간 동안 85 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 물 (50 mL)이 추가되었다. 백색 고체가 나타났고, 여과에 의해 수거되었다. 여과된 케익크는 물로 세척되었고, 건조되었다. 상기 백색 고체는 미정제된 (3R,5S)-tert-부틸 4-(3-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트이며, 다음 단계에 바로 사용되었다 (400 mg, 72%).
단계 4
실온에서 DCM (15 mL) 안에 (3R,5S)-tert-부틸 4-(3-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.32 mmol) 용액에 m-CPBA (75 %) (112 mg, 0.486 mmol)이 추가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반된 후, 포화 Na2SO3 (5 mL)로 반응이 중단되었다. 상기 혼합물은 DCM으로 추출되었고, aq. NaHCO3 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되어 (3R,5S)-tert-부틸 4-(3-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트, 백색 고체 (203 mg, 100 %)가 제공되었다.
단계 5
DMSO (15 mL) 안에 (3R,5S)-tert-부틸 4-(3-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸-술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (203 mg, 0.32 mmol), 메탄아민 히드로클로라이드 (68 mg,1.28 mmol) 및 TEA (130 mg, 1.28 mmol) 용액은 1 시간 동안 85 ℃로 가열된 후, 실온으로 냉각되었다. 상기 혼합물은 물에 붓고, 여과되고, 여과된 케이크는 물로 세척되었고, 건조되어 (3R,5S)-tert-부틸 4-(3-(6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸-아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)프로필)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (180 mg ,미정제)가 제공되었고, 이것은 상기 실시예 8, 단계 7에서 설명된 바와 같이, 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-(3-((2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-일)프로필)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 전환되었다.
단계 6
포화 NaHCO3 (1.0 mL) 및 THF (10mL) 안에 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-(3-((2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-일)프로필)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (60 mg, 0.12 mmol) 용액에 THF (2 mL) 안에 아크릴로일 클로라이드 (11 mg, 0.12 mmol)가 추가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 5 분 동안 교반된 후, EtOAc로 추출되었고, 무수 황산나트륨염에서 건조되었고, 여과되고, 증발되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM:MeOH=30:1)에 의해 정제되어, 8-(3-((2R,6S)-4-아크릴로일-2,6-디메틸피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (20 mg, 30% ), 백색 고체가 제공되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 555.2 (M+1).
실시예 24
8-(3-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00284
상기 표제 화합물은 상기 실시예 23에서 설명된 바와 같이 제조되었고, 외적으로, (3S,5R)-tert-부틸 3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트는 (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트로 대체되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 555.3 (M+1).
실시예 25
8-(3-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00285
상기 표제 화합물은 상기 실시예 24에서 설명된 바와 같이 제조되었고, 예외적으로 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온은 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 589.0 (M+1).
실시예 26
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(페닐아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00286
상기 표제 화합물은 아닐린이 단계 5에서 이용된 것을 제외하고, 실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 589.2 (M+1).
실시예 27
8-((1-((4-아크릴로일피페라진-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00287
단계 1
0 ℃에서 THF (50 mL) 안에 [1-(히드록시메틸)시클로프로필]메탄올 (9.5 g, 93.02 mmol,) 및 CCl4 (15.57 g, 102.43 mmol) 용액에 [비스(디메틸아미노)포스파닐]-디메틸아민 (16.70 g, 102.33 mmol)이 추가되었다. 상기 생성된 용액은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 물이 추가되어 반응이 중단되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고 상기 유기층들은 복합되었다. 상기 생성된 혼합물은 포화 NaCl로 세척되었고, Na2SO4에서 건조되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:1)에 의해 정제되어 5.2 g (46%)의 [1-(클로로메틸)시클로프로필]메탄올, 황색 오일이 획득되었다.
단계 2
아세톤 (100 mL) 안에 [1-(클로로메틸)시클로프로필]메탄올 (5.2 g, 43.13 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (8.87 g, 47.62 mmol), K2CO3 (17.94 g, 129.80 mmol) 및 KI (360 mg, 2.17 mmol) 혼합물은 하룻밤 동안 60 ℃에서 교반되었다. 상기 생성된 혼합물은 그 다음 냉각되었고, 그리고 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (2:1)에 의해 정제되어 4 g (34%)의 tert-부틸 4-[[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸]피페라진-1-카르복실레이트, 밝은 황색 오일이 획득되었다.
단계 3
DCM (50 mL) 안에 tert-부틸 4-[[1-(히드록시메틸)시클로프로필]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 3.70 mmol), PPh3 (2.91 g, 11.09 mmol), 이미다졸 (760 mg, 11.18 mmol), 그리고 I2 (2.82 g, 11.10 mmol, 3.00 당량) 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 상기 고체들을 걸러내었고, 생성된 혼합물은 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/EtOAc (10:1)에 의해 정제되어 800 mg (57%)의 tert-부틸 4-[[1-(요오드메틸)-시클로프로필]메틸]피페라진-1-카르복실레이트, 갈색 오일이 획득되었고, 이는 상기 실시예 6에서 설명된 바와 같이, 상기 표제 화합물로 전환되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 587.1 (M+1).
실시예 28
8-((1-((4-아크릴로일피페라진-1-일)메틸)시클로프로필)메틸)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00288
실시예 27에서 설명된 바와 같이 제조되었고, 예외적으로 6-(2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온이 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 553.1 (M+1).
실시예 29
8-(3-((2R,6S)-4-아크릴로일-2,6-디메틸피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00289
실시예 23에서 설명된 바와 같이 제조되었고, 예외적으로 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온이 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 589.2 (M+1).
실시예 30
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00290
단계 1
AcOH (8 mL) 안에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.9 g, 15.57 mmol) 용액에 포르말린 (35% wt. (1.5 mL))이 추가되었다. 상기 생성된 용액은 RT에서 30분 동안 교반되었고, 그 다음 2-메틸프로파날 (1.5 mL)이 추가되었다. 상기 생성된 용액은 12 시간 동안 50 ℃에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 생성된 용액은 EtOAc로 추출되었다 상기 유기층들은 복합되었다. 상기 유기층은 포화 NaHCO3로 세척되었고, 그 다음 농축되어 3.6 g (86%)의 tert-부틸 4-(2,2-디메틸-3-옥소프로필)피페라진-1-카르복실레이트, 무색 반-고체가 획득되었다.
단계 2
이소프로판올 (10 mL) 안에 tert-부틸 4-(2,2-디메틸-3-옥소프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (3.6 g, 13.32 mmol) 및 NaBH4 (0.5 g) 용액은 4 시간 동안 실온에서 교반되었다. 그 다음 상기 반응은 물로 중단되었다. 상기 생성된 혼합물은 농축되었고, 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/EtOAc (10:1)에 의해 정제되어, 3 g (83%)의 tert-부틸 4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)피페라진-1-카르복실레이트, 백색 고체가 획득되었다.
단계 3
DCM (10 mL) 안에 tert-부틸 4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 4.41 mmol) 및 TEA (2 mL) 용액에 MsCl (700 mg, 6.14 mmol)가 점적 추가되었다. 상기 생성된 용액은 3 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 ( DCM/아세톤 (1:50))에 의해 정제되어 0.4 g (26%)의 tert-부틸 4-[3-(메탄술포닐옥시)-2,2-디메틸프로필]피페라진-1-카르복실레이트, 황색 오일이 획득되었고, 이는 상기 실시예 6에서 설명된 바와 같이, 상기 표제 화합물로 전환되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 589.2 (M+1).
실시예 31
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00291
실시예 30에서 설명된 바와 같이 제조되었고, 예외적으로 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온이 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 555.4 (M+1).
실시예 32
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(페닐아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00292
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 아닐린이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 623.1 (M+1).
실시예 33
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00293
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로, 피리딘-2-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 624.1 (M+1).
실시예 34
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00294
실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로, 피리딘-2-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 590.1 (M+1).
실시예 35
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2,2-디플루오르에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00295
실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2,2-디플루오르에탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 577.3 (M+1).
실시예 36
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00296
실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 테트라히드로-2H-피란-4-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 597.1 (M+1).
실시예 37
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00297
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 테트라히드로-2H-피란-4-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 631.1 (M+1).
실시예 38
(S)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00298
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, (S)-1-메톡시프로판-2-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 619.1 (M+1).
실시예 39
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-이소프로폭시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00299
실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-이소프로폭시에탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 599.4 (M+1).
실시예 40
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(((테트라히드로퓨란-2-일)메틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00300
실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (테트라히드로퓨란-2-일)메탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 597.2 (M+1).
실시예 41
(R)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((테트라히드로퓨란-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00301
실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (R)-테트라히드로퓨란-3-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 583.1 (M+1).
실시예 42
(S)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00302
실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로(S)-1-메톡시프로판-2-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 585.3 (M+1).
실시예 43
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-몰포리노에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00303
실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로2-몰포리노에탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 626.6 (M+1).
실시예 44
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2,2-디플루오르에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00304
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2,2-디플루오르에탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 611.1 (M+1).
실시예 45
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00305
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-메톡시에탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 605.1 (M+1).
실시예 46
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-이소프로폭시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00306
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-이소프로폭시에탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 633.1 (M+1).
실시예 47
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오르에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00307
실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2,2,2-트리플루오르에탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 595.1 (M+1).
실시예 48
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00308
실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로2-메톡시에탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 571.1 (M+1).
실시예 49
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-에톡시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00309
실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-에톡시에탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 585.3 (M+1).
실시예 50
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1,3-디메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00310
실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로1,3-디메톡시프로판-2-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 615.2 (M+1).
실시예 51
(S)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((테트라히드로퓨란-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00311
실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로(S)-테트라히드로퓨란-3-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 583.3 (M+1).
실시예 52
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00312
실시예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 611.4 (M+1).
실시예 53
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-에톡시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00313
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-에톡시에탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 619.3 (M+1).
실시예 54
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00314
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 645.4 (M+1).
실시예 55
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오르에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00315
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2,2,2-트리플루오르에탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 629.1 (M+1).
실시예 56
(R)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((테트라히드로퓨란-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00316
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (R)-테트라히드로퓨란-3-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 617.2 (M+1).
실시예 57
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1,3-디메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00317
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 1,3-디메톡시프로판-2-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 649.6 (M+1).
실시예 58
(S)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((테트라히드로퓨란-3-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00318
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (S)-테트라히드로퓨란-3-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 617.1 (M+1).
실시예 59
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(((테트라히드로퓨란-2-일)메틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00319
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (테트라히드로퓨란-2-일)메탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 631.2 (M+1).
실시예 60
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00320
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 672.2 (M+1).
실시예 61
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00321
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 암모니아가 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 547.2 (M+1).
