SK282637B6

SK282637B6 - Protizápalový prostriedok a spôsob jeho výroby

Info

Publication number: SK282637B6
Application number: SK704-97A
Authority: SK
Inventors: Satoru Miyata; Yasuaki Taniguchi; Kenji Masuda; Yoichi Kawamura
Original assignee: Helsinn Healthcare Sa
Priority date: 1995-10-05
Filing date: 1996-04-01
Publication date: 2002-10-08
Also published as: HU224686B1; HUP9901126A3; HUP9901126A2; IS4497A; LT97100A; BG101526A; RU2157683C2; LV11966B; PL183588B1; LV11966A; IS2271B; FI118953B; FI972362A; CZ170397A3; EE03419B1; EE9700123A; NO315732B1; CZ288398B6; BG63328B1; NO972537D0

Abstract

Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie obsahujúci nimesulid ako účinnú prísadu, ktorý je dispergovaný v základovej zložke.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka protizápalového prostriedku na vonkajšie použitie obsahujúceho nimesulid ako účinnú prísadu v základovej zložke. Tento vynález sa týka najmä protizápalového prostriedku na vonkajšie použitie, obsahujúceho nimesulid ako účinnú prísadu a základovú zložku, ako aj spôsobu jeho prípravy.

Doterajší stav techniky

Nesteroidné protizápalové prípravky majú nevýhodu, že pri orálnom podaní spôsobujú poruchy tráviaceho traktu. Aby sme sa vyhli tejto nevýhode, uskutočnili sa rôzne štúdie na vyvinutie protizápalového prostriedku na vonkajšie použitie a na klinické použitie sa vytvorilo niekoľko komerčných produktov. Ale doteraz vyvinuté protizápalové prostriedky na vonkajšie použitie majú nedostatočné klinické účinky, hoci aj dosahujú účinky pri základných testoch.

4-Nitro-2-fenoxymetánsulfónanilid nimesulidu, ktorý je jedným z nesteroidných protizápalových prostriedkov, po prvý raz syntetizovala firma Riker Co. v Spojených štátoch amerických a potom ho vyvinula ako orálny prípravok v Európe firma Helsinn Co. vo Švajčiarsku. Na rozdiel od bežných kyslých protizápalových prostriedkov je známe, že nimesulid selektívne inhibuje PGE2 (C0X2), a to je farmaceutický prostriedok nového typu, od ktorého sa očakáva, že bude mať účinky v klinickej praxi.

Ako doterajší stav techniky, čo sa týka nimesulidu, možno citovať patent na látku, opísaný v US patente č. 3 480 597, a patenty na spôsob výroby, opísané v japonskom patentovom spise (Kokoku) Sho-58-35989, Japonskom patentovom spise (Kokoku) Sho-58-50984 a japonskom patentovom spise (Kokoku) Sho-59-44311. Ale tieto odkazy na doterajší stav techniky neobsahujú opisy príkladov prípravy, týkajúcich sa skutočných farmaceutických prípravkov, hoci spomínajú dávkové formy, ako sú kapsuly, krém, gél, náplasť a podobne.

Navyše možno citovať zverejnenú japonskú patentovú prihlášku (Kohyo) Hei-6-502842, zakladajúcu sa na medzinárodnej patentovej prihláške ako odkaz, týkajúci sa farmaceutického prípravku s nimesulidom. Tento patent sa týka prípravy inkluzívnej zlúčeniny nimesulidu s cyklodextrínom, aby sa nimesulid stal vo vode rozpustným tak, aby sa zvýšila rozpustnosť vo vode a zvýšilo sa vstrebávanie nimesulidu v tráviacom trakte. Preto jeho predmetom nie je vonkajšie použitie. Teda nie je známy žiadny odkaz, ktorý by ilustratívne opisoval použitie nimesulidu ako vonkajšieho prípravku, a nie je známy žiadny prípad, týkajúci sa konkrétneho vonkajšieho použitia nimesulidu v konkrétnej dávkovej forme.

