RO116040B1 - Compozitie antiinflamatoare pentru uz extern - Google Patents

Compozitie antiinflamatoare pentru uz extern Download PDF

Info

Publication number
RO116040B1
RO116040B1 RO97-01018A RO9701018A RO116040B1 RO 116040 B1 RO116040 B1 RO 116040B1 RO 9701018 A RO9701018 A RO 9701018A RO 116040 B1 RO116040 B1 RO 116040B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
weight
nimesulide
component
cream
external use
Prior art date
Application number
RO97-01018A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoru Miyata
Yasuaki Taniguchi
Kenji Masuda
Yoichi Kawamura
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1995/002045 external-priority patent/WO1996011002A1/ja
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co
Publication of RO116040B1 publication Critical patent/RO116040B1/ro

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18Sulfonamides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Prezenta inventie se refera la o compozitie antiinflamatoare, pentru uz extern, care este constituita din: 0,1 pana la 5% in greutate nimesulida, 2 pana la 20% in greutate o substanta uleioasa, 0,5 pana la 7% in greutate un agent activ de suprafata neionic, cu 0,2 pana la 3% in greutate sau fara un polimer hidrofil, 0,01 pana la 5% in greutate o substanta bazica si 50 pana la 90% in greutate apa sau 35 pana la 80% in greutate vaselina alba, in functie de forma de dozare, sub forma de preparat crema sau unguent, si/sau un agent de marire a absorbtiei.

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție antiinflamatoare pentru uz extern, care cuprinde nimesulidă ca ingredient activ.
Preparatele antiinflamatorii ne-steroide au dezavantajul că, atunci când se administrează oral, produc tulburări ale tractului gastrointestinal. Pentru a evita acest dezavantaj, s-au făcut diferite studii pentru a elabora un agent antiinflamator de uz extern, și astfel s-au realizat câteva produse comerciale pentru uz clinic. Totuși, agentul antiinflamator elaborat până în prezent prezintă efecte clinice insuficiente chiar dacă în testele de bază acestea au fost prezente.
Nimesulidă (4-nitro-2-fenoximetansulfonanilida), care este unul dintre agenții antiinflamatori ne-steroizi, a fost sintetizată pentru prima dată de către Riker Co. în SUA și dezvoltată sub formă de preparat oral în Europa de către Helsinn Co. în Elveția. Fiind diferită de agenții antiinflamatori acizi convenționali, se cunoaște că nimesulidă inhibă selectiv PGE2 (C0X2) și reprezintă un nou tip de agent farmaceutic care este de așteptat să prezinte efect în utilizările clinice.
în brevetul US 3480597 este descrisă nimesulidă, în publicația brevetului japonez (Kokoku) Sho-58-35989, în brevetul japonez examinat (Kokoku) Sho-5850984 și în publicația brevetului examinat (Kokoku] Sho-59-44311 este prezentat procedeul de obținere. în referințele menționate nu se descriu și nici nu se dau exemple de preparate farmaceutic, deși se menționează forme de dozare cum ar fi capsulele, cremele, gelul, benzi ș.a.
în plus, în cererea de brevet japoneză (Kohyo) Hei-6-502842, devenită publică, se fac referiri la preparate farmaceutice ale nimesulidei. în acest brevet se prepară un compus de incluziune al nimesulidei cu ciclodextrină pentru a face nimesulidă solubilă în apă, în scopul creșterii solubilității în apă a nimesulidei și al măririi absorbției acesteia în tractul gastrointestinal. Nu există nici o referire la utilizarea nimesulidei sub formă de preparat de uz extern.
Acest fapt s-ar putea datora unor probleme nerezolvate atunci când nimesulidă este aplicată local, sub formă de preparat de uz extern, deși efectele farmacologice ale ei sunt egale sau mai mari decât cele ale indometacinei, care este un agent antiinflamator potent. Adică (1) nimesulidă este greu solubilă și nu se dizolvă cu ușurință în apă și în diferiți solvenți organici. (2) Un solvent care are capacitate de solubilizare puternică trebuie să fie amestecat pentru a dizolva nimesulidă, deoarece produce iritarea pielii, crăparea, mâncărimea șiînroșirea. (3) Chiar dacă nimesulidă se dizolvă, preparatul farmaceutic rezultat capătă o culoare galben închis și în felul acesta aspectul devine neplăcut. (4) Preparatul farmaceutic pătează hainele care vin în cotntact cu el.
