JP6397695B2 - 抗ピロリ菌剤 - Google Patents
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、例えばピロリ菌に対して選択的に抗菌作用を示す抗ピロリ菌剤に関する。
ピロリ菌(ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori))は、グラム陰性の鞭毛を有する螺旋状桿菌で、発育には微好気大気を要求する。世界人口のおよそ半数は、ピロリ菌に感染しているとされている。開発途上国に限定した場合、その感染率は、80％以上にも達する。本菌は、ヒトの胃に感染し、慢性萎縮性胃炎及び消化性潰瘍を惹起する病原性細菌である。さらに、長期間に渡るピロリ菌保菌者では、胃癌及び胃MALTリンパ腫の発症リスクが顕著に高まることが知られている。また最近、ピロリ菌の感染が、慢性特発性血小板減少性紫斑病の発症と密接に関連していることが指摘されている。従って、これら疾患を予防及び治療する上で、ピロリ菌の除菌は重要である。
現在、ピロリ菌除菌治療では、アモキシシリン、クラリスロマイシン及びメトロニダゾール等の広域スペクトルの抗菌薬が使用されている。日本におけるピロリ菌の除菌治療では、一次除菌法としてアモキシシリン及びクラリスロマイシン及び二次除菌法としてアモキシシリン及びメトロニダゾールの使用が指針となっている。また、三次除菌法として、クラリスロマイシン或はメトロニダゾールに代わってキノロン系抗菌薬(シタフロキサシン等)の使用が検討されている。いずれの除菌法においても胃酸分泌を抑制するプロトン・ポンプ阻害薬が併用される。しかしながら、他の細菌感染症同様に、ピロリ菌除菌治療においても薬剤耐性の問題がある。事実、以下の表１に示すように、上記した広域スペクトルの抗菌薬に対して耐性化したピロリ菌が、世界各地でかなりの割合で分離されている。
特に、アフリカで分離されるピロリ菌のほとんどは、アモキシシリン及びメトロニダゾールに対して耐性化している。アフリカ諸国では、衛生環境整備の遅れから、ピロリ菌以外の他の細菌感染症も蔓延しており、それら細菌感染症の加療・治療においても、アモキシシリン及びメトロニダゾールが汎用されることが、ピロリ菌の薬剤耐性発現を助長させる要因の一つと考えられている。一方、日本においても、アモキシシリン及びクラリスロマイシンに対して耐性化したピロリ菌の割合が、年々増加傾向にある。従って、世界的に観てもピロリ菌感染者の除菌成功率は、年々低下の一途を辿っている。
加えて、広域スペクトルの抗菌薬は、ピロリ菌だけでなく、常在細菌に対しても抗菌効果を発揮してしまうことから、それら広域スペクトルの抗菌薬を服用するピロリ菌感染者では、常在細菌叢のバランスが崩れ、軟便、下痢及び口内炎等の副作用がしばしば誘発される。さらに、広域スペクトルの抗菌薬そのものの直接的な副作用として味覚障害も少なからず惹起される。副作用が重篤な場合、発疹、発熱、腹痛及び血便等の症状(偽膜性大腸炎)が現れ、ピロリ菌除菌治療を中止せざるを得ない患者も認められる。
これらの問題を解決するには、他の細菌種(特に常在細菌)の生存及び他の細菌種の薬剤耐性発現には全く影響せず、副作用を極限まで減弱させた、ピロリ菌除菌治療に特化した抗菌薬の開発が重要である。
そこで、本発明は、上述の実情に鑑み、ピロリ菌に対して選択的に抗菌作用を示す抗ピロリ菌剤を提供することを目的とする。
本発明者等は、ピロリ菌の主要な細胞膜構成脂質のミリストイル・ホスファチジルエタノールアミン(MPE)が、他の一般細菌及び哺乳類細胞の膜構成脂質中にはほとんど含まれないこと、及びそのMPEを介してピロリ菌が様々なステロイド化合物を細胞膜に積極的に取り込むことを明らかにした。このステロイド取り込み機能は、他の一般細菌属では全く認められない、ピロリ菌の特筆すべき生物学的特徴である。さらに、本発明者等は、種々あるステロイド化合物の中には、ピロリ菌にとって有用なステロイドと有害なステロイドとが存在することも明らかにした。有用なステロイドは、ピロリ菌の膜構成脂質として利用され、本菌の膜脂質バリアの強化に重要な役割を果たす。一方、有害なステロイドは、ピロリ菌細胞膜中のMPEに結合した後、膜傷害を誘導し、本菌を殺菌する。これらの研究結果から、本発明者等は、ピロリ菌のMPEに対して強い結合親和性を示し、本菌の膜を傷害するような化学物質は、ピロリ菌に対して選択的且つ効果的な抗菌薬になり得るという着想に至った。
そこで、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、ステロイド化合物を中心に、抗ピロリ菌活性を有する低分子化合物の探索を行ったところ、グランドマン・ケトンと称されるインデン化合物(グランドマン・ケトン型インデン化合物：以下GKI)に強い抗ピロリ菌活性があることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下を包含する。