Prevdepodobne je to spôsobené skutočnosťou, že hoci nimesulid má farmakologické účinky rovnaké alebo vyššie, než sú účinky indometacínu, ktorý sa považuje za silný protizápalový prostriedok, má viaceré nevyriešené problémy, keď sa aplikuje miestne ako vonkajší prípravok. Tými sú: (1) Nimesulid je ťažko rozpustný a nerozpúšťa sa ľahko vo vode a v rôznych organických rozpúšťadlách. (2) Rozpúšťadlo, ktoré má silnú rozpúšťaciu schopnosť, by sa malo miešať, aby sa nimesulid rozpustil, ale spôsobuje problémy, ako sú podráždenie kože, popraskaná koža, svrbenie a sčervenanie kože. (3) Aj keď je nimesulid rozpustený, výsledný farmaceutický prípravok je tmavožltý a teda jeho vzhľad je nepekný. (4) Aplikovaný farmaceutický prípravok znečisťuje odev, ktorý príde do styku s prípravkom.

Vznikla teda situácia, že pokusy použiť nimesulid sa viac neuskutočňujú.

Podstata vynálezu

Cieľom tohto vynálezu je získať protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie, ktorý obsahuje nimesulid na miestne použitie, ktorým je nimcsulidový vonkajší prípravok, vykazujúci vynikajúce vstrebávanie a ktorý nespôsobuje žiadne problémy s farbením a bezpečnosťou kože.

Ako výsledok rozsiahlych štúdií, ktoré brali do úvahy uvedené nevýhody nimesulidu ako vonkajšieho prípravku, vynálezcovia zistili, že všetky uvedené nevýhody sa odstránia, keď sa nimesulid vmieša v dispergovanom stave do základovej zložky. To znamená, že keď sa nimesulid vmieša v dispergovanom stave do základovej zložky, prekvapujúco má farmakologické účinky rovnaké alebo vyššie, než sú účinky farmaceutického prípravku, v ktorom je nimesulid primiešaný v rozpustenej forme. Navyše, množstvo rozpúšťajúceho činidla možno znížiť a tak sa zlepší bezpečnosť kože. Ďalej sa dokázalo, že sfarbenie farmaceutického prípravku nenastáva, čo je rozdiel oproti úplne rozpustenému typu farmaceutického prípravku. To znamená, že všetky uvedené problémy sa dajú vyriešiť.

Konkrétne sa cieľ tohto vynálezu dosiahne prostriedkom podľa vynálezu, kde nimesulid je primiešaný v dispergovanom stave k základovej zložke, ktorá obsahuje olejovitú látku, neiónové povrchovo aktívne činidlo, zásaditú látku, vodu a/alebo zosilňovač vstrebávania. Konkrétnejšie, 0,1 až 5 % hmotn. nimesulidu ako účinnej prísady vo forme jemných častíc sa disperguje a vmieša do základovej zložky, ktorá ďalej obsahuje hydrofilný polymér alebo bielu vazelínu na prípravu vonkajšieho prípravku, ako je krém alebo masť.

Nimesulid ako účinnú prísadu možno použiť v ľubovoľnej forme, pokiaľ ju možno dostať do dispergovaného stavu v základovej zložke. Z hľadiska ľahkosti mletia častíc, ktoré sa majú dispergovať, a nákladov, stredný priemer častíc nimesulidu je výhodne 0,01 pm alebo viac. Na druhej strane z hľadiska transdermálnej vstrebateľnosti a pocitu pri aplikácii (drsný pocit) je to výhodne 75 pm alebo menej, t. j. veľkosti častíc, ktoré prechádzajú cez sito s okom 200, a výhodnejšie od 0,5 do 50 pm, ešte výhodnejšie od 1 do 30 pm.

Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu sa dá pripraviť nasledujúcim spôsobom. Napríklad krémový prostriedok sa pripraví zmiešaním a miešaním olejovej fázy teplom roztopených olejových zložiek a vodnej fázy, v ktorej sa rozpustili vo vode rozpustné zložky; pridaním nimesulidu vo forme jemných častíc; a ďalej vykonávaním miešania a chladenia. Masť sa pripraví pridaním nimesulidu vo forme jemných častíc do teplom roztopených olejových zložiek s miešaním a chladením a ďalej vykonávaním miešania a chladenia.

Hodnotu pH farmaceutického prípravku môže byť žiaduce nastaviť od 4 do 8, výhodnejšie od 5 do 7, z hľadiska dráždenia kože a transdermálnej vstrebateľnosti.