Invenția se referă la o compoziție antiinflamatoare pentru uz extern, care este constituită din 0,1% până la 5% în greutate nimesulidă, 2% până la 20% în greutate o substanță uleioasă, 0,5% până la 7% în greutate un agent activ de suprafață neionic, cu 0,2% până la 3% în greutate sau fără un polimer hidrofil, 0,01% până la 5% în greutate o substanță bazică și 50% până la 90% în greutate apă sau 35% până la 80% în greutate vaselină albă, în funcție de forma de dozare, sub formă de preparat cremă sau unguent, și/sau un agent de mărire a absorbției; are pH-ul de la 4 la 8; agentul de mărire a absorbției este o bază organică, crotamiton, un ester al unui acid gras cu catenă medie, 1-mentol și/sau alcool benzilic; baza organică este diizopropanolamina, meglumina, trietanolamina și/sau 1-(2-hidroxietil)pirolidina; nimesulidă este sub formă de particule fine având diametrul mediu al particulelor de la 0,01 până la 75 μνη.
RO 116040 Bl
Problema pe care și-o propune spre rezolvare prezenta invenție este aceea de a obține un agent antiinflamator de uz extern care să conțină nimesulidă, un preparat 50 cu absorbție excelentă, și care să nu ridice probleme de colorare a pielii și să prezinte siguranță pentru piele.
Ca rezultat a studiilor extensive și având în vedere dezavantajele menționate, atunci când nimesulidă este sub formă de preparat extern, inventatorii prezentei invenții au găsit că dezavantajele menționate pot fi eliminate prin amestecarea 55 nimesulidei într-o stare dispersată într-un component bază; ea prezintă în mod surprinzător efecte farmacologice egale sau mai mari decât cele ale preparatului farmaceutic în care nimesulidă este amestecată într-o formă dizolvată. în plus, cantitatea de agent de solubilizare poate fi redusă și, prin urmare, se îmbunătățește acțiunea de protecție a pielii. Mai mult, s-a constatat că nu mai are loc colorarea preparatului farmaceutic, 60 care este diferit de preparatul farmaceutic de tip complet dizolvat. în acest fel toate problemele menționate, legate de preparatul extern, pot fi rezolvate.
Obiectul prezentei invenții se realizează prin amestecarea nimesulidei într-o stare dispersată într-un component bază care cuprinde o substanță uleioasă, un agent activ de suprafață neionic, o substanță bazică, apă și/sau un agent de mărire a 65 absorpției. în particular, 0,1 până la 5% în greutate nimesulidă ca ingredient activ se dispersează, sub formă de particule fine, și se amestecă în componentul bază care mai conține un polimer hidrofil sau un ulei medicinal pentru a obține un preparat extern cum ar fi o cremă sau o pomadă.
Nimesulidă ca ingredient activ poate fi folosită sub orice formă, atât timp cât 70 poate fi adusă într-o stare dispersată într-un component bază. în vederea ușurinței măcinării particulelor ce urmează a fi dispersate și a scăderii costului, diametrul mediu al particulelor este de preferință 0,01 μίτι sau mai mare. Pe de altă parte, din punct de vedere al absorbției transdermice și al senzației produse la aplicare (senzația de aspru), se preferă 75 μπι sau mai puțin, adică mărimea particulelor care trec prin 75 sita de 200 mesh și, mai preferat, de la 0,5 la 50 μηι, și mai preferabil de 1 la 30 pm.
Agentul antiinflamator de uz extern, conform invenției, poate fi preparat după cum urmează. De exemplu, se prepară o cremă prin amestecarea și agitarea unei fază uleioasă a unor componente uleioase topite la cald, cu o fază apoasă în care s-au 8o dizolvat componentele solubile în apă; se adaugă nimesulidă sub formă de particule fine; se continuă agitarea și răcirea. Pomada se prepară prin adăugarea nimesulidei sub formă de particule fine, în componentele uleioase topite la cald sub agitare și răcire, după care se continuă agitarea și răcirea.
pH-ul preparatului farmaceutic poate fi controlat, de preferință, între 4 și 8, 85 mai preferat între 5 și 7, având în vedere iritarea pielii și capacitatea de absorbție transdermică.
Exemplele de baze folosite la prepararea agentului antiinflamator de uz extern, conform invenției, includ așa-numita cremă gel care cuprinde un polimer hidrofil, o substanță uleioasă, un agent activ de suprafață neionic, o substanță bazică și apă; o 90 cremă nepersistentă, obținută dintr-un alcool superior, o hidrocarbură, un ester al unui acid gras, un alcool polihidric, o bază, un antiseptic, apă ș.a.; un unguent hidrofil sau un unguent absorptiv conform The Japanese Pharmacopeia, obținut din ulei medicinal, un agent activ de suprafață, un alcool superior, o hidrocarbură, un ester
RO 116040 Bl al unui acid gras, un alcool polihidric, un antiseptic, apă, ș.a.; și baza FAPG care conține un alcool superior, un alcool polihidric ș.a. Din punct de vedere al prescripțiilor pentru o cremă, preparatul farmaceutic cel mai preferabil din punct de vedere al absorpției transdermice se obține prin amestecarea a 0,1 la 5% în greutate nimesulidă într-o așa-numită bază cremă gel formată din 0,2 la 3% în greutate polimer hidrofil, 2 la 20% în greutate substanță uleioasă, 0,5 la 7% în greutate agent activ de suprafață neionic, 0,01 la 5% în greutate substanță bazică și 50 până la 90% în greutate apă. Din punct de vedere al prescripțiilor pentru un unguent, preparatul farmaceutic cel mai preferat se obține prin amestecarea a 0,1 la 5% în greutate nimesulidă într-un unguent de ulei medicinal format din 35 la 80% în greutate ulei medicinal (white petrolatum), 2 la 20% în greutate substanță uleioasă și 0,5 la 7% în greutate agent activ de suprafață neionic.