（１）次式：
[式中、
R1〜R9は、それぞれ独立に同一又は異なり、水素原子、水酸基、カルボニル基、オキソ基、置換若しくは非置換のC1-12-アルキル基、置換若しくは非置換のC1-12-アルケニル基、置換若しくは非置換のC1-12-アルキニル基、置換若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置換のアラルキル基であり、ただし、R1〜R9の少なくとも1つがケトンであり、且つR1〜R9の少なくとも1つが置換若しくは非置換のC1-12-アルキル基であり、
X及びYは、一緒になって-CH2-CH2-又は-CH=CH-である]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗ピロリ菌剤。
（２）R1が置換若しくは非置換のC1-12-アルキル基であり、且つR6がケトンである、（１）記載の抗ピロリ菌剤。
（３）前記化合物が、次式：
で示される(1R,3aR,7aR)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-インデン-4(2H)-オンである、（１）又は（２）記載の抗ピロリ菌剤。
（１）次式：
R1〜R9は、それぞれ独立に同一又は異なり、水素原子、水酸基、カルボニル基、オキソ基、置換若しくは非置換のC1-12-アルキル基、置換若しくは非置換のC1-12-アルケニル基、置換若しくは非置換のC1-12-アルキニル基、置換若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置換のアラルキル基であり、ただし、R1〜R9の少なくとも1つがケトンであり、且つR1〜R9の少なくとも1つが置換若しくは非置換のC1-12-アルキル基であり、
X及びYは、一緒になって-CH2-CH2-又は-CH=CH-である]
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗ピロリ菌剤。
（２）R1が置換若しくは非置換のC1-12-アルキル基であり、且つR6がケトンである、（１）記載の抗ピロリ菌剤。
（３）前記化合物が、次式：
本発明に係る抗ピロリ菌剤によれば、常在細菌や一般的な細菌種に対して作用することなく、ピロリ菌を選択的に殺菌し、ピロリ菌感染症及び当該感染症に関連した疾患を予防又は治療することができる。
本発明に係る抗ピロリ菌剤は、次式に示す化合物(以下、「本発明に係る化合物」と称する)又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するものである。
R1〜R9は、それぞれ独立に同一又は異なり、水素原子、水酸基、カルボニル基、オキソ基、置換若しくは非置換のC1-12-アルキル基、置換若しくは非置換のC1-12-アルケニル基、置換若しくは非置換のC1-12-アルキニル基、置換若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置換のアラルキル基であり、ただし、R1〜R9の少なくとも1つがケトンであり、且つR1〜R9の少なくとも1つが置換若しくは非置換のC1-12-アルキル基であり、X及びYは、一緒になって-CH2-CH2-又は-CH=CH-である]。
本発明に係る抗ピロリ菌剤によれば、ヒトや動物中の常在細菌や一般的な細菌種に対して作用することなく、ピロリ菌(ヘリコバクター・ピロリ)を選択的に殺菌する。当該選択的殺菌作用により、ピロリ菌を含む細菌種の薬剤耐性菌の発現に影響しない。また、本発明に係る抗ピロリ菌剤によれば、副作用がほとんどないか又は全くなく、ヒトや動物においてピロリ菌感染症、さらに当該感染症に関連した疾患(例えば、慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃MALTリンパ腫、慢性特発性血小板減少性紫斑病等)を予防又は治療することができる。
本発明に係る化合物の上記化学式において、C1-12-アルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基や6-メチルヘプタン-2-イル基等が挙げられる。
本発明に係る化合物の上記化学式において、C1-12-アルケニル基としては、例えばビニル基、1-プロペニル基、アリル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基や5,6-ジメチル-ヘプト-4-エン-2-イル基等が挙げられる。
本発明に係る化合物の上記化学式において、C1-12-アルキニル基としては、例えばエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル(プロパルギル)基、3-ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
