CZ285275B6

CZ285275B6 - Topická farmaceutická kompozice

Info

Publication number: CZ285275B6
Application number: CZ971292A
Authority: CZ
Inventors: Friedrich Dr. Richter; Michel Dr. Steiger
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1991-05-20
Filing date: 1992-05-18
Publication date: 1999-06-16
Also published as: IL101903A0; US5856355A; AT400517B; JP2651311B2; HUT62466A; IE921599A1; CS149192A3; FR2676646A1; HU9201518D0; GB2255908A; MX9202328A; SK281615B6; EP0515310B1; DE4215450A1; HU223343B1; IL101903A; FI922252A0; NO180772B; HK148896A; AU647922B2

Abstract

Řešení se týká topické farmaceutické kompozice na bázi antimykoticky účinného allyaminu vzorce I ve formě emulzního gelu nebo lotionu, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje účinnou látku tvořenou allylaminem vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, olejovou fází tvořenou isopropylmyristátem, alkanol obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a karbomerové zahušťovadlo. Kompozice je určena pro léčení fungálních infekcí.ŕ

Description

Vynález se týká topické farmaceutické kompozice ve formě emulzního gelu nebo lotionu, určené pro léčení fungálních infekcí a obsahující jako účinnou látku sloučeninu vzorce I

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce I je známa například z patentových spisů BE-PS-853976 a EP-A-24587. Tato sloučenina patří do skupiny antimykoticky účinných allylaminů. Má generický název terbinafine a je komerčně dostupná pod označením Lamisil. Jakkoliv je uvedený terbinafíne vysoce účinný při topickém a perorálním podání, bylo nyní zjištěno, že zatím jediná topická formulace pro všestranné použití, kterou je krém, ve kterém je účinná látka rozpuštěna v organické fázi, splňuje pacientovy požadavky jen částečně a je vhodná jen pro specifická kožní onemocnění a pouze pro některé typy pokožky.

Vzhledem k výše uvedenému je tedy žádoucí najít topickou kompozici, která by ve srovnání s klasickými topickými formulacemi, jakými jsou krémy, poskytovala při aplikaci některé výhody, mezi které zejména patří například to, že:

- rychleji a kompletněji uvolňuje účinnou látku z vehikula do pokožky a je tedy takto účinnější,

- po její aplikaci není na kůži přítomna mastnota ani jiný nežádoucí zbytek, pročež je obzvláště vhodná pro aplikaci na pokožku pokrytou vlasy,

- je lépe roztíratelná na pokožce a vzhledem k tomu je rovněž vhodná pro aplikaci na větší plochy pokožky, a

- při aplikaci chladí a vzhledem ktomu je rovněž vhodná pro aplikaci na seborrhoickou (mezotokovou) pokožku.

Příprava topických kompozic poskytujících výše uvedené výhody je však obtížná vzhledem k tomu, že sloučenina vzorce I má vzhledem ke své malé rozpustnosti ve vodných systémech v případě, že je použita ve formě adiční soli s kyselinou nebo ve formě emulzního gelu nebo lotionu na bázi oleje, tendenci oddělovat se z kompozice jako volná báze ve formě kapiček nebo dokonce v krystalické formě, neboť bylo zjištěno, že volná báze je méně rozpustná ve vodě než odpovídající adiční sůl s kyselinou a že účinná látka má tendenci vstupovat do interakce s aniontovými pomocnými látkami. Použití sloučeniny vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou je tedy žádoucí a představuje také výhodné provedení vynálezu, poněvadž tím může být dosaženo zlepšení rozpustnosti účinné látky ve vodných systémech. Nicméně odlučování volné báze z rovnovážného stavu, vytvořeného v kompozicích podle vynálezu, představuje vážný

- 1 CZ 285275 B6 problém s ohledem na reprodukovatelnost farmaceutického účinku a na trvanlivost takové kompozice.

Výše uvedené obtíže jsou ještě prohloubeny v případě, kdy mají být připraveny jednofázové formulace, jakými jsou fluidní gely a gely obsahující sloučeninu vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou v jedné a téže fázi v kombinaci s klasickými karbomemími zahušťovadly (deriváty kyseliny polyakrylové), které jsou typickými pomocnými látkami pro gely. Nyní bylo nově zjištěno, že zde dochází k interakci složek, mající za následek vytvoření nerozpustného komplexu nebo kiystalizaci báze. Existuje tedy potřeba zlepšených topických forem tohoto typu, například fluidních gelů a gelů.