în continuare, sunt descrise în detaliu componentele de bază ale prezentei invenții.
Exemplele de polimer hidrofil includ polimerii carboxivinil (CARBOPOL 940, 941, etc.), hidroxipropilceluloza (HPLC-L, HPC-M etc.), bloc copolimerul polioxietilenpolioxipropilen (Lutrol F68, etc.). Acești polimeri hidrofili pot fi folosiți ca atare sau ca amestecuri de doi sau mai mulți polimeri, amestecați, de preferință, într-o cantitate de la 0,2 la 3% în greutate, mai preferat de la 0,5 la 2% în greutate, pentru a satisface cerințele de viscozitate și lipiciozitate ale unei creme.
Exemplele de substanță uleioasă includ esterii acidului gras cum ar fi diizopropil adipatul, diizopropil sebacatul, dietil sebacatul, trigliceridele acidului gras de lungime medie, izopropil miristatul etc.; acizi grași cum ar fi acidul stearic, acidul oleic, acidul miristic etc.; alcooli superiori ca cetanol, alcool stearilic, alcool cetostearilic, oleil alcool, behenil alcool etc.; hidrocarburi cum ar fi uleiul medicinal (white petrolatum), parafina lichidă, scualanul etc.; uleiuri și grăsimi din plante cum ar fi uleiul de măsline, uleiul de ricin etc.; și alte substanțe uleioase cum ar fi crotamiton, alcool benzilic etc. în cazul preparării cremei, substanța uleioasă se amestecă într-o cantitate de la 2 la 20% în greutate, de preferință de la 5 la 15% în greutate, pentru capacitatea de dispersare, a absorbției transdermice, lipiciozității, strălucirii și instabilității în obținerea preparatelor (de ex. separarea lichidelor), etc. în cazul preparării unguentelor, se amestecă substanța uleioasă într-o cantitate de la 2 la 20% în greutate, de preferință de la 3 la 7% în greutate.
Exemplele de agenți activi de suprafață includ esterii acidului gras cu sorbitolul cum ar fi sorbitan monostearatul, sorbitan sescvistearatul ș.a.; esterii acidului gras cu glicerina cum ar fi gliceril monostearatul, digliceril monooleatul etc.; esterii acidului gras cu polioxietilensorbitolul cum ar fi polioxietilen (20) sorbitan monostearatul, polioxietilen (20) sorbitan monooleatul etc.; esterii acidului gras cu polietilen glicolul cum ar fi polioxietilen (10) monostearatul, polioxietilen (10) monolauratul etc.; polietilen alchil eterii cum ar fi polioxietilen (9) laurii eterul, polioxietilen (23) cetii eterul etc.; polioxietilen alchilfenii eterii cum ar fi polioxietilen (10) nonilfenil eterul, polioxietilen (10) octilfenil eterul etc.; ulei de ricin hidrogenat polioxietilenic cum ar fi ulei de ricin hidrogenat polioxietilenic (10), ulei de ricin hidrogenat polioxietilenic (60) etc. Acești agenți activi de suprafață pot fi folosiți singuri sau în amestec de doi sau mai mulți, într-o cantitate de la 0,5 la 7% în greutate, de preferință, de la 1 la 5% în greutate.
RO 116040 Bl
Exemplele de substanțe bazice includ bazele anorganice sau organice cum ar fi hidroxidul de potasiu, hidroxidul de sodiu, trietanolamină, diizopropanolamina, monoetanolamina etc., preferate din punct de vedere al absorbției transdermice fiind bazele organice. Aceste substanțe bazice pot fi amestecate într-o cantitate de la 0,01 la 5% în greutate, de preferință de la 0,1 la 2% în greutate.
în plus, pentru a mări absorbția transdermică a nimesulidei, în preparatul farmaceutic descris anterior se poate amesteca un agent de mărire a absorbției, în funcție de tipul prescripției farmaceutice. Exemplele de agenți de mărire a absorbției includ baze organice, crotamiton, esteri ai acizilor grași de lungime medie, 1-mentol, alcool benzilic etc. Baza organică facilitează eliberarea nimesulinei din bază, deoarece face nimesulida solubilă în apă prin formarea unei sări cu nimesulida. Exemplele de baze organice includ diizopropanolamina, meglumina, trietanolamină și 1 -(2-hidroxietil) pirolidina și diizopropanolamina și 1-(2-hidroxietil)pirolidina fiind cele mai preferate. Agentul de mărire a absorbției se amestecă într-o cantitate de la 0,1 la 20% în greutate, de preferință de la 0,2 la 10% în greutate, singur sau sub formă de amestec de doi sau mai mulți.