本発明に係る化合物の上記化学式において、アリール基は、例えば炭素数1〜12の芳香族基であり、例えばフェニル基、トリル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基；フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基等の芳香族複素環基が挙げられる。
本発明に係る化合物の上記化学式において、アラルキル基は、例えば総炭素数1〜12のアラルキル基であり、例えばベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
C1-12-アルキル基、C1-12-アルケニル基、C1-12-アルキニル基、アリール基、及びアラルキル基は、1以上の置換基で置換されていてもよい。置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロペニル基や水酸基等が挙げられる。
本発明に係る化合物の上記化学式においては、R1が置換若しくは非置換のC1-12-アルキル基であり、且つR6がケトンであることが好ましい。
特に好ましくは、本発明に係る化合物は、次式：
で示される(1R,3aR,7aR)-7a-メチル-1-((R)-6-メチルヘプタン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-インデン-4(2H)-オンである。当該化合物は、以下において、グランドマン・ケトン型インデン化合物(GKI)と称される。
GKIを含む本発明に係る化合物は、各種手法により合成することができる。例えば、下記の実施例において示すように、
1) ビタミンD2やD3等のビタミンD類縁体の塩化ルテニウム等金属触媒及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化的開裂；
2) ビタミンD2やD3等のビタミンD類縁体のオゾン分解；
3) ビタミンD2やD3等のビタミンD類縁体の過マンガン酸カリウム及び過ヨウ素酸ナトリウムによる調製；
によって、本発明に係る化合物を合成することができる。
1) ビタミンD2やD3等のビタミンD類縁体の塩化ルテニウム等金属触媒及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化的開裂；
2) ビタミンD2やD3等のビタミンD類縁体のオゾン分解；
3) ビタミンD2やD3等のビタミンD類縁体の過マンガン酸カリウム及び過ヨウ素酸ナトリウムによる調製；
によって、本発明に係る化合物を合成することができる。
4) また、下記の合成スキームに従い、本発明に係る化合物を合成することができる：
具体的には、ビタミンD3誘導体の合成法を応用して、GKIを含む本発明に係る化合物を合成できる。インデン化合物の6員環部位を二重結合に切り替え、そこを足がかりに水酸基が導入し、トシル化化合物を合成して固相上に担持する。続いて、インデン環上のケトンを足がかりにWittig反応によりA環の導入、最後に続いて銅試薬を用いてアルキル鎖を導入する。固相担体から化合物を切り出すことで、アルキル鎖の異なる各種ビタミンD3誘導体が合成可能となる(T. Doi et al., J. Am. Chem. Soc., 121, 6749-6750, 1999)。GKIはA環を導入せずに対応するインデン環と対応するアルキル鎖を結合させることで合成可能である。また、本法はインデン環化合物の固相担持のため、6員環部位を二重結合に切り替え、そこを足がかりに水酸基が導入される。水酸基以外にもカルボニル基、オキソ基やアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びアラルキル基等の各種側鎖も導入可能である(J. P. Sestelo et al., J. Org. Chem., 65, 8290-8296, 2000; M. Asaoka et al., Bulletin of the Chemical Society of Japan, 63, 407-411, 1990)。
5) さらに、下記の合成スキームに従い、本発明に係る化合物を合成することができる：
具体的には、当該合成法は、パラジウム触媒を用いたC-O不斉からC-C不斉への不斉転写反応を利用する立体選択的合成である(Takahashi et al., J. Am. Chem. Soc., 103, 5259, 1981: J. Am. Chem. Soc., 103, 5261, 1981: Tetrahedron Lett., 25, 5291, 1984)。対応するアルキル鎖の部位の長さを変調して設計することで本発明に係る化合物の合成が可能である。
本発明に係る化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸(例えば、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸)等の有機酸との塩が挙げられる。また、フェノール性水酸基又はカルボキシル基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。
