RO111986B1 - Compozitie farmaceutica cu actiune topica - Google Patents

Compozitie farmaceutica cu actiune topica Download PDF

Info

Publication number
RO111986B1
RO111986B1 RO92-200691A RO92200691A RO111986B1 RO 111986 B1 RO111986 B1 RO 111986B1 RO 92200691 A RO92200691 A RO 92200691A RO 111986 B1 RO111986 B1 RO 111986B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
weight
compound
formula
composition
gel
Prior art date
Application number
RO92-200691A
Other languages
English (en)
Inventor
Richter Friedrich
Steiger Michel
Original Assignee
Sandoz Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26298929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO111986(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB919110884A external-priority patent/GB9110884D0/en
Priority claimed from GB919111477A external-priority patent/GB9111477D0/en
Application filed by Sandoz Ltd filed Critical Sandoz Ltd
Publication of RO111986B1 publication Critical patent/RO111986B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la □ compoziție farmaceutică cu acțiune topică, de tipul soluțiilor, gelurilor, gelurilor fluide, gelurilor emulsie și loțiunilor.
Se cunosc compoziții care conțin 5 derivați de (l-Naphthyl-metil)amine utilizați datorită efectului antimicotic, precum și compoziții farmaceutice cu proprilamine utilizate ca fungicide.
‘ Compoziția farmaceutică cu ac- io țiune topică, conform invenției, este constituită din 0,1-5% în greutate trans-Nmetil-N-(1-naftilmetil]-6,6-dimetilhept-2en-4-inil-1-amina, care poate fi sub formă de bază liberă sau sub formă de sare de 15 adiție cu acizii; 5-35% în greutate alcool inferior, de preferință etanol; 50-85% în greutate apă, în asociere cu agenți de complexare care.poate fi edetat disodic dihidratîn cantitate de 0,02% din greu- 20 tatea totală a compoziției, agenți antioxidanți, agenți cu solubilizare care pot fi agenți de suprafață neionici, de preferință, un eter de alcool gras cu polioxietilenă, raportul dintre trans-N-metil-N- 25 (1 -naftilmetil)-6,6-dimetil-hept-2-en-4-inil1-amina și agentul de solubilizare este între 1:0,5 și aproximativ 1:15, raporturile fiind exprimate în greutate, agenți de îngroșare, cu sau fără adaos de fază 30 uleioasă care este miristat de izopropil, raportul în greutate dintre trans-N-metilN-( 1 -naftilmetil)-6,6-dimetilhept-2-en-4inil-1-amina și faza uleioasă este de la aproximativ 1:5 la aproximativ 1:40, 35 raporturile fiind exprimate în greutate și compoziția este condiționată sub formă de spray, gel, gel fluid sau loțiune.
Prezenta invenție realizează o compoziție farmaceutică topică care con- 4o tine ca agent activ un compus cu formula I :
C-C(CH3)3
N-metil-N-( 1 -naftilmetil)-6,6-dimetilhept2-en-4-inil-1-amina și un alcanol inferior. 50
Aceste compoziții pot fi, de exemplu, soluții lipsite de grăsime, geluri, emulsii sau loțiuni, toate fiind lichide sau vâscoase.
Soluții topice care se încadrează în prezenta invenție sunt soluțiile în sine sau lichidele spray, gelurile sau gelurile fluide.
De preferință, este prezentă apa în compozițiile, conform invenției, de exemplu, în concentrații în greutate de la 50 până la 85%.
Compusul cu formula I, poate fi, de exemplu, sub formă de bază liberă sau sub formă de sare de adiție cu un acid. O formă de sare de adiție cu un acid se poate prepara din forma de bază liberă în mod cunoscut și invers. Ca exemple de forme de săruri de adiție cu acizii corespunzători sunt clorhidratul. lactatul și ascorbatul.
Compusul cu formula I, este cunoscut, de exemplu, din BE-PS-853976 și EP-A-24587. El aparține clasei de antimicotice pe bază de alilamină. El are numele generic terbinafină și se găsește pe piață sub numele comercial LAMISIL. Dacă terbinafina este foarte activă, atât în aplicațiile topice, cât și în cele orale, s-a constatat acum că singura formulare topică cu utilizare largă, o cremă în care medicamentul este ținut dizolvat în faza organică, îndeplinește numai parțial nevoile pacienților, pentru că este numai o formulare convenabilă pentru stadii de boală și tipuri de piele selectate.
Prepararea compozițiilor topice care oferă proprietățile îmbunătățite este însă dificilă cu compusul cu formula I, datorită solubilității scăzute a medicamentului în sistemele apoase, tendinței compusului, când se utilizează în forma de sare de adiție cu acizii sau sub forma unui gel de emulsie în ulei sau loțiune, de a se separa din mediu ca bază liberă, ca picături sau chiar în formă cristalină pentru că s-a constatat acum că baza liberă este mai puțin solubilă în apă decât sărurile de adiție cu acizi corespunzători și datorită tendinței medicamentului de a interacționa cu excipienții anionici. Utilizarea sub forme de sare de adiție cu acizii este de dorit și constituie realizarea preferată a invenției, pentru că se poate îmbunătăți solubilitatea medicamentului în
RO 111986 Bl apoase. însă, separarea bazei libere din echilibrul existent în compozițiile, conform prezentei invenții, reprezintă o problemă serioasă cu privire la reproductibilitatea efectului farmacologic și la stabi- 5 litatea acestui produs prin depozitarea în magazin.