Substanța bazică descrisă mai sus și baza organică ca agent de mărire a absorpției acționează și ca agent de control al pH-ului la preparare. Adică, atunci când pH-ul preparatului farmaceutic este prea amic (de ex. 3 sau mai puțin), aciditatea mare produce iritarea pielii. Când pH-ul este prea înalt (de ex.9 sau mai mare), se reduce absorbția transdermică a agentului medical, iritarea pielii devine puternică, iar culoarea preparatului farmaceutic devine galbenă. Ca urmare, pH-ul preparatului farmaceutic este controlat, de preferință, în intervalul de la 4 la 8 prin cantitatea de substanță bazică sau prin agentul de mărire a absorpției.
Pe lângă componentele prezentate, se pot adăuga și amesteca uleiuri și grăsimi animale, ceruri, hidrocarburi, antiseptice, agenți de umectare etc. Exemplele de grăsimi și uleiuri animale includ seul de vită, untura der porc, uleiul de cal, etc. Exemplele de ceruri includ ceadra microcristalină, ceara montană, ceara de albine etc. Exemplele de hidrocarburi includ parafina, ceresina etc. Exemplele de antiseptice includ metiparabenul, propilparabenul, butilparabenul etc. Exemplele de agenți de umectare includ alcoolii polihidrici cum ar fi glicerina, 1,3-butilen glicolul, propilen glicolul, dipropilen glicolul etc. Acești aditivi pot fi amestecați în cantitățile folosite în mod uzual pentru preparatele sub formă de cremă sau unguente.
Se dau mai jos exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1.
145
150
155
160
165
170
175
Component % în greutate
Nimesulidă (Diametrul particulei: 2 până la 20 μπι) 3
Polimer carboxivinil 1
Diizopropil sebacat 5
Izopropil miristat 10
Crotamiton 3
Monostearat de polioxietilen (20) sorbitan 5
180
RO 116040 Bl
Tabel (continuare)
Component % în greutate
Metilparaben 0,1
Propilparaben 0,1
Diizopropanolamină 0,5
Apă purificată 72,3
100,0
Componentele: diizopropil sebacat, izopropil miristat, crotamiton, monostearat de polioxietilen (20) sorbitan și propilparaben s-au topit prin încălzire la 75°C. S-a adăugat apoi o soluție preparată separat prin dizolvarea componentului metilparaben în aproximativ 90% din componentul apă purificată la 75°C și amestecul s-a agitat pentru a realiza emulsionarea. S-a adăugat treptat, la 5O°C, componentul polimer carboxivinil și amestecul s-a agitat în întregime. Apoi, s-a adăugat treptat componentul nimesulidă, care s-a dispersat sub agitare. Apoi, s-a adăugat o soluție formată din dizolvarea componentei diizopropanolamină, în restul de componentă de apă purificată, și s-a agitat amestecul până a devenit omogen, obținându-se o cremă antiinflamatoare conținând nimesulidă.
Exemplul 2.
Component % în greutate
Nimesulidă (Diametrul particulei: 20 până la 40 μΐη] 3
Polimer carboxivinil 1
Diizopropil sebacat 5
Izopropil miristat 10
Crotamiton 3
Monostearat de polioxietilen (20) sorbitan 5
Metilparaben 0,1
Propilparaben 0,1
Diizopropanolamină 0,5
Apă purificată 72,3
100,0
Componentele diizopropil sebacat, izopropil miristat, crotamiton, monostearat de polioxietilen (20) sorbitan și propilparaben s-au topit prin încălzire la 75°C. Separat s-a preparat o soluție prin dizolvarea componentului metilparaben în aproximativ 90% din componentul apă purificată la 75°C, care s-a adăugat peste componentele topite și s-a continuat agitarea pentru a realiza emulsionarea. Componentul polimer carboxivinil s-a adăugat treptat la 50°C și s-a continuat agitarea.
RO 116040 Bl
Apoi, s-a adăugat treptat componentul nimesulidă și s-a dispersat sub agitare. Apoi s-a adăugat o soluție preparată prin dizolvarea componentului diizopropanolamină în restul de component de apă purificată și amestecul s-a agitat până a devenit omogen obținându-se o cremă antiinflamatoare conținând nimesulidă.
Exemplul 3.