Jak již bylo naznačeno v předcházející části popisu může být tento problém vyřešen formulováním emulzního systému, ve kterém je volná báze rozpuštěna v olejové fázi. Avšak takové systémy nemusí být vhodné pro některé druhy pokožky a pro některé typy kožních onemocnění, neboť v mnoha případech jsou výhodné formulace, které jsou v podstatě prosté tuků, jakými jsou mastné kyseliny, estery mastných kyselin a mastné alkoholy, například polyethylenstearáty nebo -palmitáty, cetylstearáty nebo -palmitáty, stearyl- nebo cetylalkoholy. Rovněž vysoce žádoucí je zlepšená topická formulace tvořená čirým roztokem. Existuje tedy poptávka po zlepšených formulacích uvedeného typu na bázi vody, které neobsahují oleje nebo tuky a ve kterých volná báze přítomná v rovnovážném stavu zůstává v roztoku.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je topická farmaceutická kompozice na bázi antimykoticky účinného allylaminu vzorce I

C«C-C(CH₃)₃

ve formě emulzního gelu nebo lotionu, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje účinnou látku tvořenou allylaminem vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, olejovou fázi tvořenou isopropylmyristátem, alkanol obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a karbomerové zahušťovadlo.

Tato kompozice výhodně obsahuje allylamin vzorce I a olejovou fázi ve hmotnostním poměru 1:5 až 1:40. Výhodně obsahuje allylamin vzorce I v množství 0,1 až 5 hmotnostních %. Dále výhodně obsahuje vodu, přičemž množství alkanolu, vody a olejové fáze činí 83 až 96 hmotnostních %, vztaženo na hmotnost kompozice. Kompozice výhodně obsahuje jako alkanol ethanol a výhodně obsahuje allylamin vzorce I ve formě volné báze.

V případě, že je žádoucí získat emulzní gel nebo lotion na bázi karbomerového zahušťovadla za účelem podání sloučeniny vzorce I na pokožku, potom zde dochází k problémům vyplývajícím z interakce volné báze s aniontovým polymerem, které jsou v podstatě stejné jako problémy zmíněné u výše uvedených roztoků. Nyní bylo zjištěno, že těmto interakcím může být zabráněno a že mohou být získány stabilní emulzní gely a lotiony v případě, že se ke sloučenině vzorce I, výhodně ve formě volné báze, a karbomerovému zahušťovadlu přidá olejová fáze, jakou je isopropylmyristát. To má za následek vytvoření stabilního emulzního gelu a lotionu, které mají

-2CZ 285275 B6 všechny blahodárné vlastnosti gelu, přičemž se takto zabrání nežádoucí interakci účinné látky s karbomerovým zahušťovadlem.

V emulzních gelech a lotionech podle vynálezu jsou sloučenina vzorce I a olejová fáze přítomné ve hmotnostním poměru od asi 1:5 do asi 1:40, výhodně od asi 1:7 do asi 1:20. Olejovou fází je výhodně isopropylmyristát. Tato fáze je výhodně přítomna v koncentraci 10 % hmotnosti.

Sloučenina vzorce I výhodně tvoří asi 0,1 až asi 5 %, výhodněji asi 0,5 až asi 3 % hmotnosti z celkové hmotnosti kompozice. Výhodně množství nižšího alkanolu, vody a případně přítomné olejové fáze představuje asi 83 až asi 96 % hmotnosti z celkové hmotnosti kompozice. Dalšími konvenčními pomocnými látkami jsou zejména zahušťovadla, jakými jsou například karbomerová zahušťovadla (deriváty polyakrylové kyseliny), která jsou známá a komerčně dostupná pod označením Carbopol (Fiedler 1, str. 206-207), například Carbopol 934 P nebo Carbopol 1342. Dalšími pomocnými látkami jsou, například emulgátory, jakými jsou sorbitanmonolaurát (Spán 20) a polysorbát 20 (Tween 20). Vzhledem ktomu, že bylo pozorováno, že karbomery stabilizují emulzi se sloučeninou vzorce I dostatečnou měrou, je k dosažení stabilního emulzního gelu nebo lotionu, zejména v případě použití karbomerového zahušťovadla tvořeného Carbopolem 1342, zapotřebí pouze malého množství emulgátorů anebo tento emulgátor není vůbec zapotřebí.