Dificultățile de mai sus devin foarte accentuate atunci când se încearcă să se prepare formulări într-o 10 singură fază cum sunt gelurile fluide și gelurile care conțin compusul cu formula I, sub forma de bază liberă sau sub forma de sare în aceeași fază în combinație cu agenții de îngroșare Carbomer 15 clasici [derivați de acid poliacrilic], care este un excipient tipic pentru geluri. Conform invenției, s-a constatat că există o interacțiune între componente, care conduce la un complex insolubil sau la 20 cristalizarea bazei. Astfel apare necesitatea unei forme topice îmbunătățite, de exemplu, de geluri fluide sau geluri.
După cum s-a subliniat mai sus, această problemă poate, conform unuia 25 din obiectele prezentei invenții, să fie rezolvată prin formularea unui sistem de emulsie în care baza liberă este dizolvată în faza uleioasă. însă aceste sisteme s-ar putea să nu fie corespunzătoare pentru 30 anumite tipuri de piele și de stadii de boală, pentru că în multe situații se preferă o compoziție practic lipsită de materii grase cum sunt acizii grași, esterii acizilor grași și alcoolii grași cum 35 sunt, de exemplu, stearații sau palmitații de polietilenă, stearații sau palmitații de cetii, alcoolii sterilic sau cetilic. Este, de asemenea, foarte de dorit o soluție limpede ca o formulare topică îmbună- 40 tățită. De aceea există, de asemenea, necesitatea unor astfel de forme îmbunătățite care se bazează pe apă și nu conțin uleiuri sau grăsimi și în care baza liberă prezentă la echilibru rămâne în 45 soluție.
Conform cu un alt obiect al invenției, s-a constatat acum că separarea bazei libere în soluțiile pe bază de apă poate fi evitată, de exemplu, pentru 50 soluțiile topice prin adăugarea de agenți corespunzători de solubilizare în compoziții, care sunt neionici, de exemplu, să nu fio nrpzpnt: nici un anent activ de suprafață anionic. Acești agenți trebuie să fie de preferință agenți activi de suprafață, solubili în apă sau miscibili cu apa și compatibili cu substanța medicament și cu orice alți excipienți prezenți în formulare și ei trebuie să fie bine tolerați de piele.
în plus, o trăsătură de dorit pentru solubilizanții care se utilizează este un efect de mărime a penetrării pentru substanța medicament fără a provoca vreo iritare a pielii.
Ca exemple de agenți solubilizanți corespunzători pentru soluțiile topice sunt:
a) Produsele de reacție ale uleiului de ricin natural sau hidrogenat cu etilenoxidul. Aceste produse pot fi obținute în mod cunoscut, de exemplu, prin reacția unui ulei de ricin natural sau hidrogenat cu etilenoxidul, de exemplu, în raport molar de la aproximativ 1:35 la aproximativ 1:60. eventual cu îndepărtarea componentei polietilenglicol din produs. Deosebit de corespunzătoare sunt diferitele tenside existente sub numele comercial de Cremophor. Sunt adecvate în mod special produsele:
- Cremophor RH 4Q care are numărul de saponificare de aproximativ 5D-6D, si numărul de acid < 1, numărul de iod < 1, conținutul de apă [Fischer) < 2%, nD BO de aproximativ - 1,453-1,457 și HLB de aproximativ 14-16;
- Cremophor RH 60 care are numărul de saponificare de aproximativ 40-50, și numărul de acid < 1, numărul de iod < 1 .conținutul de apă [Fischer] 4,5-5,5%. nD 25 de aproximativ 1,4531,457 și HLB de aproximativ 15-1 7 și
- Cremophor EL care are greutatea moleculară [prin osmometrie în abur] de aproximativ 1630, numărul de saponificare de aproximativ 65-70, numărul de acid de aproximativ 2, numărul de iod de aproximativ 28-32 și nD 25 de aproximativ 1.471.
De asemenea, corespunzătoare pentru utilizare din această categorie sunt diferitele tenside sub numele comercial Nikkol, de exemplu, Nikkol HCO60. Nikkol HC0-60 este un produs de reacție al uleiului de ricin hidrogenat
RO 111986 Bl sistemeler cu etilenoxidul care prezintă următoarele caracteristici: numărul de acid 0,3; numărul de saponificare de 47,4; valoarea hidroxil de 42,5; pH-ul (5%) 4,6; culoarea APHA=40; punctul de topire = 36,0-0: punctul de înghețare = 32,4QC; conținutul de apă (% KF) = 0,03.
b) Esterii polioxietilen-sorbitan ai acizildr grași sau polisorbații, de exem- i piu, de tipul cunoscut și existent în comerț sub numele comerical Tween (Fiedler 2, pp. 1300-1304) și Armotan (Fiedler 1, p.172) printre care sunt produsele: 1
Tween 20/polioxietilen (20) sorbitan monolaurat/;
Tween 40/monopalmitatul de polioxietilen (20) sorbitan/:
Tween 60/monostearatul de po- 2 lioxietilen (20) sorbitan/;
Tween 65/tristearatul de polioxietilen (20) sorbitan/;
Tween 80/monoleatul de polioxietilen (20) sorbitan/: 2
Tween 85/troleatul de polioxietilen (20) sorbitan/;
Tween 21/monolauratul de polioxietilen (4) sorbitan/;
Tween 61/monostearatul de po- 3 lioxietilen (4) sorbitan/; și
Tween 81/monoleatul de polioxietilen (5) sorbitan/.