225
Component % în greutate
Nimesulidă (Diametrul particulei: 5 până la 20 μτη) 3
Polimer carboxivinil 1
Dietil sebacat 5
Triglicerida acidului gras de lungime medie 8
Crotamiton 3
Monostearat de polioxietilen (20) sorbitan 5
Metilparaben 0,1
Propilparaben 0,1
1 -(2-Hidroxietil)pirolidonă 0,5
Apă purificată 74,3
100,0
230
235
240
Componentele: dietil sebacat, triglicerida acidului gras de lungime medie, crotamiton, monostearat de polioxietilen (20) sorbitan și propilparaben s-au topit prin dizolvarea componentului metilparaben în aproximativ 90% din componentul apei purificate la 75°C și amestecul s-a agitat pentru a realiza emulsionarea. S-a adăugat treptat componentul polimer carboxivinil la 5O°C, și amestecul s-a agitat în continuare. Apoi, s-a adăugat treptat componentul nimesulidă, care s-a dispersat prin agitare. La amestec s-a adăugat soluția preparată prin dizolvarea componentului 1 -(2-hidroxietil) pirolidină în restul de component de apă purificată și amestecul s-a agitat până ce amestecul a devenit omogen, obținându-se o cremă antiinflamatoare conținând nimesulidă.
Exemplul 4.
245
250
Component % în greutate
Nimesulidă (Diametrul particulei: 5 până la 20 μίτι) 5
Polimer carboxivinil 1
Dietil sebacat 5
Triglicerida acidului gras de lungime medie 8
Crotamiton 3
Monostearat de polioxietilen (20) sorbitan 5
255
260
RO 116040 Bl
Tabel (continuare)
Component % în greutate
Metilparaben 0,1
Propilparaben 0,1
1 -(2-Hidroxietil)pirolidonă 0,5
Apă purificată 72,3
100,0
Componentele dietil sebacat, trigliceridă acidului gras de lungime medie, crotamiton, monostearat de polioxietilen (20) sorbitan și propilparaben s-au topit prin încălzire la 75°C. S-a adăugat o soluție preparată prin dizolvarea componentului metilparagen în aproximativ 90% din componentul de apă purificată la 75°C și amestecul s-a agitat pentru efectuarea emulsionării. Componentul polimer carboxivinil s-a adăugat treptat la 5O°C, și amestecul s-a agitat în continuare. Apoi, s-a adăugat o soluție preparată prin dizolvarea componentului 1 -(2-hidroxietil)pirolidină în restul de component de apă purificată și amestecul s-a agitat până ce a devenit omogen, obținându-se astfel o cremă antiinflamatoare conținând nimesulidă.
Exemplul 5.
Component % în greutate
Nimesulidă (Diametrul particulei: 0,5 la 10 μιτι) 3
Polimer carboxivinil 1
Diizopropil adipat 5
Izopropil miristat 10
1-Mentol 2
Monostearat de polioxietilen (20) sorbitan 5
Metilparaben 0,1
Propilparaben 0,1
Diizopropanolamină 0,5
Apă purificată 73,3
100,0
Componentele: diizopropil adipat,izopropil miristat, 1-mentol, monostearat de polioxietilen (20) sorbitan și propilparaben s-au topit prin încălzire la 75°C. S-a adăugat o soluție preparată prin dizolvarea componentului metilparaben în aproximativ 90% component de apă purificată. S-a agitat amestecul pentru a realiza emulsionarea. Componentul polimer carboxivinil s-a adăugat treptat la 5O°C și amestecul s-a agitat în continuare. Apoi s-a adăugat treptat componentul nimesulidă și s-a dispersat sub agitare.
RO 116040 Bl
Apoi s-a adăugat o soluție preparată prin dizolvarea componentului diizopropanolamină în restul de component apă purificată și amestecul s-a agitat până a devenit omogen, obținându-se o cremă antiinflamatoare conținând nimesulidă.
Exemplul 6.
305
Component % în greutate
Nimesulidă (Diametrul particulei: 0,5 la 10 μίτι) □,5
Acid stearic 5
Diizopropil adipat 3
Cetanol 5
Trigliceridă acidului gras cu catenă medie 7
Polioxietilen (23) cetii eter 3
Monostearat de sorbitan 1
1,3-butilen glicol 5
Diizopropanolamină 1
Benzoat de sodiu 0,1
Apă purificată 69,4
100,0
310
315
Componentele: acid stearic, diizopropil adipat, cetanol, trigliceridă acidului gras cu catenă medie, polioxietilen (23) cetii eter și monostearat de sorbitan s-au topit prin încălzire la 75°C. S-a adăugat o soluție preparată prin dizolvarea componentelor 1,3butilen glicol, diizopropanolamină și benzoat de sodiu în componentul de apă purificată la 75°C și amestecul s-a agitat pentru a se realiza emulsionarea. S-a adăugat treptat componentul nimesulidă, la 5O°C sau mai puțin, și amestecul s-a agitat până a devenit omogen, obținându-se o cremă antiinflamatoare conținând nimesulidă.