以下、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量及び製剤化について説明する。
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、そのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物及びヒトに投与することができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択され、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
この種の製剤には、適宜、賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート80が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコールが挙げられる。
流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムが挙げられる。
また、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。
非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤等を加えてもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、感染や疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の重量として、例えば1日500〜5000mg、好ましくは500〜1000mgの服用又は投与が適当である。また、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独投与または、相加効果或は相乗効果を期待する目的で、既存の抗菌物質或は抗生物質との併用投与が可能である。
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の抗ピロリ菌活性は、例えば本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の存在下でピロリ菌を培養し、有効殺菌濃度(EBC)等を指標として評価することができる。
また、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩のピロリ菌に対する選択的殺菌作用は、同様に本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の存在下でピロリ菌と常在細菌や一般的な細菌種とをそれぞれ培養し、有効殺菌濃度(EBC)を比較し、ピロリ菌に対する有効殺菌濃度が、常在細菌や一般的な細菌種に対する有効殺菌濃度より有意に低いか、又はピロリ菌が有意に殺菌される一方で、常在細菌や一般的な細菌種が本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の非存在下と同様に生存又は増殖するか否かによって評価することができる。
さらに、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の副作用は、例えば本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の存在下でヒト又は動物由来の細胞を培養し、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の非存在下と同様に生存又は増殖するか否かによって評価することができる。
また、本発明は、本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩をヒトや動物等の被験体(患者)に投与することを含む、ピロリ菌感染症又は当該感染症に関連した疾患の予防又は治療方法に関する。本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩の剤形、投与様式、投与量等は、上述の本発明に係る抗ピロリ菌剤に準じて決定することができる。
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕グランドマン・ケトン型インデン化合物(GKI)の選択的抗ピロリ菌活性
1. 材料及び方法
1-1. グランドマン・ケトン型インデン化合物(GKI)の合成