c) Esterii de acizi grași cu polioxietilena, de exemplu, esterii acidului 3 stearic cu polioxietilena de tipul cunoscut și existent pe piață sub numele comercial Myrj (Fiedler 2, pp. 834-835) precum și esterii acizilor grași cu polioxietilena cunoscuți și existenți pe piață 4 sub numele comercial Cetiol HE (Fiedler 1, pp. 283-284);
d) Copolimeri polioxietilenă-polioxipropilenă, de exemplu, de tipul cunoscut și existent pe piață sub numele co- 4 mercial Pluronic si Emkalyx (Fiedler 2, pp. 956-958);
e) Eterii alcoolilor grași cu polioxietilena, de exemplu, eterul polioxietilenstearilic, eterul oleilic sau eterul cetilic, 5 ca cele cunoscute sub numele comercial de Brij (Fiedler 1, pp.222-224), de exemplu, Brij 78 și 96 și Cetomacrogol
1ΓΚΊΠ (Fiedler 1 n 284).
Agenții de solubilizare preferați, sunt cei de la punctele a), b), c) și e), în special Cetomacrogol 1000r, Cremophor RH40R și Tween 20R. Cel mai preferat, , este Cetomacrogol 1000R.
Compusul cu formula I și agentul de solubilizare sunt prezente în compoziția soluției de aplicare topică, de preferință, în proporție de la aproximativ ) 1:0,5 la aproximativ 1:15, mai preferabil de la aproximativ 1:1 până la aproximativ 1:10 raporturile fiind exprimate în greutate. Compusul cu formula I, reprezintă, de preferință, de la aproi ximativ 0,1% până la aproximativ 5%, mai preferabil de la aproximativ 0.5% la aproximativ 2% din totalul compoziției în raport în greutate.
în forma lor cea mai simplă, solu) țiile topice ale acestei invenții, conțin numai substanța medicament, solubilizantul și solventul alcanolic inferior. Solventul alcanolic se amestecă, de preferință, cu apa când se utilizează întrj o compoziție conform invenției. Solvenții alcanolici inferiori conform invenției ,sunt alcooli C1-C4 acceptabili fiziologic, de exemplu, izopropanol sau de preferință, etanol. Concentrația în greutate a alca) nolului în compoziție poate varia, de exemplu, de la aproximativ 5% la aproximativ 90%, de exemplu, de la aproximativ 5% la aproximativ 35%. O concentrație tipică este între aproximativ 5 25% și aproximativ 45% pentru o compoziție fluidă, de exemplu, de la 25 la 35% și pentru o compoziție vâscoasă, de exemplu, un gel de la aproximativ 5 la aproximativ 15%, de exemplul, 10%.
Soluțiile pot fi introduse în vase de sticlă obișnuite cu un dop de închidere sau în ambalaje mai elaborate, de exemplu, în sticle de plastic sau sticle de plastic prevăzute cu o piesă pentru spray.
Datorită aplicării mai ușoare, o soluție îngroșată, de exemplu, un gel fluid sau un gel transparent poate fi de dorit. El se poate realiza prin adăugarea de agenți de îngroșare cunoscuțli la o soluțiile descrise mai sus. Componentele adecvate sunt, de exemplu:
- rășinile polimetilacrilat, de exemplu, de tipul cunoscut și existent pe
RO 111986 Bl piață sub numele comercial Eudispert (Fiedler 1, pp.485-486);
- derivați de celuloză incluzând, de exemplu, etil-, propil-, metil- și hidroxipropilmetil-celulozale;
- rășinile polivinilice, de exemplu, polivinilalcooli și polivinilpirolidonele, precum și alte materiale polimere printre care gelatina, alginații.pectinele, guma tragacant, guma arabică și guma xantan;
- materiale, cum sunt silicagelul, bentonita și silicatul de magneziu și aluminiu.
Aceste componente, când sunt prezente, sunt folosite corespunzător în cantități de până la 20%, mai preferabil de până la 1 □%, față de greutatea totală a compoziției. Mai adecvat, ele sunt folosite într-o cantitate de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 15%. de exemplu, de la aproximativ 1,0% până la aproximativ 3,0% față de greutatea totală a compoziției.
Preparatele de soluții topice, conform invenției, se pot obține printr-un proces care constă în dizolvarea compusului cu formula I, sub forma de bază liberă sau sub forma de sare de adiție cu acizii împreună cu solubilizantul într-un vehicol adecvat și adăugarea altor excipienți dacă este corespunzător. Dacă se dorește, o soluție îngroșată sau un gel, agentul de îngroșare se adaugă în mod obișnuit în sistem. Procedeul, conform invenției se poate efectua în maniera cunoscută.
Conform cu un alt obiect al invenției, se realiazează geluri de emulsie stabilă și loțiuni. Când este necesar un gel emulsie sau o loțiune bazate pe îngropător carbomer pentru a administra compusul cu formula I pe piele, problemele legate de interacțiunea bazei libere cu polimerul anionic sunt în principiu aceleași ca cele de mai sus la soluțiile apoase. S-a constatat acum că aceste interacțiuni pot fi evitate și că se pot obține geluri emulsie și loțiuni stabile când se adaugă o fază uleioasă, cum este miristatul de izopropil, la compusul cu formula I, de preferință, în forma de bază liberă, și carbomer. Astfel, se obțin geluri emulsie și loțiuni stabile care au toate proprietățile benefice ale unui gel și se evită interacțiunea medicamentului cu carbomerul.
în gelurile emulsie și loțiunile, conform invenției, compusul cu formula I și faza uleioasă sunt prezente în proporție de la aproximativ 1 : 5 până la aproximativ 1 : 40, de preferință, de la aproximativ 1 : 7 la 1 : 20 raporturile fiind în greutate. Faza uleioasă este de preferință, miristatul de izopropil. Acesta este, de preferință, prezent într-o concentrație în greutate de 1 □%.