Exemplul 7.
320
325
Component % în greutate
Nimesulidă (Diametrul particulei: 0,5 la 10 μΐη) 3
Crotramiton 3
Dietil sebacat 5
Ceară microcristalină 10
Trigliceridea acidului gras de lungime medie 7
Propilen glicol esterul acidului gras 10
Behenil alcool 4
Diizopropilamină 0,2
330
335
RO 116040 Bl
Tabel (continuare)
Component % în greutate
Dipropilen glicol 7
Monostearat de propilen glicol 7
Ulei medicinal (white petrolatum) 43,8
100,0
Componentele crotramiton, dietil sabacat, ceară microcristalină, triglicerida acidului gras de lunmgime medie, propilen glicol esterul acidului gras, behenil alcool, diizopropanolamină, dipropilen glicol, monostearat de propilen glicol și ulei medicinal (white petrolatum) s-au topit treptat la 5O°C și s-au dispersat sub agitare, pentru a obține un unguent antiinflamator conținând nimesulidă.
Exemplul 8.
Cremă de tip dispersie în care ingredientul activ are diametru particulei de 76 la 180 μτη.
Component % în greutate
Nimesulidă (Diametrul particulei: 5 până la 20 μίτι) 3
Polimer carboxivinil 1
Izopropil miristat 15
Monostearat de polioxietilen(2O) sorbitan 5
Metilparaben 0,1
Propilparaben □,1
Propilen glicol 3
Dietanolamină 0,5
Apă purificată 72,3
100,0
Componentele: izopropil miristat,monostearat de polioxietilen (20) sorbitan și propilparaben s-au topit prin încălzire la 75°C. S-a adăugat o soluție preparată prin dizolvarea componentelor propilparaben și propilen glicol în aproximativ 90% component de apă purificată la 75°C și amestecul s-a agitat pentru emulsionare. S-a adăugat treptat componentul polimer carboxivinil la 5O°C și s-a continuat agitarea. S-a adăugat apoi componentul nimesulidă și s-a dispersat sub agitare. Apoi, s-a adăugat o soluție preparată prin dizolvarea componentului dietanolamină în restul de component de apă purificată și s-a agitat amestecul până a devenit omogen, obținându-se o cremă antiinflamatoare care conține nimesulidă.
RO 116040 Bl
Exemplu de referință, (cremă în care ingredientul activ este dizolvat)
380
Component % în greutate
Nimesulidă 3
Polimer carboxivinil 1
Izopropil miristat 15
Monostearat de polioxietilen (20) sorbitan 5
Metilparaben 0,1
Propilparaben □,1
1,3-butilen glicol 3
Dietanolamină 6
Apă purificată 66,8
100,0
385
Componentele: izopropil miristat nimesulidă, monostearat de polioxietilen (20) sorbitan și propilparaben s-au topit prin încălzire la 75°C. S-a adăugat o soluție preparată prin dizolvarea componentelor metilparaben și 1,3-butilen glicol în aproximativ 90% din componentul de apă purificată la 75°C și amestecul s-a agitat pentru a efectua emulsionarea. S-a adăugat treptat componentul polimer carboxivinil la 5O°CI și amestecul s-a agitat pentru dizolvarea componentului polimer carboxivinil. Apoi, s-a adăugat, sub agitare, componentul nimesulidă, după care s-a adăugat o soluție preparată prin dizolvarea componentului dietanolamină în restul de component de apă purificată și amestecul s-a agitat până a devenit omogen, obținându-se o cremă antiinflamatoare care conține nimesulidă.
Exemplul de testare 1. Testul de suprimare a edemului piciorului de șobolan indus de caraginină
Activitatea antiinflamatoare a cremei preparate conform exemplelor 1, 2, 5, 7 și 8 și a exemplului de referință, cât și cea a cremei accesibile comercial pe bază de indometacină, s-a examinat prin suprimarea edemului piciorului de șobolan, indus de cargenină.
Metoda de testare
Substanța de testat s-a aplicat pe laba piciorului drept al masculilor șobolani Wister,cântărind fiecare 132 până la 15Q g, și talpa piciorului s-a fixat prin acoperire cu un film. Când s-a aplicat medicamentul, animalul a fost prevăzut cu un bandaj de gât, din plastic, și a fost pus într-o cușcă individuală, pentru a se evita ingerarea orală a medicamentului. După 4 h de la aplicarea medicamentului, s-a îndepărtat complet medicamentul cu tifon absorbant înmuiat în apă călduță. Imediat, s-a injectat o soluție fiziologică de ser conținând 1% caragenină (0,1 ml), subcutan, în talpa piciorului. După 3 h s-a măsurat volumul piciorului și s-a calculat raportul de edematizare raportat la volumul piciorului înaintea injectării substanței proflogistice. Rezultatele testului sunt prezentate în tabelul 1.