ビタミンD3の酸化的開裂によりグランドマン・ケトン型インデン化合物(GKI)を合成した。具体的には、酢酸エチル、アセトン及び水(3：3：1)の混液中に塩化ルテニウム(RuCl3)及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を加え、室温常圧下で反応を行った。その後、反応液を0℃まで冷した後に、ビタミンD3を加えて撹拌し、徐々に温度を室温まで上昇させた。
1. 材料及び方法
1-1. グランドマン・ケトン型インデン化合物(GKI)の合成
ビタミンD3の酸化的開裂によりグランドマン・ケトン型インデン化合物(GKI)を合成した。具体的には、酢酸エチル、アセトン及び水(3：3：1)の混液中に塩化ルテニウム(RuCl3)及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を加え、室温常圧下で反応を行った。その後、反応液を0℃まで冷した後に、ビタミンD3を加えて撹拌し、徐々に温度を室温まで上昇させた。
ビタミンD3の完全分解を確認した後、20％の酢酸エチルを含むヘキサンを使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法を用いてGKIの単離精製を行った。GKIを単離精製した後、ガスクロマトグラフ質量分析計JMS-Q1000GC MkII(JEOL)及びNMR測定装置ECA-500(JEOL)を用いて各種スペクトルを測定し、GKIとその構造を決定した。
1-2. 細菌種及び培養
ピロリ菌として、ピロリ菌5株(NCTC 11638株、ATCC 43504株、26695株、臨床分離株A-13及びA-19)を使用した。
ピロリ菌として、ピロリ菌5株(NCTC 11638株、ATCC 43504株、26695株、臨床分離株A-13及びA-19)を使用した。
その他の代表的な細菌種として、大腸菌(Escherichia coli)、サルモネラ(Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)、プロテウス(Proteus mirabilis)、セラチア(Seratia marcescens)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)及び黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)を用いた。
ピロリ菌を含む上記8菌種の培養を、30μM濃度の遊離型コレステロール(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)を添加したPPLO(Difco Laboratories)液体培地を用いて、37℃の微好気大気に設定したConcept 400(Ruskinm Technology)内で行った。
1-3. ヒト細胞株及び培養
ヒト細胞株として、ヒト胃癌細胞株MKN45(GeneticLab Co., Ltd.)及びヒト乳癌細胞株T47D(DS Pharma Biomedical Co., Ltd.)を使用した。培養を、非動化したウシ胎児血清(FCS)、HEPES(10 mM)、L-グルタミン(2 mM)、ペニシリン(100 U/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及びNaHCO3(0.2％)を含むRPMI 1640(Sigma-Aldrich Inc.)液体培地を用いて、5％ CO2インキュベータ内で行った。
ヒト細胞株として、ヒト胃癌細胞株MKN45(GeneticLab Co., Ltd.)及びヒト乳癌細胞株T47D(DS Pharma Biomedical Co., Ltd.)を使用した。培養を、非動化したウシ胎児血清(FCS)、HEPES(10 mM)、L-グルタミン(2 mM)、ペニシリン(100 U/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及びNaHCO3(0.2％)を含むRPMI 1640(Sigma-Aldrich Inc.)液体培地を用いて、5％ CO2インキュベータ内で行った。
1-4. 菌数(CFU)測定
PPLO液体培地を用いて10倍段階希釈した菌液(100μl)を、非動化した5％のウマ血清を添加したブレイン・ハート・インフュージョン(Difco Laboratories)寒天平板培地上に塗布し、1日又は1週間培養した。培養後、適切な菌液希釈液が塗布された寒天培地上のコロニー数(菌数)を数え、その希釈倍数を基に、原液1 ml中の菌数を、コロニー・フォーミング・ユニット(CFU)として算出した。
PPLO液体培地を用いて10倍段階希釈した菌液(100μl)を、非動化した5％のウマ血清を添加したブレイン・ハート・インフュージョン(Difco Laboratories)寒天平板培地上に塗布し、1日又は1週間培養した。培養後、適切な菌液希釈液が塗布された寒天培地上のコロニー数(菌数)を数え、その希釈倍数を基に、原液1 ml中の菌数を、コロニー・フォーミング・ユニット(CFU)として算出した。