Compusul cu formula I, reprezintă de preferință, de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 5%, mai preferabil de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 3% din totalul compoziției exprimat în greutate. Cantitatea de alcanol inferior, apă și fază uleioasă, dacă este prezentă, este de preferință, de la aproximativ 83 la aproximativ 96% în greutate din totalul compoziției. Alți excipienți cunoscuți sunt, în special, agenții de îngroșare cum sunt carbomerii (derivați de acid poliacrilic] cunoscuți și existenți în comerț sub numele comercial Carbopol (Fiedler 1, pp.2O62D7], de exemplu, Carbopol 934 P sau Carbopol 1342. Alți excipienți sunt, de exemplu, emulgatorii cum ar fi monolauratul de sorbitanfSpan 2DR) si polisorbant 20 (Tween 20R]; însă s-a observat că, cu compusul cu formula I carbomerii stabilizează emulsia în asemenea măsură, încât este nevoie numai de puțin emulgator sau nu este nevoie deloc pentru a realiza geluri emulsie și loțiuni, mai ales când carbomerul este Carbopol 1342.
Gelurile emulsie și loțiunile obținute posedă proprietăți cosmetice îmbunătățite, cum ar fi o răspândire mai ușoară pe piele și absența grăsimii; au o cantitate redusă sau lipsesc emulgatorii cunoscuți, ele posedă, de asemenea, proprietăți farmacologice îmbunătățite, mai ales o tolerabilitate mai bună când se aplică pe pielea infectată și adesea inflamată. Aspectul și consistența compoziției finale pot fi reglate liber prin variația proporției agentului de îngroșare (carbomer] în formulare.
Gelurile emulsie și loțiunile, con
RO 111986 Bl a
form invenției, se pot obține printr-un procedeu care constă în dizolvarea unui compus cu formula I, sub forma de bază liberă sau forma de sare de adiție cu acizi și a altor excipienți corespunzători, 5 de exemplu, într-o fază uleioasă adecvată, cum este miristatul de izopropil.
Faza uleioasă poate fi emulsionată cu o* fază apoasă corespunzătoare și apoi încorporată într-un concentrat de 10 gel preparat anterior care conține carbomer și alți excipienți dacă sunt adecvați. Acest mod de fabricare evită interacțiunea dintre compusul cu formula I și carbomer în timpul procedeului. De 15 preferință, carbomerul este neutralizat înainte de a fi amestecat cu faza uleioasă.
Compozițiile pot conține ingrediente adiționale, de exemplu: 20
- agenți de complexare, de exemplu, etilendiaminotetraacetat (sarea disodică];
- agenți de parfumare;
- coloranți. 25
Compozițiile, conform prezentei invenții ,mai pot conține, de asemenea, aditivi cunoscuți pentru modificarea valorii pH-ului la o valoare acceptabilă pentru tratarea pielii. Aceasta se poate 30 realiza prin adăugarea unei baze sau a unui acid acceptabile farmaceutic și modificarea valorii pH sau prin adăugarea unui sistem tampon acceptabil farmaceutic la compoziție. în plus, compozițiile 35 mai pot conține agenți conservanți și/ sau antioxidanți, de exemplu, o proporție de 0,05 până la 1% în greutate din totalul compoziției, de exemplu, palmitat de ascorbil, pirosulfit de sodiu, butilhi- 40 droxianisol (BHA), butilhidroxitoluen (BHT), tocoferoli, de exemplu, a-tocoferol (vitamina E), alcool benzilic, p-hidroxibenzoații de propil sau metil.
Compozițiile, conform invenției, 45 sunt utile pentru aceleași indicații care sunt cunoscute pentru alte compoziții topice, de exemplu, infecții fungice și în aceleași doze, de exemplu, așa cum se confirmă prin încercările clinice standard. Dozele tipice eficiente se ating când concentrația agentului activ în țesutul pielii tratate este între 10 și 10000 ng pe cm2. Concentrațiile preferate în țesutul pielii sunt între 500 și 2000 ng/cm2, de exemplu, 1000 ng/cm2, așa cum se indică în testele farmacologice standard. însă pot fi eficiente și doze mai mari sau mai mici și ele pot fi determinate prin testele standard. De exemplu, concentrațiile eficiente în pielea tratată se pot atinge când se aplică, de exemplu, compusul cu formula I sub formă de compoziție cum ar fi de 1%, conform invenției, pe aria infectată, de exemplu 5 mg agent activ pe zi la o suprafață de piele de 100 cm2.
O formulare topică sub forma unei compoziții, conform invenției, este foarte de dorit pentru că oferă câteva avantaje, de exemplu, prin proprietățile sale la aplicare, în comparație cu formulările clasice cum sunt cremele, de exemplu, produse de degajarea mai rapidă și mai completă a medicamentului din vehicol pe piele și ca atare o eficacitate mai mare;
- absența caracterului unsuros și a reziduului la aplicare și deci creșterea gradului de acceptare la aplicare pe o piele cu păr:
- capacitatea de răspândire pe piele îmbunătățită și deci o mai bună acceptare la aplicare pe părți de piele mai mari;
- efectul de răcire asupra pielii și deci o mai bună acceptare la apalicare pe pielea seboreică.
Se dau. în continuare, șase exemple de realizare a invenției. în care toate temperaturile sunt grade Centigrade (t.c.=temperatura camerei).
Exemplul 1. Pentru obținerea unei soluții topice 1% (Spray 1%) se folosește formula:
RO 111986 Bl
12
Ingredientul Cantitatea (g/100 gj
Compusul I în formă de clorhidrat 1,0
Eter polietoxi-2o-cetilstearilic (de exemplu, Cetomacrogol 1OOO) 2,0
Propilenglicol 5,0
Etanol 94% în greutate/greutate 25,0
Apă dimineralizată 67,0
Exemplul 2. Pentru obținerea unui gel 1% se folosește formula :
Ingredientul Cantitatea (g/100 g]
Compusul I în formă de clorhidrat 1,00
Edetat de disodiu dihidrat 0,02
(de exemplu, Komplexon III]
Polisorbat 20 (de ex. Tween 20] 2,00
Pirosulfit de sodiu 0,02
Propilenglicol 0,70
Hidroxipropilceluloză 1,50
(de exemplu, Klucel HF]
Etanol 94% greutate/greutate 35,00
Apă demineralizată 59,76
Exemplul 3. Pentru obținerea unui gel fluid 1% se folosește formula :
Ingredientul Cantitatea (g/100 g]
Compusul I în formă de clorhidrat 1,00
Edetat disodic dihidrat 0,02
(de exemplu, Komplexon III]
Pirosulfit de sodiu 0,02
Ulei de ricin hidrogenat polietoxi-40- 1,00
(de exemplu, Cremophor RH 40] 2,00
Hidroxipropilceluloză (de ex.Klucel GF] 35,00
Etanol 94% greutate/greutate 60,96
Apă demineralizată
RO 111986 Bl
Exemplul 4. Pentru obținerea unui gel emulsie 1% se folosește formula:
Ingredientul Cantitatea (g/100 g]
Compusul I în formă de bază liberă 1,00
Butilhidroxitoluen 0,02
Peleți de hidroxid de sodiu 0,10
Alcool benzilic 1,00
Carbomer 934 (de exemplu, Carbopol 934 P] 1,00
Morrolaurat de sorbitan (de exemplu, Spân 20] 1,00
Polisorbat 20 (de exemplu, Tween 20) 5,00
Etanol 94% greutate/greutate 10,00
Miristat de izopropil 10,00
Apă demineralizată 70,88
Un gel emulsie acceptabil farma- 15 ceutic se obține din ingredientele de mai sus, când procedeul de preparare se efectuează în următoarele etape:
I. Se amestecă la un loc toate componentele, în afară de apa demi- 20 neralizată cu o ușoară încălzire până când toate particulele solide se dizolvă;
II. într-un vas corespunzător prevăzut cu un amestecător (agitator] și un omogenizator se încălzește la 60- 25 70°C, aproximativ jumătate din cantitatea de apă;
III. Amestecul obținut în faza I se adaugă încet peste faza II, sub agitare și omogenizând până când se formează o emulsie omogenă cu mărimea picăturilor adecvată. Emulsia concetrată este apoi răcită la t.c.;
IV. într-un vas separat se prepară un gel bazic de carbomer prin dispersarea carbomer în etanol 94% și a doua jumătate de apă si se neutralizează cu amestecul I;
V. Emulsia bazică din faza III se adaugă la gelul bazic si totul se agită la temperatura camerei până când se obține un gel emulsie omogen.
Exemplul 5. Pentru a obține un gel emulsie 1% se folosește formula:
Ingredientul Cantitatea (g/100 g]
Compusul I sub forma de bază liberă 1,00
Butilhidroxitoluen 0,02
Peleți de hidroxid de sodiu 0,10
Alcool benzilic 0,50
Carbomer 934 (de exemplu, Carbopol 934 P) 1,00
Monolaurat de sorbitan 1,00
Polisorbat 20 (de exemplu, Tween 20) 5,00
Etanol 94% greutate/greutate 10,00
Miristat de izopropil 10,00
Apă demineralizată 71,33
Din ingredientele de mai sus se 45 obține un gel emulsie acceptabil farmaceutic, când procedeul de prepare se efectuează în următoarele faze:
I. Compusul I sub formă de bază liberă, miristatul de izopropil, p-hidro- 50 xibenzoatul de propil, p-hidroxibenzoatul de metil , apa demineralizată și carbo merul se amestecă împreună la o ușoară încălzire până când toate particolele solide s-au dizolvat:
II. într-un vas sau un procesor adecvat care conține un agitator și un omogenizator se încălzește cam jumătate din cantitatea de apă la 60-70°C;
III. Faza I se adaugă încet peste
RO 111986 Bl faza II sub agitare și omogenizând până când se obține o emulsie omogenă cu mărimea adecvată a picăturilor. Emulsia concentrată este apoi răcită la temperatura camerei.
IV. într-un vas separat se prepară un gel bazic de carbomer prin disper sarea carbomer în etanol 94% și a doua jumătate de apă și se neutralizează cu amestecul din faza I;
V. Emulsia bazică din faza III se 5 adaugă la gelul bazic și totul se agită la t.c. până când se obține un gel emulsie omogen.
Exemplul G. Pentru a obține o loțiune 1% se folosește formula:
Ingredientul Cantitatea (g/100 g)
Compusul I sub formă de bază liberă 1,00
p-Hidroxibenzoat de propil □ ,□3
p-Hidroxibenzoat de metil 0,10
Soluție de amoniac 25% greutate/greutate 0,36
Carbomer (de exemplu Carbopol 1342) 0,60
Miristat de izopropil 5,00
Etanol 94% greutate/greutate 10,00
Apă demineralizată 82,91
Din ingredientele de mai sus se 20 obține o loțiune acceptabilă farmaceutic când procedeul de preparare se efectuează în următoarele faze:
I. Compusul I se dizolvă în miristat de izopropil la temperatura camerei: 25
II. într-un procesor adecvat care conține un agitator și un omogenizator eficient, se dizolvă p-hidroxibenzoatul de propil și p-hidroxibenzoatul de metil în apă în timp ce se încălzește până la 30 9Q°C, soluția este apoi răcită până la aproximativ 30 - 40°C;
III. Carbomerul [de exemplu, Carbopol 1342) se dispersează în II. Dispersia omogenă este apoi neutralizată cu 35 soluție de amoniac 25%, rezultând o soluție îngroșată opalescentă;
IV. Soluția organică I este apoi emulsionată în soluția îngroșată din faza
III prin agitare și omogenizare până când 40 se obține o loțiune cu mărimea picăturilor corespunzătoare (2 la 20gm);
V. în final, etanolul 94% se adaugă la faza IV și totul se agită până când se obține produsul final. 45

Claims (7)

  1. Revendicări
    1. Compoziție farmaceutică cu acțiune topică ,pe bază de trans-N-metil- 50 N-[ 1 -n afti lmetil)-6,6-d imetilhe pt-2-e n-4- i ' U — V j
    CH,-N C —CZ \H/ ch2 h caracterizată prin aceea că este constituită din 0,1-5% în greutate compus cu formula I; 5-35% în greutate alcool inferior, de preferință, etanol: 50-85% în greutate apă. în asociere cu agenți de complexare, agenți antioxidanți, agenți solubilizanți, agenți de îngroșare, cu sau fără adaos de fază uleioasă, condiționată sub formă de spray, gel, gel fluid sau loțiune.
  2. 2. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compusul activ cu formula I poate fi sub formă de bază liberă sau sub formă de sare de aditie cu acizii.
  3. 3. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul de complexare este edetat disodic dihidrat în cantitate de 0,02% din greutatea totală a compoziției.
  4. 4. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul de solubilizare este un agent de suprafață neionic, de preferință, un eter de alcool gras cu polioxietilenă.
  5. 5. Compoziție, conform revendiI i\VJ» 11JLVOO I>1 carii 1, caracterizată prin aceea că raportul între compusul cu formula I și agentul de solubilizare este între aproximativ 1:0,5 și aproximativ 1:15, raporturile fiind exprimate în greutate.
  6. 6. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că faza uleioasă este miristat de izopropil.
  7. 7. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că raportul între compusul cu formula I și 5 faza uleioasă este de la aproximativ 1:5 la aproximativ 1:40, raporturile fiind exprimate în greutate.
RO92-200691A 1991-05-20 1992-05-18 Compozitie farmaceutica cu actiune topica RO111986B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919110884A GB9110884D0 (en) 1991-05-20 1991-05-20 Pharmaceutical compositions
GB919111477A GB9111477D0 (en) 1991-05-29 1991-05-29 Pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO111986B1 true RO111986B1 (ro) 1997-04-30

Family

ID=26298929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-200691A RO111986B1 (ro) 1991-05-20 1992-05-18 Compozitie farmaceutica cu actiune topica

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5681849A (ro)
EP (1) EP0515310B1 (ro)
JP (1) JP2651311B2 (ro)
KR (1) KR100303095B1 (ro)
AT (1) AT400517B (ro)
AU (1) AU647922B2 (ro)
CA (1) CA2068957C (ro)
CH (1) CH683823A5 (ro)
CY (1) CY1942A (ro)
CZ (2) CZ283019B6 (ro)
DE (1) DE4215450B4 (ro)
DK (1) DK0515310T3 (ro)
ES (1) ES2186668T3 (ro)
FI (2) FI102458B (ro)
FR (1) FR2676646B1 (ro)
GB (1) GB2255908B (ro)
HK (1) HK148896A (ro)
HU (1) HU223343B1 (ro)
IE (1) IE70913B1 (ro)
IL (1) IL101903A (ro)
IT (1) IT1260710B (ro)
LU (1) LU88114A1 (ro)
MX (1) MX9202328A (ro)
NO (1) NO180772C (ro)
PT (1) PT515310E (ro)
RO (1) RO111986B1 (ro)
SA (1) SA92130087B1 (ro)
SK (1) SK281615B6 (ro)
UA (1) UA39853C2 (ro)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU223343B1 (hu) * 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
US6005001A (en) * 1991-05-20 1999-12-21 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ag) Pharmaceutical composition
HU219480B (hu) * 1991-05-23 2001-04-28 Novartis Ag. Eljárás gombás körömmegbetegségek ellen helyileg alkalmazható, allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
US20020048596A1 (en) * 1994-12-30 2002-04-25 Gregor Cevc Preparation for the transport of an active substance across barriers
CN1192766C (zh) * 1998-10-23 2005-03-16 伊迪亚股份公司 开发、测试和使用用于改进的有效负载和可控制性解缔/缔合速度的大分子和复合聚集体的缔合物的方法
DK1031347T3 (da) 1999-01-27 2002-07-08 Idea Ag Transnasal transport/immunisering med meget tilpasselige bærere
ES2173678T3 (es) 1999-01-27 2002-10-16 Idea Ag Vacunacion no invasiva a traves de la piel.
MXPA02000053A (es) * 1999-07-05 2003-07-21 Idea Ag Un metodo para mejorar el tratamiento a traves de barreras adaptables semipermeables.
GB0001928D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
GB0003932D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
DE10011081A1 (de) * 2000-03-09 2001-09-13 Aventis Pharma Gmbh Antiinfektive Wirkstoffkombinationen und ihre Verwendung zur topischen Behandlung von Pilzerkrankungen der Fuß- und Fingernägel
US8257688B2 (en) * 2000-03-27 2012-09-04 Taro Pharmaceuticals Industries Controlled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections of the nail and surrounding tissues
US7074392B1 (en) 2000-03-27 2006-07-11 Taro Pharmaceutical Industries Limited Controllled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections
DE10035991A1 (de) 2000-07-24 2002-02-14 Polichem Sa Nagellackzusammensetzung
KR100389671B1 (ko) * 2000-11-24 2003-06-27 한미약품 주식회사 염산 테르비나핀을 함유하는 항진균제 외용 약제 조성물
US6490390B1 (en) * 2001-01-05 2002-12-03 Phaethon Communications Grating writing systems based on an acousto-optic element
KR100423666B1 (ko) 2001-02-07 2004-03-18 보령제약 주식회사 항진균 외용 제제
GB0103046D0 (en) 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
GB0108082D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Novartis Consumer Health Sa Topical composition
BRPI0101486B1 (pt) * 2001-04-17 2017-09-19 Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda. Pharmaceutical composition for topic use containing heparin for the treatment of skin or mucosal injuries caused by burns
US7244703B2 (en) 2001-06-22 2007-07-17 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment
US20040105881A1 (en) * 2002-10-11 2004-06-03 Gregor Cevc Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
EP1663142A2 (en) * 2003-06-23 2006-06-07 MacroChem Corporation Compositons and methods for topical administration
WO2005002561A1 (ja) * 2003-07-03 2005-01-13 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. 外用抗真菌剤組成物
KR100581169B1 (ko) * 2003-07-07 2006-05-17 한국유나이티드제약 주식회사 용해도가 개선된 테르비나핀의 약제조성물 및 그 제조방법
JP2005104916A (ja) * 2003-09-30 2005-04-21 Kobayashi Pharmaceut Co Ltd 抗真菌組成物
US7112561B2 (en) 2003-12-08 2006-09-26 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment
US7858115B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-28 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
US7854943B2 (en) * 2004-06-24 2010-12-21 Idexx Laboratories Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same
US7618651B2 (en) * 2004-06-24 2009-11-17 Idexx Laboratories Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same
CA2570245A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Warner-Lambert Company Llc Compositions and methods for treating pathological infections
US7740875B2 (en) * 2004-10-08 2010-06-22 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
US20060078580A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
JP2008519784A (ja) * 2004-11-12 2008-06-12 イデア アクチェンゲゼルシャフト 皮膚状態の治療における拡張表面凝集体
WO2006103638A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Topical pharmaceutical compositions of terbinafine and processes for their preparation
JP2009502258A (ja) * 2005-07-21 2009-01-29 ノミール・メディカル・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 標的部位の生物学的汚染物質のレベルを下げる方法
US7359057B2 (en) * 2005-08-26 2008-04-15 Ball Aerospace & Technologies Corp. Method and apparatus for measuring small shifts in optical wavelengths
EP1931309B1 (en) 2005-09-29 2012-09-26 Novartis AG Antifungal composition
EP2121572A2 (en) * 2006-12-08 2009-11-25 Auspex Pharmaceuticals Inc. Preparation and utility of substituted allylamines
JP2010519288A (ja) * 2007-02-21 2010-06-03 パワー ペイパー リミテッド イオン導入法のためのテルビナフィン製剤
WO2008105038A1 (ja) * 2007-02-23 2008-09-04 Nichiban Company Limited 抗真菌症用貼付剤
US20080261986A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-23 Friden Phillip M Pharmaceutical formulations for iontophoretic delivery of an anti-fungal drug
US20090082469A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched terbinafine
EP2340043A4 (en) * 2008-10-31 2012-09-19 Moberg Derma Ab TOPICAL COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF AT LEAST TWO PENETRATION AGENTS
PT2735309T (pt) 2012-11-27 2016-09-26 Cos Alfonso Eduardo Composição farmacêutica para o tratamento da tendinite calcificada e/ou da bursite calcificada
US9446131B2 (en) 2013-01-31 2016-09-20 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9452173B2 (en) 2013-01-31 2016-09-27 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US9433680B2 (en) 2013-01-31 2016-09-06 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US8778365B1 (en) 2013-01-31 2014-07-15 Merz Pharmaceuticals, Llc Topical compositions and methods for making and using same
US8697753B1 (en) 2013-02-07 2014-04-15 Polichem Sa Method of treating onychomycosis
US20170266106A1 (en) 2014-12-01 2017-09-21 Achelios Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating migraine and conditions associated with pain
GB201511799D0 (en) * 2015-07-06 2015-08-19 Blueberry Therapeutics Ltd Composition and methods of treatment
CA3045004A1 (en) * 2015-12-16 2017-06-22 Achelios Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating peripheral neuropathy
TWI656883B (zh) * 2017-08-21 2019-04-21 高雄醫學大學 光敏劑或其前驅藥物的醫藥載體

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
DE2716943C2 (de) * 1976-04-28 1986-08-14 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach N-(3-Phenyl-2-propenyl)-N-(1-naphthylmethyl)-amine, ihre Verwendung und Herstellung
DE3069633D1 (en) * 1979-08-22 1984-12-20 Sandoz Ag Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
FR2572933B1 (fr) * 1981-04-06 1988-03-18 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques a base de tizanidine
FR2502951B1 (fr) * 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
JPS6058914A (ja) * 1983-09-12 1985-04-05 Shionogi & Co Ltd イミダゾ−ル系抗真菌性外用ゲル製剤
US4912124A (en) * 1984-02-23 1990-03-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Antifungal dermatological solution
JPS61151117A (ja) * 1984-12-25 1986-07-09 Bayer Yakuhin Kk 抗真菌ゲル製剤
US4760096A (en) * 1985-09-27 1988-07-26 Schering Corporation Moisturizing skin preparation
JP2633555B2 (ja) * 1987-03-23 1997-07-23 株式会社東芝 半導体装置の製造方法
EP0325949B1 (en) * 1988-01-13 1991-12-18 Schwarz Pharma Ag Concentrated solutions of corticosteroids and method of making them
US5160737A (en) * 1988-05-03 1992-11-03 Perio Products Ltd. Liquid polymer composition, and method of use
US5116603A (en) * 1989-01-31 1992-05-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Oral antifungal preventative, and method of use
HUT58201A (en) * 1989-03-03 1992-02-28 Sandoz Ag Process for producing antiphlogistic pharmaceutical composition containing naphtalene-methan-amino derivatives
FR2646603B1 (fr) * 1989-05-03 1991-07-12 Oreal Composition nettoyante
CA2020888A1 (en) * 1989-07-27 1991-01-28 Philippe Guerry Substituted aminoalkoxybenzene derivatives
FR2666962B1 (fr) * 1990-09-26 1996-06-14 Oreal Composition antifongique sous forme de spray sec.