390
395
400
405
410
415
RO 116040 Bl
Tabelul 1
Probă (cantitate administrată: 10O mg/poziție] Nr. de animale Raport de edematizare (%) (după 3 ore)
Control 8 77,6
Cremă cf.Ex. 1 8 38,9
Cremă cf.Ex.2 8 35,1
Cremă cf.Ex.5 8 45,6
Cremă cf.Ex.7 8 5D,6
Cremă cf.Ex.8 8 64,6
Cremă cf. exemplului de referință 8 53,1
Cremă accesibilă comercial pe bază de indometacină 8 68,6
Din rezultatele prezentate în tabelul 1 reiese clar că preparatele farmaceutice din exemplele 1,2, 5, 7 și 8 prezintă efect antiinflamator superior comparativ cu preparatul pe bază de indometacină accesibil comercial, care este egal sau chiar mai mare comparativ cu crema din exemplul de referință, care conține nimesulidă în stare dizolvată.
Exemplul de testare 2. Testul de colorare
Crema conform invenției și cea din exemplul de referință s-au preparat și s-au pus pe o pânză de bumbac și s-a urmărit gradul de colorare. Rezultatele testului sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2
Probă Aspectul în momentul preparării Colorarea pânzei
Crema din Exemplul 1 cremă albă-gălbuie aproape nu colorează
Crema din Exemplul 2 cremă albă-gălbuie aproape nu colorează
Cremă din Exemplul de referință cremă galbenă colorează în galben
Este clar din tabelul 2 că țesătura s-a colorat în cazul cremei preparate conform exemplului de referință, cremă care conține nimesulidă în stare dizolvată, iar cremele din exemplele 1 și 2 practic nu colorează.
Agentul antiinflamator de uz extern, conform invenției, în care nimesulidă se amestecă într-o stare dispersată, are efecte farmacologice egale sau superioare preparatului de tip dizolvat, nu produce iritarea pielii, este sigur și nu colorează pielea și îmbrăcămintea. Prin urmare, prezenta invenție oferă un agent utilizat în dermatologie pentru gtratarea eczemelor, dermatitelor etc., și, ca preparat antiinflamator extern, se poate folosi pentru tratamentul reumatismului articular cronic, osteoartritelor, periartritei încheieturii umărului, peritendinitei, tumenției și durerii după rănire.

Claims (5)

1. Compoziție antiinflamatoare pentru uz extern, conținând nimesulidă ca ingredient activ și un ingredient de bază, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,1% până la 5% în greutate nimesulidă, 2% până la 20% în greutate o substanță uleioasă, 0,5% până la 7% în greutate un agent activ de suprafață neionic, cu 0,2% până la 3% în greutate sau fără un polimer hidrofil, 0,01% până la 5% în greutate o substanță bazică și 50% până la 90% în greutate apă sau 35% până la 80% în greutate vaselină albă, în funcție de forma de dozare, sub formă de preparat cremă sau unguent, și/sau un agent de mărire a absorbției.
2. Compoziție antiinflamatoare pentru uz extern, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că are pH-ul de la 4 la 8.
3. Compoziție antiinflamatoare pentru uz extern, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul de mărire a absorbției este o bază organică, crotamiton, un ester al unui acid gras cu catenă medie, 1-mentol și/sau alcool benzilic.
4. Compoziție antiinflamatoare pentru uz extern, conform revendicărilor 1 și 3, caracterizată prin aceea că baza organică este diizopropanolamina, meglumina, trietanolamina și/sau 1-(2-hidroxietil)pirolidina.
5. Compoziție antiinflamatoare pentru uz extern, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că nimesulidă este sub formă de particule fine, având diametrul mediu al particulelor de la 0,01 până la 75 μπι.
RO97-01018A 1995-10-05 1996-04-01 Compozitie antiinflamatoare pentru uz extern RO116040B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1995/002045 WO1996011002A1 (fr) 1994-10-05 1995-10-05 Agent anti-inflammatoire a usage externe
PCT/JP1996/000849 WO1997012608A1 (fr) 1995-10-05 1996-04-01 Agent anti-inflammatoire externe

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO116040B1 true RO116040B1 (ro) 2000-10-30

Family

ID=14126349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-01018A RO116040B1 (ro) 1995-10-05 1996-04-01 Compozitie antiinflamatoare pentru uz extern

Country Status (17)

Country Link
BG (1) BG63328B1 (ro)
CZ (1) CZ288398B6 (ro)
EE (1) EE03419B1 (ro)
FI (1) FI118953B (ro)
HU (1) HU224686B1 (ro)
IS (1) IS2271B (ro)
LT (1) LT4329B (ro)
LV (1) LV11966B (ro)
NO (1) NO315732B1 (ro)
NZ (1) NZ327092A (ro)
PL (1) PL183588B1 (ro)
RO (1) RO116040B1 (ro)
RU (1) RU2157683C2 (ro)
SI (1) SI9620016B (ro)
SK (1) SK282637B6 (ro)
TR (1) TR199700409T1 (ro)
WO (1) WO1997012608A1 (ro)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1289973B1 (it) * 1997-02-25 1998-10-19 Helsinn Healthcare Sa Sistemi gelificati di nimesulide per uso topico
IT1291997B1 (it) * 1997-05-26 1999-01-25 Schiena Michele Giuseppe Di Preparati-farmaceutici-topici-contenenti nimesulide
IT1308187B1 (it) * 1999-02-16 2001-12-07 Formenti Farmaceutici Spa Composizioni farmaceutiche topiche a base di antiinfiammatori nonsteroidei.
