SK281616B6 - Topická farmaceutická kompozícia - Google Patents

Abstract

Opisuje sa topická farmaceutická kompozícia na báze antimykoticky účinného alylamínu vzorca (I) vo forme emulzného gélu alebo lotionu, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje účinnú látku tvorenú alylamínom vzorca (I) vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, olejovú fázu tvorenú izopropylmyristátom, alkanol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka a karbomérové zahusťovadlo. Kompozícia je určená na liečenie fungálnych infekcií.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka topickej farmaceutickej kompozície vo forme emulzného gélu alebo lotionu, určenej na liečenie fúngálnych infekcií, ktorá ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu vzorca (I)

Doterajší stav techniky

Zlúčenina vzorca (I) je známa napríklad z patentových spisov BE-PS-853976 a EP-A-24587. Zlúčenina patrí do skupiny antimykoticky účinných alylamínov. Má generický názov terbinafme a je komerčne dostupná pod označením Lamisil. Akokoľvek je uvedený terbinafme vysoko účinný pri topickom a perorálnom podaní, zistilo sa, že zatiaľ jediná topická formulácia na všestranné použitie, ktorou je krém, v ktorom je účinná látka rozpustená v organickej fáze, spĺňa požiadavky pacienta len čiastočne a je vhodná len na špecifické kožné ochorenia a iba na niektoré typy pokožky.

Vzhľadom na uvedené je žiaduce nájsť topickú kompozíciu, ktorá by v porovnaní s klasickými topickými formuláciami, akými sú krémy, poskytovala pri aplikácii niektoré výhody, medzi ktoré najmä patrí napríklad to, že:

- rýchlejšie a kompletnejšie uvoľňuje účinnú látku z vehikula do pokožky a je teda takto účinnejšia,

- po jej aplikácii nie je na koži prítomná mastnota ani iný nežiaduci zvyšok, preto je zvlášť vhodná na aplikáciu na pokožku pokrytú vlasmi,

- je lepšie roztierateľná na pokožke a vzhľadom na to je taktiež vhodná na aplikáciu na väčšie plochy pokožky, a

- pri aplikácii chladí a vzhľadom na to je taktiež vhodná na aplikáciu na seboroickú (mazotokovú) pokožku.

Príprava topických kompozícií poskytujúcich uvedené výhody je však náročná vzhľadom na to, že zlúčenina vzorca (I) má vzhľadom na svoju malú rozpustnosť vo vodných systémoch v prípade, že je použitá vo forme adičnej soli s kyselinou alebo vo forme emulzného gélu alebo lotionu na báze oleja, tendenciu oddeľovať sa z kompozície ako voľná zásada vo forme kvapôčok alebo dokonca v kryštalickej forme, lebo sa zistilo, že voľná zásada je menej rozpustná vo vode ako zodpovedajúca adičná soľ s kyselinou, a že účinná látka má tendenciu vstupovať do interakcie s aniónovými pomocnými látkami. Použitie zlúčeniny vzorca (I) vo forme adičnej soli s kyselinou je teda žiaduce a predstavuje tiež výhodné uskutočnenie vynálezu, pretože sa tým môže dosiahnuť zlepšenie rozpustnosti účinnej látky vo vodných systémoch. Pretože odlučovanie voľnej zásady z rovnovážneho stavu, vytvoreného v kompozíciách podľa vynálezu, predstavuje vážny problém s ohľadom na reprodukovateľnosť farmaceutického účinku a na trvanlivosť takejto kompozície.

Uvedené ťažkosti sú ešte prehĺbené v prípade, keď majú byť pripravené jednofázové formulácie, akými sú fluidné gély a gély obsahujúce zlúčeninu vzorca (I) vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou v jednej a tej istej fáze v kombinácii s klasickými karbomérnymi zahusťovadlami (deriváty kyseliny polyakrylovej), ktoré sú typickými pomocnými látkami do gélov. Teraz sa zistilo, že tu dochádza k interakcii zložiek, majúcej za ná sledok vytvorenie nerozpustného komplexu alebo kryštalizácie zásady. Existuje potreba zlepšených topických foriem tohto typu, napríklad fluidných gélov a gélov.

