CN101835473B - 一种含有拉坦前列腺素的眼药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适合眼药使用的药物组合物，所述组合物含有一种或多种前列腺素衍生物或其盐，稳定量的聚乙二醇羟基硬脂酸酯和药物可接受的载体。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有前列腺素衍生物的适合眼药使用的药物组合物。
背景技术
前列腺素衍生物是已知的难溶药物中的一种，并且通过眼药方式被给药用于治疗高眼压。一种前列腺素衍生物拉坦前列腺素已经在美国被批准用于降低患有开角型青光眼或高眼压症的病人的高眼压，并且在美国冠以 的商品名可商业获得。 
无菌眼药溶液是含有0.005％(50μg/mL)的拉坦前列腺素的透明的，等压的，无菌的缓冲水溶液，其具有0.02％的苯扎氯铵和其它赋形剂，并具有大约6.7的pH值和大约267mθsmol/Kg的渗透压。它被放置于透明的低密度聚乙烯的小瓶中，所述小瓶具有透明的低密度聚乙烯的点滴器端部，绿色的高密度聚乙烯的螺帽和透明的低密度聚乙烯的防启上盖。推荐未打开瓶子的这种产品在大约2-8℃的冷藏温度被储存，在运送至病人的过程中，瓶子可以保持在高达40℃的温度不超过8天。一旦瓶子打开使用，它可以在不超过25℃的室温下储存6周。
已经在美国被批准用于降低患有开角型青光眼或高眼压症的病人的眼压的另一种前列腺素衍生物是乌诺前列酮异丙酯。其被冠以 
的商品名可商业获得。 
是含有0.15％的乌诺前列酮异丙酯的无菌的，等压的，缓冲水溶液，其具有0.015％的苯扎氯铵和其它赋形剂，并具有大约5.0-6.5的pH值和235-300mθsmol/Kg的渗透压。它被放置于透明的，天然聚丙烯的小瓶中，所述小瓶具有天然聚丙烯的点滴器端部，绿色的聚丙烯的封口和透明的防启收缩带。推荐这种产品的储存温度在大约2-25℃之间。
适合眼药使用的药物组合物通常被装入由例如聚丙烯和聚乙烯的塑料所制作的小体积的容器中，而不是在例如玻璃的刚性材料中。玻璃不适合制作眼药使用的容器，这是因为它通常不能满足以非常小的体积，例如以滴的形式施加眼药制剂的需要。
当前列腺素衍生物被储存在聚乙烯容器中时，由于前列腺素衍生物吸收或吸附或降解，已知它是不稳定的。例如，美国专利US6,235,781(下文指’781)指出，当前列腺素的水性组合物被储存于聚乙烯容器中时，药物的剩余百分数大约是80％这说明前列腺素衍生物有损失。’781专利公开了一种提高含有前列腺素和药物可接受的表面活性剂 的前列腺素的水性组合物的稳定性的方法，其中所述方法包括：在聚丙烯容器中包装所述前列腺素的水性组合物，条件是所述聚丙烯容器不能包装在含有氧化铁去氧剂(ironoxide oxygen scavenger)的盒子中。
另一个现有技术，美国专利申请号20050287325(下文指’325)公开了拉坦前列腺素有吸附在天然塑料容器上面的倾向。’325专利申请要求保护一种装有前列腺素组合物的容器，显示前列腺素的吸附低于20％。所述容器被限制由特定的聚烯烃制作，例如 
Chevron 5502 HDPE，Atofina 3020 PP，聚丙烯均聚物，低乙烯含量(＜8％)的聚丙烯和具有低含量添加剂(＜5％)和低绕曲模量(＜200kpsi)的聚合物(HDPE，PP)。
美国专利申请US20060100288(下文指’288)公开了一种水包油型乳化液，其包括具有被界面膜围绕着的油核的胶体粒子，其中所述界面膜具有总的正电荷并含有：
1)重量比0.001％至0.01％的阳离子剂，
2)重量比0至1％的非离子表面活性剂，和
3)重量比0至0.5％的阴离子表面活性剂，
其中至少存在所述离子表面活性剂和所述阴离子表面活性剂中的一种。所述专利申请公开了聚乙二醇羟基硬脂酸酯作为一种非离子表面活性剂应该与阳离子试剂组合使用。