Rezultující emulzní gely a lotiony mají zlepšené kosmetické vlastnosti, spočívající zejména v tom, že se snadněji roztírají po kůži a že po sobě nezanechávají na kůži mastnotu; vzhledem ke sníženému obsahu a/nebo nepřítomnosti konvenčních emulgátorů, vykazují tyto emulzní gely nebo lotiony zlepšené farmakologické vlastnosti, zejména lepší snášenlivost pokožkou, zejména v případě, kdy jsou aplikovány na infikovanou nebo zanícenou kůži. Další výhodou, které se dosahuje vynálezem, je to, že vzhled a konsistence finální formulace mohou být snadno a v široké míře regulovány obsahem zahušťovadla (karbomer) ve formulaci.

Emulzní gely a lotiony podle vynálezu mohou být získány způsobem, který spočívá v tom, že se sloučeniny vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou a případné další pomocné látky rozpustí například ve vhodné olejové fázi, jakou je isopropylmystát.

Tato olejová fáze může být emulgována ve vhodné vodné fázi a potom zabudována do předem připraveného gelového koncentrátu obsahujícího karbomer a další případné pomocné látky. Tímto způsobem přípravy se zabrání interakci mezi sloučeninou vzorce I a karbomerem v průběhu přípravy emulzních gelů a lotionů. Výhodně se karbomer před smíšením neutralizuje olejovou fází.

Uvedené přísady mohou obsahovat další přísady, například

- komplexotvomá činidla, například ethylendiamintetraacetát (dvojsodná sůl),

- aromatizační přísady a

- barvicí přísady.

Kompozice podle vynálezu mohou rovněž obsahovat konvenční přísady pro nastavení pH na hodnotu, která je přijatelná pro ošetření pokožky. Toho může být dosaženo přidáním farmaceuticky přijatelné báze nebo kyseliny a nastavením hodnoty pH nebo přidáním farmaceuticky přijatelného pufrovacího systému ke kompozici. Kromě toho mohou tyto kompozice obsahovat konzervační činidla a/nebo antioxidační přísady, například askorbylpalmitát, dvojsiřičitan sodný, butylhydroxyanisol (BHA), butyl-hydroxytoluen (BHT), tokoferoly, například alfa-tokoferol (vitamin E), benzylalkohol a propyl- nebo metyl-p

-3CZ 285275 B6 hydroxybenzoát, přičemž množství těchto přísad se například pohybuje od 0,05 do 1 %, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Kompozice podle vynálezu jsou indikované pro stejné typy onemocnění, pro které se používají i ostatní topické kompozice, například pro léčení fungálních infekcí, a jsou používané v dávkách, které byly například stanoveny standardními klinickými testy. Typické dávkování se dosáhne v případě, kdy koncentrace účinné látky na ošetřené kůži se pohybuje mezi 10 a 10 000 ng na čtvereční centimetr pokožky. Výhodné koncentrace účinné látky na pokožce se pohybují mezi 500 a 2000 ng na čtvereční centimetr pokožky, například 1000 ng účinné látky na čtvereční centimetr pokožky. Nicméně účinnými mohou být i vyšší nebo nižší dávky účinné látky, které mohou být stanoveny standardními testy. Tak například účinné koncentrace účinné látky v ošetřované pokožce může být dosaženo v případě, kdy se na infikovanou pokožku aplikuje sloučenina vzorce I například ve formě 1% kompozice, například v množství 5 mg účinné látky za den a na plochu pokožky rovnou asi 100 čtverečních centimetrům.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní význam a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1% Emulzní gel

Složka Obsah (g/100 g)

A)	Sloučenina vzorce I ve formě volné báze	1,00
C)	Butylhydroxytoluen	0,02
I)	Pelety hydroxidu sodného	0,10
D)	Benzylalkohol	0,50
G)	Carbomer 934 (např. Carbopol 934 P)	1,00
E)	Sorbitanmonolaurát (např. Spán 20)	1,00
F)	Polysorbit 20 (např. Tween 20)	5,00
H)	94% Ethanol (hm./hm.)	10,00
B)	Isopropylmyristát	10,00
	Demineralizovaná voda	71,33