RU2657803C1 (ru) * 2017-03-21 2018-06-15 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Алтайский государственный университет" Средство, обладающее противовоспалительным и анальгезирующим действием

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3480597A (en) 1967-03-01 1969-11-25 Vasily Vladimirovich Korshak Method for the production of polyarylates
JPS5835989A (ja) 1981-08-28 1983-03-02 Sanyo Electric Co Ltd 非晶質光半導体装置
JPS5850984A (ja) 1981-09-24 1983-03-25 松下電工株式会社 電気カミソリ
JPS60209515A (ja) * 1984-04-03 1985-10-22 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 消炎鎮痛クリ−ム剤
JPH01224328A (ja) * 1988-03-01 1989-09-07 Kao Corp 鎮痒剤組成物
IT1248475B (it) 1990-05-22 1995-01-19 Angeli Inst Spa Composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine
JPH05310508A (ja) * 1992-05-13 1993-11-22 Kanebo Ltd 皮膚外用剤組成物
BE1008307A3 (fr) * 1994-06-16 1996-04-02 Europharmaceuticals Sa Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2157683C2 (ru) 2000-10-20
FI118953B (fi) 2008-05-30
LV11966B (en) 1998-04-20
EE03419B1 (et) 2001-06-15
PL183588B1 (pl) 2002-06-28
HU224686B1 (hu) 2005-12-28
SI9620016B (sl) 1999-06-30
LV11966A (lv) 1998-02-20
LT97100A (en) 1997-12-29
IS4497A (is) 1997-06-04
NO315732B1 (no) 2003-10-20
SI9620016A (en) 1997-12-31
SK70497A3 (en) 1997-10-08
FI972362A0 (fi) 1997-06-04
CZ170397A3 (cs) 1998-01-14
FI972362A (fi) 1997-07-25
HUP9901126A3 (en) 2000-08-28
TR199700409T1 (xx) 1999-08-23
NO972537L (no) 1997-06-04
WO1997012608A1 (fr) 1997-04-10
LT4329B (lt) 1998-04-27
EE9700123A (et) 1997-12-15
HUP9901126A2 (hu) 1999-08-30
BG101526A (en) 1998-01-30
PL320534A1 (en) 1997-10-13
NO972537D0 (no) 1997-06-04
NZ327092A (en) 1999-09-29
IS2271B (is) 2007-07-15
CZ288398B6 (en) 2001-06-13
BG63328B1 (bg) 2001-10-31
SK282637B6 (sk) 2002-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5837735A (en) Antiinflammatory agent for external use
CA2977960C (en) Reduction of adipose tissue
US10010494B2 (en) Methods for the treatment of hyperhidrosis
US7781429B2 (en) Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds
DK2863886T3 (en) CONFIGURATIONS AND METHODS FOR TOPICAL FEED prostaglandins for subcutaneous fat
CN114206312A (zh) 用于治疗炎性皮肤病的局部组合物和方法
JP2023120393A (ja) タキサンのナノ粒子を用いる皮膚悪性腫瘍処置のための局所療法
CN102145003B (zh) 含难溶性药物的药用组合物
CA2236309A1 (fr) Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour favoriser la cicatrisation
RO116040B1 (ro) Compozitie antiinflamatoare pentru uz extern
JP2022160648A (ja) フェノルドパムの安定な局所用組成物
CA2475218C (fr) Preparation pour composes sensibles a l'oxydation et son procede de fabrication
CN103006681A (zh) 治疗痤疮的复方乳膏及其制备方法
US20210077393A1 (en) Diclofenac-containing emulsified gel composition
CA3131366A1 (en) External preparation for vascular abnormality treatment
TW548106B (en) Antidiabetic external skin application composition
JP2894843B2 (ja) 外用抗炎症剤
JP2021518362A (ja) タキサンのナノ粒子を用いる子宮頸部上皮内腫瘍(cin)および子宮頸癌の処置のための局所療法
CA2156396A1 (en) Stable dermatologic preparation containing mycophenolic acid