실시예 62
N-(8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아세타아미드의 합성
Figure pct00322
단계 1
아세틸 클로라이드 (5 mL) 안에 tert-부틸 4-[3-[2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.34 mmol) 및 피리딘 (0.08 mL) 용액은 36 시간 동안 실온에서 교반되었다. 상기 생성된 혼합물은 농축되었고, 그 다음 크로마토그래피 (DCM/MeOH (12:1))에 의해 정제되어, 180 mg (84%)의 tert-부틸 4-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-아세트아미도-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-카르복실레이트, 황색 고체가 획득되었고, 이것은 실시예 6, 단계 7 및 8에서 설명된 바와 같이, 상기 표제 화합물로 전환되었다.
MS (ESI, pos. 이온) m/z: 589.3 (M+1).
실시예 63
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00323
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-(2-메톡시에톡시)에탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 649.4 (M+1).
실시예 64
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00324
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (1r,4r)-4-아미노시클로헥사놀이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 645.4 (M+1).
실시예 65
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00325
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 1-(2-아미노에틸)피롤리딘-2-온이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 649.4 (M+1).
실시예 66
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(옥세탄-3-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00326
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 옥세탄-3-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 603.1 (M+1).
실시예 67
(R)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00327
실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (R)-1-메톡시프로판-2-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 619.2 (M+1).
실시예 68
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-클로로-6-플루오르-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00328
단계 1
0 ℃에서 ACN (60 mL) 안에 1,3-디메톡시-5-메틸벤젠 (4 g, 26.28 mmol) 용액에 Selectfluor (8.4 g, 23.73 mmol)가 교반과 함께 점적으로 추가되었다. 상기 생성된 용액은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 물로 반응은 중단되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었고, 그리고 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20))에 의해 정제되어 1.5 g (34%)의 2-플루오르-1,5-디메톡시-3-메틸벤젠, 무색 오일이 획득되었다.
단계 2
DCM (30 mL) 안에 2-플루오르-1,5-디메톡시-3-메틸벤젠 (1.5 g, 8.81 mmol) 용액에 DCM (20 mL) 안에 0℃에서 술푸로일 디클로라이드 (1.19 g, 8.82 mmol) 용액이 교반과 함께 점적 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 포화 NaHCO3을 이용하여 용액의 pH 값은 9로 조정되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고 상기 유기층들은 복합되었고, 그리고 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:7))에 의해 정제되어, 1.2 g (67%)의 2-클로로-4-플루오르-1,5-디메톡시-3-메틸벤젠, 백색 고체가 획득되었다
단계 3
CCl4 (40 mL) 안에 2-클로로-4-플루오르-1,5-디메톡시-3-메틸벤젠 (1.2 g, 5.86 mmol), NBS (1.04 g, 5.84 mmol) 및 AIBN (380 mg, 2.31 mmol) 용액은 4시간동안 재환류되도록 가열되었다. 상기 반응은 포화 NaHCO3로 중단되었고, DCM으로 추출되었다. 상기 유기층들은 복합되었고, 그리고 농축되어 1.4 g (84%)의 3-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오르-1,5-디메톡시벤젠, 황색 고체가 획득되었다.
단계 4
DMSO (30 mL) 안에 3-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오르-1,5-디메톡시벤젠 (1.4 g, 4.94 mmol) 용액에 NaCN (240 mg, 4.90 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 하룻밤 동안 35℃에서 교반되었고, 그 다음 포화 NaHCO3로 반응이 중단되었다. 상기 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었고, 물로 세척되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/석유 에테르 (75:100))에 의해 정제되어, 510 mg (45%)의 2-(2-클로로-6-플루오르-3,5-디메톡시페닐)아세토니트릴, 백색 고체가 획득되었다.
단계 5
DMF (40 mL) 안에 2-(2-클로로-6-플루오르-3,5-디메톡시페닐)아세토니트릴 (510 mg, 2.22 mmol) 용액에 K2CO3 (920 mg, 6.66 mmol), Cs2CO3 (720 mg, 2.21 mmol) 및 4-아미노-2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르브알데히드 (380 mg, 2.25 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 3 시간 동안 85℃에서 교반되었고, 그 다음 물로 희석되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고 상기 유기층들은 복합되었고, 포화 NaCl로 세척되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (EA/DCM (1:5))에 의해 정제되어, 500 mg (59%)의 6-(2-클로로-6-플루오르-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-이민, 황색 고체가 획득되었다.
단계 6
AcOH (15 mL) 안에 6-(2-클로로-6-플루오르-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-이민 (500 mg, 1.31 mmol) 용액에 NaNO2 (450 mg, 6.52 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 2 시간 동안 85℃에서 교반되었고, 그 다음 포화 Na2CO3를 이용하여 pH는 9로 조정되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고 상기 유기층들은 복합되었고, 그리고 농축되어 410 mg (82%)의 6-(2-클로로-6-플루오르-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 황색 고체가 획득되었고, 상기 실시예 6에서 설명된 바와 같이, 상기 표제 화합물로 전환되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 545.2 (M+1).
실시예 69
(E)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-(2-((1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제티딘-3-일)옥시)에틸)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00329
DMF (15 mL) 안에 8-[2-(아제티딘-3-일옥시)에틸]-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (100 mg, 0.21 mmol), HATU (127 mg, 0.33 mmol), TEA (0.09 mL) 및 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에논산 (35 mg, 0.27 mmol) 용액은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었다. 상기 생성된 용액 물로 희석되었고, 상기 고체는 여과에 의해 수거되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (15:1)에 의해 정제되어, 22 mg (17.86%)의 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-[2-([1-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]아제티딘-3-일]옥시)에틸]-2-(메틸아미노)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 백색 고체가 획득되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 591.3 (M+1).
실시예 70
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-몰포리노에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00330
실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-몰포리노에탄아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 633.5 (M+1).
실시예 71
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00331
실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 6-(2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온이 단계 4에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 500.1 (M+1).
실시예 72
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-몰포리노에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00332
실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 6-(2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온이 단계 4에서 이용되었고, 2-몰포리노에탄아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 599.3 (M+1).
실시예 73
(S)-8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00333
실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (S)-1-메톡시프로판-2-아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 592.2 (M+1).
실시예 74
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00334
실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 646.2 (M+1).
실시예 75
(R)-8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00335
실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (R)-1-메톡시프로판-2-아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 592.2 (M+1).
실시예 76
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00336
실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 암모니아가 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 520.1 (M+1).
실시예 77
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-메톡시에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00337
실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-메톡시에탄아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 578.1 (M+1).
실시예 78
(S)-8-(2-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00338
실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (S)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트가 단계 1에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 548.3 (M+1).
실시예 79
(R)-8-(2-((1-아크릴로일피롤리딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00339
실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트가 단계 1에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 548.2 (M+1).
실시예 80
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00340
단계 1
0 ℃에서 THF (15 mL) 안에 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸카르바메이트 (2 g, 11.41 mmol) 용액에 NaH (450 mg, 18.75 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 2 시간 동안 0 ℃에서 교반되었고, 그 다음 벤질 브롬화물 (2 g, 11.69 mmo)이 0 ℃에서 교반과 함께 점적 추가되었다. 상기 생성된 용액은 4 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 포화된 NH4Cl로 반응은 중단되었다. 상기 생성된 용액 에틸 아세테이트로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었고, 포화 NaCl로 세척되었고, Na2SO4에서 건조되었고, 여과되고, 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10))에 의해 정제되어, 2.2 g (73%)의 tert-부틸 N-[2-(벤질옥시)에틸]-N-메틸카르바메이트, 무색 오일이 획득되었다.
단계 2
tert-부틸 N-[2-(벤질옥시)에틸]-N-메틸카르바메이트 (2 g, 7.54 mmol), TFA (4 mL) 및 DCM (10 mL)의 용액은 4 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 포화 NaHCO3가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 희석되었고, 포화 NaCl로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되고, 농축되어 1.5 g (미정제)의 [2-(벤질옥시)에틸](메틸)아민, 무색 오일이 획득되었다.
단계 3
DCM (20 mL) 안에 [2-(벤질옥시)에틸](메틸)아민 (1.5 g, 9.08 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (1.7 g, 9.93 mmol) 용액은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었고, 그 다음 NaBH3CN (800 mg, 12.73 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 6 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 물 추가되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 희석되었고, 포화 NaCl로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20-1:1))에 의해 정제되어, 1 g (34%)의 tert-부틸 3-[[2-(벤질옥시)에틸](메틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트, 갈색 오일이 획득되었다.
단계 4
MeOH (20 mL) 안에 tert-부틸 3-[[2-(벤질옥시)에틸](메틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 1.00 당량) 및 탄소 (0.4 g)상의 Pd 혼합물은 H2 1 기압에서 하룻밤 동안 실온에서 교반되었다. 그 다음 고체들을 걸러내었고, 상기 용매는 증발되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (25:1))에 의해 정제되어, 0.5 g (63%)의 tert-부틸 3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트, 밝은 황색 오일이 획득되었다.
단계 5
DCM (100 mL) 안에 tert-부틸 3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 1.35 mmol), PPh3 (520 mg, 1.98 mmol), 이미다졸 (135 mg) 및 I2 (500 mg)은 4 시간 동안 실온에서 교반되었다. 그 다음 상기 생성된 혼합물은 농축되었고, 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/에틸 아세테이트 (20:1))에 의해 정제되어, 430 mg (94%)의 tert-부틸 3-[(2-요오드에틸)(메틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트, 밝은 황색 오일이 획득되었다.
단계 6
아세톤 (20 mL) 안에 tert-부틸 3-[(2-요오드에틸)(메틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트 (470 mg, 1.38 mmol), K2CO3 (497 mg, 3.60 mmol) 및 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (400 mg, 1.00 mmol)의 혼합물은 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 그 다음 상기 생성된 혼합물은 농축되었고, 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (25:1))에 의해 정제되어, 500 mg (59%)의 tert-부틸 3-([2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸](메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트, 갈색 고체가 획득되었다.
단계 7
DCM (20 mL) 안에 tert-부틸 3-([2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸](메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.82 mmol) 및 mCPBA (415 mg) 용액은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 포화 NaHCO3가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기층은 포화 NaCl로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 그리고 농축되어 510 mg (94%)의 1-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)-N-메틸아제티딘-3-아민 옥시드, 황색 미정제 고체가 획득되었다.
단계 8
DCM (10 mL) 안에 1-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)-N-메틸아제티딘-3-아민 옥시드 (510 mg, 0.77 mmol) 및 메탄아민 (0.8 mL, THF 안에서 2M)의 용액은 1 시간 동안 실온에서 교반되었다. 그 다음 상기 생성된 혼합물은 농축되어 420 mg (89%)의 1-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)-N-메틸아제티딘-3-아민 옥시드, 황색 미정제 고체가 획득되었다.
단계 9
MeOH (20 mL) 안에 1-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)-N-메틸아제티딘-3-아민 옥시드 (420 mg, 0.69 mmol), Zn (500 mg, 7.69 mmol) 및 NH4Cl (포화된 2 mL)의 혼합물은 2 시간 동안 60℃에서 교반되었다. 그 다음 상기 생성된 혼합물은 농축되었고, 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (15:1))에 의해 정제되어, 380 mg (93%)의 tert-부틸 3-([2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]-(메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트, 갈색 고체가 획득되었다.
단계 10
tert-부틸 3-([2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸](메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.51 mmol), TFA (2 mL) 및 DCM (10 mL) 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 포화 NaHCO3가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기층들은 복합되었고, 포화 NaCl로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 그리고 농축되어 200 mg (80%)의 8-[2-[(아제티딘-3-일)(메틸)아미노]에틸]-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 밝은 황색 미정제 고체가 획득되었다.
단계 11
8-[2-[(아제티딘-3-일)(메틸)아미노]에틸]-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸아미노)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (200 mg, 0.41 mmol), 프로프-2-에노일 클로라이드 (58 mg, 0.64 mmol), MeOH (10 mL), TEA (123 mg, 3.00 당량) 및 DCM (10 mL)의 용액은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 미정제 생성물은 Prep-HPLC에 의해 정제되어, 81.3 g (36%)의 상기 표제 화합물, 옅은 황-백색 고체가 획득되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 547.1 (M+1).
실시예 81
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2-플루오르-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00341
단계 1
0 ℃에서 MeCN (200 mL) 안에 메틸 2-(3,5-디메톡시페닐)아세테이트 (8.5 g, 40.5 mmol) 용액에 셀렉트-Fluor (20.1 g, 56.7 mmol)가 추가되었다. 상기 반응물은 하룻밤 동안 0 ℃에서 교반되었고, 그 다음 실온으로 데웠다. 상기 반응물은 aq. NaHCO3 안에 붓고, EtOAc로 추출되었다. 상기 유기 층은 Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고, 그리고 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (실리카 겔, PE : EtOAc = 10 : 1)에 의해 정제되어, 메틸 2-(2-플루오르-3,5-디메톡시페닐)아세테이트 (3.9 g, 42% ), 황색 오일이 획득되었다.
단계 2