在致力于开发一种可以有效地被储存在天然聚乙烯容器中而没有任何药物损失的含有前列腺素或它的衍生物的药物组合物的过程中，本发明人吃惊地发现当前列腺素衍生物与聚乙二醇羟基硬脂酸酯配制时，吸附问题被显著地减少了。当少量的油被添加至这一药物组合物中时，前列腺素衍生物吸附至聚乙烯容器的现象被进一步地减少了。还发现，极少量的油的添加使含有前列腺素和聚乙二醇羟基硬脂酸的药物组合物对眼黏膜没有刺激，同时改进了吸附问题，也就是说没有前列腺素衍生物吸附在低密度聚乙烯容器上面。
发明内容
本发明的一个目的是制备适合眼药使用并含有像前列腺素衍生物例如拉坦前列腺素的难溶于水的药物的透明的药物组合物。
本发明的另一个目的是制备含有前列腺素衍生物的稳定的药物组合物。
本发明的又一个目的是制备适合眼药使用的含有拉坦前列腺素的药物组合物，显示 该药物组合物没有吸附到低密度聚乙烯(LDPE)容器上。
本发明的再一个目的是制备适合眼药使用的含有前列腺素衍生物且不含季铵衍生物的药物组合物。
本发明的另一个目的是通过使用在能量和时间消耗方面经济且更适合大规模增加产量的方法制备适合眼药使用的含有前列腺素衍生物的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供对眼黏膜没有刺激的，含有前列腺素衍生物的适合眼药使用的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供可有效降低眼压的，含有前列腺素衍生物的适合眼药使用的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供含有前列腺素衍生物的适合眼药使用的药物组合物，其中所述组合物给药后显示降低眼色素沉着。
本发明的再一个目的是提供可以在室温稳定储存的含有前列腺素衍生物的适合眼药使用的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供适合眼药使用的透明的药物组合物，所述组合物含有前列腺素衍生物。
发明内容
本发明提供了一种适合眼药使用的药物组合物，所述药物组合物含有
a)前列腺素衍生物或其药物可接受的盐
b)稳定量的聚乙二醇羟基硬脂酸酯
和药物可接受的载体。
本发明还提供了一种适合眼药使用的药物组合物，所述药物组合物含有
a)前列腺素衍生物或其药物可接受的盐
b)稳定量的聚乙二醇羟基硬脂酸酯
c)油
和药物可接受的载体。
发明详述
使用的术语‘乳化液’是指通常不能混合的两种液相例如油和水的均匀混合物。‘乳化剂’是帮助乳化液生成的物质。所使用的术语‘乳化剂’和‘表面活性剂’在此可以 交替使用。
在此使用的术语‘微乳化液’是指通过表面活性剂稳定的两种不能混合的液体的热力学稳定的分布；它通常是透明的，这是因为分布的小液滴的直径小于100纳米。
术语‘自乳化’是指不需要任何外部的能量供应而自发形成的乳化液。
在此使用的术语‘透光百分数’被如下定义。当光线通过溶液时，透过所述溶液的入射光的百分数被称为“透光百分数”。“透光百分数”通常定义组合物的可见度。
根据一个实施例，本发明提供了一种适合眼药使用的药物组合物，所述药物组合物含有
a)前列腺素衍生物或它的药物可接受的盐
b)稳定量的聚乙二醇羟基硬脂酸酯
和药物可接受的载体。
根据一个实施例，本发明提供了一种适合眼药使用的药物组合物，所述药物组合物含有
a)前列腺素衍生物或它的药物可接受的盐
b)稳定量的聚乙二醇羟基硬脂酸酯
c)油
和药物可接受的载体。
根据本发明的一个实施例，提供了一种适合眼药使用的药物组合物，所述药物组合物含有
a)拉坦前列腺素或它的药物可接受的盐
b)稳定量的聚乙二醇羟基硬脂酸酯
c)蓖麻油
和药物可接受的载体。
根据本发明的一个实施例，提供了一种适合眼药使用的药物组合物，所述药物组合物含有
a)曲伏前列腺素或它的药物可接受的盐
b)稳定量的聚乙二醇羟基硬脂酸酯
c)蓖麻油
和药物可接受的载体。
根据本发明的一个实施例，提供了一种适合眼药使用的药物组合物，所述药物组合 物包括
a)比马前列腺素或它的药物可接受的盐