1-5. 菌の染色
菌液(10μl)をスライドグラスに塗布し自然乾燥させた後、菌細胞をスライドグラス上に火炎固定した。クーマシー・ブリリアント・ブルー(CBB)溶液(0.05％ CBB、9％ 酢酸、45.5％ メタノール)をスライドグラス上に満遍なく滴下し、菌細胞を10分間染色した。染色後のスライドグラスを水道水で洗浄し、自然乾燥させた。
菌液(10μl)をスライドグラスに塗布し自然乾燥させた後、菌細胞をスライドグラス上に火炎固定した。クーマシー・ブリリアント・ブルー(CBB)溶液(0.05％ CBB、9％ 酢酸、45.5％ メタノール)をスライドグラス上に満遍なく滴下し、菌細胞を10分間染色した。染色後のスライドグラスを水道水で洗浄し、自然乾燥させた。
1-6. 遊離型コレステロール(FC)の定量
酢酸溶液(600μl)に可溶化した脂質試料を、400μl量の塩化第二鉄・硫酸試薬[0.2％の塩化第二鉄・6水和物を含むリン酸-硫酸(2：25)溶液]に添加し、激しく撹拌した後、室温で15分間放置した。冷却の後、その溶液の吸光度を、波長550 nmで測定した。脂質試料中のFC量を、FC標準曲線から算出した。
酢酸溶液(600μl)に可溶化した脂質試料を、400μl量の塩化第二鉄・硫酸試薬[0.2％の塩化第二鉄・6水和物を含むリン酸-硫酸(2：25)溶液]に添加し、激しく撹拌した後、室温で15分間放置した。冷却の後、その溶液の吸光度を、波長550 nmで測定した。脂質試料中のFC量を、FC標準曲線から算出した。
1-7. クマシー・ブリリアント・ブルー(CBB)包含ホスファチジルエタノールアミン(PE)ベシクルの調製
15mg量のジミリストイル・ホスファチジルエタノールアミン(DMPE：Sigma-Aldrich Inc.)又はジパルミトイル・ホスファチジルエタノールアミン(DPPE：Sigma-Aldrich Inc.)を、150mM濃度のショ糖を含む4mlの50mMトリス緩衝液(pH 7.5)に添加し、6時間から8時間、冷却したバケットタイプの超音波発生装置の中で超音波処理した。顕微鏡下でベシクル形成を確認した後、PEベシクルを、50mMトリス緩衝液(pH 7.5)で3回洗浄した。洗浄後、0.1％のCBBを含む同緩衝液にPEベシクルを分散させ、さらに1時間超音波処理した後、PEベシクル浮遊液を、4℃で一夜振盪放置した。
15mg量のジミリストイル・ホスファチジルエタノールアミン(DMPE：Sigma-Aldrich Inc.)又はジパルミトイル・ホスファチジルエタノールアミン(DPPE：Sigma-Aldrich Inc.)を、150mM濃度のショ糖を含む4mlの50mMトリス緩衝液(pH 7.5)に添加し、6時間から8時間、冷却したバケットタイプの超音波発生装置の中で超音波処理した。顕微鏡下でベシクル形成を確認した後、PEベシクルを、50mMトリス緩衝液(pH 7.5)で3回洗浄した。洗浄後、0.1％のCBBを含む同緩衝液にPEベシクルを分散させ、さらに1時間超音波処理した後、PEベシクル浮遊液を、4℃で一夜振盪放置した。
CBB包含PEベシクルの50mMトリス緩衝液(pH 7.5)での3回の洗浄の後、100μl量のベシクル濁度を、波長660nmで2の値に調製し、使用時まで-20℃で保存した。
1-8. 種々の細菌に対するGKIの有効殺菌濃度の測定
およそ107 CFU/mlに調製した菌液を、種々の濃度のGKI存在下で24時間振盪放置し、24時間後にCFUが検出限界以下になる濃度(有効殺菌濃度：EBC)を決定した。
およそ107 CFU/mlに調製した菌液を、種々の濃度のGKI存在下で24時間振盪放置し、24時間後にCFUが検出限界以下になる濃度(有効殺菌濃度：EBC)を決定した。
1-9. GKIのピロリ菌に対する殺菌能の検討
およそ107 CFU/mlに調製したピロリ菌液を、2μg/ml濃度のGKI、硫酸カナマイシン(EMD Biosciences Inc.)又はアモキシシリン(Sigma-Aldrich Inc.)存在下で、種々の時間まで振盪放置し、CFUを測定した。
およそ107 CFU/mlに調製したピロリ菌液を、2μg/ml濃度のGKI、硫酸カナマイシン(EMD Biosciences Inc.)又はアモキシシリン(Sigma-Aldrich Inc.)存在下で、種々の時間まで振盪放置し、CFUを測定した。
1-10. GKIのPEベシクルに対する結合親和性試験
上記第1-7節で調製したCBB包含PEベシクル浮遊液(50μl)を、15μg量のGKIを含む1.45mlの50mMトリス緩衝液(pH 7.5)に添加し、37℃で2時間振盪放置した。PEベシクルを遠心分離により除去した後、PEベシクルから上清中に溶出したCBBの吸光度を波長590nmで測定した。
上記第1-7節で調製したCBB包含PEベシクル浮遊液(50μl)を、15μg量のGKIを含む1.45mlの50mMトリス緩衝液(pH 7.5)に添加し、37℃で2時間振盪放置した。PEベシクルを遠心分離により除去した後、PEベシクルから上清中に溶出したCBBの吸光度を波長590nmで測定した。