Príklady základu na prípravu protizápalového prostriedku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu zahrnujú takzvaný gélový krém, obsahujúci hydroftlný polymér, olejovitú látku, neiónové povrchovo aktívne činidlo, zásaditú látku a vodu; základný pleťový krém, vyrobený z vyššieho alkoholu, uhľovodíka, esteru mastnej kyseliny, polyhydroxyalkoholu, zásady, antiseptika, vody a podobne; krém s hydrofilnou masťou alebo pohltivou masťou podľa The Japanese Pharmacopeia, vyrobený z bielej vazelíny, povrchovo aktívneho činidla, vyššieho alkoholu, uhľovodí ka, esteru mastnej kyseliny, polyhydroxyalkoholu, zásady, antiseptika, vody a podobne; a FAPG základ, obsahujúci vyšší alkohol, polyhydroxyalkohol a podobne. Čo sa týka predpisu na krémový prostriedok, z hľadiska transdermálnej vstrebateľnosti je najvýhodnejší farmaceutický prípravok, ktorý’ sa získa vmiešaním 0,1 až 5 % hmotn. nimesulidu do takzvaného gélového krémového základu, obsahujúceho 0,2 až 3 % hmotn. hydrofilného polyméru, 2 až 20 % hmotn. olejovitej látky, 0,5 až 7 % hmotn. neiónového povrchovo aktívneho činidla, 0,01 až 5 % hmotn. zásaditej látky a 50 až 90 % hmotn. vody. Čo sa týka predpisu na masťový prípravok, najvýhodnejší je farmaceutický prípravok, získaný vmiešaním 0,1 až 5 % hmotn. nimesulidu do vazelínovej masti, obsahujúcej 35 až 80 % hmotn. bielej vazelíny, 2 až 20 % hmotn. olejovitej látky a 0,5 až 7 % hmotn. neiónového povrchovo aktívneho činidla.

Ďalej sú základové zložky podľa tohto vynálezu opísané podrobnejšie.

Príklady hydroftlného polyméru zahrnujú karboxyvinylové polyméry (CARBOPOL 940, 941, vyrábané firmou B. F. Goodrich Chemical Co., HIBISWAKO 104, 105, vyrábané firmou Wako Purc Chemical Industrics, Ltd., a podobne), hydroxypropylcelulózu (HPC-L, HPC-M, vyrábané firmou Nippon Sóda Co., Ltd., a podobne), polyoxyetylénpolyoxypropylénový blokový polymér (Lutrol F68, vyrábaný firmou BASF Co., a podobne). Tieto hydrofilné polyméry možno použiť samotné alebo ako zmes dvoch alebo viacerých z nich a výhodne primiešaných v množstve od 0,2 do 3 % hmotn., výhodnejšie od 0,5 do 2 % hmotn., z hľadiska viskozity a lepkavosti krému.

Príklady olejovitej látky zahrnujú estery mastných kyselín, ako sú diizopropyladipát, diizopropylsebakát, dietylsebakát, triglyceridy mastných kyselín strednej dĺžky, propylénglykoly mastných kyselín strednej dĺžky, izopropylmyristát a podobne; mastné kyseliny, ako je kyselina stearová, kyselina olejová, kyselina myristová a podobne: vyššie alkoholy, ako je cetanol, stearylalkohol, cetostearylalkohol, oleylalkohol, behenylalkohol a podobne; uhľovodíky, ako je biela vazelína, kvapalný parafín, skvalán a podobne; rastlinné oleje a tuky, ako je olivový olej, jojobový olej, ricínový olej a podobne; a iné olejovité látky, ako je krotamitón, benzylalkohol a podobne. V prípade krémového prípravku sa olejovitá látka vmieša v množstve od 2 do 20 % hmotn., výhodne od 5 do 15 % hmotn., z hľadiska roztierateľnosti krému, transdermálnej vstrebateľnosti, lepkavosti, lesku a nestability pri výrobe prípravkov (napr. oddeľovanie kvapaliny) a podobne. V prípade masťového prípravku sa vmieša v množstve od 2 do 20 % hmotn., výhodne od 3 do 7 % hmotn.

Príklady povrchovo aktívneho činidla zahrnujú sorbitánové estery mastných kyselín, ako je sorbitánmonostearát, sorbitánseskvistearát a podobne; glycerolové estery mastných kyselín, ako je glycerylmonostearát, diglycerylmonooleát a podobne; polyoxyetylénsorbitánové estery mastných kyselín, ako je polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát, polyoxyetylén(20)sorbitánmonooleát a podobne; polyoxyetylénglykolové estery mastných kyselín, ako je polyoxyetylén(lO)monostearáf polyoxyetylén(10)monolaurát a podobne; polyoxyetylénalkylové étery, ako je polyoxyetylén(9)lauryléter, polyoxyetylén(23)cetyléter a podobne, polyoxyetylénalkylfenylové étery, ako je polyoxyetylén(10)nonylfenyléter, polyoxyetylén(10)oktylfenyléter a podobne; a polyoxyetylénhydrogenizovaný ricínový olej, ako je polyoxyetylén(10) hydrogenizovaný ricínový olej, polyoxyetylén(60)hydrogenizovaný ricínový olej a podobne. Tieto povrchovo aktívne činidlá možno použiť samotné alebo ako zmes dvoch alebo viacerých z nich a primiešané v množstve od 0,5 do 7 % hmotn., výhodne od 1 do 5 % hmotn.

Príklady zásaditej látky zahrnujú anorganické alebo organické zásady, ako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, trietanolamín, diizopropanolamín, monoetanolamín a podobne, a organické zásady sú výhodné z hľadiska transdermálneho vstrebávania. Tieto zásadité látky môžu primiešané v množstve od 0,01 do 5 % hmotn., výhodne od 0,1 do 2 % hmotn.

Navyše, na zvýšenie transdermálneho vstrebávania nimesulidu sa do opísaného farmaceutického prípravku môže primiešať zosilňovač vstrebávania v závislosti od typu farmaceutického predpisu. Príklady zosilňovačov vstrebávania zahrnujú organické zásady, krotamitón, estery mastných kyselín strednej dĺžky, L-mentol, benzylalkohol a podobne. Organická zásada uľahčuje uvoľňovanie nimesulidu zo zásady, pretože robí nimesulid rozpustným vo vode vytvorením soli s nimesulidom. Príklady organickej zásady zahrnujú diizopropanolamín, meglumín, trietanolamín a 1-(2-hydroxyetyl)pyrolidín, a diizopropanolamín a 1 -(2-hydroxyetyl)pyrolidín sú najvýhodnejšie. Zosilňovač vstrebávania sa primieša v množstve od 0,1 do 20 % hmotn., výhodne od 0,2 do 10 % hmotn., samotný alebo ako zmes dvoch alebo viacerých z nich.

Opísaná zásaditá látka a organická zásada ako zosilňovač vstrebávania pôsobia tiež ako regulátory pH prípravku. To znamená, že keď je pH farmaceutického prípravku príliš malé (napr. 3 alebo menej), vysoká kyslosť spôsobuje silné dráždenie kože. Keď je pH príliš vysoké (napr. 9 alebo viac), transdermálna vstrebateľnosť liečivého prostriedku sa zníži, zvýši sa dráždenie kože a farmaceutický prípravok sa zafarbí nažlto. V súlade s tým sa pH farmaceutického prípravku reguluje výhodne v rozsahu od 4 do 8 množstvom opísanej zásaditej látky alebo zosilňovača vstrebávania, ktoré sa majú primiešať.

Navyše k uvedeným zložkám sa môžu pridať a zamiešať živočíšne oleje a tuky, vosky, uhľovodíky, antiseptiká, zvlhčovadlá a podobne. Príklady živočíšnych olejov a tukov zahrnujú hovädzí loj, bravčový tuk, konský olej a podobne. Príklady voskov zahrnujú mikrokryštalický vosk, zemný vosk, včelí vosk a podobne. Príklady uhľovodíkov zahrnujú parafín, cerezín a podobne. Príklady antiseptík zahrnujú metylparabén, propylparabén, butylparabén a podobne. Príklady zvlhčovadiel zahrnujú polyhydroxyalkoholy, ako je glycerol, 1,3-butylénglykol, propylénglykol, dipropylénglykol a podobne. Tieto prísady sa môžu primiešať v množstvách, ktoré sa vo všeobecnosti používajú na krémové a masťové prípravky.

Tento vynález podrobnejšie ilustrujeme s odkazom na nasledujúce príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zložka % hmotn.

1. Nimesulid (priemer častíc: 5 až 20 pm)3

2. Karboxyvinylový polymér1

3. Diizopropylsebakát5

4. Izopropylmyristát10

5. Krotamitón3

6. Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát5

7. Metylparabén0,1

8. Propylparabén0,1

9. Diizopropanolamín0,5

10. Deionizovaná voda72,3 iÔÔTÔ

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 °C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 °C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 °C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý sa pripravil rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok obsahujúci nimesulid.

Príklad 2

Zložka % hmotn.

1. Nimesulid (priemer častíc: 20 až 40 pm) 3

2. Karboxyvinylový polymér1

3. Diizopropylsebakát5

4. Izopropylmyristát10

5. Krotamitón3

6. Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát 5

7. Metylparabén0,1

8. Propylparabén0,1

9. Diizopropanolamín0,5

10) Deionizovaná voda72,3

100,0

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 “C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 °C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 °C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý' bol pripravený rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok obsahujúci nimesulid.

Príklad 3

Zložka % hmotn.

1. Nimesulid (priemer častíc: 5 až 20 pm)3

2. Karboxyvinylový polymér1

3. Dietylsebakát5

4. Triglycerid mastnej kyseliny strednej dĺžky 8

5. Krotamitón3

6. Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát5

7. Metylparabén0,1

8. Propylparabén0,1

9. l-(2-hydroxyetyl)pyrolidín0,5

10. Deionizovaná voda74,3

W

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 °C. Pridal sa roztok, ktorý- sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 °C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 °C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (I) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý sa pripravil rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok obsahujúci nimesulid.

5.	Krotamitón	3
6.	Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát	5
7.	Metylparabén	0,1
8.	Propylparabén	0,1
9.	1 -(2-hydroxyetyl)pyrolidín	0,5
10. Deionizovaná voda	72,3

100,0

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 “C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 “C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 °C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý bol pripravený rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok obsahujúci nimesulid.

Príklad 5

Zložka % hmotn.

1. Nimesulid (priemer častíc: 0,5 až 10 pm)3

2. Karboxyvinylový polymér1

3. Diizopropyladipát5

4. Izopropylmyristát10

5. L-mentol2

6. Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát5

7. Metylparabén0,1

8. Propylparabén0,1

9. Diizopropanolamín0,5

10. Deionizovaná voda73,3

100,0

Zložky (3), (4), (5), (6) a (8) sa roztopili zahrievaním na 75 °C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložky (7) v asi 90 % zložky (10) pri 75 °C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 °C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý bol pripravený rozpustením zložky (9) vo zvyšnej zložke (10), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok obsahujúci nimesulid.

Príklad 6

Zložka % hmotn.

1. Nimesulid (priemer častíc: 0,5 až 10 pm)0,5

2. Kyselina stearová5

3. Diizopropyladipát3

4. Cetanol5

5. Triglycerid mastnej kyseliny strednej dĺžky 7

6. Polyoxyetylén(23)cetyléter3

7. Sorbitánmonostearát1

8. 1,3-butylénglykol5

9. Diizopropanolamín1

10. Benzoan sodný0,1

11. Deionizovaná voda69,4

Γ007Ϊ

Príklad 4

Zložka % hmotn.

1. Nimesulid (priemer častíc: 5 až 20 pm)5

2. Karboxyvinylový polymér1

3. Dietylsebakát5

4. Triglycerid mastnej kyseliny strednej dĺžky 8

Zložky (2), (3), (4), (5), (6) a (7) sa roztopili zahrievaním na 75 °C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložiek (8), (9) a (10) v zložke (11) pri 75 °C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (1) sa postupne pridávala pri teplote 50 °C alebo nižšej a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok obsahujúci nimesulid.

Príklad 7

Zložka % hmotn.

1. Nimesulid (priemer častíc: 0,5 až 10 pm)3

2. Krotamitón3

3. Diétylsebakát5

4. Mikrokryštalický vosk10

5. Triglycerid mastnej kyseliny strednej dĺžky7

6. Propylénglykolový ester mastnej kyseliny10

7. Behenylalkohol4

8. Diizopropanolamín0,2

9. Dipropylénglykol7

10. Propylénglykolmonostearát7

11. Biela vazelína43,8

100,0

Zložky (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) a (11) sa roztopili zahrievaním na 80 “C. Zložka (1) sa postupne pridala pri teplote 50 °C a dispergovala miešaním, aby sa získal protizápalový masťový prípravok obsahujúci nimesulid.

Príklad 8 (Krémový prípravok dispergovaného typu, v ktorom má účinná prísada priemer častíc 75 až 180 pm)

Zložka % hmotn.

1. Nimesulid (priemer častíc: 75 až 180 pm)3

2. Karboxyvinylový polymér1

3. Izopropylmyristát15

4. Polyoxyetylén(20)sorbitánmonostearát5

5. Metylparabén0,1

6. Propylparabén0,1

7. Propylénglykol3

8. Dietanolamín0,5

9. Deionizovaná voda72,3

100,0

Zložky (3), (4) a (6) sa roztopili zahrievaním na 75 °C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložiek (6) a (7) v asi 90 % zložky (9) pri 75 “C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 “C a zmes sa dôkladne miešala. Potom sa postupne pridala zložka (1) a dispergovala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý sa pripravil rozpustením zložky (8) vo zvyšnej zložke (9), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok obsahujúci nimesulid.

Porovnávací príklad (Krémový prípravok, v ktorom je účinná prísada rozpustená)

	Zložka	% hmotn.
1.	Nimesulid	3
2.	Karboxyvinylový polymér	1
3.	Izopropylmyristát	15
4.	Polyoxyetylcn(20)sorbitánmonostearát	5
5)	Metylparabén	0,1
6.	Propylparabén	o,l
7.	1,3-butylénglykol	3
8.	Dietanolamín	6
9)	Deionizovaná voda	66,8

100,0

Zložky (3), (4) a (6) sa roztopili zahrievaním na 75 °C. Pridal sa roztok, ktorý sa predtým pripravil samostatne rozpustením zložiek (5) a (7) v asi 90 % zložky (9) pri 75 °C, a zmes sa miešala, aby došlo k emulzifikácii. Zložka (2) sa postupne pridávala pri 50 °C a zmes sa dôkladne miešala, aby sa zložka (2) rozpustila. Potom sa postupne pridala zložka (1) a vmiešala sa miešaním. Potom sa pridal roztok, ktorý bol pripravený rozpustením zložky (8) vo zvyšnej zložke (9), a zmes sa miešala, kým nebola homogénna, aby sa získal protizápalový krémový prípravok obsahujúci nimesulid.

Testovací príklad 1

Test potlačenia karagenínom indukovaného opuchu nôh krýs

Protizápalový účinok krémových prípravkov z príkladov 1, 2, 5, 7 a 8 a z referenčného príkladu, ako aj komerčne dostupného krémového prípravku obsahujúceho indometacín, sa skúšal na základe potlačenia karagenínom indukovaného opuchu nôh krýs.

Testovacia metóda

Testovaná látka sa naniesla na chodidlo pravej nohy samcov krýs Wister, z ktorých každý vážil 132 až 150 g, a chodidlo pravej nohy sa fixovalo tenkou obalovou vrstvou. Keď sa liečivo nanieslo, zviera sa pripútalo krčným plastikovým obojkom a vložilo sa do individuálnej klietky, aby sa zabránilo orálnemu požitiu liečiva. Po 4 hodinách od nanesenia liečiva sa liečivo úplne odstránilo hygroskopickou vatou obsahujúcou vlažnú vodu. Ihneď potom sa fyziologický roztok obsahujúci 1 % karagenínu (0,1 ml) vstrekol podkožné do chodidla nohy. Po 3 hodinách sa zmeral objem nohy a vypočítal sa pomer opuchnutia na základe objemu nohy pred vstreknutím proflogistickej látky. Výsledky testu sú uvedené v tabuľke 1.

Vzorka (podané množstvo: 100 mg/miesto)	Počet zvierat	Pomer opuchnutia (%) (po troch hod.)
Kontrola	8	77,6
Krémový prípravok z príkladu 1	8	38,9
Krémový prípravok z príkladu 2	8	35,1
Krémový prípravok z príkladu 5	8	45,6
Krémový prípravok z príkladu 7	8	50,6
Krémový prípravok z príkladu 8	8	64,6
Krémový prípravok z referenčného príkladu	8	53,1
Komerčne dostupný indometacínový krémový prípravok	8	68,6

Z výsledkov v tabuľke 1 je jasné, že farmaceutické prípravky z príkladov 1, 2, 5, 7 a 8 mali výborný protizápalový účinok v porovnaní s komerčne dostupným indometacínovým krémovým prípravkom, ktorý je rovnaký alebo vyšší dokonca i v porovnaní s krémovým prípravkom z referenčného prípravku obsahujúcim nimesulid v rozpustenom stave.