Ako už bolo naznačené v predchádzajúcej časti opisu tento problém sa môže vyriešiť formulovaním emulzného systému, v ktorom je voľná zásada rozpustená v olejovej fáze. Ale takéto systémy nemusia byť vhodné na niektoré druhy pokožky a na niektoré typy kožných ochorení, lebo v mnohých prípadoch sú výhodné formulácie, ktoré sú v podstate bez tukov, akými sú mastné kyseliny, estery mastných kyselín a mastné alkoholy, napríklad polyetylénstearáty alebo palmináty, cetylstearáty alebo palmináty, stearyl- alebo cetylalkoholy. Tiež vysoko žiaduca je topická formulácia tvorená čírym roztokom. Existuje teda dopyt po zlepšených formuláciách uvedeného typu na báze vody, ktoré neobsahujú oleje alebo tuky a v ktorých voľná zásada prítomná v rovnovážnom stave zostáva v roztoku.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je topická farmaceutická kompozícia na báze antimykoticky účinného alylaminu vzorca (I)

vo forme emulzného gélu alebo lotionu, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje účinnú látku tvorenú alylamínom vzorca (I) vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, olejovú fázu tvorenú izopropylmyristátom, alkanol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka a karbomérové zahusťovadlo.

Táto kompozícia výhodne obsahuje alylamín vzorca (I) a olejovú fázu v hmotnostnom pomere 1 : 5 až 1 : 40. Výhodne obsahuje zlúčeninu vzorca (1) v množstve 0,1 až 5 hmotnostných %. Ďalej výhodne obsahuje vodu, pričom množstvo alkanolu, vody a olejovej fázy tvorí 83 až 96 hmotnostných %, vztiahnuté na hmotnosť kompozície. Kompozícia výhodne obsahuje ako alkanol etanol a výhodne obsahuje alylamín vzorca (I) vo forme voľnej zásady.

V prípade, že je žiaduce získať emulzný gél alebo lotion na báze karbomérového zahusťovadla s cieľom podania zlúčeniny vzorca (1) na pokožku, potom tu dochádza k problémom vyplývajúcim z interakcie voľnej zásady s aniónovým polymérom, ktoré sú v podstate rovnaké ako problémy opísané pri uvedených roztokoch. Zistilo sa, že týmto interakciám sa môže zabrániť a že sa môžu získať stabilné emulzné gély a lotiony v prípade, že sa k zlúčenine vzorca (I), výhodne vo forme voľnej zásady a karbomérovému zahusťovadlu, pridá olejová fáza, ako je izopropylmyristát. To má za následok vytvorenie stabilného emulzného gélu a lotionu, ktoré majú všetky dobré vlastnosti gélu, pričom sa tak zabráni nežiaducej interakcii účinnej látky s karbomérovým zahusťovadlom.

V emulzných géloch a lotionoch podľa vynálezu sú zlúčenina vzorca (I) a olejová fáza prítomné v hmotnostnom pomere od asi 1 : 5 do asi 1 : 40, výhodne od asi 1 : 7 do asi 1 : 20. Olejovou fázou je výhodne izopropylmyristát. Táto fáza je výhodne prítomná v koncentrácii 10 % hmotnosti.

Zlúčenina vzorca (I) tvorí asi 0,1 až asi 5 %, výhodnejšie asi 0,5 až asi 3 % hmotnosti z celkovej hmotnosti kompozície. Výhodné množstvo nižšieho alkanolu, vody a prípadne prítomnej olejovej fázy predstavuje asi 83 až asi

SK 281616 Β6 % hmotnosti z celkovej hmotnosti kompozície. Ďalšími konvenčnými pomocnými látkami sú najmä zahusťovadlá, akými sú napríklad karbomérové zahusťovadlá (deriváty polyakrylovej kyseliny), ktoré sú známe a komerčne dostupné pod označením Carbopol (Fiedler 1, str. 206-207), napríklad Carbopol 934 P alebo Carbopol 1342. Ďalšími pomocnými látkami sú napríklad emulgátory, akými sú sorbitanmonolaurát (Span 20) a polysorbát 20 (Tween 20). Vzhľadom na to, že sa pozorovalo, že karboméry stabilizujú emulziu so zlúčeninou vzorca (I) dostatočnou mierou, je na dosiahnutie stabilného emulzného gélu alebo lotionu, najmä v prípade použitia karbomérového zahusťovadla tvoreného Carbopolom 1342, potrebné iba malé množstvo emulgátora alebo tento emulgátor nie je vôbec potrebný.