b)稳定量的聚乙二醇羟基硬脂酸酯
c)蓖麻油
和药物可接受的载体。
可以用于本发明的药物组合物中的前列腺素衍生物包括但不限于，所有药物可接受的前列腺素，它们的衍生物和类似物，和它们的药物可接受的酯和盐(下文共称为“前列腺素”或“PG’s”)，当将它们施加于眼部时，对于降低眼压是有效的。这样的前列腺素包括天然化合物，例如PGEbPGE2，PGE3，PGD2，PGF1α，PGF2α，PGF3α，PGI2(环前列腺素)，以及这些化合物的类似物和衍生物，已知它们具有相似的较大或较小效价的生物活性。天然前列腺素的类似物包括但不限于：烷基取代物(例如，15-甲基或16，16-二甲基)，其通过减少生物代谢或改变作用的选择性提供增强的或相同的效价；饱和(例如，13，14-二氢)或未饱和(例如，2，3-二脱氢，13，14-二脱氢)，其通过减少生物代谢或改变作用的选择性提供相同的效价；敲除或取代(例如，11-脱氧，9-脱氧-9-亚甲基)，其增强了化学稳定性和/或作用的选择性；和omega链修饰(例如，18，19，20-去三甲(trinor)-17-苯基，或17，18，19，20-四去甲基-16-苯氧基)，其增强了作用的选择性并减少了生物代谢。可以被配制为本发明的组合物的这些前列腺素的衍生物包括所有的药物可接受的盐和酯，通过使用适当的相应的醇或有机酸试剂将它们连接至前列腺素的1-羧基基团或任何的羟基基团上。术语“类似物”和“衍生物”包括显示类似于那些前列腺素本身的功能和生理反应的化合物。前列腺素在现有技术中是已知的。可以被配制为本发明的组合物的特定的前列腺素包括例如曲莫前列腺素，利奥前列腺素，氯前列腺素，氟前列醇，鲁前列醇，依替前列酮，噻前列腺素，拉坦前列腺素，曲伏前列腺素，比马前列腺素，乌诺前列酮和例如乌诺前列酮异丙酯的衍生物，米索前列醇，塞普酮，吉美前列腺素，阿法前列腺素，地前列酯等等。本发明的药物组合物包括含量为0.00001％w/v至0.2％w/v之间的上面描述的一种或多种前列腺素。
在本发明的一个实施例中，使用的拉坦前列腺素是前列腺素F2α的类似物，即异丙基-(Z)-7[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羟-2-[(3R)-3-羟-5-苯基戊烷基]环戊烷基]-5-氟伐醇酮。它以0.00001％w/v至0.2％w/v的含量存在。优选的，拉坦前列腺素以0.005％w/v的含量使用。在另一个实施例中，曲伏前列腺素作为前列腺素衍生物以0.00001％w/v至0.2％w/v的含量，优选0.004％w/v的含量使用。在又一个实施例中，比马前列腺素作为 前列腺素衍生物以0.00001％w/v至0.2％w/v的含量，优选0.03％w/v的含量使用。
聚乙二醇羟基硬脂酸酯是非离子表面活性剂，其HLB值在14.0至16.0之间。所述表面活性剂具有聚乙二醇酯，其中12-羟基硬脂酸(70％)作为疏水组分，聚乙二醇(30％)作为亲水组分。主要脂肪酸组分是12-羟基硬脂酸(12HSA)，并且硬脂酸和棕榈酸同样以可检出量存在。 
15是由BASF制造的聚乙二醇羟基硬脂酸酯中的一种，其在室温下是白浆，可商业获得。
在此使用的术语‘稳定量’是指处于产品的货架期期间，被储存在例如由低密度聚乙烯制作的容器中时，显著减少或者阻止前列腺素衍生物吸附在所述容器上面的聚乙二醇羟基硬脂酸的含量。
在此使用的术语‘显著减少吸附’是指当处于产品的货架期期间，所述组合物被储存于推荐的温度时，不超过20％的前列腺素吸附至容器；优选不超过15％的前列腺素吸附至容器。发现所述稳定量的聚乙二醇羟基硬脂酸酯随着长期给药对眼黏膜没有毒性作用或刺激。
根据本发明的稳定量的聚乙二醇羟基硬脂酸酯为所述组合物的0.001％至3.0％(W/V)。在本发明的优选实施例中，聚乙二醇羟基硬脂酸酯的含量可以是所述组合物的0.1％至1.0％(W/V)，优选为所述组合物的0.2％至0.75％(W/V)。在所述组合物中另外添加的油可以降低聚乙二醇羟基硬脂酸酯的稳定量。例如，通常，当将蓖麻油添加至所述组合物中，油和聚乙二醇羟基硬脂酸酯的比例可以小于1.0。
根据本发明的一个实施例，可以在组合物中使用油。使用的油可以是来自植物，动物或矿物来源的和/或其混合物的任何油。可以用于本发明的药物组合物的油的实例包括但不限于，蓖麻油，橄榄油，花生油，芝麻油等等和它们的混合物。优选地，本发明的所述组合物包括例如蓖麻油的植物油。可以以0.005％w/v至1.0％w/v的含量使用所述油。优选地，以0.05％w/v至0.5％w/v的含量使用所述油，更优选地，以0.1％w/v至0.3％w/v的含量使用所述油。在药物组合物是自乳化组合物的一个实施例中，油的含量很关键。可以用于这一组合物中的油的含量是0.1％w/v至0.3％w/v。
除聚乙二醇羟基硬脂酸酯之外，所述药物组合物还可以含有其它的表面活性剂。使用的术语‘乳化剂’和术语‘表面活性剂’可以交替使用。HLB值大于10的表面活性剂的实例可用于所述药物组合物中。本发明的所述组合物还包括表面活性剂/乳化剂或选自在标准参考书中描述的各种乳化剂中的乳化剂混合物，这些参考书例如“Lachman，s-The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”3rd edition，pg-513-520， “Remington，s Pharmaceutical Sciences”，18th edition，pg 298-309，″Handbook ofPharmaceutical Excipients”，3rd Edition，以乳化剂为标题的pg-see index pg 652。本发明的所述组合物可以使用选自由非离子，阳离子和阴离子乳化剂组成的组中的乳化剂。用于本发明的乳化剂可以0.001％w/v至2.0％w/v的含量使用。优选地，可以0.01％w/v至1.0％w/v的含量使用乳化剂。更优选地，可以0.1％w/v至0.5％w/v的含量使用乳化剂。优选地，本发明的所述组合物使用的乳化剂选自聚山梨醇酯，聚甘油蓖麻醇脂，泊洛沙姆，四丁酚醛，聚乙二醇衍生物，聚乙烯醇等等和/或它们的混合物。
本发明的组合物含有药物可接受的载体，所述载体包括赋形剂，例如防腐剂，渗透剂/肌肉弹性调节剂，缓冲剂，pH值调节剂，粘性增强剂和其它可以用于配制眼药组合物的试剂。
用于本发明的组合物的药物可接受的载体可以包括抗菌的有效量的防腐剂或者所述组合物自身防腐。
在本发明的一个实施例中，本发明的药物组合物含有抗菌有效量的防腐剂。防腐剂的抗菌有效量可以通过进行防腐功效试验或抗菌功效试验确定。这些试验描述在UnitedStates Pharmacopoeia 29-National Formulary 24(USP 29-NF 24)的51章中。所述防腐剂可以以像‘Remington’的‘Pharmaceutical Sciences’和‘Handbook ofPharmaceutical Excipients’的标准参考书中描述的浓度范围使用。
防腐剂可以选自由酸和它们的药物可接受的盐组成的组中，例如山梨酸，山梨酸钾，硼酸，硼砂，水杨酸，安息香酸，乳酸，醋酸；醛如硫柳汞；醇如苯甲醇；苯基乙醇；苯汞盐如醋酸苯汞和硝酸苯汞；对羟基苯甲酸酯如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯；尼泊金乙酯或尼泊金丁酯；卤代醇如氯丁醇等，或它们的混合物。
优选地，本发明的组合物包括抗菌有效量的防腐剂，所述防腐剂是包括至少两种酸性防腐剂的混合物，所述酸性防腐剂选自由硼酸，安息香酸，水杨酸，山梨酸，乳酸和醋酸或其药物可接受的盐组成的组中。更优选地，本发明的所述药物组合物包括山梨酸和/或它的药物可接受的盐和硼酸和/或它的药物可接受的盐的混合物。这些防腐剂不产生任何刺激作用并且具有良好的抗菌/防腐性质。