Testovací príklad 2

Test farbenia

Krémové prípravky podľa tohto vynálezu a krémový prípravok z referenčného príkladu sa pripravili a naniesli na bavlnenú látku a sledoval sa stupeň zafarbenia. Výsledky testu sú uvedené v tabuľke 2.

Vzorka	Vzhľad v čase prípravy	Zafarbenie látky
Krémový prípravok zpr. 1	Mierne žltkastý biely krém	Takmer žiadne zafarbenie
Krémový prípravok zpr. 2	Mierne žltkastý biely krém	Takmer žiadne zafarbenie
Krémový prípravok z referenčného príkladu	Žltý krém	Zafarbená na žlto

Ako je jasné z tabuľky 2, látka sa zafarbila v prípade krémového prípravku z referenčného príkladu obsahujúceho nimesulid v rozpustenom stave, ale krémové prípravky z príkladov 1 a 2 podľa tohto vynálezu nevykázali takmer žiadne farbenie.

Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu, do ktorého je nimesulid vmiešaný v dispergovanom stave, má farmakologické účinky rovnaké alebo vyššie, než sú účinky rozpusteného typu prípravku, nedráždi kožu, je bezpečný a neznečisťuje kožu a odev, pretože nie je sfarbený. V súlade s tým je tento vynález mimoriadne užitočný ako prostriedok v oblasti dermatológie na liečenie ekzémov, dermatitíd a podobne, a ako protizápalový vonkajší prostriedok v oblasti ortotézy na liečenie chronického kĺbového reumatizmu, osteoartritídy, periartritídy ramenných kĺbov, peritendinitídy, bolestí svalov a opuchov a bolestí po zranení.

9. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž7, vyznačujúci sa tým, že je vo forme masťového prípravku.

10. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že nimesulid je v množstve 0,1 až 5 % hmotn. vmiešaný do vazelínovej masťovej základovej zložky, ktorá obsahuje bielu vazelínu v množstve od 35 do 80 % hmotn., olejovitú látku v množstve od 2 do 20 % hmotn. a neiónové povrchovo aktívne činidlo v množstve od 0,5 do 7 % hmotn.

11. Spôsob výroby protizápalového prostriedku na vonkajšie použitie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje postupné pridávanie nimesulidu ako účinnej prísady vo forme jemných častíc do základovej zložky a dispergovanie nimesulidu miešaním.

12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že ako základová zložka sa použije olejová zložka roztopená zahrievaním.

13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že olejová fáza z teplom roztopených olejových zložiek a vodná fáza, v ktorej sa rozpustili vo vode rozpustné zložky, sa zmiešajú miešaním a použijú sa ako základová zložka.

14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 11 až 13, vyznačujúci sa tým, že ako nimesulid vo forme jemných častíc sa použije nimesulid so stredným priemerom častíc od 0,01 do 75 pm.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie obsahujúci nimesulid ako účinnú prísadu a základovú zložku, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nimesulid vmiešaný v dispergovanom stave do základovej zložky.
2. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že nimesulid je vmiešaný v množstve od 0,1 do 5 % hmotn.
3. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má pH od 4 do 8.
4. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že základová zložka obsahuje hydrofilný polymér, bielu vazelínu, olejovitú látku, neiónové povrchovo aktívne činidlo, vodu, zásaditú látku a/alebo zosilňovač vstrebávania.
5. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zosilňovačom vstrebávania je organická zásada, krotamitón, ester mastnej kyseliny strednej dĺžky, L-mentol a/alebo benzylalkohol.
6. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že organickou zásadou je diizopropanolamín, meglumín, trietanolamín a/alebo l-(2-hydroxyetyl)pyrolidín.
7. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že je vo forme krémového prípravku.
8. Protizápalový prostriedok na vonkajšie použitie podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že nimesulid v množstve 0,1 až 5 % hmotn. je vmiešaný do gélovitého krémového základu, ktorý obsahuje hydrofilný polymér v množstve od 0,2 do 3 % hmotn., olejovitú látku v množstve od 2 do 20 % hmotn., neiónové povrchovo aktívne činidlo v množstve od 0,5 do 7 % hmotn., zásaditú látku v množstve od 0,01 do 5 % hmotn. a vodu v množstve od 50 do 90 % hmotn.