Rezultujúce emulzné gély a lotiony majú zlepšené kozmetické vlastnosti, spočívajúce najmä v tom, že sa ľahšie roztierajú po koži a po sebe nezanechávajú na koži mastnotu; vzhľadom na znížený obsah alebo neprítomnosť konvenčných emulgátorov, majú tieto emulzné gély alebo lotiony lepšie farmakologické vlastnosti, najmä lepšiu znášanlivosť s pokožkou, najmä v prípade, keď sú aplikované na infikovanú alebo zapálenú pokožku. Ďalšou výhodou, ktorá sa dosiahne vynálezom, je to, že vzhľad a konzistencia finálnej formulácie sa môžu ľahko a v širokej miere regulovať obsahom zahusťovadla (karbomér) vo formulácii.

Emulzné gély a lotiony podľa vynálezu sa môžu získať spôsobom, ktorý spočíva v tom, že sa zlúčeniny vzorca (I) vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou a prípadne ďalšej pomocnej látky rozpustia napríklad vo vhodnej olejovej fáze, ako je izopropylmyristát.

Olejová fáza môže byť emulgovaná vo vhodnej vodnej fáze a potom zabudovaná do vopred pripraveného gélového koncentrátu obsahujúceho karbomér a ďalšie prípadné pomocné látky. Týmto spôsobom prípravy sa zabráni interakcii medzi zlúčeninou vzorca (I) a karbomérom v priebehu prípravy emulzných gélov a lotionov. Výhodne sa karbomér pred zmiešaním neutralizuje olejovou fázou.

Uvedené prísady môžu obsahovať ďalšie prísady, napríklad

- komplexotvomé činidlá, napríklad etyléndiamíntetraacetát (dvoj sodná soľ),

- aromatizačné prísady a

- farbiace prísady.

Kompozície podľa vynálezu môžu tiež obsahovať konvenčné prísady na nastavenie pH na hodnotu, ktorá je prijateľná na ošetrenie pokožky. Môže sa to dosiahnuť pridaním farmaceutický prijateľnej zásady alebo kyseliny a nastavením hodnoty pH alebo pridaním farmaceutický prijateľného pufrovacieho systému ku kompozícii. Okrem toho môžu tieto kompozície obsahovať konzervačné činidlá a/alebo antioxidačné prísady, napríklad askorbylpalmitát, dvojsiričitan sodný, butylhydroxyanizol (BHA), butylhydroxytoluén (BHT), tokoferoly, napríklad α-tokoferol (vitamín E), benzylalkohol a propyl- alebo metyl-p-hydroxybenzoát, pričom množstvo týchto prísad sa napríklad pohybuje od 0,05 do 1 %, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť kompozície.

Kompozície podľa vynálezu sú indikované na rovnaké typy ochorení, na ktoré sa používajú aj ostatné topické kompozície, napríklad na liečenie fungálnych inťekcií, a sú používané v dávkach, ktoré boli napríklad stanovené štandardnými klinickými testami. Typické dávkovanie sa dosiahne v prípade, keď koncentrácia účinnej látky na ošetrenej koži sa pohybuje v rozsahu 10 až 10 000 ng na centimeter štvorcový pokožky. Výhodné koncentrácie účinnej látky na pokožke sa pohybujú v rozsahu 500 až 2000 ng na centimeter štvorcový pokožky, napríklad 1000 ng účinnej látky na centimeter štvorcový pokožky. Účinné môžu byť aj vyššie alebo nižšie dávky účinnej látky, ktoré sa môžu stanoviť štandardnými testami. Napríklad účinná koncentrácia účinnej látky v ošetrovanej pokožke sa môže dosiahnuť v prípade, kedy sa na infikovanú pokožku aplikuje zlúčenina vzorca (I), napríklad vo forme 1 % kompozície, napríklad v množstve 5 mg účinnej látky za deň a na plochu pokožky rovnajúcu sa asi 100 centimetrov štvorcových.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný význam a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 % emulzný gél

Zložka Obsah (g/100 g)