在此使用的术语‘山梨酸’指山梨酸和山梨酸盐。从而，山梨酸钠，山梨酸钾，山梨酸铵或山梨酸的任何盐都可以用于在此公开的方法和组合物中，并且应该被解释为“山梨酸”。应该理解的是在pH值是7的水溶液中，具有4.76的pKa值山梨酸将完全脱质子化。从而，在组合物中的山梨酸的真实形式可能与被添加至所述组合物中的形式不 同，并且术语“山梨酸”应该可以根据这些考虑在现有技术中被广泛地理解。可以以0.04％w/v至2.7％w/v的含量使用山梨酸或它的盐。优选以0.07％w/v至1.4％w/v的含量使用山梨酸或它的盐。在一个优选实施例中，使用的防腐剂是0.47％w/v的山梨酸钾或0.35％w/v或0.2％w/v的山梨酸。
术语“硼酸”通常指硼酸并包括原硼酸和/或偏硼酸和/或焦硼酸。硼酸的盐通常可以包括硼酸钠，硼酸钾，硼酸钙，硼酸镁，硼酸锰或其它这样的硼酸盐。用于本发明的组合物的优选的硼酸盐是硼酸钠或通称的硼砂。可以0.001％％w/v至4％w/v的含量使用硼酸或它的盐。优选，以0.05％％w/v至2％w/v的含量使用硼酸或它的盐。在本发明的优选实施例中，硼酸与硼酸的药物可接受的盐一起使用。在本发明的一个优选实施例中，硼酸和硼砂分别以0.05％％w/v至2％w/v的含量使用。在一个更优选的实施例中，硼酸和硼砂分别以0.1％％w/v和0.11％w/v的含量使用。在另一个优选的实施例中，硼酸和硼砂分别以0.3％％w/v和0.11％w/v的含量使用。所述硼酸和硼砂混合物除了它的抗菌或防腐性质之外还作为所述组合物中的缓冲液并且被通称为硼酸盐-硼酸缓冲液。术语“硼酸盐-硼酸缓冲液”通常指硼酸和一种或多种使pH值被调节至需要范围的共轭碱的任何组合，但优选它指硼酸和硼砂的组合。可以以0.001％w/v至4％w/v的含量使用所述防腐剂。优选以0.01％w/v至2％w/v的含量使用这两种防腐剂。
除了至少两种酸性防腐剂的混合物之外，本发明的组合物可选择地含有螯合剂，所述螯合剂选自由乙二胺四乙酸(EDTA)；乙二醇二乙醚二胺四乙酸(EGTA)；1，2-双(2-氨基苯氧基)-乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸四钠盐(BAPTA)；乙二胺-N，N′-二乙酸(EDDA)；2，2′-(乙烯基二亚氨基)二丁酸(EDBA)和其药物可接受的盐组成的组中。乙二胺四乙酸(EDTA)或它的盐，依地酸钠是优选的螯合剂可添加至本发明的组合物的防腐剂中。乙二胺四乙酸(EDTA)或它的盐例如依地酸钠可以0.009％w/v至10％w/v的含量使用。优选以0.09％w/v至2％w/v的含量使用EDTA或它的盐。在一个优选实施例中，依地酸钠作为螯合剂以0.3％w/v的依地酸钠或0.26％w/v的EDTA的含量使用。
药物可接受的载体可以包括渗透剂。可以用于本发明的所述组合物的所述渗透剂的实例选自由氯化钠，氯化钾，氯化钙，碳酸氢钠，碳酸钠，硫酸镁，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸氢二钾，甘露醇，蔗糖，葡萄糖等和它们的混合物组成的组中。已知为了与生理液等压，液体必须具有300m□smol/L的渗透压，但是具有渗透压范围在250至375m□smol/L的液体被认为是等压的。具有低于250m□smol/L的渗透压的液体是低渗的，而具有高于375m□smol/L的渗透压的液体是高渗的。
药物可接受的载体可以包括缓冲剂。可以用于本发明的药物组合物的缓冲剂的实例选自硼酸或它的盐，磷酸或它的盐的，柠檬酸或它的盐，醋酸或它的盐，酒石酸或它的盐，缓血酸铵等和它们的组合物。本发明特别优选的缓冲液是硼酸盐-硼酸缓冲液，它还具有提高被添加至本发明的组合物中的防腐剂的防腐功效的作用。术语“硼酸盐-硼酸缓冲液”通常指硼酸和使pH值被调节至需要的范围的一种或多种共轭碱的任何组合，但优选它指硼酸和硼砂的组合。
可以使用pH值调节剂以将本发明的组合物的pH值调节至5.5至7.5的范围。pH值调节剂的实例包括但不限于盐酸，柠檬酸，磷酸，醋酸，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠等和它们的混合物。
药物可接受的载体可以包括粘性增强剂。可以将粘性增强剂添加至适合眼药使用的药物组合物中以增加所述组合物的粘性并提供所述组合物在眼部的较长的停留时间，进而提供药物吸收和作用的较长时间。眼药组合物通常被包装在通常由塑料制作的无菌容器或瓶子中。可以用于本发明的这些粘性增强剂的实例包括羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯醇，羧基乙烯聚合物，聚乙烯吡咯烷酮等和它们的混合物。在药物组合物以乳化液形式的这些实施例中，所述粘性增强剂可以在乳化过程之后被添加。
本发明的药物组合物可以包括或不包括助溶剂。应当注意的是微乳化的形成不需要助溶剂。在某些实施例中，可以使用助溶剂以提高表面活性剂的效果。可以使用的助溶剂的实例包括但不限于丙二醇，聚乙二醇，丙三醇等和它们的混合物。使用助溶剂的含量至少是1.2％w/v。可以以1.2％w/v至3％w/v，或优选1.5％w/v至2.5％w/v，更优选1.5％w/v至2％w/v，且最优选1.5％w/v的含量使用丙二醇。
本发明的药物组合物是无菌的。实现无菌状态最好通过使用0.45或0.2微米孔径的无菌过滤膜进行无菌过滤并过滤至无菌容器中。还可以使用例如干热杀菌，加压蒸汽杀菌和气体杀菌的本领域中已知的其它杀菌方法以制备用于无菌眼药的药物组合物。眼药组合物通常被包装在多用容器中。由于存在病人的重复使用中的不可避免的细菌对配方污染的可能，通常添加防腐剂。通常使用不会引起病人过敏或与配方中的其它组分兼容的防腐剂。
在本发明的一个实施例中，药物组合物含有拉坦前列腺素，聚乙二醇羟基硬脂酸酯和蓖麻油。可以调节表面活性剂和油的含量以获得液滴平均大小低于100nm和大于70％的透光百分数的亚微型乳化液。在一个优选的实施例中，蓖麻油的含量范围为组合物的0.15％至0.3％(W/V)之间，且聚乙二醇羟基硬脂酸酯的含量范围为组合物的0.25％至1.5％ (W/V)之间。根据这一实施例的组合物不含作为防腐剂的季铵化合物如苯扎氯铵。已经发现这种组合物是自乳化的。与需要用于乳化的外部能量供应的传统乳化液相比，具有自乳化的系统通常是有利的。重要的是注意到根据药物的溶解性，适当的选择油，表面活性剂和可选的助溶剂将获得有效的自乳化的药物组合物。
在本发明的一个添加油的实施例中，已经发现所述组合物具有-0.1mV至-60mV的ZETA电位，并且分布于水介质中的油的液滴大小不超过100nm。优选组合物具有低于-20mV的ZETA电位。当这样的组合物被储存于天然低密度聚乙烯容器中时，在室温储存时，发现所述组合物没有显示吸附问题。
根据一个实施例，首先通过搅拌将活性组分完全溶解于油中来制备药物组合物。将乳化剂融化并添加至油相并适当混合。随后，在不断的搅拌下，这一相被逐滴地添加至水溶液相中，其中所述水溶液相含有在55-60℃下被加热的注射用水。这样就形成了几乎透明的微乳剂或膨胀胶束。在大约相同的温度下，向其中加入丙二醇。随后，温度被降低至25-30℃之间并且随着搅拌将上述乳化液相添加至预制溶液中，所述溶液具有缓冲液，防腐剂和其它溶于注射用水中的盐，并具有6.5-7.5的pH值。最后，使用HCL或NaOH将pH值调节至7.00；使用注射用水将体积配制至100％并且所述组合物使用0.2μm的过滤膜无菌过滤。
在另一个实施例中，所述药物组合物含有前列腺素衍生物，稳定量的聚乙二醇羟基硬脂酸酯和药物可接受的载体。首先将聚乙二醇羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)在65-70℃下在单独的玻璃烧杯中加热直到它融化以制备药物组合物。将所述药物和例如防腐剂，缓冲剂的其它组分加入其中。所述组合物用注射用水稀释并使用氢氧化钠和盐酸调节pH值。
对于患有青光眼的兔子和正常血压的狗进行本发明的药物组合物降低眼压(IOP)的有效性的试验。观察到本发明的组合物明显地降低患有青光眼的兔子和正常血压的狗的IOP并且它对瞳孔直径具有明显作用(瞳孔缩小)。
根据本发明的一个实施例，所述药物组合物包括与聚乙二醇羟基硬脂酸酯一起添加的油。在这个实施例中，惊讶地发现，与未包括任何油，例如 
的组合物相比，添加油的药物组合物显示了相同的治疗活性。不希望受到任何理论的限制，本申请人相信这一发现是惊人地，这是因为通常认为油会阻碍药物的扩散并从而影响眼药的有效性。
在新西兰白兔身上对本发明的药物组合物进行眼部刺激的可能性和身体组织毒性的试验。对本发明的药物组合物和聚乙二醇羟基硬脂酸酯(赋形剂)都进行了试验。该试验涉及每日重复眼部滴加至少14天。在药物组合物中含有聚乙二醇羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)的剂量约为人体推荐剂量(HRD)47倍和拉坦前列腺素的剂量约为人体推荐剂量(HRD)48倍的情况下进行实验，没有观察到眼部的临床体征或刺激。与对照组相比，在聚乙二醇羟基硬脂酸和拉坦前列腺素给药之后，在体重，增重％，最终体重，绝对和相对器官重量，骨髓的细胞分类计数，生化和血液参数方面未统计出明显的变化。同样，使用聚乙二醇羟基硬脂酸和拉坦前列腺素的治疗未引起任何的肉眼可见的或显微病理病变。从而，发现本发明的药物组合物是安全的，并且不产生任何的毒性作用，眼部刺激或身体组织毒性。
下面的实例在没有限定的目的下说明了本发明的范围。
实施例1-2
本发明的药物组合物通过下面表1中描述的进行制备。
表1：根据实施例1和实施例2制备的组合物
将拉坦前列腺素和蓖麻油置于玻璃烧杯中并且所述混合物使用干燥的玻璃棒不断地搅拌直到拉坦前列腺素完全溶解。聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)在 单独的玻璃烧杯中在65-70℃下被加热直到它溶化。在溶化之后，它被转移至上述油相中并使用干燥的玻璃棒在65-70℃下搅拌。完全混合之后，随着温和的搅拌，使得油相的溶液温度下降至60℃。油相的温度被保持在55-60℃左右。在不断的搅拌下，这一油相被逐滴添加至含有约在55-60℃加热的注射用水的水相中。这样就产生了透明的微乳剂。随后添加55-60℃的丙二醇。随着温和的搅拌，所述温度降低至25-30℃，在25-30℃搅拌再持续30至45分钟。随后，将其添加至预制溶液中，所述预制溶液含有山梨酸钾，硼砂和注射用水中的硼酸，并具有6.5-7.5的pH值。最后，如果需要，通过添加HCL或NaOH溶液将pH值调节至7.00。用注射用水冲洗所使用的容器，将体积配置为100％，并且所述组合物通过0.2μm的过滤膜进行无菌过滤。所述组合物被填充至天然的低密度聚乙烯容器中。
所述组合物在加速稳定的条件下被储存，例如25℃/60％RH或40℃/75％RH。所述稳定性试验结果在表2中显示。
表2：储存于LDPE容器中的实施例1的组合物的加速稳定的研究
这些结果显示，本发明的药物组合物在室温是稳定的，没有发生明显的药物吸附至LDPE容器的现象。这些数据显示，在加速条件下，随着储存，试验的拉坦前列腺素保持不变。这意味着根据本发明制备的微乳剂解决了吸附问题。药物组合物显示液滴平均大小约为100nm；超过80％的透光百分数和-10mV的zeta电位。
实施例3-5
本发明的药物组合物通过下面表3中描述的进行制备。
表3
通过与实施例1和2描述的相似过程制备例3，4和5的组合物。液滴大小，zeta电位和透光百分值与例1和2的组合物类似。
实施例6
本发明的药物组合物通过下面表4中描述的进行制备。
表4
| 组分 | 用量％w/v |
| 拉坦前列腺素 | 0.005 |
| 硼砂 | 0.11 |
| 硼酸 | 0.10 |
| 丙二醇 | 1.5 |
| 山梨酸钾 | 0.47 |
| 聚乙二醇15羟基硬脂酸 酯(Solutol HS 15) | 0.25 |
| 氢氧化钠 | q.s |
| 盐酸 | q.s |
| 注射用水(WFI) | q.s |
将Solutol HS 15置于玻璃烧杯中并在65-70℃加热直到溶化。在溶化之后，它被转移至含有拉坦前列腺素的烧杯中，并搅拌直到完全混合。随着温和搅拌，将该相逐滴添加至在65-70℃加热的注射用水中，随后在搅拌下，添加55-60℃的丙二醇。在另一个烧杯中，在温和搅拌下，将山梨酸钾，依地酸钠，硼砂和硼酸溶解于注射用水中。在搅拌过程中，这一溶液被添加至上述的温度在20-25℃之间的微乳剂相中。通过添加HCL或NaOH溶液将pH值调节至7.00。通过用注射用水冲洗所使用的容器，将体积配置为100％，并且所述组合物通过0.2μm的过滤膜进行过滤。从而，制备的所述组合物被储存至低密度聚乙烯容器中并进行加速稳定的研究。所述稳定性研究结果列在表5中。
表5：储存于LDPE容器中的实施例6的组合物的加速稳定的研究
当实施例6的溶液被储存在室温或25℃/60％RH时，没有观察到吸附问题。根据稳定性结果，建议将实施例6的溶液储存在冰箱(2-8℃)中，或者将它储存在例如涂层容器的适当容器中。
实施例7
含有比马前列腺素作为前列腺素的本发明的药物组合物以下表6给出。
表6
| 组分 | 数量％w/v |
| 比马前列腺素 | 0.03 |
| 丙二醇 | 1.5 |
| 聚乙二醇15羟基硬脂酸 酯(Solutol HS 15) | 0.3 |
| 蓖麻油 | 0.15 |
| 山梨酸钾 | 0.47 |
| 硼砂 | 0.11 |
| 硼酸 | 0.3 |
| DETA二钠 | 0.3 |
| 氢氧化钠 | qs |
| 盐酸 | qs |
| 注射用水(WFI) | qs |
根据这个实施例制备的比马前列腺素的组合物通过确定油小球的液滴平均大小，透光百分数和zeta电位被定义。微乳剂显示了液滴平均大小为67.6nm；90.2％的透光百分数和-5.21mV的zeta电位。
实施例8：对照实施例
表7
| 组分 | 数量％w/v |
| 拉坦前列腺素 | 0.005 |
| 硼砂 | 0.11 |
| 硼酸 | 0.10 |
| 丙二醇 | 1.5 |
| 山梨酸钾 | 0.47 |
| 氢氧化钠 | q.s |
| 盐酸 | q.s |
| 注射用水(WFI) | q.s |
通过将上述组分简单混合制备上述组合物。当上述组合物被储存在LDPE容器中时，在拉坦前列腺素试验(见下面的表8)中出现了不可接受的减少，这说明拉坦前列腺素以不可接受的程度吸附至容器上。
表8：储存于LDPE容器中的实施例8的组合物的稳定性提高的研究
例9：对照实施例
表9：对照实施例的组合物
| 组分 | 数量％w/v |
| 拉坦前列腺素 | 0.005 |
| 丙二醇 | 1.5 |
| 聚山梨醇酯80 | 0.25 |
| 蓖麻油 | 0.15 |
| 山梨酸钾 | 0.47 |
| 硼砂 | 0.11 |
| 硼酸 | 0.3 |
| 依地酸钠 | 0.3 |
| 氢氧化钠 | qs |
| 盐酸 | qs |
| 注射用水(WFI) | qs |
根据这个实施例制备的组合物显示液滴平均直径为173nm；35.0％的透光百分数和-8.36mV的zeta电位。
Claims (3)
1.一种适合眼药使用的药物组合物，所述组合物含有拉坦前列腺素，稳定量的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯，蓖麻油和药物可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的蓖麻油与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的比例低于1.0。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物可接受的载体不含季铵化合物。
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