NMP (30 mL) 안에 메틸 2-(2-플루오르-3,5-디메톡시페닐)아세테이트 (1.8 g, 7.9 mmol), K2CO3 (2.3 g, 16.5 mmol) 및 4-아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (1.1 g, 6.6 mmol)의 혼합물은 하룻밤 동안 100 ℃에서 교반되었다. 상기 반응물은 냉각되었고, 그 다음 물이 추가되었고, 그리고 상기 혼합물은 여과되었다. 상기 여과된 케이크는 EtOAc로 세척되었고, 건조되어 6-(2-플루오르-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (650 mg, 28%), 황색 고체가 제공되었으며, 상기 실시예 4에서 설명된 바와 같이 상기 표제 화합물들로 전환되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 511.2 (M+1).
실시예 82
메틸 (8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00342
단계 1
THF (20 mL) 안에 tert-부틸 4-[3-[2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.34 mmol) 용액에 디메틸 카르보네이트 (61 mg, 0.68 mmol,) 및 t-BuOK (94 mg, 0.84 mmol, 2.49 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었고, 그리고 그 다음 DCM으로 추출되었다. 상기 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 그 다음 농축되어 200 mg (91%)의 tert-부틸 4-[3-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-[(메톡시카르보닐)-아미노]-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]프로필]피페라진-1-카르복실레이트, 황색 고체가 제공되었다. 그 다음 이 물질은 실시예 6, 단계 7과 8에서 설명된 과정에 따라 표제 화합물로 전환되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 605.1 (M+1).
실시예 83
(S)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00343
상기 표제 화합물은 실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (S)-2-아미노프로판-1-올이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 605.1 (M+1).
실시예 84
8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디플루오르-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00344
단계 1
0℃에서 ACN (120 mL) 안에 메틸 3,5-디메톡시벤조에이트 (8 g, 40.77 mmol) 용액에 Selectfluor (36 g, 101.92mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 물이 추가되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기 층은 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/석유 에테르 (1:3))에 의해 정제되어, 2.96 g (31%)의 메틸 2,6-디플루오르-3,5-디메톡시벤조에이트, 밝은 황색 액체가 획득되었다.
단계 2
0℃에서 THF (30 mL) 안에 LiAlH4 (727 mg, 19.12mmol) 용액에 THF (30 mL) 안에 메틸 2,6-디플루오르-3,5-디메톡시벤조에이트 (2.96 g, 12.75 mmol) 용액이 점적 첨가되었다. 상기 생성된 용액은 4 시간 동안 실온에서 교반되었다. 그 다음 상기 반응은 물 및 aq. NaOH(15%)의 추가에 의해 중단되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기 층은 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (헥산/에테르 (3:2))에 의해 정제되어, 1.58 g (61%)의 (2,6-디플루오르-3,5-디메톡시페닐)메탄올, 무색 반-고체가 획득되었다.
단계 3
0℃에서 DCM (50 mL) 안에 (2,6-디플루오르-3,5-디메톡시페닐)메탄올 (1.58 g, 7.74 mmol) 용액에 MsCl (1.76 g, 15.36 mmol,) 및 TEA (2 당량)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 물 (100 mL)에 반응은 중단되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기 층은 농축되어, 1.74 g (80%)의 (2,6-디플루오르-3,5-디메톡시페닐)메틸 메탄술포네이트, 밝은 황색 고체가 획득되었다.
단계 4
DMSO (30 mL)안에 (2,6-디플루오르-3,5-디메톡시페닐)메틸 메탄술포네이트 (1.74 g, 6.16 mmol) 용액에 NaCN (300 mg, 6.12 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 하룻밤 동안 40℃에서 교반되었고, 그 다음 aq. NaHCO3에 의해 반응이 중단되었다. 상기 생성된 용액은 EtOAc로 추출되었고, 상기 유기 층은 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/석유 에테르 (1:1))에 의해 정제되어, 550 mg (42%)의 2-(2,6-디플루오르-3,5-디메톡시페닐)아세토니트릴, 밝은 황색 고체가 획득되었다.
그 다음 상기 표제 화합물은 실시예 68, 단계 5 및 6에서 설명된 것과 같이 준비되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 529.2 (M+1).
실시예 85
(S)-8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-에톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00345
상기 표제 화합물은 실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (S)-1-에톡시프로판-2-아민이 단계 5에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 633.0 (M+1).
실시예 86
(E)-8-(3-(4-(부트-2-에노일)피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00346
상기 표제 화합물은 실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (E)-부트-2-에노일 클로라이드는 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 575.3 (M+1).
실시예 87
(E)-2-아미노-8-(3-(4-(부트-2-에노일)피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00347
상기 표제 화합물은 실시예 6에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 암모니아가 단계 5에서 이용되었고, (E)-부트-2-에노일 클로라이드는 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 561.0 (M+1).
실시예 88
메틸 (8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00348
단계 1
THF (20 mL) 안에 tert-부틸 3-[2-[2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]아제티딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.32 mmol) 용액에 디메틸 카르보네이트 (287 mg, 3.19 mmol) 및 tBuOK (357 mg, 3.19 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 2 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 DCM으로 희석되었고, 그리고 포화 NaCl로 세척되었다. 상기 유기 층은 Na2SO4에서 건조되었고, 그리고 농축되어 170 mg (86%)의 tert-부틸 3-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-[(메톡시-카르보닐)아미노]-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에톡시]아제티딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 획득되었다.
상기 표제 화합물은 실시예 14, 단계 7 및 8에서 설명된 것과 같이 준비되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 578.0 (M+1).
실시예 89
8-(2-((1-아크릴로일-3-메틸아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00349
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 tert-부틸 3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트가 단계 1에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 548.0 (M+1).
실시예 90
(E)-8-(2-((1-(부트-2-에노일)아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00350
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (E)-부트-2-에노일 클로라이드는 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 548.0 (M+1).
실시예 91
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00351
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 3-(4-에틸피페라진-1-일)프로판-1-아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 674.4 (M+1).
실시예 92
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00352
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 N1,N1-디메틸-에탄-1,2-디아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 591.0 (M+1).
실시예 93
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00353
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-(피롤리딘-1-일)-에탄아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 591.0 (M+1).
실시예 94
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00354
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-(4-에틸피페라진-1-일)에탄아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 660.3 (M+1).
실시예 95
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00355
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (1-에틸피페리딘-4-일)메탄아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 645.2 (M+1).
실시예 96
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((3-몰포리노프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00356
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 3-몰포리노프로판-1-아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 647.3 (M+1).
실시예 97
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00357
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 3-(4-메틸-피페라진-1-일)프로판-1-아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 674.4 (M+1).
실시예 98
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00358
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 1-메틸피페리딘-4-아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 617.1 (M+1).
실시예 99
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00359
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 3-(피롤리딘-1-일)-프로판-1-아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 631.1 (M+1).
실시예 100
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00360
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 N1,N1-디에틸에탄-1,2-디아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 619.0 (M+1).
실시예 101
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((3-(디에틸아미노)프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00361
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 N1,N1-디에틸-프로판e-1,3-디아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 633.0 (M+1).
실시예 102
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00362
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-(2-메톡시에톡시)에탄아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 622.1 (M+1).
실시예 103
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((4-(디에틸아미노)부틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00363
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 N1,N1-디에틸부탄-1,4-디아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 647.2 (M+1).
실시예 104
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((3-(디메틸아미노)프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00364
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 N1,N1-디메틸-프로판e-1,3-디아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 605.2 (M+1).
실시예 105
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00365
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 631.2 (M+1).
실시예 106
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-2-아미노-6-(2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00366
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온은 단계 4에서 이용되었고, 암모니아가 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 486.2 (M+1).
실시예 107
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-2-메틸프로필)-6-(2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00367
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 메틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트 (시판) 단계 1에서 이용되었고, 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온이 단계 4에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 528.2 (M+1).
실시예 108
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-2-메틸프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00368
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 메틸 2-브로모-2-메틸프로판오에이트가 단계 1에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 562.1 (M+1).
실시예 109
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00369
상기 표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (1r,4r)-4-아미노시클로헥사놀 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 618.1 (M+1).
실시예 110
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00370
상기 표제 화합물은 실시예 80에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 에탄아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 560.8 (M+1).
실시예 111
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(에틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00371
상기 표제 화합물은 실시예 80에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-(에틸아미노)-에탄올이 단계 3에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 561.1 (M+1).
실시예 112
(R)-8-((1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)피롤리딘-2-일)메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00372
상기 표제 화합물은 실시예 80에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (R)-피롤리딘-2-일메탄올이 단계 3에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 573.2 (M+1).
실시예 113
(S)-8-((1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)피롤리딘-2-일)메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00373
상기 표제 화합물은 실시예 80에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (S)-피롤리딘-2-일메탄올이 단계 3에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 573.2 (M+1).
실시예 114
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸)-2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00374
상기 표제 화합물은 실시예 80에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 암모니아가 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 533.4 (M+1).
실시예 115
(E)-8-(2-((1-(부트-2-에노일)아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00375
상기 표제 화합물은 실시예 80에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (E)-부트-2-에노일 클로라이드가 단계 11에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 561.1 (M+1).
실시예 116
(R)-8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00376
상기 표제 화합물은 실시예 80에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (R)-1-메톡시-프로판-2-아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 605.5 (M+1).
실시예 117
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00377
단계1
DCM (100 mL) 안에 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)카르바메이트 (2 g, 12.41 mmol) 용액에 TEA (3.7 g, 36.56 mmol) 및 MsCl (2.1 g, 18.42 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 3 시간 동안 실온에서 교반되었고, 물이 추가되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기층은 포화 NaCl로 세척되었다. 상기 혼합물은 Na2SO4에서 건조되었고, 그리고 농축되어 2.5 g (84%)의 tert-부틸 N-[2-(메탄술포닐옥시)에틸]카르바메이트, 무색 오일이 획득되었다.
단계 2
DMF (80 mL) 안에 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (800 mg, 2.01 mmol) 용액에 tert-부틸 N-[2-(메탄술포닐옥시)에틸]카르바메이트 (720 mg, 3.01 mmol) 및 K2CO3 (832 mg, 6.02 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 혼합물은 하룻밤 동안 70 ℃에서 교반되었고, 그 다음 물에 의해 반응이 중단되었다. 상기 생성된 용액은 EtOAc로 추출되었고, 상기 유기층은 포화 NaCl로 세척되었다. 상기 혼합물은 Na2SO4에서 건조되었고, 그리고 농축되어 1 g (92%)의 tert-부틸 N-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]-카르바메이트, 황색 고체가 획득되었다.
단계 3
DCM (10 mL) 안에 tert-부틸 N-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸-술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]카르바메이트 (1 g, 1.85 mmol) 용액에 TFA (5 mL)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물 물로 희석되었고, aq. NaHCO3을 이용하여 pH는 7로 조정되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기 층은 Na2SO4에서 건조되었고, 그리고 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (100:1))에 의해 정제되어, 0.8 g (98%)의 8-(2-아미노에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 황색 고체가 획득되었다.
단계 4
DCM (50 mL) 안에 8-(2-아미노에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸-술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (800 mg, 1.81 mmol) 용액에 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.92 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 하룻밤 동안 0℃에서 교반되었고, 그 다음 NaBH3CN (200 mg, 3.18 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 5 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 상기 반응은 물에 의해 반응이 중단되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기 층은 Na2SO4에서 건조되었고, 그리고 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:1))에 의해 정제되어, 400 mg (37%)의 tert-부틸 3-([2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸-술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]아미노)아제티딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 획득되었다.