FR2673537B1 (fr) * 1991-03-08 1993-06-11 Oreal Utilisation d'agents de penetration hydrophiles dans les compositions dermatologiques pour le traitement des onychomycoses, et compositions correspondantes.
HU223343B1 (hu) * 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására

Also Published As

Publication number Publication date
ITRM920361A0 (it) 1992-05-12
LU88114A1 (fr) 1993-12-06
DK0515310T3 (da) 2003-03-03
KR920021139A (ko) 1992-12-18
SK281615B6 (sk) 2001-05-10
ITRM920361A1 (it) 1993-11-12
CA2068957C (en) 2002-12-17
NO921958L (no) 1992-11-23
AT400517B (de) 1996-01-25
NO180772C (no) 1997-06-18
FI922252A0 (fi) 1992-05-18
NO921958D0 (no) 1992-05-18
PT515310E (pt) 2003-03-31
HUT62466A (en) 1993-05-28
IE921599A1 (en) 1992-12-02
ES2186668T3 (es) 2003-05-16
CZ283019B6 (cs) 1997-12-17
EP0515310A1 (en) 1992-11-25
SA92130087B1 (ar) 2006-05-23
DE4215450A1 (de) 1992-11-26
GB2255908B (en) 1995-10-04
US5681849A (en) 1997-10-28
IE70913B1 (en) 1997-01-15
IL101903A (en) 1998-08-16
JP2651311B2 (ja) 1997-09-10
DE4215450B4 (de) 2006-04-27
FI102458B1 (fi) 1998-12-15
MX9202328A (es) 1994-04-29
HU9201518D0 (en) 1992-07-28
GB2255908A (en) 1992-11-25
FR2676646B1 (fr) 1995-05-05
US5856355A (en) 1999-01-05
CA2068957A1 (en) 1992-11-21
HK148896A (en) 1996-08-16
FI922252A (fi) 1992-11-21
KR100303095B1 (ko) 2001-11-22
AU1631792A (en) 1992-11-26
UA39853C2 (uk) 2001-07-16
CY1942A (en) 1997-05-16
IL101903A0 (en) 1992-12-30
CH683823A5 (de) 1994-05-31
FR2676646A1 (fr) 1992-11-27
FI102458B (fi) 1998-12-15
FI981777A0 (fi) 1998-08-18
CZ285275B6 (cs) 1999-06-16
EP0515310B1 (en) 2002-11-06
CS149192A3 (en) 1992-12-16
AU647922B2 (en) 1994-03-31
IT1260710B (it) 1996-04-22
JPH05132419A (ja) 1993-05-28
FI981777A (fi) 1998-08-18
HU223343B1 (hu) 2004-06-28
ATA102392A (de) 1995-06-15
NO180772B (no) 1997-03-10
GB9210579D0 (en) 1992-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO111986B1 (ro) Compozitie farmaceutica cu actiune topica
US6121314A (en) Pharmaceutical composition
KR0168436B1 (ko) 비스테로이드계 소염진통제를 함유하는 수중유형 유화 조성물
US20040258718A1 (en) Synergistic mixed poloxamer systmes for the solubilisation of drugs
US10045935B2 (en) Transdermal formulation containing COX inhibitors
US20210275554A1 (en) Topical compsition
JP2939082B2 (ja) 安定なビタミンａパルミテート及びビタミンｅ類可溶化点眼剤
US20030050318A1 (en) Stable water in oil aminophylline emulsions
TW307687B (ro)
RU2093152C1 (ru) Антимикотическая фармацевтическая композиция (варианты)
US10045965B2 (en) Transdermal formulation containing COX inhibitors
JP7512365B2 (ja) 油性外用液
JPH10139658A (ja) 皮膚冷却エアゾール剤
JP2022069434A (ja) 組成物
JP2008519764A (ja) レチノイド溶液及びそれからつくった調合物
JPH09208542A (ja) ジクロフェナクナトリウムの透明水溶液
KR20020022459A (ko) 프로스타글란딘 ｅ1용 요도좌제 조성물