1-11. GKIの抗菌機序の解析
30μM濃度の2,6-ジ-O-メチル-β-シクロデキストリン(Sigma-Aldrich Inc.)を含む5mlのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)に浮遊させたピロリ菌(109 CFU)を、AnaeroPack(Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.)を用いて嫌気大気に設定したボックスの中で、10μg/ml濃度のGKIと共に、37℃で48時間振盪放置した。放置後、菌細胞をCBBで染色し、顕微鏡下で観察した。
30μM濃度の2,6-ジ-O-メチル-β-シクロデキストリン(Sigma-Aldrich Inc.)を含む5mlのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)に浮遊させたピロリ菌(109 CFU)を、AnaeroPack(Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.)を用いて嫌気大気に設定したボックスの中で、10μg/ml濃度のGKIと共に、37℃で48時間振盪放置した。放置後、菌細胞をCBBで染色し、顕微鏡下で観察した。
次いで、ピロリ菌をGDXS 25シリンジ・フィルター(Whatman)で除去し、得られた上清(4ml)に、クロロホルム-メタノール(2：1)溶液(20ml)を添加し、激しく混和した後、その混合液を、再び水層とクロロホルム層とに分離した。クロロホルム層を回収した後、窒素気流下で溶媒を揮発させ、ピロリ菌由来の脂質試料を得た。その脂質試料中のFC量を上記第1-6節に記載の方法に従って測定した。
1-12. GKIのヒト細胞に対する毒性試験
2.5％ FCS-RPMI 1640液体培地で、2×105/mlに調製したMKN45細胞又はT47D細胞の浮遊液(100μl)を、種々の濃度のGKIを含む同培養液(100μl)に添加し、72時間培養した。培養終了4時間前に、PBSを用いて5 mg/ml濃度に調製したMTT(Sigma-Aldrich Inc.)試薬の20μl量を、細胞培養液に添加した。培養上清を除去した後、生細胞によって産生されたフォルマザン・ブルー結晶を、5％の蟻酸を含むイソプロパノール溶液(200μl)で可溶化し、その150μl量の吸光度を、波長540nmで測定した。
2.5％ FCS-RPMI 1640液体培地で、2×105/mlに調製したMKN45細胞又はT47D細胞の浮遊液(100μl)を、種々の濃度のGKIを含む同培養液(100μl)に添加し、72時間培養した。培養終了4時間前に、PBSを用いて5 mg/ml濃度に調製したMTT(Sigma-Aldrich Inc.)試薬の20μl量を、細胞培養液に添加した。培養上清を除去した後、生細胞によって産生されたフォルマザン・ブルー結晶を、5％の蟻酸を含むイソプロパノール溶液(200μl)で可溶化し、その150μl量の吸光度を、波長540nmで測定した。
2. 結果
2-1. GKIの種々の細菌に対する有効殺菌濃度
ピロリ菌5株に対するGKIの有効殺菌濃度(EBC)は1.5〜2.5μg/mlであることが確認された。一方、ピロリ菌以外の他の7菌種(大腸菌、サルモネラ、肺炎桿菌、セラチア、プロテウス、緑膿菌及び黄色ブドウ球菌)に対して、GKIは全く抗菌作用を示さず、50μg/ml濃度のGKI存在下でさえ、これらの細菌種は、GKI非存在下で培養したのと同様に、増殖した(図１)。このことから、GKIはピロリ菌に対して選択的且つ効果的に作用する抗菌物質であることが示された。
2-1. GKIの種々の細菌に対する有効殺菌濃度
ピロリ菌5株に対するGKIの有効殺菌濃度(EBC)は1.5〜2.5μg/mlであることが確認された。一方、ピロリ菌以外の他の7菌種(大腸菌、サルモネラ、肺炎桿菌、セラチア、プロテウス、緑膿菌及び黄色ブドウ球菌)に対して、GKIは全く抗菌作用を示さず、50μg/ml濃度のGKI存在下でさえ、これらの細菌種は、GKI非存在下で培養したのと同様に、増殖した(図１)。このことから、GKIはピロリ菌に対して選択的且つ効果的に作用する抗菌物質であることが示された。
2-2. GKIのピロリ菌に対する殺菌能
GKIのピロリ菌に対する殺菌能を他の抗生物質と比較した結果、GKIは殺菌的に作用する広域スペクトルの抗生物質よりも、著しく急速にピロリ菌を殺菌することが判明した(図１)。
GKIのピロリ菌に対する殺菌能を他の抗生物質と比較した結果、GKIは殺菌的に作用する広域スペクトルの抗生物質よりも、著しく急速にピロリ菌を殺菌することが判明した(図１)。
2-3. GKIのPEベシクルに対する結合親和性