Zvýše uvedených složek se připraví farmaceuticky přijatelný emulzní gel následujícím způsobem:

I) složky A, B, C, D, E a F se sloučí a mísí za mírného zahřívání až do okamžiku, kdy se rozpustí veškeré pevné částice;

Π) asi polovina z celkového množství vody se zahřeje ve vhodné nádobě opatřené míchadlem a homogenizérem na teplotu 60 až 70 °C;

-4 CZ 285275 B6

III) I se pomalu přidá k II za míchání a homogenizace až do okamžiku, kdy se získá homogenní emulze s vhodnou velikostí emulgovaných kapiček; tato koncentrovaná emulze se potom ochladí na okolní teplotu;

IV) v separátní nádobě se připraví základní karbomerový gel dispergováním výše uvedeného karbomerového zahušťovadla ve složce H a ve druhé polovině vody a neutralizací složkou I,

V) základní emulze ΠΙ se přidá k základnímu gelu a získaná směs se míchá při okolní teplotě až do okamžiku, kdy se získá homogenní emulzní gel.

Příklad 2

1% Lotion

Složka Obsah (g/100 g)

A)	Sloučenina vzorce I ve formě volné báze	1,00
C)	Propyl-p-hydroxybenzoát	0,03
D)	Methyl-p-hydroxybenzoát	0,10
G)	25% Roztok amoniaku (hm./hm.)	0,36
F)	Carbomer (například Carbopol 1342)	0,60
B)	Isopropylmyristát	5,00
H)	94% Ethanol (hm./hm.)	10,00
E)	Demineralizovaná voda	82,91

Farmaceuticky přijatelný lotion se připraví z výše uvedených složek následujícím způsobem:

I) složka A se rozpustí ve složce B při okolní teplotě;

Π) ve vhodné nádobě opatřené míchadlem a účinným homogenizérem se složky C a D rozpustí ve složce E za zahřívání až na teplotu 90 °C; získaný roztok se potom ochladí na teplotu asi 30 až 40 °C;

ΙΠ) složka F se disperguje v roztoku získaném ve stupni II; homogenní disperze se potom neutralizuje složkou G, čímž se získá opalescentní zahuštěný roztok;

IV) organický roztok ze stupně I se potom emulguje v zahuštěném roztoku ze stupně ΠΙ mícháním a homogenizací až do okamžiku, kdy se získá lotion s příslušnou velikostí emulgovaných kapiček;

V) nakonec se k lotionu ze stupně IV přidá složka H a získaná směs se míchá až do okamžiku, kdy se získá finální produkt.

Příklady 3 a 4

Připraví se topické farmaceutické kompozice, které jsou analogické s kompozicemi připravenými v příkladech 1 a 2 které jsou od těchto kompozic odlišné tím, že při jejich přípravě se namísto ethanolu použije isopropanol.

Claims

1. Topická farmaceutická kompozice na bázi antimykoticky účinného allylaminu vzorce I

CmC-C(CH₃)₃

10 ve formě emulzního gelu nebo lotionu, vyznačená tím, že obsahuje účinnou látku tvořenou allylaminem vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, olejovou fázi tvořenou isopropylmyristátem, alkanol obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a karbomerové zahušťovadlo.

15

2. Topická farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje allylamin vzorce I a olejovou fázi ve hmotnostním poměru 1:5 až 1:40.

3. Topická farmaceutická kompozice podle nároků 1 a 2, vyznačená tím, že obsahuje allylamin vzorce I v množství 0,1 až 5 hmotnostních %, vztaženo na hmotnost

20 kompozice.

4. Topická farmaceutická kompozice podle nároků laž3, vyznačená tím, že dále obsahuje vodu, přičemž množství alkanolu, vody a olejové fáze činí 83 až 96 hmotnostních %, vztaženo na hmotnost kompozice.

5. Topická farmaceutická kompozice podle nároků laž4, vyznačená tím, že jako alkanol obsahuje ethanol.

6. Topická farmaceutická kompozice podle nároků laž5, vyznačená tím, že 30 obsahuje allylamin vzorce I ve formě volné báze.