단계 5
0℃에서 DCM (50 mL) 안에 tert-부틸 3-([2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸-술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.50 mmol) 용액에 TEA (152 mg, 1.50 mmol), 4-DMAP (10 mg, cat) 및 그 다음 TFAA (149 mg, 0.75 mmol)가 점적 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 물이 추가되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기층은 포화 NaCl로 세척되었다. 상기 혼합물은 Na2SO4에서 건조되었고, 그리고 농축되어 280 mg (80%)의 tert-부틸 3-(N-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]-2,2,2-트리플루오르-아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 획득되었다.
단계 6
DCM (50 mL) 안에 tert-부틸 3-(N-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸-술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]-2,2,2-트리플루오르-아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (280 mg, 0.40 mmol) 안에 m-CPBA (208 mg, 1.21 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 물이 추가되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기층은 포화 NaHCO3로 세척되었다. 상기 혼합물은 Na2SO4에서 건조되었고, 그리고 농축되어 300 mg (미정제)의 tert-부틸 3-(N-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]-2,2,2-트리플루오르아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 추가되었다.
단계 7
tert-부틸 3-(N-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄-술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]-2,2,2-트리플루오르아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.41 mmol) 및 MeNH2 (0.4 mL, THF에서 2M) 용액은 2 시간 동안 50℃에서 교반되었다. 그 다음 상기 반응 용액은 농축되었고, 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (80:1))에 의해 정제되어, 200 mg (72%)의 tert-부틸 3-(N-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]-2,2,2-트리플루오르아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 획득되었다.
단계 8
DCM (4 mL) 안에 tert-부틸 3-(N-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸-아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]-2,2,2-트리플루오르아세트아미도)-아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.30 mmol) 용액에 TFA (2 mL)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물 물로 희석되었고, aq.NaHCO3을 이용하여 pH는 7로 조정되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기 층은 농축되어, 180 mg (미정제)의 N-(아제티딘-3-일)-N-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-에틸]-2,2,2-트리플루오르아세타아미드, 갈색 고체가 획득되었다.
단계 9
DCM/MeOH (20/20 mL) 안에 N-(아제티딘-3-일)-N-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]-2,2,2-트리플루오르아세타아미드 (180 mg, 0.31 mmol) 용액에 TEA (47 mg, 0.46 mmol) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (34 mg, 0.38 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 3 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (50:1))에 의해 정제되어, 150 mg (74%)의 N-[2-[7-클로로-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]-2,2,2-트리플루오르-N-[1-(프로프-2-에노일)아제티딘-3-일]아세타아미드, 황색 고체가 획득되었다.
단계 10
MeOH/H2O (20/20 mL) 안에 N-[2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸]-2,2,2-트리플루오르-N-[1-(프로프-2-에노일)아제티딘-3-일]아세타아미드 (150 mg, 0.24 mmol) 용액에 5% aq. K2CO3 (10 mL)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 3 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 DCM으로 추출되었다. 상기 유기 층은 Na2SO4에서 건조되었고, 그리고 농축되었다. 상기 미정제 생성물 (150 mg)은 Prep-HPLC에 의해 정제되어, 36.5 mg (29%)의 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸-아미노)-8-(2-[[1-(프로프-2-에노일)아제티딘-3-일]아미노]에틸)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 백색 고체가 획득되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 533.1 (M+1).
실시예 118
(S)-8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00378
상기 표제 화합물은 실시예 80에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (S)-1-메톡시-프로판-2-아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 605.1 (M+1).
실시예 119
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-((2-몰포리노에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00379
상기 표제 화합물은 실시예 80에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-몰포리노-에탄아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 605.1 (M+1).
실시예 120
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(2-메톡시에틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00380
단계 1
2-메톡시에탄-1-아민 (880 mg, 11.72 mmol), tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (2 g, 11.68 mmol), AcOH (0.2 mL), 탄소 (2 g) 상의 팔라듐 및 MeOH (50 mL)의 혼합물은 H2 대기하에 두었다. 상기 생성된 용액은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 고체들을 걸러내었다. 상기 여과액은 농축되었고, 상기 잔유물은 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:1))에 의해 정제되어, 1.29 g (48%)의 tert-부틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트, 황색 오일이 획득되었다.
단계 2
tert-부틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트 (1.19 g, 5.17 mmol), 2-브로모에탄-1-올 (770 mg, 6.16 mmol), Na2CO3 (660 mg, 6.23 mmol) 및 MeCN (50 mL)의 혼합물은 하룻밤 동안 65℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 냉각되었고, 상기 고체들은 여과되었다. 상기 생성된 여과액은 농축되었고, 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (5:1))에 의해 정제되어, 1.1 g (78%)의 tert-부틸 3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)-아미노]아제티딘-1-카르복실레이트, 황색 오일이 획득되었다.
상기 표제 화합물은 실시예 80에서 설명된 바와 같이, 단계 5에서 시작하여 준비되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 591.2 (M+1).
실시예 121
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(2-메톡시에틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00381
상기 표제 화합물은 실시예 120에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로에탄아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 605.2 (M+1).
실시예 122
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(이소프로필)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00382
상기 표제 화합물은 실시예 80에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-(이소프로필-아미노)에탄올이 단계 3에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 575.1 (M+1).
실시예 123
(S)-8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00383
단계 1
(2S)-2-(메틸아미노)프로파논산 (3.6 g, 34.91 mmol), NaBH3CN (3 g, 47.62 mmol), tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (5 g, 29.21 mmol), MeOH (30 mL) 및 4A M.S. (2 g)의 혼합물은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었다. 상기 고체들을 걸러내었고, 상기 생성된 여과액은 농축되었고, 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/EtOAc (10:1))에 의해 정제되어, 3.5 g (39%)의 (2S)-2-([1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일](메틸)아미노)프로파논산, 무색 오일이 획득되었다.
단계 2
(2S)-2-([1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일](메틸)아미노)프로파논산 (1 g, 3.87 mmol), BH3/THF (7 mL, 1.50 당량) 및 THF (10 mL) 용액은 8 시간 동안 실온에서 교반되었다. 그 다음 상기 반응 혼합물은 물에 의해 중단되었으며, 상기 생성된 용액은 EtOAc로 희석되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/EtOAc (5:1))에 의해 정제되어, 0.3 g (32%)의 tert-부틸 3-[[(2S)-1-히드록시프로판-2-일](메틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트, 무색 오일이 획득되었다.
상기 표제 화합물은 실시예 80에서 설명된 바와 같이, 단계 5에서 시작하여 준비되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 561.1 (M+1).
실시예 124
8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(2-메톡시에틸)아미노)에틸)-2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00384
상기 표제 화합물은 실시예 120에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 암모니아가 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 577.1 (M+1).
실시예 125
(R)-8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00385
상기 표제 화합물은 실시예 123에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (R)-2-(메틸-아미노)-프로파논산 단계 1에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 563.1 (M+1).
실시예 126
(S)-8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸부틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00386
상기 표제 화합물은 실시예 125에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부타논산 단계 1에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 589.3 (M+1).
실시예 127
8-(2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00387
단계 1
아세톤 (100 mL) 안에 tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (6 g, 28.00 mmol), K2CO3 (11.61 g, 84.00 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트 (4.69 g, 30.66 mmol)의 혼합물은 0 ℃에서 물/얼음조 안에서 교반되었고, 그 다음 상기 생성된 용액은 하룻밤 동안 실온에서 교반되었다. 상기 고체들을 걸러내었고, 상기 여과액은 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/EtOAc (10:1))에 의해 정제되어, 7.4 g (92%)의 tert-부틸 4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 오일이 획득되었다.
단계 2
0 ℃에서 THF (100 mL) 안에 tert-부틸 4-[(2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (5.94 g, 20.74 mmol) 용액에 LiAlH4 (630 mg, 16.60 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 H2O/NaOH(15%)/H2O(0.6ml/0.6ml/1.8ml)가 추가되었다. 상기 고체들을 걸러내었고, 상기 여과액이 농축되어, 4.64 g (87%)의 tert-부틸 4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 오일이 제공되었다.
상기 표제 화합물은 실시예 80에서 설명된 바와 같이, 단계 5에서 시작하여 준비되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 575.2 (M+1).
실시예 128
8-(2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노)에틸)-2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00388
상기 표제 화합물은 실시예 127에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 암모니아가 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 561.2 (M+1).
실시예 129
8-(2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(에틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00389
상기 표제 화합물은 실시예 127에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 에탄아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 589.1 (M+1).
실시예 130
8-(2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(이소프로필아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00390
상기 표제 화합물은 실시예 129에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 프로판-2-아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 603.2 (M+1).
실시예 131
8-(2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)(에틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00391
단계 1
tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 25.09 mmol), 팔라듐/ 탄소 (1 g), 에탄올 (50 mL) 및 에탄아민 (2.1 mL)의 혼합물은 실온에서 H2 대기하에 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 고체들을 걸러내었고, 상기 여과액이 농축되어, 4.8 g (84%)의 tert-부틸 4-(에틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트, 무색 오일이 획득되었다.
단계 2
ACN (100 mL) 안에 2-브로모에탄-1-올 (2.4 g, 19.21 mmol), tert-부틸 4-(에틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 13.14 mmol) 및 Na2CO3 (2.1 g, 19.81 mmol)의 혼합물은 하룻밤 동안 65℃에서 교반되었다. 상기 고체들을 걸러내었고, 상기 여과액이 농축되어, 3 g (84%)의 tert-부틸 4-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트, 무색 오일이 획득되었다.
단계 3
DCM (200 ml) 안에 tert-부틸 4-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 11.01 mmol), CBr4 (7.8 g) 및 TPP (7.8 g, 29.74 mmol)의 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 상기 고체들을 걸러내었고, 상기 여과액은 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/EtOAc (30:1))에 의해 정제되어 1 g (27%)의 tert-부틸 4-[(2-브로모에틸)(에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트, 밝은 황색 오일이 획득되었다.
단계 4
아세톤 (20 mL) 안에 tert-부틸 4-[(2-브로모에틸)(에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.89 mmol), K2CO3 (340 mg, 2.46 mmol, 3.00 당량) 및 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (414 mg, 1.14 mmol)의 혼합물은 하룻밤 동안 60 ℃에서 교반되었다. 상기 고체들을 걸러내었고, 상기 여과액은 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (25:1))에 의해 정제되어, 230 mg (42%)의 tert-부틸 4-([2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸](에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 획득되었다.
단계 5
tert-부틸 4-([2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸](에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.27 mmol), NCS (147 mg), TEA (0.025 mL), AcOH (10 mL) 및 물 (0.02 mL)의 용액은 4 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 포화 NaHCO3 (300 mL)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 세척되었고, 층들은 분리되었다. 상기 유기층은 염수로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 그리고 농축되어 180 mg (96%)의 tert-부틸 4-([2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸](에틸)-아미노)피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 획득되었다.
단계 6
tert-부틸 4-([2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-메탄술포닐-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸](에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.44 mmol), 메탄아민 (0.45 mL), t-BuOH (20 mL) 및 TEA (0.134 mL, 3.00 당량)의 용액은 4 시간 동안 60℃에서 교반되었다. 상기 생성된 혼합물은 농축되어 200 mg (72%)의 tert-부틸 4-([2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]-피리미딘-8-일]에틸](에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트, 황색 고체가 획득되었다.
단계 7
DCM (10 mL) 안에 tert-부틸 4-([2-[6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]에틸](에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.31 mmol) 및 TFA (2 mL) 용액은 4 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 포화 NaHCO3 (30 mL)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 세척되었고, 층들은 분리되었다. 상기 유기층은 염수로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 그리고 농축되어 130 mg (77%)의 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-[2-[에틸(피페리딘-4-일)아미노]-에틸]-2-(메틸아미노)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 황색 고체가 획득되었다.
단계 8
DCM/MeOH(1:1) (20 mL) 안에 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-8-[2-[에틸(피페리딘-4-일)아미노]-에틸]-2-(메틸아미노)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (100 mg, 0.19 mmol), 프로프-2-에노일 클로라이드 (18 mg, 0.20 mmol) 및 TEA (60 mg) 용액은 4 시간 동안 실온에서 교반되었다. 상기 생성된 혼합물은 농축되었고, 상기 잔유물은 Prep-HPLC에 의해 정제되어, 13.3 mg (12%)의 8-(2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)(에틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온, 옅은 황-백색 고체가 획득되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 589.3 (M+1).
실시예 132
8-(2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)(에틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00392
상기 표제 화합물은 실시예 131에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 에탄아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 603.2 (M+1).
실시예 133
8-(2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)(에틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(이소프로필아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
Figure pct00393
상기 표제 화합물은 실시예 131에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 프로판-2-아민이 단계 6에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 617.2 (M+1).
실시예 134
(R)-N-(1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-3-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00394
단계 1
ACN (20 mL) 안에 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트 (2 g, 9.99 mmol), Na2CO3 (1.59 g, 15.00 mmol), 2-브로모에탄-1-올 (1.625 g, 13.00 mmol)의 혼합물은 8 시간 동안 60℃에서 교반되었다. 상기 고체들을 걸러내었고, 상기 생성된 여과액은 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/MeOH (30:1))에 의해 정제되어 2.24 g (92%)의 (R)-tert-부틸 (1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)카르바메이트, 황색 오일이 획득되었다.
단계 2
DCM (50 mL) 안에 (R)-tert-부틸 (1-(2-히드록시에틸)피페리딘-3-일)카르바메이트 (4 g, 16.37 mmol), TPP (8.6 g, 32.79 mmol), 이미다졸 (2.23 g) 및 I2 (8.3 g) 용액은 1 시간 동안 실온에서 교반되었다. 상기 생성된 혼합물은 물로 세척되었고, 그 다음 염수로 세척되었다. 상기 유기 층은 Na2SO4에서 건조되었고, 그리고 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:10))에 의해 정제되어, 4.6 g (79%)의 (R)-tert-부틸 (1-(2-요오드에틸)-피페리딘-3-일)카르바메이트, 황색 고체가 획득되었다.
단계 3
아세톤 (10 mL) 안에 (R)-tert-부틸 (1-(2-요오드에틸)피페리딘-3-일)카르바메이트 (350 mg, 0.99 mmol), 6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸술파닐)-7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (393 mg, 0.99 mmol) 및 K2CO3 (138 mg, 1.00 mmol)의 혼합물은 8 시간 동안 60℃에서 교반되었다. 그 다음 상기 생성된 혼합물은 농축되었고, 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/EtOAc (10:1))에 의해 정제되어, 425 mg (69%)의 (R)-tert-부틸 (1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)-피페리딘-3-일)카르바메이트, 고체가 획득되었다.
단계 4
(R)-tert-부틸 (1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-3-일)카르바메이트 (300 mg, 0.48 mmol) HOAC (2.22 mL), 물(0.0432 mL) 및 TEA (0.0336 mL)의 용액에 NCS (96 mg, 0.72 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고, 그 다음 K2CO3를 이용하여 pH는 7로 조정되었다. 그 다음 NaHCO3가 추가되어 pH는 9로 조정되었다. 상기 생성된 혼합물은 포화 NaCl로 세척되었고, 이어서 DCM (2 mL) 및 CH3NH2 (1.2 mL)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 30분 동안 38℃에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (DCM/meOH (25:1))에 의해 정제되어, 214 mg (74%)의 (R)-tert-부틸 (1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-3-일)카르바메이트, 고체가 획득되었다.
단계 5
DCM (10 mL) 안에 (R)-tert-부틸 (1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸-아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-3-일)카르바메이트 (350 mg, 0.58 mmol) 용액에 TFA (1 mL)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 NaHCO3를 이용하여 pH는 9로 조정되었다. 상기 생성된 혼합물은 포화 NaCl로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 그리고 농축되어 289 mg (99%)의 (R)-8-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온, 고체가 획득되었다.
단계 6
(R)-8-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (30 mg, 0.06 mmol), DCM (10 mL), MeOH (1 mL) 및 TEA (11.92 mg)의 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (8 mg, 0.09 mmol)가 추가되었다. 상기 생성된 용액은 3 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 물과 염수로 세척되었다. 상기 유기 층은 Na2SO4에서 건조되었고, 그리고 농축되었다. 상기 잔유물은 Prep-HPLC에 의해 정제되어, 50.7 mg의 (R)-N-(1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸-아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-3-일)아크릴아미드, 백색 고체가 획득되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 561.1 (M+1).
실시예 135
(R)-N-(1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]-피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-3-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00395
상기 표제 화합물은 실시예 134에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 에탄아민이 단계 4에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 575.2 (M+1).
실시예 136
(S)-N-(1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도-[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-3-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00396
상기 표제 화합물은 실시예 134에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (S)-tert-부틸 피페리딘-3-일-카르바메이트가 단계 1에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 561.1 (M+1).
실시예 137
(S)-N-(1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]-피리미딘-8(7H)-일)에틸)피페리딘-3-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00397
상기 표제 화합물은 실시예 134에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (S)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트가 단계 1에서 이용되었고, 에탄아민이 단계 4에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 575.2 (M+1).
실시예 138
(S)-N-(1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00398
단계 1
ACN (50 mL) 안에 tert-부틸 N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (5 g, 26.85 mmol), 2-브로모-에탄-1-올 (4.33 g, 34.65 mmol) 및 Na2CO3 (4.27 g, 40.29 mmol)의 혼합물은 6 시간 동안 65℃에서 교반되었다. 상기 고체들을 걸러내었고, 상기 여과액은 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:1))에 의해 정제되어, 4.5 g (73%)의 tert-부틸 N-[(3S)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트, 황색 오일이 획득되었다.
단계 2
DCM (25 mL) 안에 tert-부틸 N-[(3S)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트 (1.5 g, 6.51 mmol) 및 피리딘 (1.03 g, 13.02 mmol) 용액에 0℃에서 SOCl2 (1.15 g, 9.75 mmol)가 추가되었고, 상기 생성된 용액은 2 시간 동안 0℃에서 교반되었다. 그 다음 물이 추가되었고, 포화 NaHCO3를 이용하여 pH는 8로 조정되었다. 상기 생성된 용액은 DCM으로 추출되었고, 상기 유기층은 포화 NaCl로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 그리고 농축되어 1.15 g (71%)의 tert-부틸 N-[(3S)-1-(2-클로로에틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트, 갈색 오일이 획득되었다.
상기 표제 화합물은 실시예 135, 단계 3 내지 6과 같이 제조되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 547.1 (M+1).
실시예 139
(S)-N-(1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]-피리미딘-8(7H)-일)에틸)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00399
상기 표제 화합물은 실시예 138에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 에탄아민이 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 561.1 (M+1).
실시예 140
(R)-N-(1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)-7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00400
상기 표제 화합물은 실시예 138에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트가 단계 1에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 547.2 (M+1).
실시예 141
(R)-N-(1-(2-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-8(7H)-일)에틸)피롤리딘-3-일)아크릴아미드의 합성
Figure pct00401
상기 표제 화합물은 실시예 140에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일-카르바메이트가 단계 1에서 이용되었고, 에탄아민이 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 561.2 (M+1).
실시예 142
1-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00402
단계 1
0 ℃에서 MeCN (200 mL) 안에 에틸 4,6-디클로로니코티네이트 (15 g, 68 mmol), TEA (8.25 g, 81.5 mmol)의 용액에 0.5 시간에 걸쳐 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (12 g, 71 mmol)이 추가되었다. 상기 혼합물은 16 시간 동안 실온에서 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 EtOAc로 희석되었고, 물, 염수로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 그 다음 농축되어 에틸 6-클로로-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)니코티네이트 (22 g, 92%), 황색 고체가 획득되었다.
단계 2
에틸 6-클로로-4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)니코티네이트 (15 g, 42.8 mmol) 및 TFA (80 mL)의 혼합물은 3 시간 동안 50 ℃로 가열되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 용매는 제거되었고, 상기 잔유물은 aq. NaHCO3를 이용하여 pH=8로 조정되었고, EtOAc로 추출되었다. 상기 유기층은 염수로 세척되었다, Na2SO4로 건조되었고, 여과되고, 농축되었다. 상기 잔유물은 크로마토그래피 (실리카 겔, PE : EtOAc = 4 : 1)에 의해 정제되어, 에틸 4-아미노-6-클로로니코티네이트 (5.1 g, 61%), 백색 고체가 획득되었다.
단계 3
LiAlH4 (1.9 g)는 THF (50mL)에 현탁되었고, - 78 ℃로 냉각되었고, 그 다음 THF (70 mL) 안에 에틸 4-아미노-6-클로로니코티네이트 (5.1 g, 25.4 mmol) 용액에 점적 추가되었다. 상기 생성된 혼합물은 - 78 ℃에서 3 시간 동안 교반되었고, 그 다음 실온으로 데워졌고, MeOH/EtOAc (1/1) 혼합물은 서서히 추가되었고, 상기 고체들을 걸러내었다. 상기 여과액은 농축되었고, 상기 잔유물은 크로마토그래피 (실리카 겔, PE : EtOAc = 10 : 1 내지 5 : 1)에 의해 정제되어, (4-아미노-6-클로로피리딘-3-일)메탄올 (2.6 g, 65 % ), 옅은 황색 고체가 획득되었다.
단계 4
(4-아미노-6-클로로피리딘-3-일)메탄올 (2.6 g, 16.4 mmol)은 MnO2 (14.3 g)와 함께, DCM (80 mL)에 용해되었다. 상기 혼합물은 rt에서 24 시간 동안 교반되었다. MnO2는 걸러내었고, 상기 여과액이 농축되어, 4-아미노-6-클로로니코틴알데히드 (1.67 g, 65%), 백색 고체가 획득되었다.
단계 5
100 ℃에서 DMF (50 mL) 안에 4-아미노-6-클로로니코틴알데히드 (2.6 g, 16.7 mmol), 메틸 2-(3,5-디메톡시페닐)아세테이트 (4.48 g, 20 mmol) 및 K2CO3 (4.6 g, 33.4 mmol)의 혼합물은 7 시간 동안 교반되었고, 그 다음 물 (50 mL)이 추가되었다. 상기 고체들을 걸러내었고, 여과된 케이크는 EtOAc로 세척되었다. 여과된 고체가 건조되어 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (2.2 g, 41%), 백색 고체가 획득되었다.
단계 6
AcOH (40 mL) 안에 7-클로로-3-(3,5-디메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (2.2 g, 7.0 mmol) 용액에 TEA (1.4 g, 14.0 mL) 및 NCS (2.8 g, 21.0 mL)가 추가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 여과되고, 상기 여과된 고체가 건조되어 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (2.68 g, 86%), 백색 고체가 획득되었다.
단계 7
DMF (60 mL) 안에 7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (2.52 g, 5.65 mmol), K2CO3 (1.8 g, 13.0 mmol) 및 Cs2CO3 (0.42 g, 1.3 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 4-(3-(메틸술포닐옥시)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (3.1 g, 9.72 mmol)가 추가되었다. 상기 혼합물은 60 ℃에서 4 시간 동안 교반되었고, 그 다음 물이 추가되었다. 상기 고체는 여과에 의해 수집되었고, 건조되어 tert-부틸 4-(3-(7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (2.3 g, 68%), 백색 고체가 획득되었다.
단계 8
DMSO (2 mL) 안에 tert-부틸 4-(3-(7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.65 mmol) 및 메탄아민 (6 mL, THF에서 2mol/L, 12 mmol) 용액은 밀봉된 튜브 안에서 120 ℃에서 24 시간 동안 교반되었다. 그 다음 상기 혼합물은 냉각되었고, 농축되었고, 크로마토그래피 (실리카 겔, PE : EtOAc = 1 : 2)에 의해 정제되어, tert-부틸 4-(3-(3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (295 mg, 74%), 황색 고체가 획득되었다.
단계 9
디옥산(6 mL) 안에 tert-부틸 4-(3-(3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (295 mg, 0.49 mmol) 용액에 농축 HCl (4 mL)가 추가되었다. 상기 혼합물은 rt에서 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 농축되었다. 상기 잔유물은 aq. NaHCO3를 이용하여 pH=8로 조정되었고, EtOAc로 추출되었다. 상기 유기 층은 Na2SO4에서 건조되었고, 그리고 농축되어 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-(메틸아미노)-1-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (180 mg, 미정제), 황색 고체가 획득되었다.
단계 10
0℃에서 포화 NaHCO3 (2 mL) 및 THF (4 mL) 안에 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-(메틸아미노)-1-(3-(피페라진-1-일)프로필)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (180 mg, 미정제) 용액에 아크릴로일 클로라이드 (97 mg, 1.06 mmol)가 추가되었다. 1 시간 후, 물 (20 mL)이 추가되고, 상기 혼합물은 EtOAc로 추출되었다. 상기 유기 층은 Na2SO4에서 건조되었고, 그리고 농축되었다. 상기 잔유물은 Prep-TLC (DCM/MeOH = 10:1)에 의해 정제되어, 1-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (43.5 mg, 22%), 백색 고체가 획득되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 560.1 (M+1).
실시예 143
(S)-1-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00403
상기 표제 화합물은 실시예 142에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 (S)-1-메톡시프로판-2-아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 617.9 (M+1).
실시예 144
1-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-(메틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00404
상기 표제 화합물은 실시예 142에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 tert-부틸 3-(2-((메틸-술포닐)옥시)에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트는 단계 7에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 532.9 (M+1).
실시예 145
1-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-((2-몰포리노에틸)아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00405
상기 표제 화합물은 실시예 142에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 tert-부틸 3-(2-((메틸-술포닐)옥시)에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트는 단계 7에서 이용되었고, 2-몰포리노에탄아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 632.0 (M+1).
실시예 146
(S)-1-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)에틸)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00406
상기 표제 화합물은 실시예 142에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 tert-부틸 3-(2-((메틸-술포닐)옥시)에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트는 단계 7에서 이용되었고, (S)-1-메톡시프로판-2-아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 590.9 (M+1).
실시예 147
1-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-(에틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00407
상기 표제 화합물은 실시예 142에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 에탄아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 574.0 (M+1).
실시예 148
1-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-7-아미노-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00408
단계 1
톨루엔 (4 mL) 안에 tert-부틸 4-(3-(7-클로로-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-옥소-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (122 mg, 0.2 mmol), 디페닐-메탄이민 (54 mg, 0.3mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.02 mmol), BINAP (12 mg, 0.02 mmol) 및 t-BuONa (38 mg, 0.4 mmol) 혼합물은 110 ℃, N2 대기하에 4 시간 동안 교반되었다. 그 다음 상기 혼합물은 냉각되었고, 농축되고, 그리고 크로마토그래피 (실리카 겔, PE : EtOAc = 10 : 1)에 의해 정제되어, tert-부틸 4-(3-(3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-((디페닐메틸렌)아미노)-2-옥소-1,6-나프티리딘-1(2H)-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (90 mg, 59%), 백색 고체가 획득되었다.
그 다음 상기 표제 화합물은 실시예 142, 단계 9 및 10에서 설명된 것과 같이 준비되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 546.0 (M+1).
실시예 149
1-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-((2-메톡시에틸)아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00409
상기 표제 화합물은 실시예 142에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-메톡시에탄아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 604.0 (M+1).
실시예 150
1-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-((2-(2-메톡시에톡시)에틸)아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00410
상기 표제 화합물은 실시예 142에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 2-(2-메톡시에톡시)-에탄아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 648.0 (M+1).
실시예 151
1-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-7-(에틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00411
단계 1
MeOH (50 mL) 안에 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 17.4 mmol) 및 2-아미노-에탄올 (1.57 g, 26.2 mmol) 용액에 AcOH (0.5 mL) 및 Pd/C (1.0 g, 탄소 상에서 10%)가 추가되었다. 추가 후, 상기 반응 혼합물은 H2 대기하에, 실온에서 18 시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 여과되고, 상기 여과된 케이크는 MeOH로 세척되었다. 상기 여과액은 농축되었고, 상기 생성된 잔유물은 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 30 : 1)에 의해 정제되어, tert-부틸 3-((2-히드록시에틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 79%)가 획득되었다.
단계 2
MeOH (50 mL) 안에 tert-부틸 3-((2-히드록시에틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.3 g, 10.6 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.59 g, 53 mmol) 용액에 AcOH (0.5 mL), 그리고 Pd/C (1.0 g, 탄소상에서 10%)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 H2 대기하에, 실온에서 18 시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 여과되고, 상기 여과된 케이크는 MeOH로 세척되었다. 상기 여과액은 농축되었고, 상기 생성된 잔유물은 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 30 : 1)에 의해 정제되어, tert-부틸 3-((2-히드록시에틸)-(메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.7 g, 69.4%)가 획득되었다.
단계 3
DCM (15 mL) 안에 tert-부틸 3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 3.26 mmol) 용액에 TEA (658 mg, 6.52 mmol) 및 MsCl (558 mg, 4.89 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온 2 시간 동안 교반되었고, 그 다음 물로 반응이 중단된 후, DCM으로 추출되었다. 상기 유기 층은 Na2SO4에서 건조되었고, 그리고 농축되어 tert-부틸 3-(메틸(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (680 mg, 미정제)가 획득되었다.
상기 표제 화합물은 실시예 142, 단계 7부터 시작되어 준비되었고, 에탄아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 559.7 (M+1).
실시예 152
1-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(에틸)아미노)에틸)-3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-7-(에틸아미노)-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 합성
Figure pct00412
상기 표제 화합물은 실시예 151에서 설명된 바와 같이 준비되었는데, 예외적으로 아세트알데히드 단계 2에서 이용되었고, 메탄아민이 단계 8에서 이용되었다. MS (ESI, pos. 이온) m/z: 559.7 (M+1).
생물학적 실시예
실시예 1
FGFR 패밀리 효소 활성 분석
Caliper-기반 키나제 분석 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)을 이용하여 화학식 (III)의 화합물의 FGFR 패밀리 (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4) 키나제 활성 저해가 측정되었다. 테스트 화합물들의 일련의 희석물들은 인간 재조합 FGFR1 (0.5 nM), FGFR2 (0.1 nM, FGFR3 (0.9 nM), 또는 FGFR4 (2 nM), ATP (FGFR1: 100 μM; FGFR2: 75 μM; FGFR3: 120 μM; FGFR4: 250 μM) 및 인수용자(phosphoacceptor) 펩티드 기질 FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2 (1 μM)과 함께 실온에서 3 시간 동안 항온처리되었다. 그 다음 상기 반응은 EDTA, 최종 농도 20mM에 의해 종료되며, 포스포릴화된 반응 생성물은 Caliper LabChip 3000에서 정량화되었다. 각 화합물 희석에 대하여 저해%가 산출되었고, 50% 저해가 일어나는 농도가 산출되었다. 이 값은 IC50으로 제시된다. 본 공개내용의 화합물의 대표 번호에 대한 IC50 값 IC50 값 (uM)은 하기에서 제공된다.
Figure pct00413
Figure pct00414
실시예 2
FGFR2-의존적 세포 성장의 저해
FGFR 저해제의 세포-기반 효과는 FGFR-의존적 세포 계통 성장의 저해를 측정하여, 결정되었다. 이들 분석에 세포 계통 SNU-16이 이용되었다. SNU-16 세포들은 96-웰 플레이트 상에 RPMI 1640 고포도당 배지+ 10% 태아 소 혈청(FBS에 웰당 5,000개의 세포로 접종되었다. 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 세포들은 항온처리되었다. 30 uM 농도를 시작으로 화합물의 희석물이 세포에 추가되었고, 삼중 희석에서 농도는 감소된다. 최종 DMSO 농도는 0.1%이었다. 상기 농도 범위는 상이한 효능을 가진 화합물의 필요에 따라 조정되었다. 화합물들로 처리된 세포들은 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 항온처리되었다. 72 시간 항온처리 시간 종료시점에서, 세포 생존력은 세포-역가 Glo Luminescence 분석(Promega)을 이용하여 측정되었다. 세포 성장의 저해도는 처리안된 세포 생존력의 비율로 산출되었다. 저해율은 로그 화합물 농도에 대한 함수로써 플롯되었다. Prism 소프트웨어(GraphPad)를 이용하여 각 화합물에 대한 IC50이 산출되었다. 본 공개내용의 화합물의 대표 번호에 대한 IC50 값 (uM)은 하기에서 제공된다.
Figure pct00415
실시예 3
IL3-의존적 BA/F3 세포들을 이용한 FGFR1 세포-기반 활성 분석
조작된(engineered) 세포-기반 분석을 이용하여 세포 환경적으로 FGFR1 저해제의 능력이 테스트되었다. 이 시스템에서 IL3-의존적 Ba/F3 세포들은 활성화된 형태의 FGFR1 키나제 도메인을 발현시키도록 변형되었다. 배양 배지로부터 IL3을 제거한 후, 상기 변형된 세포들은 증식 및 생존에 있어서 재조합 키나제의 활성에 의존적이었다. 이들 연구에서, Ba/F3 세포들은 바이러스 벡터를 이용한 TEL 융합을 유도함으로써 형질변환되었다. 관심대상 화합물이 특이적으로 FGFR1의 활성을 차단시킨다면, 상기 변형된 세포들은 예정된 세포 사멸을 겪을 것이다. 세포 생존의 양은 잘 확립된 발광 세포 생존 방법인, CellTiter-Glo을 이용하여 정량화되었다. 최대 화합물 농도 5 uM를 이용하고, 이 농도로부터 연속 3-배 희석을 이용하여 다중 투여분량에서 화합물들이 평가되었다.
실시예 4
FGFR 저해제의 효과를 평가하기 위한 종양 이종이식편 모델
인간 위 종양 모델:
SNU-16 인간 위암 세포 계통을 이용하여 이종이식편 모델을 만들어, FGFR-의존적 종양 성장을 목표로 단일 물질 치료로써, 본 공개내용의 FGFR 저해제(테스트 화합물)의 효과를 측정하였다. SNU-16 세포들은 상기 실시예 2에서 설명된 바와 같이 조직 배양에서 성장되었다. 종양 접종을 위하여, 대략 1 x 107 개의 세포는 Matrigel과 혼합되었고(1:1), 면역절충된 Balb/c nu/nu 마우스의 후면 옆구리에 이식되었다. 종양을 가진 마우스는 칼리퍼를 이용하여 2차원적으로 2주에 한번 관찰되었고, 다음의 식을 이용하여 용적을 mm3로 나타내었다: V = 0.5 a x b2 이때 a와 b는 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경을 나타낸다. 일단 종양 용적이 평균 175mm3에 이르면, 마우스는 무작위로 3개 군 (한 군당 n=8-10)으로 나누고, 비이클 대조 (0.5% 메틸 셀룰로오스 w/w) 또는 위관 영양법에 의해 테스트 화합물, 5, 10, 또는 20mg/kg BID가 제공되었다. 5-21 일 동안 투약은 지속되었고, 종양 용적은 매일 또는 이틀에 한번 측정되었다. 도 1과 2에 차례로 실시예 61과 실시예 80의 화합물들에 대한 평균 종양 성장 용적을 나타내며, 이들은 강력한 종양 성장 저해를 보였다 (도 1 및 2 참고).
항-종양 반응 연구에 추가하여, SNU-16 이종이식편 모델을 이용하여 공개 화합물의 생체내 약력학적 활성을 평가하였다. FGFR 경로의 저해는 FGFR 자가 포스포릴화 활성의 탐지에 의해 평가되었다. 일단 종양이 대략 300mm3에 이르면, 종양을 가진 마우스 (한 군당 n=4)에게 15mg/kg 투여되었다. 종양 시료는 최종 투여후 8 시간 또는 12시간에 수집되었다. 종양 시료에 대하여 FGFR 자가 포스포릴화 활성 결과에서 실시예 #14 및 실시예 #38의 화합물들은 8 시간 시점에서 상당하게 FGFR 포스포릴화를 저해시켰고, p-FGFR 저해 효과는 실시예 #14의 화합물, 15mg/kg 처리된 종양에 최소 12 시간지속될 수 있다는 것을 보여주었다 (도 3 참고).
인간 방광 종양 모델:
RT4 인간 방광 종양 모델을 이용하여 인간 방광암에 단일 물질로써, 본 공개내용의 FGFR 저해제 (테스트 화합물)의 효과를 측정하였다. 각 마우스의 상부 우측 등에 피하로 Matrigel과 1:1 비율로 혼합된 RT4 종양 세포들 (1x107)이 접종되었다. 종양 접종 후 7일차에 치료가 시작되었다. 동물은 무작위로 5개 처리 집단 (한 집단에 n=7)으로 나뉘었다. 집단 1에는 비이클 대조(0.5% 메틸 셀룰로오스)가 제공되었다. 집단 2에는 테스트 화합물 5mg/kg; 집단 3에는 테스트 화합물 10mg/kg BID, 집단 4에는 테스트 화합물 12.5mg/kg BID 그리고 집단 5에는 테스트 화합물15mg/kg BID이 제공되었다. 동물에게 위관영양법에 의해 화합물이 제공되었다. 접종 후 29일차에 비이클 처리 집단 (집단-1)의 평균 종양 크기는 535mm3에 이른다는 것이 관찰되었다. 15mg/kg의 화합물 처리로 상당한 항종양 활성이 있었고, 종양 퇴행이 유도되었으며 (TR=-5.1%); 평균 종양 크기는 116mm3이었다 (TGI 값=78%). 12.5mg/kg, 10mg/kg 및 15mg/kg의 화합물 처리로 상당한 항종양 활성이 있었고; 평균 종양 크기는 126mm3, 189mm3, 그리고 217mm3 이었다(TGI 값=77%, 65% 및 60%, 차례로).
실시예 5
투석시 키나제 활성의 회복
비가역적 저해를 확립하는 표준 실험 방법들은 당분야에 공지되어 있다. 단백질 투석이 이러한 한 가지 방법이다. 본 공개내용의 화합물에 의해 저해되는 단백질 키나제가 포함된 용액은 광범위한 투석을 받게 되고, 상기 키나제 저해제가 비가역적인지를 확인한다. 투석 동안 시간의 경과에 따라 단백질 키나제 활성의 부분적 또는 완전한 회복은 가역성을 나타낸다.
방법:
본 공개내용의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염 (50 nM)은 50 mM Hepes pH 7.5, 0.1% 소 혈청 알부민, 5 mM 마그네슘 클로라이드, 1 mM 디티오트레톨, 그리고 0.01% Triton X-100이 포함된 완충액 안에 FGFR1 단백질 키나제 (2 nM) 용액에 추가되었다. 투석 완충액을 이틀에 한번 교체하면서, 1일, 2일, 그리고 3일 동안 22 ℃에서 투석이 일어났다. 투석 카세트로부터 분획을 빼내고, FGFR1 키나제 활성은 Caliper LabChip 3000 System을 이용하여 분석되었다. 합성 실시예 6의 화합물의 경우, 투석시 키나제 효소 활성은 회복되지 않았다.
실시예 6
결합의 비가역성
가역적으로 결합하는 화합물로부터 이들의 표적과 비가역적 공유 결합을 형성하는 화합물들을 구별해내기 위하여 다음의 방법이 개발되었다. 관심 대상 화합물들의 농도 (0.6 μM) 보다 더 높은 농도(2 μM)에서 FGFR1 단백질 표적으로 반응물이 준비되었다. 비가역적 화합물들과 가역적 화합물들은 표적에 결합하였고, 용액으로부터 고갈되었다. 그 다음 상기 반응물은 트립신(최종 농도 0.6 mg/ml)으로 처리되어, 표적의 적절한 폴딩을 파괴시켰다. 트립신 절단(digestion)으로 표적으로부터 분리되어 가역적 화합물은 용액으로 복귀되지만, 비가역적 공유 결합 화합물들은 표적에 결합된 상태로 유지된다는 것이 확인되었다. 트립신 절단 전과 후 용액내 화합물의 농도는 병렬 질량분광분석법과 함께 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용하여 측정되었다. FGFR의 비가역적 공유 저해제인 화합물들은 교란된 상태로 용액으로부터 고갈되었으며, 이는 이들이 비가역적임을 나타낸다.
실시예 7
질량 분광 분석(Mass spectral analysis)
본 명세서에서 설명된 비가역적 키나제 저해제 (예로써 화학식 I의 화합물)에 의해 저해되는 단백질 키나제는 비가역적 공유 부가물 형성을 평가하기 위하여 질량 분광 분석을 받게될 수 있다. 무손상(intact) 완전한(full) 단백질 또는 이 단백질 키나제의 트립신 절단시 생성되는 단백질 단편들을 검사하는 적합한 분석 방법들은 당분야에 공지되어 있다 (Lipton, Mary S., Ljiljana, Pasa-Tolic, Eds. Mass Spectrometry of Proteins and Peptides, Methods and Protocols, Second Edition. Humana Press. 2009 참고). 이러한 방법들은 대조 시료의 중량과 비가역적 부가물의 중량의 합에 상응하는 중량 피크의 관찰에 의해 비가역적 공유 단백질 부가물을 확인한다. 이러한 2가지 방법은 하기에서 설명된다.
방법 A:
무손상 온전한 키나제의 질량 분광 분석
방법: 단백질 키나제 (5 uM)는 완충액(20 mM Hepes [pH 8.0], 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2) 안에 비가역적 키나제 저해제 (25-100 uM, 5-20 당량)와 함께 1 시간 동안 실온에서 항온처리된다. 비가역적 키나제 저해제의 추가 없는 대조 시료가 또한 준비되었다. 동량의 0.4% 포름산을 추가하여 반응을 중단시키고, 그리고 시료는 액체 크로마토그래피 (Microtrap C18 단백질 컬럼 [Michrom Bioresources], 5% MeCN, 0.2% 포름산, 0.25 mL/분; 95% MeCN, 0.2% 포름산으로) 용리 및 인-라인 ESI 질량분광기 (LCT Premier, Waters)에 의해 분석되었다. 단백질 키나제 및 임의 부가물의 분자량은 MassLynx 대콘볼루션 소프트웨어 (특허 출원 WO2014 011900, 그리고 PCT/US2010/048916 참고)에 의해 결정될 수 있다.
결과: 비가역적 키나제 저해제에 의해 저해되는 키나제의 고-해상 무손상 질량 분광 분석에서 상기 키나제의 분자량에 비가역적 키나제 저해제의 분자량이 합해진 것에 상응하는 새로운 피크(예를 들면 저해제가 없는 대조 시료에서는 없는 피크)가 포함된 분자 스펙트럼이 나타날 것이다. 이 실험에 근거하여, 비가역적 단백질 부가물은 당업자에게 자명할 것이다.
방법 B:
키나제 트립신 절단의 질량 분광 분석
방법: 트립신 절단 전, 3시간 동안 단백질 (10-100 pmols)은 가역적 키나제 저해제 (100-1000 pmols, 10 당량)와 함께 항온처리된다. 요오드아세타아미드는 화합물 항온처리 후 알킬화 물질로 이용될 수 있다. 비가역적 키나제 저해제의 추가 없는 대조 시료가 또한 준비되었다. 트립신 절단을 위하여 1 ul 분액 (3.3 pmols)은 10 ul의 0.1% TFA로 희석시킨 후, MALDI 표적에 탈착 매트릭스로써 알파 시아노-4-히드록시 시나민산을 이용하여(0.1% TFA:아세토니트릴에서 5mg/mol, 50:50) 또는 탈착 매트릭스로써 시나핀산(Sinapinic acid) (0.1% TFA에서 10mg/mol:아세토니트릴 50:50)를 이용하여 직접적으로 마이크로 C18 Zip 티핑시킨다. (PCT/US2010/048916 참고)
결과: 비가역적 키나제 저해제에 의해 저해되는 키나제의 고-해상 질량 분광 분석에서 대조 시료에서는 없는 변형된 펩티드들이 포함된 스펙트럼이 나타날 것이다. 이 실험에 근거하여, 비가역적 단백질 부가물들은 당업자에게 자명할 것이다. 더욱이, 정확한 질량 및 MS-MS 분절화 패턴에 근거하여 변형된 펩티드의 서열이 확인될 수 있고, 따라서, 공유 변형 부위인 시스테인 잔기가 확인될 수 있다.
실시예 8
세포에서 화합물들의 효능
HUVECs 세포들을 이용한 FGFR 세포-기반 활성 분석
본 발명의 데이터는 FGFR 경로 활성에 대한 화합물의 효능을 결정하기 위하여 인간 제정맥 내피 세포(HUVECs)의 이용을 설명한다. FGFR 경로의 효과인자인, 세포외-신호-조절된 키나제 (ERKs) 활성을 이용하여 화합물 효능을 결정하기 위한 FGFR-표적화된 분석이 개발되었다. FGFR 저해제의 인간 제정맥 내피 세포들 (HUVECs) 세포-기반 효과는 PerkinElmer pERK SureFire Kit를 이용하여, FGF-유도된 MAP 키나제 활성화 (p44 및 p42 MAP 키나제의 포스포릴화 또는 포스포-Erk1/2)에서 화합물들의 저해를 측정하여 결정된다. 37℃에서 하룻밤 동안 96-웰 세포 배양 플레이트에 웰당 30,000개의 HUVECs가 접종되었다. 세포들은 10% 태아 소 혈청과 함께 추천된 HUVECs 배지에서 항온처리되었다 (세포들은 37℃에서, 5% CO2에서 24시간 동안 항온처리되었다). 24 시간 후, 배지는 제거되었고, 화합물 처리 전 1 시간 동안 무혈청 배지로 대체되었다. 1uM 농도를 시작으로 화합물의 희석물이 세포에 추가되었고, 삼중 희석에서 농도는 최종 농도 0.05 nM로 감소된다. 본 공개내용의 화합물들로 처리된 세포들은 37 ℃, 5% CO2에서 1 시간 동안 항온처리되었다. 1 시간항온처리 기간 종료시, 세포들은 50ng/ml의 FGF2로 10분 동안 자극받았다. 100 ul의 얼음 냉각된 PBS를 이용하여 상기 반응은 중단되고, 다시 차가운 PBS를 이용하여 한번 세척되었다. 세척 후, 세포들은 50uL의 1x 용해 완충액(pERK SureFire kit (Perkin Elmer))로 용해되었다. 용해물은 총 4시간 동안 pERK SureFire 반응 혼합물과 함께 항온처리되었다. 항온처리 기간 종료시, pERK 활성은 Envision 멀티라벨 판독기(Perkin Elmer)를 이용하여 측정되었다. pERK 활성에 대한 미가공 신호를 이용하여, GraphPad의 Prism 소프트웨어를 이용하여 각 화합물에 대한 로그 화합물 농도에 대한 함수인 IC50 저해 값을 산출하였다. 본 공개내용의 화합물의 대표 번호에 대한 IC50 값은 하기에서 제공된다.
Figure pct00416
실시예 9
FGFR1의 약물-키나제 체류 시간의 측정
다음은 본 명세서에서 공개된 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이 FGFR1로부터 느린 또는 비-존재 해리속도를 나타내는지, 이를 테면 비가역적 공유 결합이 상기 화합물과 표적 사이에 형성되는 것이 전형적인지를 구별하기 위한 프로토콜이다. 느린 또는 비-존재 해리에 대한 해독은 관심 화합물이 키나제 활성 부위에 높은 친화력 형광 추적 분자의 결합을 차단하는 능력으로써, 이것은 시간-해리되는 형광 공영 에너지 전달 (TR-FRET)을 이용하여 탐지된다. 실험은 50 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% Triton X-100, 그리고 1 mM EGTA로 구성된 완충액에서 실행되었다.
이 과정의 첫 단계는 10 ul 용액에 본 공개내용의 화합물 1.5 uM와 함께 500 nM FGFR1 (Invitrogen Cat. #PV3146)를 60분간 항온처리하는 것이다. 그 다음 상기 혼합물은 78 ul 완충액과 함께, 2 ul FGFR1/화합물의 혼합에 의해 40-배 희석되었다. 그 다음 10 ul 용적의 희석된 키나제/화합물 용액은 작은 용적의 384 웰 플레이트 (이를 테면 Greiner Cat. #784076)의 웰에 추가되었다. 키나제-화합물 결합 상호작용의 가역성을 조사하기 위하여, 고친화력 형광 추적물질과 Europium에 결합된 항체가 포함된 경쟁 용액이 준비되었다. FGFR1의 경우, 경쟁 용액은 8 uM Tracer 236 (Invitrogen Cat. #PV5592)가 포함되었는데, 이는 형광단 AlexaFluor 647에 결합된, FGFR1에 대한 독점적 고친화성 리간드다. 상기 경쟁 용액은 Europium에 결합된 80 nM의 항-폴리히스티딘 항체(Invitrogen Cat. #PV5596)로써, 이는 FGFR1에서 폴리히스티딘 정제 테그에 결합하도록 기획된 것이다.
Greiner 플레이트에 경쟁 용액 10 ul 추가 후, 상기 혼합물은 저해제의 해리와 고친화성 추적물질의 결합이 허용되도록 한 시간 또는 그 이상동안 항온처리된다. 공유 및 느린 해리 저해제는 상기 추적자의 결합을 차단할 것이며, 신속하게 해리되는 비-공유 저해제는 그렇지 못할 것으로 예상되었다. FGFR1에 추적자의 결합은 항-히스트딘 항체의 Europium 모이어티와 추적자(Tracer) 236의 AlexaFluor 647 군 사이에 TR-FRET를 이용하여 탐지되었다. LANCE-타입 TR-FRET 실험과 양립되는 필터 및 거울이 구비된 Perkin Elmer Envision 기구 (모델 2101)를 이용하여 결합이 평가되었다. 화합물이 없을 때 획득된 신호의 비율로써 데이터는 플롯되었다. 상기 반응으로부터 FGFR1의 제거에 의해 배경 신호가 획득되었다. 결과: 추적자는 본 공개내용의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에 의해 결합에 의해 전형적으로 방해받았다.
실시예 10
세포에서 결합의 지속성(Durability)
FGFR의 비가역적 저해제가 재조합 단백질에 결합하는 지속성에 추가하여, FGFR을 포함하는 세포들 안에서 지속성이 평가될 수 있다. 세포 안에서 결합의 지속성을 테스트하는 시스템은 단백질 합성 저해제 시클로헥시미드, 5 ug/ml와 함께 항온처리된 SNU16 위 암종 세포들을 완전한 결합이 일어나도록 충분한 시간(예로써 한 시간) 동안 화합물로 처리하고, 이어서 광범위한 세척을 통하여 세포 배양 배지로부터 상기 화합물을 제거하는 것을 포함한다. 그 다음 화합물을 씻어난 후 4 시간 시점에, FGFR2-포함하는 SNU16 세포들에서 FGFR 특이적 형광 점유 프로브를 이용하여 또는 FGFR 신호생성의 하류 판독, 이를 테면 포스포FGFR 또는 포스포ERK의 모니터에 의해 FGFR2 점유를 검사하였다. 세척 후 4 시간시점에서 세포의 지속성은 SNU16 세포들에서 FGFR2에 저해제의 공유적 비가역적 결합의 성질이다.
제형 예시
다음은 본 공개내용의 화합물이 포함된 대표적인 약학적 제형이다.
테블릿 제형
다음 성분들이 친밀하게 혼합되어, 단일 새김있는 테블릿(scored tablets)으로 압착된다.
성분 테블릿 당 양
mg
본 공개내용의 화합물 400
옥수수전분 50
크로스카르멜로스 나트륨 25
락토즈 120
마그네슘 스테아레이트 5
캡슐 제형
다음 성분들이 친밀하게 혼합되어, 경질-껍질 젤라틴 캡슐 안에 담기게 된다.
성분 캡슐 당 양
mg
본 공개내용의 화합물 200
분무 건조된 락토즈 148
마그네슘 스테아레이트 2
주사용 제형
본 공개 화합물 (예로써, 화합물 1)은 DI 물 안에 2% HPMC, 1% Tween 80, MSA로 pH 2.2, 최소 20 mg/mL으로 양 조절
흡입 조성물
흡입 전달용 약학 조성물을 제조하기 위하여, 20 mg의 본 공개 화합물과 50 mg의 무수 구연산, 그리고 100 mL의 0.9% 염화나트륨 용액을 혼합한다. 상기 혼합물은 흡입 전달 유닛, 이를 테면 흡입 투여에 적합한 네블라이져(nebulizer) 안에 삽입된다.
국소 겔 조성물
약학적 국소 겔 조성물을 만들기 위하여, 100 mg의 본 공개 화합물은 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로오스, 10 mL의 프로필렌 글리콜, 10 mL의 이소프로필 미리스테이트, 그리고 100 mL의 정제된 알코올 USP과 혼합된다. 그 다음 상기 생성된 겔 혼합물은 용기, 이를 테면 국소 투여에 적합한 튜브 안에 들어간다.
안과 용액 조성물
약학적 안과 용액 조성물을 만들기 위하여, 100 mg의 본 공개 화합물은 100 mL의 정제수 안에 0.9 g의 NaCl과 혼합되고, 0.2 미크론 필터를 통하여 여과된다. 그 다음 상기 생성된 등장성 용액은 안구 전달 유닛, 안구 투여에 적합한 안약 점안 용기 안에 들어간다.
비강 분무 용액
약학적 비강 분무 용액을 만들기 위하여, 10 g의 본 공개 화합물은 30 mL의 0.05M 포스페이트 완충 용액 (pH 4.4)과 혼합된다. 상기 용액은 매번 적용시 100 ul의 분무를 제공하도록 기획된 비강 투여기 안에 들어간다.

Claims (44)

  1. 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염:
    Figure pct00417

    여기에서:
    J는 N 또는 CH이며;
    J'는 N 또는 CR1이며, 이때 R1은 수소, 할로, 알킬, 또는 시클로알킬이며;
    Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬술포닐, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
    R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 히드록시, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 임의선택적으로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 상기 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 페닐, 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고); 그리고
    (i) Q는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이며; 그리고
    X는 화학식 (a), (b), (c), 또는 (h) 군이며:
    Figure pct00418
    또는
    Figure pct00419

    여기에서:
    고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
    고리 C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로 헤테로시클로아미노이며, 여기에서 전술한 (a), (b) 및 (c) 고리에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
    고리 K 및 L은 독립적으로 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐이며;
    각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
    각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
    (ii) Q는 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 또는 아미노헤테로알킬렌이며, 그리고
    X는 화학식 (d) 또는 (e)의 군이며:
    Figure pct00420
    또는
    Figure pct00421

    여기에서:
    Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
    고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
    R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
    R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
    (iii) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
    X는 화학식 (f) 또는 (g)의 군이며:
    또는
    Figure pct00423

    여기에서:
    Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 고리 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
    고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
    R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
    R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
    R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며;
    각 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며;
    각 Rb는 수소 또는 알킬이며;
    각 Rc는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; 그리고
    각 Rd는 수소 또는 알킬이며; 또는
    각 Rd 및 Y기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합
    Figure pct00424
    을 제공할 수 있고;

    단서조항으로써: (1) (i) Ar1은 페닐렌 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌인 경우 또는 (ii) Ar2는 페닐렌, 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 피페리디닐인 경우 또는 (iii) 고리 C는 피페리디닐인 경우, 그러면, Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd는 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (2) 고리 D 또는 E는 피페리디닐인 경우, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 메타 또는 파라가 되며; (3) 고리 D 또는 E가 피페라지닐인 경우, 그러면 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 파라가 되며; 그리고 (4) 고리 C, D, 또는 E는 피롤리디닐 또는 아제티디닐인 경우, 그러면 Q와 -NRb-Y-CH=CRcRd 또는 Q와 -Y-CH=CRcRd는 서로에 대해 (1,3)이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 여기에서 J는 CH이며, J'는 CR1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서, 여기에서 J는 N이며, J'는 CR1인 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  4. 청구항 3에 있어서, 다음과 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염:
    R1은 수소, 할로, 또는 알킬이며;
    R2는 수소, 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 알키닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 히드록시, 할로, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리, 페닐 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노이며, 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고); 그리고
    (i) Q는 알킬렌이며; 그리고
    X는 화학식 (a), (b), 또는 (c)의 군이며:
    Figure pct00425
    또는
    Figure pct00426

    여기에서:
    고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
    고리 C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로 헤테로시클로아미노이며, 여기에서 전술한 (a), (b) 및 (c) 고리에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
    각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
    각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
    (ii) Q는 헤테로알킬렌이며, 그리고
    X는 화학식 (d) 또는 (e)의 군이며:
    Figure pct00427
    또는
    Figure pct00428

    여기에서:
    Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
    고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
    R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
    R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
    (iii) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
    X는 화학식 (f) 또는 (g)의 군이며:
    Figure pct00429
    또는
    Figure pct00430

    여기에서:
    Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
    고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
    R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
    R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
    R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며;
    각 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며;
    각 Rb는 수소 또는 알킬이며;
    각 Rc는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; 그리고
    각 Rd는 수소 또는 알킬이며; 또는
    각 Rd Y기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공할 수 있다.
  5. 청구항 1, 2, 3, 또는 4에 있어서, 여기에서 R1은 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  6. 청구항 2 내지 5중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 Q는 알킬렌이며, X는 화학식 (a)의 군인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  7. 청구항 2 내지 5중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 Q는 n-프로필렌이며, X는 화학식 (a)의 군인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  8. 청구항 7에 있어서, 여기에서
    화학식
    Figure pct00431
    의 -Q-X에서
    Figure pct00432
    는
    Figure pct00433
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  9. 청구항 2 내지 5중 임의의 한 항에 있어서,여기에서 Q는 알킬렌이며, X는 화학식 (c)의 군인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  10. 청구항 2 내지 5중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 Q는 헤테로알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  11. 청구항 10에 있어서, 여기에서 Q는 -(CH2)2-O-이며, X는 화학식 (d)의 고리이며, 이때 Ar1은 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 화학식 (e)의 고리이며, 이때 고리 D는 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  12. 청구항 11에 있어서, 여기에서 화학식
    Figure pct00434
    의 -Q-X 에서
    Figure pct00435
    는
    Figure pct00436
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  13. 청구항 10에 있어서, 여기에서 X는 화학식 (e)의 고리이며, 이때 화학식
    Figure pct00437
    의 -Q-X에서
    Figure pct00438
    는
    Figure pct00439
    또는
    Figure pct00440
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  14. 청구항 1, 2, 3, 그리고 5중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 Q는 알킬렌이며, X는 화학식 (h)의 군인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  15. 청구항 14에 있어서, 여기에서 -Q-X는
    Figure pct00441
    이며, 이때 *C에서 입체화학은 (R) 또는 (S) 또는 이의 혼합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  16. 청구항 1, 2, 3, 그리고 5중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 Q는 아미노헤테로알킬렌이며, X는 화학식 (e)의 군인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  17. 청구항 16에 있어서, 여기에서 -Q-X는
    Figure pct00442
    또는
    Figure pct00443
    이며, 이때 Ry는 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 -(알킬렌)-NRR'이며 (이때 R은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 그리고 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이며, 그리고 R'는 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이거나, 또는 R과 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 알킬, 히드록실, 알콕시, 그리고 할로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  18. 청구항 17에 있어서, 여기에서 Ry는 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 아미노알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  19. 청구항 1 내지 18중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환됨), 헤테로시클일알킬 (여기에서 상기 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환됨), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 아랄킬에서 페닐 및 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 페닐, 그리고 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며, 이때 2개의 치환체들은 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 제3 치환체는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일임)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  20. 청구항 2 내지 18중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 R2는 알킬, 시클로알킬알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 헤테로시클일알킬 (여기에서 상기 헤테로시클일알킬에서 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환됨)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  21. 청구항 2 내지 18중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 R2는 수소, 알킬, 아실, 알콕시알킬, 또는 알콕시알킬옥시알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  22. 청구항 2 내지 18중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 R2는 수소, 메틸카르보닐, 메톡시에틸옥시에틸, 또는 -*CH(CH3)CH2-OCH3이며, 이때 *C에서 입체화학은 (R) 또는 (S)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  23. 청구항 1 내지 22중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 Ar은 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 그리고 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  24. 청구항 1 내지 22중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 Ar은 3-메톡시페닐, 2-할로-3-메톡시페닐, 2-할로-5-메톡시페닐, 2-할로-3,5-디메톡시페닐, 2,6-디할로-3,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-할로페닐, 또는 2,6-디할로페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  25. 청구항 1 내지 22중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 Ar은 2-클로로-3,5-디메톡시-페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-클로로페닐, 또는 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  26. 청구항 1 내지 22중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 Ar은 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  27. 청구항 1 내지 26중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 Y는 -CO-이며 Rb는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  28. 청구항 1 내지 27중 임의의 한 항에 있어서, 이때 Y는 -CO-이며, Rc 및 Rd는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  29. 청구항 1 내지 27중 임의의 한 항에 있어서, 이때 Y는 -CO-이며, Rc는 알킬이고, Rd는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  30. 청구항 1 내지 27중 임의의 한 항에 있어서, 이때 Y는 -CO-이며, Rc는 -CH2NRR'이며, 이때 R은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이며, R'는 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이거나 또는 R과 R'는 질소 원자와 함께, 헤테로시클로아미노를 형성하고, 그리고 Rd는 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  31. 청구항 1 내지 27중 임의의 한 항에 있어서, 여기에서 Rd 와 Y 기에 부착된 탄소 상의 수소 원자는 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  32. 다음에서 선택된 화합물:
    Figure pct00444

    Figure pct00445

    Figure pct00446

    Figure pct00447

    Figure pct00448

    Figure pct00449

    Figure pct00450

    Figure pct00451

    Figure pct00452

    Figure pct00453

    Figure pct00454

    Figure pct00455

    Figure pct00456

    Figure pct00457

    Figure pct00458

    또는 이의 개별 E 또는 Z 이성질체;
    및/또는 상기 화합물들의 약학적으로 수용가능한 염.
  33. 다음에서 선택된 화합물:
    8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-2-아미노-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 또는
    8-(3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)프로필)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  34. 다음에서 선택된 화합물:
    8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(2-메톡시에틸)아미노)-에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 또는
    8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(에틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    8-(2-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)(메틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    (S)-8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(메틸)아미노)-에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는
    8-(2-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)(2-메톡시에틸)아미노)에틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(에틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  35. 다음에서 선택된 화합물:
    (R)-8-((1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)피롤리딘-2-일)메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온;
    (S)-8-((1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)피롤리딘-2-일)메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 또는
    8-((1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)피롤리딘-2-일)메틸)-6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-2-(메틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 R 및 S 이성질체의 혼합물;
    및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염.
  36. 청구항 1-35중 임의의 하나의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염; 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제가 포함된 약학 조성물.
  37. 환자에서 FGFR의 저해를 치료하는 방법에서, 이 방법은 청구항 1-35중 임의의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제가 포함된 약학 조성물을 이러한 치료가 필요하다고 인지된 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  38. 환자에서 암을 치료하는 방법에서, 이 방법은 청구항 1-35중 임의의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 그리고 약학적으로 수용가능한 부형제가 포함된 약학 조성물을 이러한 치료가 필요하다고 인지된 환자에게 임의선택적으로 최소한 하나의 다른 항암 물질을과 복합 투여하는 것을 포함하는 방법.
  39. 청구항 41에 있어서, 여기에서 암은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막암, 위암, 자궁경부암, 횡문근육종, 폐암, 신장 세포 암종, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장암, 간세포암종, 두경부 편평세포 암종 담관상피암종, 신경교종, 담관암종, 8,11 골증식성 증후군, FGFR 전위/융합과 관련된 골증식성 장애, 치조 횡문근육종, 악성 횡문근양 종양, 아교모세포종, 근육 침습성 방광 또는 신장 암 또는 전립선 암인, 방법.
  40. 청구항 41 또는 42에 있어서, 여기에서 최소한 한 가지 다른 항암 물질은 EGFR, MET, VEGFR, PI3K, MTOR, MEK, 프로테아좀, 또는 유비퀴틴 리게이즈 저해제로부터 선택되는, 방법.
  41. 화학식 (II)의 중간생성물:
    Figure pct00459

    여기에서:
    Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 각 고리는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 알킬술포닐, 할로알콕시, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
    R1은 수소, 할로, 알킬, 또는 시클로알킬이며;
    R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 상기 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 2, 또는 3개의 치환체들로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 페닐, 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고);
    (i) Q는 알킬렌이며; 그리고
    X'는 화학식 (a'), (b'), 또는 (c')의 군이며:
    Figure pct00460
    또는
    Figure pct00461

    여기에서:
    고리 B는 아자 가교된 헤테로시클로아미노 또는 아자 스피로헤테로시클로아미노이며;
    고리 C는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로 헤테로시클로아미노이며, 여기에서 전술한 (a'), (b'), 그리고 (c') 고리에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
    각 R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
    각 R4는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
    (ii) Q는 헤테로알킬렌이며, 그리고
    X'는 화학식 (d') 또는 (e')의 군이며:
    Figure pct00462
    또는
    Figure pct00463

    여기에서:
    Ar1은 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이며;
    고리 D는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
    R5는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
    R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 또는
    (iii) Q는 -알킬렌-시클로알킬렌-알킬렌-이며, 그리고
    X'는 화학식 (f') 또는 (g')의 군이며:
    Figure pct00464
    또는
    Figure pct00465

    여기에서:
    Ar2는 5- 또는 6-구성부의 시클로알킬렌, 페닐렌, 5- 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌, 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이며, 여기에서 아제티디닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에서 질소 원자는 Q 군에 부착되며;
    고리 E는 헤테로시클로아미노, 가교된 헤테로시클로아미노, 또는 스피로헤테로시클로아미노이며;
    R9는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며;
    R10은 수소, 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이며; 그리고
    R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 또는 할로이며; 그리고
    Rb는 수소 또는 알킬이며;
    및/또는 이의 염;
    단서조항으로써: (1) (i) Ar1은 페닐렌 또는 6-구성부의 헤테로아릴렌이거나, 또는 (ii) Ar2는 페닐렌, 6-구성부의 헤테로아릴렌 또는 피페리딘-1-일이거나 또는 (iii) 고리 C는 피페리디닐인 경우, 그러면 피페리디닐 고리에서 Q와 -NHRb는 서로에 대하여 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (2) 고리 C, D 또는 E가 피페리디닐인 경우, 그러면 피페리디닐 고리에서 Q와 NH 군은 메타(meta) 또는 파라(para)가 되며; (3) 고리 D 또는 E가 피페라지닐인 경우, 그러면 피페라지닐 고리에서 Q와 NH 군은 서로에 대해 파라가 되며; 그리고 (4) 고리 C, D, 또는 E가 피롤리디닐 또는 아제티디닐인 경우, 그러면 피롤리디닐과 아제티디닐 고리에서 Q와 NH 군은 서로에 대해 (1,3)이 된다.
  42. 청구항 41에 있어서, 여기에서 R1은 수소이고, R2는 수소, 알킬, 아실, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 알콕시알킬, Ar은 2-클로로-3,5-디메톡시페닐 또는 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐, 그리고 -Q-X'는
    Figure pct00466
    또는
    Figure pct00467
    인, 중간생성물.
  43. 청구항 4의 화합물을 만드는 공정에 있어서, 이 공정은 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00468

    이때:
    R1은 수소, 알킬, 또는 할로이고;
    R2는 수소, 알킬, 알키닐, 아실, 알콕시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클일로 치환된 시클로알킬 (여기에서 헤테로시클일은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체들에 의해 임의선택적으로 치환되며), 헤테로시클일알킬 (여기에서 헤테로시클일알킬에서 상기 헤테로시클일 고리는 알킬, 할로, 아실, 히드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일로부터 독립적으로 선택된 2, 또는 3개의 치환체들로 치환되며), 아랄킬, 헤테로아랄킬, 페닐, 또는 헤테로아릴 (이때 페닐, 아랄킬에서 페닐 고리, 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴 고리 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며, 이때 선택적 치환체들중 2개는 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 선택적 치환체들중 하나는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 임의선택적으로 치환된 아릴, 임의선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의선택적으로 치환된 헤테로시클일이고);
    Ar, Q, 그리고 X'는 상기 청구항 41의 화학식 (II)의 화합물에서 정의된 바와 같고;
    (i) 화학식 RcRdC=CHYLG 또는 RcC=CYLG의 화합물과 아실화 반응 조건 하에서 반응시키고, 이때 Y는 -CO- 또는 -SO2-이며, Rc 및 Rd는 상기 청구항 4에서 정의된 바와 같고, 그리고 LG는 이탈기이며; 또는
    (ii) 화학식 RcRdC=CHCOOH의 화합물과 아미노산 반응 조건하에서 반응시키켜, 청구항 4의 화합물이 제공되며, 이때 Rc 및 Rd는 청구항 4에서 정의된 바와 같고, 이때 Y는 -CO-이며;
    (iii) 임의선택적으로 단계 (i) 또는 (ii)에서 획득된 화합물을 산 추가 염으로 전환시키고; 또는
    (iv) 임의선택적으로 단계 (i) 또는 (ii)에서 획득된 화합물을 자유 염기로 전환시킨다.
  44. 청구항 42에 있어서, 여기에서 화학식 (II)의 화합물(이때 R2는 수소, 알킬, 아실, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 알콕시알킬, Ar은 2-클로로-3,5-디메톡시페닐 또는 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐, 그리고 -Q-X'는
    Figure pct00469
    또는
    Figure pct00470
    임)은
    (i) 화학식 CH2=CHCOLG의 화합물과 아실화 반응 조건하에 반응시키고, 이때 LG는 이탈기이며; 또는
    (ii) 화학식 CH2=CHCOOH의 화합물과 아미노산 반응 조건하에서 반응시키켜, 청구항 4의 화합물이 제공되며, 이때 R2는 수소, 알킬, 아실, 알콕시알킬옥시알킬, 또는 알콕시알킬이며, Ar은 2-클로로-3,5-디메톡시페닐 또는 2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐, -Q-X'는
    Figure pct00471
    또는
    Figure pct00472
    Y는 CO이고, 그리고 Rc와 Rd는 수소이며;
    (iii) 임의선택적으로 단계 (i) 또는 (ii)에서 획득된 화합물을 산 추가 염으로 전환시키고; 또는
    (iv) 임의선택적으로 단계 (i) 또는 (ii)에서 획득된 화합물을 자유 염기로 전환시키는, 공정.
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