A. Zlúčenina vzorca (I) vo forme1,00 voľnej zásady

C. Butylhydroxytoluén0,02

I. Pelety hydroxidu sodného0,10

D. Benzylalkohol0,50

G. Carbomer 934 (napr.Carbopol 934 P)1,00

E. Sorbitanmonolaurát (napr. Span 20)1,00

F. Polysorbit 20 (napr. Tween 20)5,00

H. 94 % Etanol (hmotn./hmotn.)10,00

B. Izopropylmyristát10,00

Demineralizovaná voda71,33

Z uvedených zložiek sa pripraví farmaceutický prijateľný emulzný gél nasledujúcim spôsobom:

I. zložky A, B, C, D, E a F sa zlúčia a miešajú pri miernom zohrievaní až do okamihu, keď sa rozpustia všetky pevné častice;

II. asi polovica z celkového množstva vody sa zohreje vo vhodnej nádobe vybavenej miešadlom a homogenizérom na teplotu 60 až 70 °C;

III. I sa pomaly pridá k II pri miešaní a homogenizácii až do okamihu, keď sa získa homogénna emulzia s vhodnou veľkosťou emulgovaných kvapôčok; táto koncentrovaná emulzia sa potom ochladí na laboratórnu teplotu;

IV. v separátnej nádobe sa pripraví základný karbomérový gél dispergovaním uvedeného karbomérového zahusťovadla v zložke Hav druhej polovici vody a neutralizáciou zložkou I;

V. základná emulzia III sa pridá k základnému gélu a získaná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote až do okamihu, keď sa získa homogénny emulzný gél.

Príklad 2 l % lotion

Zložka	Obsah (g/100 g)
A. Zlúčenina vzorca (I) vo forme	1,00
voľnej zásady
C. Propyl-p-hydroxybenzoát	0,03
D. Metyl-p-hydroxybenzoát	0,10
G. 25 % roztok amoniaku (hmotn./hmotn.)	0,36
F. Carbomer (napríklad Carbopol 1342)	0,60
B. Izopropylmyristát	5,00
H. 94 % Etanol (hmotn./hmotn.)	10,00
E. Demineralizovaná voda	82,91

4. Topická farmaceutická kompozícia podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje vodu, pričom množstvo alkanolu, vody a olejovej fázy tvorí 83 až 96 hmotnostných %, vztiahnuté na hmotnosť kompozície.

5. Topická farmaceutická kompozícia podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že ako alkanol obsahuje etanol.

6. Topická farmaceutická kompozícia podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že obsahuje alylamín vzorca (I) vo forme voľnej zásady.

Koniec dokumentu

Farmaceutický prijateľný lotion sa pripraví z uvedených zložiek nasledujúcim spôsobom:

I. zložka A sa rozpustí v zložke B pri laboratórnej teplote;

II. vo vhodnej nádobe vybavenej miešadlom a účinným homogenizérom sa zložky C a D rozpustia v zložke E pri zohrievaní až na teplotu 90 °C; získaný roztok sa potom ochladí na teplom asi 30 až 40 °C;

III. zložka F sa disperguje v roztoku získanom v stupni II; homogénna disperzia sa potom neutralizuje zložkou G, čim sa získa opaleskujúci zahustený roztok;

IV. organický roztok zo stupňa I sa potom emulguje v zahustenom roztoku zo stupňa III miešaním a homogenizá ciou až do okamihu, keď sa získa lotion s príslušnou veľkosťou emulgovaných kvapôčok;

V. nakoniec sa k lotionu zo stupňa IV pridá zložka H a získaná zmes sa mieša do okamihu, keď sa získa finálny produkt.

Príklady 3 a 4

Pripravia sa topické farmaceutické kompozície, ktoré sú analogické s kompozíciami pripravenými v príkladoch 1 a 2, ktoré sú od týchto kompozícii odlišné tým, že pri ich príprave sa namiesto etanolu použije izopropanol.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Topická farmaceutická kompozícia na báze antimykoticky účinného alylamínu vzorca (I) vo forme emulzného gélu alebo lotionu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinnú látku tvorenú alylamínom vzorca (I) vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, olejovú fázu tvorenú izopropylmyristátom, alkanol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka a karbomérové zahusťovadlo.
2. 2. Topická farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje alylamin vzorca (I) a olejovú fázu v hmotnostnom pomere 1 : 5 až 1:40.
3. 3. Topická farmaceutická kompozícia podľa nárokov 1 a 2, vyznačujúca sa tým,že obsahuje alylamín vzorca (I) v množstve 0,1 až 5 hmotnostných %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície.