MXPA06014026A - Composiciones y metodos para tratar infecciones patogenas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones y metodos para tratar infecciones patogenas; una realizacion de la presente invencion esta dirigida a una composicion topica util para el tratamiento de infecciones por levaduras, fungicas o bacterianas de un paciente que necesita de tal tratamiento que incluye una cantidad farmaceuticamente activo anti-levadura, anti-fungico o antibacteriano, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA TRATAR INFECCIONES PATÓGENAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a tratamientos de infecciones patógenas. Más particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento de infecciones fúngicas, por levaduras y bacterianas en uñas, piel y membrana mucosa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Levaduras, bacterias y hongos pueden causar infecciones en la piel, cabello y uñas y pueden alimentarse de tejido queratinizado de uñas. Tales infecciones pueden causar que partes de la piel y las uñas se hagan más espesas, se decoloren, desfiguren y se partan. En algunos casos, estas infecciones pueden causar presión, irritación y dolor en la piel y en el área de las uñas. Las infecciones tales como la onicomicosis se cree que son producidas por hogos o dermatofitos, tales como Trichophyton rubrum y Trichophyton mentagrophytes. La onicomicosis también puede estar causada por levaduras, tales como candida albicans o candida parapsilosis. Las infecciones de paroniquia presentan síntomas similares a la onicomicosis y pueden estar causadas por bacterias tales como estafilococos, estreptococos, y pseudomonas.

Las infecciones por levaduras, fúngicas y bacterianas de la piel y las uñas son particularmente comunes en pacientes con diabetes porque la circulación sanguínea es deficiente en las extremidades, lo que compromete su capacidad para luchar contra las infecciones. Los pacientes diabéticos tienen que tener particularmente cuidado de tales infecciones y pueden no poder tomar las terapias tradicionales debido a su dolencia diabética.

Las infecciones bacterianas y fúngicas son difíciles de tratar. Las terapias tópicas tradicionales a menudo no penetran el cuerpo de la uña y no erradica la infección en y bajo el lecho de la uña. Las terapias de medicación oral están asociadas con efectos secundarios potencialmente perjudiciales como enzimas hepáticas elevadas, trastornos gastrointestinales y erupciones cutáneas y pueden requerir intervención médica y pruebas de laboratorio caras. Otras opciones de tratamiento incluyen la eliminación quirúrgica de la uña o la perforación de agujeros en la uña para permitir la penetración de los tratamientos tópicos, sin embargo, ambos son extremadamente dolorosos.

La tasa de recurrencia de las infecciones fúngicas y bacterianas de la piel, uñas y membranas mucosas permanece alta con las terapias tradicionales. Por consiguiente, continua habiendo la necesidad de un tratamiento eficaz de infecciones por levaduras, bacterianas y fúngicas de las uñas, piel y membranas mucosas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En la presente invención, se ha encontrado que los carbohidratos son eficaces para tratar infecciones patógenas tales como infecciones fúngicas, por levaduras y bacterianas. Los ejemplos de los carbohidratos útiles incluyen pero no se limitan a azúcares, tales como aldehidos y cetonas y carbohidratos complejos. Los azúcares útiles incluyen pero no se limitan a aldehidos y cetonas y sus combinaciones. Las cetonas útiles, incluyen hidroxi-cetonas tales como la hidroxiacetona, isómeros, enantiómeros y derivados de las mismas. Los aldehidos útiles incluyen gliceraldehídos, isómeros, enantiómeros y derivados de los mismos.

Una realización de la presente invención proporciona una composición tópica anti-levadura, anti-fúngica o antibacteriana que incluye una cantidad farmacéuticamente eficaz de un principio farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en cetonas, aldehidos, y enantiómeros, derivados y combinaciones de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra realización de la presente invención está dirigida a una composición tópica útil para el tratamiento de infecciones por levaduras, fúngicas o bacterianas de un paciente que necesita de tal tratamiento que incluye una cantidad farmacéuticamente eficaz de un principio farmacéuticamente activo anti-levadura, anti-fúngico o antibacteriano que incluye cetonas, aldehidos y/o enantiómeros, derivados y combinaciones de los mismos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un paciente incluye animales, mamíferos y seres humanos.

Otra realización proporciona una composición que incluye por lo menos una primera cantidad farmacéuticamente eficaz de un primer principio farmacéuticamente activo, que incluye, dihidroxiacetona, dihidroxiacetona fosfato, gliceraldehído, 3-fosfogliceraldehído y enantiómeros, derivados y combi- naciones de ios mismos y por lo menos un segundo principio farmacéuticamente activo en una cantidad farmacéuticamente eficaz que incluye terbinafi-na, fluconazol, micanozol, doconosol y un derivado, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable y combinación de los mismos; y un vehículo farma-céuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de infecciones bacterianas, por levaduras y fúngicas que incluye administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un principio farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en cetonas, aldehidos y derivados, enantiómeros y combinaciones de los mismos a un paciente que necesita de tal tratamiento. El principio farmacéuticamente activo se puede administrar tópicamente a la piel, uñas o membranas mucosas infectadas. Todavía una realización adicional de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de infecciones bacterianas, por le-vaduras y fúngicas que incluye administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de una cetona o aldehido a un paciente que necesita de tal tratamiento. Todavía una realización adicional proporciona un método para el tratamiento del dolor asociado con de infecciones fúngicas, por levaduras y bacterianas que incluye administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de una cetona o aldehido a un paciente que necesita de tal tratamiento. Las cetonas y aldehidos útiles incluyen dihidroxiacetona, gliceraldehídos, isómeros, enantiómeros y combinaciones de los mismos. En otra realización, un método prevé administrar concurrentemente, o tópicamente u oralmente, por lo menos un "se- gundo" principio farmacéuticamente activo o adicional que incluye pero no está limitado a terbinafina, miconazol, fluconazol, doconosol y un derivado, enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.

Otra realización de la presente invención proporciona una composición tópica anti-fúngica, anti-levadura y/o antibacteriana que incluye una cantidad farmacéuticamente eficaz de un carbohidrato, que incluye un azúcar, y un vehículo farmacéutica o cosmecéuticamente aceptable. Otra realización de la presente invención está dirigida a una composición tópica útil para el tra-tamiento de infecciones fúngicas, por levaduras y/o bacterianas que incluyen una cantidad farmacéuticamente eficaz de un carbohidrato, tal como un azúcar, para tratar a un paciente que necesita de tal tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de infecciones bacterianas, por levaduras y/o fúngicas que incluye administra una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que tiene un carbohidrato, tal como un azúcar y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Aún una realización adicional de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de infecciones bacteria-ñas, por levaduras y/o fúngicas que incluye administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un carbohidrato, tal como un azúcar, a la infección de un paciente que necesita de tal tratamiento. Todavía una realización adicional proporciona un método para el tratamiento del dolor asociado con de infeccio- nes fúngicas, por levaduras y/o bacterianas que incluye administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un carbohidrato tal como un azúcar a un paciente que necesita de tal tratamiento. Los carbohidratos útiles incluyen azúcares simples y complejos. Los azúcares útiles, incluyen pero no se limitan a, azúcares con tres a nueve carbonos y pueden ser o de cadena lineal o cíclicos, tales como en las configuraciones de furanosa o piranosa. Los azúcares útiles incluyen pero no se limitan a sacarosa, gliceraldehído, dihidroxiacetona, eritrosa, ribosa, ribulosa, xilulosa, glucosa, galactosa, mañosa, fructosa, sedoheptulosa, ácido neuramínico también llamado ácido siálico y sus isóme-ros, enantiómeros y combinaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención está dirigido a una composición antilevadura, antifúngica o antibacteriana que incluye un principio o ingrediente farmacéuticamente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una realización adicional de la presente invención proporciona un método para tratar infecciones por levaduras, bacterianas o fúngicas de la piel, uñas y membranas mucosas administrando una composición que tiene un principio farmacéuticamente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En realizaciones múltiples, se proporciona una composición anti-levadura, anti-fúngica y antibacteriana que incluye un carbohidrato y por lo menos un principio farmacéuticamente activo adicional. El principio farmacéuticamente activo puede ser un carbohidrato que incluye azúcares simples y complejos. Los azúcares útiles incluyen cetonas y aldehidos. Los principios farmacéuticamente activos incluyen azúcares tales como, dihidroxiacetona, gliceraldehídos y sus enantiómeros y derivados y combinaciones.

Los azúcares útiles incluyen monosacáridos, disacáridos, trisa-cáridos, oligosacáridos, polisacáridos. Adicionalmente, los azúcares y deriva-dos de azúcares útiles incluyen, pero no se limitan a, tagatosa, sorbosa, eri-trosa, eritrulosa, sucralosa, sacarosa, gliceraldehído, dihidroxiacetona, eritro-sa, ribosa, ribulosa, xilulosa, glucosa, galactosa, mañosa, fructosa, sedoheptu-losa, ácido neuramínico también llamado ácido siálico y sus isómeros, enantiómeros y combinaciones.

En realizaciones múltiples, el principio farmacéuticamente activo es una hidroxicetona. Las hidroxicetonas útiles incluyen 2-hidroxi-1 ,4-naftaquinona y dihidroxiacetona y sus derivados y enantiómeros. En una realización, la hidroxicetona es dihidroxiacetona o uno de sus enantiómeros o derivados. La dihidroxiacetona (DHA) es un polvo blanco, cristalino e higroscópi-co que tiene la fórmula química C3H6O3.

En realizaciones múltiples, el principio activo farmacéutico es un aldehido. Los aldehidos útiles incluyen pero no se limitan a gliceraldehído y sus derivados y enantiómeros. El gliceraldehído (GLA) tiene la fórmula química de C3H6O3.

Los derivados útiles incluyen, pero no se limitan a, derivados fos-forilados de cetonas y aldehidos, tales como dihidroxiacetona fosfato y 3- fosfogliceraldehído, 2-fosfogliceraldehído, 1,3 bisfosfoglicerato, 3-fosfoglicerato y sus enantiómeros y combinaciones.

Los principios farmacéuticamente activos utilizados en diversas realizaciones de la presente invención están presentes deseablemente en una composición en una cantidad farmacéuticamente eficaz para el tratamiento de infecciones patógenas tales como infecciones por levaduras, bacterianas y fúngicas. Las cantidades farmacéuticamente eficaces del principio farmacéuticamente activo se extiende desde aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 99% en peso, desde aproximadamente 0,005% a aproximadamente 50% en peso, desde aproximadamente 0,005% a aproximadamente 15% en peso y desde aproximadamente 0,005% a aproximadamente 10% en peso. Las cantidades particularmente útiles del principio farmacéuticamente activo se extienden desde aproximadamente 0,005% a aproximadamente 8% en peso, desde aproximadamente 3% a aproximadamente 8% en peso. Las canti-dades útiles de gliceraldehído o dihidroxiacetona incluyen desde aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10% en peso, desde aproximadamente 2 a aproximadamente 5% en peso , aproximadamente 5% o aproximadamente 2,5% en peso.

En varias realizaciones, se proporciona una composición que incluye por lo menos un segundo agente para la piel y/o principio farmacéuticamente activo. Los agentes para la piel o principios farmacéuticamente activos adicionales útiles incluyen, pero no se limitan a analgésicos, anestésicos, antibióticos, agentes anti-psoriásicos, biocidas, productos botánicos, fungid- das, insecticidas, agentes queratolíticos, acondicionadores de uñas, agentes de crecimiento de uñas, nutrientes, filtros solares, vitaminas y sus combinaciones.

Los principios farmacéuticamente activos útiles incluyen pero no se limitan a miconazol, econazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, bifoco-nazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, sapercona-zol, clotrimazol, butenafina, ácido undecilénico, haloprogina, tolnaftato, nistati-na, ciclopirox olamina, terbinafina, amorolfina, naftifina, elubiol, griseofulvina, corticosteroides, calcipotrieno, antralina, minoxidil, sulfato de minoxidil , reti-noides, cisteina, acetil cisteina, metionina, glutatión, biotina, finasterida y et-hocyn, aceite del árbol del té, mupirocina, sulfato de neomicina más bacitraci-na, polimixina B, l-ofloxacina, hidrocloruro de clortetraciclina, hidrocloruro de oxitetraciclina, hidrocloruro de tetraciclina, fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, hexilresorcinol, cloruro de metilbencetonio, fenol, compuestos de amonio cuaternario, triclo-carbono, triclosano, vitaminas, aminoácidos, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, corticosteroides, peróxido de hidrógeno, hipercloruro de sodio deshidroxi ácidos , cetoácidos, urea, retinoides, glicoles, glicoléteres, dimetil sulfóxido, caprolactama, benzocaína, pramoxina, lidocaína, diclonina, bupivacaína, prilocaína, ropivacaína, y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus combinaciones.

Los principios farmacéuticamente activos útiles incluyen, pero no se limitan a, extractos botánicos de plantas tales como el abedul blanco (Betu- lia alba), o el Eclipta alba que contienen flovonoides conocidos como wedelo-lactona, demetilwedelolactona, alheña y sus combinaciones. Tales fuentes de productos botánicos se describen en la patente de EE.UU. N° 5.559.146, que se incorpora en la presente memoria como referencia. Una formulación parti-cular es conocida como Mahakanni STLC, un concentrado de liposomas cuyos principio(s) activo(s) se cree que proceden del Eclipta alba.

Varios agentes biocidas son útiles con la presente invención, incluyendo compuestos de amonio cuaternario, compuestos fenólicos y compuestos peroxigenados tales como los peroxiácidos. Los agentes biocidas úti-les incluyen compuestos de amonio cuaternario, timol y Triclosano® y sus combinaciones. Preferentemente, el Triclosano® está presente en una concentración de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1 ,1 % en peso, o desde aproximadamente 1,0% en peso. El Triclosano® da un amplio espectro de cobertura patógena y tiene una larga historia de utilización segura con un per-fil toxicológico benigno. El Triclosano® es un difenil éter clorado. La hexetidina también es útil en la presente invención.

Los principios farmacéuticamente activos útiles adicionales incluyen agentes fungicidas tales como morfolinas, alilaminas y triazoles. Más particularmente, los agentes fungicidas útiles incluyen amorolina, betadieno, bifonazol, butenafina, clotrimazol, nitrato de econazol, isoconazol, ketocona-zol, nitrato de miconazol, hidrocloruro de naftifina, oxiconazol, sulconazol, sul-fanazol, terbinafina, ticonazol, tolnaftato, undecenoatos, ciclopirox, fluconazol y sus sales farmacéuticamente aceptables así como sus combinaciones. Otro agente farmacéutico útil es el yodo. Imidazol y diversos derivados de imidazol útiles incluyen el 4-(hidroximetil)imidazol (véase la patente de EE.UU. N° 5.252.322 de Stoner et al.) y el N-óxido de piridina y sus derivados (véanse las patentes de EE.UU. N° 4.293.542 de Lang et al. y 4.228.151 de Lang et al.), todos los cuales se incorporan en la presente memoria como referencia.

Los principios farmacéuticamente activos útiles adicionales incluyen analgésicos y anestésicos tópicos, tales como los descritos en la patente de EE.UU. 6.432.986, que se incorpora en la presente memoria en su totalidad. Los ejemplos de principios farmacéuticamente activos tópicos útiles incluyen, pero no se limitan a, doconosol, benzocaína, pramoxina, lidocaína, diclonina, bupivacaína, prilocaína, ropivacaína y sus isómeros y sales y sus combinaciones. Los ejemplos adicionales de principios/compuestos activos farmacéuticos incluyen pero no se limitan a ácido retinoico, urea, ácido ascórbico, propilenglicol, sulfuro de selenio, ácido salicílico, ácido pirrolidona 5-carboxílico, hidrocortisona, benzoato de betametasona, desfluorotriamcinolo-na, acetónido de triamcinolona, dexametasona, acetato de dexametasona, pi-valato de flumetasona, valerato de flumetasona, propionato de deprodona, bu-fexamaco, suprofeno, tetraciclina, oxitetraciclina, clorotetraciclina, neomicina, eritromicina, bacitracina, estreptomicina, cloromicetina, griseofulvina, nistatina, miconazol, nitrato de miconazol, metoltrexato, clorhexidina, bromuro de domi-feno, cloruro de benzalconio, cloruro de cetil piridinio, cloruro de decualinio, bromuro de cetil trimetil amonio, cloruro de bencetonio, cloruro de metilbencetonio, 3,4,4'-triclorocarbanílida, 3,4,5-tribromosalicilanilida, diclorofeno, tetra- clorofeno, hexaclorofeno, 2,4,4,-tricloro-2'-hidroxidifeniléter, piritiona cíncica, yodo y los yodóforos derivados de agentes tensioactivos no iónicos y de polivinilpirrolidona y sus isómeros y enantiómeros y sus combinaciones.

Realizaciones adicionales proporcionan composiciones que in-cluyen un potenciador de la penetración y aplicaciones de tales composiciones. Los cuerpos de las uñas tienen un contenido en azufre alto en forma de enlaces disulfuro. La patente de EE.UU. N° 5.696.164, incorporada en la presente memoria en su totalidad, describe el uso de aminoácidos que contienen el grupo tio- y sus derivados (es decir, aminoácidos que contienen sulfhidrilo), tales como cisteína y N-acetil cisteína, y urea para aumentar la permeabilidad del fármaco en el cuerpo de la uña, rompiendo enlaces disulfuro en la querati-na de las uñas para aumentar la penetración del fármaco en y a través de la uña. Los agentes de penetración en las uñas útiles, incluyen pero no se limitan a, glicoles, glicoléteres, dimetil sulfóxido, caprolactama, y otros compues-tos hidrófilos para facilitar la penetración de fungicidas de alilamina en la uña, como se describe en la Solicitud de Patente Europea EP 503988 A1 (1992), incorporada en la presente memoria en su totalidad. Un potenciador de la penetración puede incluir cualquier agente que facilite a la composición pasar dentro del lecho de la uña vía la acción capilar. Los potenciadores de la pene-tración útiles incluyen agentes que alteran la viscosidad para rebajar la viscosidad de la composición.

Aún realizaciones adicionales proporcionan una composición que incluye un agente de queratinización para facilitar a la uña volver a unirse al lecho de la uña y un método de queratinizar el lecho de la uña infectado para facilitar unión de nuevo de la uña al lecho de la uña aplicando una composición con un agente de queratinización. Los ejemplos adecuados de agentes queratolíticos, por ejemplo un principio activo que tiene propiedades des-escamantes, exfoliantes, o depurativas o un principio activo que puede suavizar la capa callosa de la piel; incluyen pero no se limitan a alfa (a) y/o beta (ß) hidroxi ácidos; peróxido de benzoilo; ceto ácidos, tales como ácido pirúvico, ácido 2-oxopropanoico, ácido 2-oxobutanoico, y ácido 2-oxopentanoico; oxa ácidos, como se describe en las patentes de EE.UU. N° 5.847.003 y 5.834.513, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente memoria como referencia; urea; retinoides, o cualquiera de sus combinaciones. Estos agentes se pueden formular, por ejemplo, en cantidades desde aproximadamente 0,0001% a 20% en peso relativo al peso total de la composición. Más específicamente, los ejemplos de hidroxi ácidos incluyen, pero no se limi-tan a, a-hidroxi ácidos o ß-hidroxi ácidos, tanto lineales, como ramificados, cíclicos, saturados o insaturados. Los átomos de hidrógeno en la cadena principal basada en el carbono de estos materiales pueden estar sustituidos por halógenos, radicales alquilo que contienen halógeno, radicales acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o alcoxi que tienen de 2 a 18 átomos de carbono. Los hidroxi ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxialcanoico, ácido mandélico, ácido salicílico y sus derivados de alquilo, que incluyen ácido 5-n-octanoilsalicílico, ácido 5-n-dodecanoilsalicílico, ácido 5-n-decanoilsalicílico, ácido 5-n-octilsalicílico, ácido 5-n-heptiloxisalicílico, ácido 4-n-heptiloxisalicílico y ácido 2-hidroxi-3-metoxibenzoico. Los salicilatos de ejemplo incluyen salicilato de metilo, acetil salicilato, acetaminofeno y sus combinaciones. Los retinoides de ejemplo incluyen, sin limitación, ácido retinoico (por ejemplo, todo trans o 13-cis) y sus derivados, retinol (Vitamina A) y sus esteres, tales como palmitato de retinol, acetato de retinol y propionato de retinol, y sus sales. Los promotores de exfoliación preferidos son ácido 3,6,9-trioxaundecanodioico, ácido glicólico, ácido láctico, o cualquiera de sus mezclas. Se pueden incluir otros ácidos, tales como oxa ácidos (por ejemplo, pa-tente de EE.UU. N° 5.932.229), en las composiciones de esta invención.

También se pueden incluir peroxi compuestos para acondicionar la piel para mejorar la eficacia de las composiciones. Los peroxi compuestos útiles incluyen peróxido de hidrógeno, hipercloruro de sodio y similares.

Los ejemplos de fármacos antipsoriásicos útiles en la presente invención incluyen pero no se limitan a corticosteroides (por ejemplo, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, propionato de halobetasol, amcinonida, desoxi-metasona, fluocinonida, acetónido de fluocinolona, halcinonida, acetato de triamcinolona, hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, butirato de hidrocor-tisona, dipropionato de aclometasona, flurandrenolida, furoato de mometasona, acetato de metilprednisolona), calcipotrieno y antralina. Fármacos antipsoriásicos concretos incluyen dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, y propionato de clobetasol.

Los promotores de crecimiento de la uña útiles incluyen pero no se limitan a minoxidil, sulfato de minoxidil, retinoides, cisteína y acetil cisteína, metionina, glutatión, biotina, finasterida y ethocyn, así como sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Los promotores de crecimiento preferidos son minoxidil, sulfato de minoxidil, retinoides, cisteína y acetil cisteína. Los promotores de crecimiento de las uñas particularmente preferidos son minoxidil al 2%, sulfato de minoxidil al 2%, y retinol al 0,1%.

También se pueden utilizar nutrientes útiles e incluyen pero no se limitan a vitaminas, aminoácidos, y sus derivados. Ejemplos de tales nu-trientes incluyen pero no se limitan a complejo de vitamina B: tiamina, ácido nicotínico, biotina, ácido pantoténico, colina riboflavina, vitamina B 6, vitamina B 12, piridoxina, inositol, carnitina; ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, vitamina A, vitamina K, vitamina E, vitamina D, cisteína y N-acetil cisteína, extractos de hierbas, y sus derivados.

También se pueden utilizar los acondicionadores de uñas e incluyen pero no se limitan a compuestos que contienen minerales, flavonoides y retinoides. Estos acondicionadores de uñas mejoran las condiciones generales de las uñas, tales como el fortalecimiento de las uñas para prevenir el desconchado y agrietamiento, y para embellecer las uñas. Los ejemplos de tales agentes incluyen pero no se limitan a pantotenato de calcio, carbonato de calcio, y gluconato de calcio. Los ejemplos de retinoides incluyen pero no se limitan a retinol (alcohol de la Vitamina A), retinal (aldehido de la Vitamina A), acetato de retinilo, palmitato de retinilo, ácido retinoico, ácido 9-cis-retinoico y ácido 13-cis-retinoico. Cuando los retinoides son los principios activos, la concentración de retinoides es de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,05%, preferentemente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,1%. Los ejemplos de flavonoides incluyen pero no se limitan a naringenina, quercetina, catequinas (por ejemplo, galato de epigalocatequina), teaflavinas, robustaflavona, hinokiflavona, amentoflavona, agatisflavona, volkensiflavona, morelloflavona, rhusflavanona, y succedangea-flavanona. En una realización, la presente invención proporciona una composición acidificada que incluye por lo menos un principio activo, por lo menos un acidulante, por lo menos un disolvente volátil, y por lo menos un principio activo. El término "acidulante" se refiere a sustancias que son líquidos que tienen un pH aparente de D1 , o sólidos que tienen un pKaDd como se describe en el documento US 6.231.875, que se incorpora en la presente memoria en su totalidad. El pH aparente es la lectura de pH medida por un electrodo de pH de vidrio. Los acidulante útiles incluyen HCl al 37%, HCl al 10%, ácido sulfúrico, ácido o-fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido L (+)-láctico, ácido salicílico, y ácido glicólico. Los acidulante particularmente preferidos incluyen HCl al 37% y HCl al 10%. Si el peso total de la composición acidulada es 100 partes, el acidulante debe ser aproximadamente 0,05 a aproximadamente 50% p/p (p/p=peso/peso), o de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5%.

Otra realización de la presente invención proporciona una composición tamponada. Los tampones útiles incluyen pero no se limitan a tam- pones de fosfato, borato y acetato. Las composiciones tamponadas útiles pueden tener un pH en el intervalo de cantidades de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,0.

Múltiples realizaciones de la presente invención se pueden apli-car a piel, uñas o membranas mucosas enfermas por todo el cuerpo humano o de un animal. Diversas realizaciones de la presente invención pueden tratar la piel, uñas y membranas mucosas enfermas en cuestión de varios días. De hecho, la mejora de las infecciones bacterianas y fúngicas se ha notado en tan poco tiempo como después de aproximadamente una semana de aplica-dones. Aunque el color de la uña debido a la infección puede no desaparecer inmediatamente tras el tratamiento, el crecimiento de la uña y piel nuevas presenta una apariencia de uña saludable, transparente y fina. Se ha observado que el dolor asociado con las infecciones bacterianas o fúngicas se reduce, minimiza, o desaparece tras el tratamiento o poco después del tratamiento.

El tratamiento con el principio farmacéuticamente activo incluye un régimen de dosificación de una, dos o tres aplicaciones por día en la zona infectada durante un periodo de un día a tres semanas consecutivas. Sin embargo, puede ser apropiado un tratamiento más corto o más largo o aplicaciones más frecuentes por día según la gravedad de la infección. Otra realización de la presente invención proporciona el programa de mantenimiento par las aplicaciones periódicas tales como una aplicación cada una o dos semanas después del tratamiento inicial. Otra realización de la presente invención proporciona un método para prevenir infecciones de uñas, piel y membranas mu- cosas tales como infecciones fúngicas, bacterianas y por levaduras. La aplicación se debe aplicar directamente sobre la zona de piel infectada, o sobre la zona de la uña infectada o sobre el lecho de la uña por debajo de la propia uña. Después del tratamiento inicial de siete días, se ha observado que puede no ser necesario ningún tratamiento adicional. Debido a que las uñas de los pies crecen muy lentamente, lleva típicamente de 6 meses a un año para la uña recobrar completamente una apariencia saludable, transparente y fina; aunque se puede ver evidencia clara de mejora continua antes de este momento.

El tratamiento tópico de las composiciones de la presente invención se puede emplear en combinación con tratamiento sistémico oral o tópico. Por ejemplo, se pueden administrar oralmente durante un periodo de tiempo, un fármaco antifúngico, tal como, itraconazol, terbinafina, griseofulvina, miconazol, fluconazol, sus isómeros y derivados u otros fármacos antifúngi-eos. Este periodo de tiempo puede ser concurrente durante todo el régimen de tratamiento tópico, o concurrentemente durante una porción del régimen de tratamiento tópico, o antes o después del tratamiento tópico.

La invención incluye además un método para tratar uñas o piel humanas sanas aplicando tópicamente composiciones de la presente inven-ción. Las composiciones de la presente invención se pueden utilizar profilácticamente para prevenir infecciones. Típicamente el régimen de tratamiento profiláctico para infecciones fúngicas y/o bacterianas de las uñas y la piel utilizando la composición puede variar desde una o dos veces por día o semana a una o dos veces por mes, con el intervalo entre tratamientos más corto para la piel y más largo para las uñas.

Múltiples realizaciones de la presente invención son eficaces para acabar con, inhibir sustancialmente el crecimiento y prevenir o reducir la presencia de infecciones patógenas tales como hongos, levaduras y bacterias, que incluyen pero no se limitan a dermatofitos o levaduras, epidermophyton, microsporum, trichophyton rubrum, trichophyton mentagrophytes , candida albicans, andropófilos, zoófilos, geófilos y sus combinaciones. La presente invención también es útil para tratar enfermedades de uñas y piel tales como onicomicosis, uñas psoriásicas, psoriasis de la piel, versicolor, tina, tinea pedís plantar, tina crural, y pie de atleta.

Diversas realizaciones de la invención incluyen composiciones en formulaciones tales como lociones, cremas tópicas, espumas, pomadas, disoluciones, líquidos, líquidos pulverizables, emulsiones, lacas, geles, pelícu-las autónomas de capa única, películas de capas múltiples, películas bioad-hesivas, parches, vendajes con una pomada o gel unidos al mismo, esmalte de uñas y sus combinaciones. Una realización proporciona un esmalte de uñas con las composiciones de la presente invención. Otra realización de la presente invención proporciona una película autónoma que incluye un políme-ro soluble en agua, tal como el pullulan y similares, con un principio farmacéuticamente activo para su aplicación directa a la zona infectada. En esta realización, la película se coloca sobre el área infectada y se disgrega por la humedad proporcionada por la parte del cuerpo de la zona infectada o por una fuente externa de humedad.

Otra realización de la presente invención proporciona un kit o producto que incluye una composición de la presente invención en un envase. Los envases adecuados incluyen tubos rígidos, tubos flexibles exprimibles, pulverizadores no aerosoles, pulverizadores en aerosol, recipientes con bombas integradas, dispensadores con una brocha o gomaespuma integrada unidas a los mismos. Las brochas útiles incluyen brochas con cerdas duras para proporcionar un efecto de exfoliación sobre la piel o brochas blandas. Los tu-bos pueden ser tubos flexibles exprimibles o tubos rígidos con un aplicador apropiado. Los aplicadores apropiados incluyen un pulverizador, brocha, almohadilla de fieltro, almohadilla de gomaespuma, aplicador embadurnador, almohadilla de goma, almohadilla de esponja, aplicador de bola, aplicador de barra y aplicador de lápiz y sus combinaciones.

La terminología "farmacéuticamente o cosmecéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente memoria se refiere a materiales que no se sabe que sean nocivos para el ser humano. Estos materiales se pueden encontrar por ejemplo en el International Cosmetic Ingredient Dictionary 4a Edición, The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Inc., Washington, D.C., 1991 , FDA's Inactive Ingredient Guide, así como en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, A. R. Greenaro Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990, todos los cuales se incorporan en la presente memoria como referencia. Los vehículos cosmecéuticamente o farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a disoluciones, especialmente disoluciones hidroalcohólicas; suspensiones; emulsiones, especialmente emulsiones directas, más especialmente emulsiones directas no iónicas; geles, espumas, parches, aerosoles y similares. El tipo específico de vehículo utilizado variará con las propiedades físicas, estéticas y farmacológicas deseadas de la composición final.

Otros diversos ingredientes opcionales se pueden incluir en las composiciones de la presente invención, incluyendo pero no limitándose a emulgentes, estabilizadores, conservantes, emolientes, antisépticos, pigmen-tos, colorantes, humectantes, hidratantes, propelentes, y filtros solares, así como otras clases de materiales cuya presencia puede ser cosméticamente, o farmacéuticamente deseable. Más abajo se proporcionan ejemplos comunes de tales ingredientes a modo de ejemplo y no de limitación. Los ingredientes opcionales incluyen polietilenglicoles tales como estearato de Peg-100, mono-estearato de glicerilo, DEA cetil fosfato, dimeticona copoliol, estearato de TEA y similares; polioles tales como glicerina y propilenglicol, hidrocarburos tales como aceite mineral y vaselina, esteres de ácidos grasos tales como lactato de miristilo y triglicéridos caprílicos y cápricos, siliconas, y aceites naturales enteros o sus componentes, extractos de lípidos del trigo o ceramidas, metil parabeno, etil parabeno, metil dibromoglutonilnitrilo, butil parabeno, propil parabeno y fenoxietanol, y sus derivados y combinaciones.

EJEMPLO 1 Se prepararon disoluciones de dihidroxiacetona (DHA) al 5% y 10% en una emulsión de glicerina en agua al 10% en peso. Las disoluciones se probaron contra el crecimiento de hongos y bacterias como se muestra en la Tabla ! Tabla 1 Concentraciones Inhibitorias Mínimas (MIC, por sus siglas en inglés) para las disoluciones al 5% y 10% de DHA en Glicerina al 10% vs. Organismos Hongos y Bacterias Como se muestra en la Tabla 1 , las disoluciones de DHA fueron eficaces para reducir el crecimiento de organismos fungióos y bacterianos.

EJEMPLO 2 El paciente A es un varón que tenía una infección fúngica localizada en el área de la uña del dedo gordo del pie durante un periodo de 12 años. La infección fúngica había causado que la uña del paciente se volviera gruesa, desfigurada y de color amarillenta y que causara al paciente mucho dolor en la zona del pie especialmente cuando el paciente intentaba una actividad física tal como caminar o correr. El paciente A tenía la infección fúngica clínicamente diagnosticada durante siete años y había utilizado sin éxito los tratamientos actualmente disponibles que incluían Lamisil® oral, yodo y otras terapias varias.

Se administró al paciente la composición 1 , DHA al 5% como se muestra en la Tabla 2, aplicándola tópicamente a las uñas del pie del paciente A con la infección fúngica una vez al día durante tres semanas consecutivas. El dolor asociado con la infección desapareció completamente en los siete dí-as de tratamiento. El paciente A pudo realizar actividad física tal como correr sin experimentar ningún dolor en el área de la uña del dedo gordo del pie. La uña gruesa y desfigurada por la infección fúngica no desapareció, sin embargo, no se observó ninguna decoloración o engrosamiento en la uña nueva que creció después del tratamiento con DHA. La muestra de la uña, tras el cultivo, estaba libre de dermatofito. El paciente continúa un programa de tratamiento de mantenimiento de una aplicación cada dos semanas hasta que toda la uña crezca completamente.

Tabla 2 EJEMPLO 3 El paciente B es un varón que había perdido la uña del dedo gordo del pie debido a un accidente y el crecimiento de la nueva uña desarrolló una uña gruesa y desfigurada. La uña se separó del lecho de la uña. Se trató al paciente una vez al día con la composición 4 durante un mes. La com-posición 4 es una composición de 2,5% de gliceraldehído (GLA) que se ajusta a un pH de 6,0 con tampón de acetato sódico 0,05 Molar (M) y se valora con HCl y/o NaOH, según sea apropiado. Siguiendo el tratamiento, el dolor asociado con la dolencia desapareció y la muestra de la uña, tras el cultivo, era negativa para dermatofitos.

EJEMPLO 4 Se determinó la concentración inhibitoria mínima (MIC) de las composiciones 1 y 2 detalladas en la Tabla 2, contra treinta aislamientos de dermatofitos según la modificación del método NCCLS para probar la suscep-tibilidad de dermatofitos desarrollada en el Centro para la Micología Médica. La prueba de la MIC se llevó a cabo en RPMl 1640 como medio de cultivo, 35°C y 4 días como temperatura de incubación y tiempo, y 1 - 3 x 103 coni-dios/ml como tamaño del inoculo. El criterio de valoración de la MIC se definió como la concentración más baja que inhibía el 80% de crecimiento fúngico comparado con el control de crecimiento.

Se probaron diez aislamientos de los microorganismos siguientes: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophtyes y Epidermophyton floccosum Resultados La MIC5o (definida como la concentración mínima para inhibir el 50% de aislamientos probados) del compuesto 18638-8 contra todos los dermatofitos fue 1 ,56 mg/ml. La MIC90 (definida como la concentración mínima para inhibir el 90% de los aislamientos probados) del compuesto 18638-8 contra todos los dermatofitos fue 3,125 mg/ml.

La MIC50 (definida como la concentración mínima para inhibir el 50% de aislamientos probados) de la composición 1 contra todos los dermatofitos fue 0,906 mg/ml. La MIC90 (definida como la concentración fitos fue 0,906 mg/ml. La MIC90 (definida como la concentración mínima para inhibir el 90% de los aislamientos probados) de la composición2 contra todos los dermatofitos fue 1 ,813 mg/ml. La Tabla 3 resume los datos.

Tabla 3 Mientras que la invención se ha descrito en detalle y con referencia a sus ejemplos específicos, será evidente para el experto en la técnica que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones en la misma sin apartarse de su espíritu y alcance.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1.- Una composición tópica útil para el tratamiento de infecciones por levaduras, fúngicas o bacterianas de un paciente que necesita de tal tratamiento, que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un principio farmacéuticamente activo anti-levadura, anti- fúngico o antibacteriano seleccionado del grupo que consiste en ce- tonas, aldehidos y sus enantiómeros, derivados y combinaciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2.- La composición de la reivindicación 1 , en la que dicho principio farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en dihidroxiacetona, dihidroxiacetona fosfato, gliceraldehído, 3- fosfogliceraldehído y sus enantiómeros, derivados y combinaciones.

3.- La composición de la reivindicación 2, en la que dicho principio farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en dihidroxiacetona, dihidroxiacetona fosfato y sus enantiómeros, derivados y combinaciones.

4.- La composición de la reivindicación 2, en la que dicho principio far- macéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en gli- ceraldehído, 3-fosfogliceraldehído y sus enantiómeros, derivados y combinaciones.

5.- La composición de la reivindicación 2, en la que dicho principio farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de aproxi- madamente 0,005% a aproximadamente 50% en peso.

6.- La composición de la reivindicación 2, en la que dicho principio farmacéuticamente activo está presente de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 10% en peso.

7.- La composición de la reivindicación 2, en la que dicho principio far- macéuticamente activo está presente de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5% en peso.

8.- La composición de la reivindicación 2, que además comprende por lo menos uno de los principios farmacéuticamente activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en analgésicos, anestési- eos, antibióticos, agentes anti-psoriásicos, biocidas, productos botánicos, fungicidas, insecticidas, agentes queratolíticos, acondicionadores de uñas, agentes de crecimiento de uñas, nutrientes, filtros solares, vitaminas y sus combinaciones.

9.- La composición de la reivindicación 2, que además comprende por lo menos un principio farmacéuticamente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en, en el que dicho por lo menos un principio activo se selecciona del grupo que consiste en miconazol, econazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, bifoconazol, terco- nazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, sapercona- zol, clotrimazol, butenafina, ácido undecilénico, haloprogina, tolnaf- tato, nistatina, ciclopirox olamina, terbinafina, amorolfina, naftifina, elubiol, griseofulvina, corticosteroides, calcipotrieno, antralina, minoxidil, sulfato de minoxidil , retinoides, cisteina, acetil cisteina, metionina, glutatión, biotina, finasterida y ethocyn, aceite del árbol del té, mupirocina, sulfato de neomicina más bacitracina, polimixina B, l-ofloxacina, hidrocloruro de clortetraciclina, hidrocloruro de oxite- traciclina, hídrocloruro de tetraciclina, fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, hexilresorcinol, cloruro de metilbencetonio, fenol, compuestos de amonio cuaternario, triclocarbono, triclosano, vitaminas, aminoáci- dos, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, corticosteroides, peróxido de hidrógeno, hipercloruro de sodio deshidroxi ácidos, cetoácidos, urea, retinoides, glicoles, glicoléteres, dimetil sulfóxido, caprolactama, benzo- caína, pramoxina, lidocaína, diclonina, bupivacaína, prilocaína, ro- pivacaína, y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus combinaciones.

10.- La composición de la reivindicación 1, que además comprende por lo menos un segundo principio activo farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en terbinafina, fluconazol, micanozol, doconosol y sus derivados, enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones.

11.- La composición de la reivindicación 1, que además comprende flu- conazol o su sal farmacéuticamente aceptable.

12.- La composición de la reivindicación 1 , en la que dicha composición es una formulación seleccionada del grupo que consiste en lociones, cremas tópicas, espumas, pomadas, disoluciones, líquidos, líquidos pulverizables, emulsiones, lacas, geles, películas autóno- mas de capa única, películas de capas múltiples, películas bioad- hesivas, parches, vendajes con una pomada o gel unidos al mismo, esmalte de uñas y sus combinaciones.

13.- Un producto que comprende la composición de la reivindicación 1 , en el que dicho producto está en un envase seleccionado del grupo que consiste en un tubo rígido, tubo flexible exprimible, pulverizador no aerosol, pulverizador en aerosol, recipientes con bombas integradas, dispensadores con una brocha o gomaespuma integrada unidas a los mismos.

14.- Un método para el tratamiento de infecciones por levaduras, bacte- rianas o fúngicas que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un principio farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en cetonas, aldehidos y deriva- dos, enantiómeros y combinaciones de los mismos a un paciente que necesita de tal tratamiento.

15.- El método de la reivindicación 14, en el que dicho principio farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en dihi- droxiacetona, dihidroxiacetona fosfato, gliceraldehído, 3- fosfogliceraldehído y sus enantiómeros, derivados y combinaciones.

16.- El método de la reivindicación 15, en el que dicho principio farmacéuticamente activo se administra tópicamente a la piel, uña o membranas mucosas infectadas.

17.- El método de la reivindicación 15, en el que dicho principio farmacéuticamente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 15%.

18.- El método de la reivindicación 14, que además comprende adminis- trar concurrentemente por lo menos un principio farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en terbinafina, flucona- zol, micanozol, doconosol y uno de sus derivados, enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones.

19.- El método de la reivindicación 14, en el que dicha composición se administra vía una brocha, pulverizador, almohadilla de fieltro, almohadilla de gomaespuma, aplicador embadurnador, almohadilla de goma, almohadilla de esponja, aplicador de bola, aplicador de barra, aplicador de lápiz y sus combinaciones.

20.- Una composición que comprende por lo menos una primera cantidad farmacéuticamente eficaz de un principio farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en dihidroxiacetona, dihidroxiacetona fosfato, gliceraldehído, 3-fosfogliceraldehído y enantiómeros, derivados y combinaciones de los mismos y por lo menos un segundo principio farmacéuticamente activo en una cantidad farmacéuticamente eficaz seleccionado del grupo que consis- te en terbinafina, fluconazol, micanozol, doconosol y un derivado, enantiómero, sal farmacéuticamente aceptable y combinación de los mismos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.