GKIは、ピロリ菌の最も主要なPE分子種の一つのDMPEで調製したPEベシクルからのCBB溶出を強く誘導した。一方、比較対照として用いたDPPEベシクルからのCBB溶出は、ほとんど誘導しなかった(図２)。これらの結果は、GKIがピロリ菌PE(DMPE)と強く相互作用し、そのベシクル構造を崩壊させるということを示す。
GKIは、ピロリ菌の最も主要なPE分子種の一つのDMPEで調製したPEベシクルからのCBB溶出を強く誘導した。一方、比較対照として用いたDPPEベシクルからのCBB溶出は、ほとんど誘導しなかった(図２)。これらの結果は、GKIがピロリ菌PE(DMPE)と強く相互作用し、そのベシクル構造を崩壊させるということを示す。
2-4. GKIのピロリ菌に対する抗菌機序
ピロリ菌は、嫌気大気に暴露されると、螺旋状の桿菌から球状の菌体に形態学的に変化することが知られている。図３に示すように、GKI非存在下の嫌気大気下で放置したピロリ菌は、桿菌状の菌体から球状の菌体へと変化した。一方、GKI存在下で放置したピロリ菌液中には、球状化した菌体は、ほとんど認められず、細胞残渣のようなものが観察された。この結果は、ピロリ菌がGKIの作用によって溶菌したことを示唆する。
ピロリ菌は、嫌気大気に暴露されると、螺旋状の桿菌から球状の菌体に形態学的に変化することが知られている。図３に示すように、GKI非存在下の嫌気大気下で放置したピロリ菌は、桿菌状の菌体から球状の菌体へと変化した。一方、GKI存在下で放置したピロリ菌液中には、球状化した菌体は、ほとんど認められず、細胞残渣のようなものが観察された。この結果は、ピロリ菌がGKIの作用によって溶菌したことを示唆する。
そこで、ピロリ菌細胞膜から流出した遊離型コレステロール(FC)量が、細胞上清中で検出された。その結果、GKIは、ピロリ菌細胞膜からのFCの流出を強く誘導することが示された。図３の結果及びこれらの結果から、GKIは、ピロリ菌細胞膜のDMPEに結合した後、膜構造の不安定化を誘導し、ついにはピロリ菌を溶菌させることが確認された。
2-5. GKIのヒト細胞に対する毒性
1μMから10μMの濃度域のGKI存在下で培養したMKN45細胞及びT47D細胞において、明らかな増殖指数(proliferation index)の低下は認められず、増殖指数は、GKI非存在下で培養した細胞の増殖指数をほぼ維持し推移した(図４)。これらの結果から、GKIのヒト細胞に対する毒性は極めて弱いことが示された。
1μMから10μMの濃度域のGKI存在下で培養したMKN45細胞及びT47D細胞において、明らかな増殖指数(proliferation index)の低下は認められず、増殖指数は、GKI非存在下で培養した細胞の増殖指数をほぼ維持し推移した(図４)。これらの結果から、GKIのヒト細胞に対する毒性は極めて弱いことが示された。
3. 結論
GKIの薬理学的特徴として、以下のことが明らかとなった：
(1)ピロリ菌に対して強い殺菌作用を示す；
(2)ピロリ菌に対する殺菌作用は、広域スペクトルの抗生物質の殺菌作用よりも極めて即効性である；
(3)他の一般的な細菌種の生存には全く影響しないと同時に、他の一般的な細菌種の薬剤耐性発現にも影響しない；
(4)ヒト細胞に対する毒性が極めて弱い(これは、人体に対する副作用が極めて弱いことを示唆する)。
GKIの薬理学的特徴として、以下のことが明らかとなった：
(1)ピロリ菌に対して強い殺菌作用を示す；
(2)ピロリ菌に対する殺菌作用は、広域スペクトルの抗生物質の殺菌作用よりも極めて即効性である；
(3)他の一般的な細菌種の生存には全く影響しないと同時に、他の一般的な細菌種の薬剤耐性発現にも影響しない；
(4)ヒト細胞に対する毒性が極めて弱い(これは、人体に対する副作用が極めて弱いことを示唆する)。
これらの根拠から、グランドマン・ケトン型のインデン化合物に優れた抗ピロリ菌作用があるという知見は、このインデン骨格を基本構造とした抗ピロリ菌薬の今後の創薬研究にとって重要であると考える。
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| WO2006003492A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Warner-Lambert Company Llc | Compositions and methods for treating pathological infections |
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| JP2009532458A (ja) * | 2006-04-06 | 2009-09-10 | ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション | ２−メチレン−１α−ヒドロキシ−１９，２１−ジノルビタミンＤ３類縁体およびその使用 |
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