KR102655541B1 - 미생물 감염의 치료를 위한 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

미생물 감염의 치료를 위한 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

화합물, 이의 유도체, 상기 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물 및 유도체, 그리고 미생물 감염 및/또는 관련된 질환 또는 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 이의 용도가 제공된다. 본 화합물 및/또는 이의 유도체는 화학식 I로 표현될 수 있다. 본 용도는 미생물 감염 및/또는 관련된 질환 또는 상태를 예방 및/또는 치료하기 위한 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 미생물 감염은 세균 감염이다. 더욱 상세하게는, 상기 세균 감염은 스타필로코쿠스 감염이다.

Description

미생물 감염의 치료를 위한 화합물 및 이의 용도
관련 출원의 교차-참고
본 출원은 2017년 7월 21일자로 출원된 미국 가특허원 일련 번호 제62/535,540호 및 2018년 7월 22일자로 출원된 미국 비-가특허원 일련 번호 제16/041,836호로부터의 우선권을 청구하며, 이의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 화합물 및 이의 유도체, 이러한 화합물 및/또는 유도체를 포함하는 조성물, 및 미생물 감염 및/또는 관련 질환 또는 상태를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물, 유도체, 이를 포함하는 조성물, 및 용도는 세균 감염에 대한 것이다.
스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)는 지역사회 및 병원에서 주요 사람 병원체이며, 무해한 감염으로부터 생명을 위협하는 상태의 범위에 이르는 광범위한 감염을 유발한다[18]. 병원 및 지역사회에서 메티실린-내성 에스. 아우레우스(S. aureus)(MRSA)의 광범위한 전염으로, 에스. 아우레우스 관련된 감염을 치료하는 것은 점차적으로 더 어려워지고 있다[19]. 스타필록산틴(staphyloxanthin)이 세균 침입을 촉진하는 중요한 인자임이 입증되었다[1]. 오페론에 위치하는, 5개의 유전자인, crtOPQMN은 색소(pigment)의 생합성에 관여한다. 이러한 오페론의 전사는 crtO 상부의 σB-의존성 프로모터에 의해 구동되어 crtN 하부의 터미네이터(terminator)로 끝난다[2]. 에스. 아우레우스에게 금색을 부여하는 색소는 또한 이것이 반응성 산소종(ROS) 및 호중구로부터의 공격에 내성이 생기도록 한다[3]. 착색된 세균(pigmented bacteria)은 숙주의 면역 방어에 대한 내성을 증가시켰다[4].
감염의 마우스 피하 모델에서, 에스. 아우레우스의 야생형 균주로 감염된 동물은 비-착색된 세균으로 감염된 동물보다 더 높은 세균 로드(load) 및 더 큰 가시적 병변을 가졌다[4]. 카로테노이드 합성에 결함이 있는 세균 균주의 감소된 병독성(virulence)은 마우스 전신계 에스. 아우레우스 감염 모델에서 또한 밝혀졌다[3]. 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 데이타는 색소 합성을 차단하는 것이 병원성을 감소시킬 수 있음을 시사한다.
데하이드로스쿠알렌 신타제(CrtM)는 생합성 경로의 제1 단계를 촉매하며, 병독성 인자 중화를 기반으로 하는 항-감염 치료요법에 대한 표적인 것으로 밝혀졌다. 디페닐아민은 고 마이크로몰 수준에서 4,4-디아포피토엔 데사투라제(diapophytoene desaturase)(CrtN)의 억제제임이 밝혀졌다[5]. FDA 승인된 항진균 화합물로서, CrtN의 다른 잠재적인 억제제인, 나프티핀은 상이한 마우스 감염 모델에서 세균 로드를 감소시키는 것으로 밝혀졌다[6]. 그러나 스타필로코쿠스 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 신규 화합물, 치료 방법, 및 조성물을 제조하는데 있어서 화합물의 용도에 대한 필요성이 남아있다.
미생물 감염 및/또는 관련된 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물 및 이의 용도가 본원에 제공된다. 제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I로 나타낼 수 있는 화합물 및/또는 이의 유도체를 제공한다:
[화학식 I]
여기서,
R1, R2, 및 R3은 독립적으로 또는 함께 그룹: H; F; Cl; Br; I; OH; CN; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸과 같은 (C1-4)알킬; 에테닐, 프로페닐, 부테닐과 같은, (C2-4)알케닐(여기서, 이중 결합은 알케닐 탄소 쇄 내의 임의의 위치에 위치할 수 있다), 및 이의 임의의 알케닐 구조 이성체 포함; 알키닐; 아르알킬; 알카릴; 할로겐화 알킬; 헤테로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 사이클로알킬; 사이클로알케닐; 사이클로알키닐; 하이드록시알킬; 아미노알킬; 아미노; 알킬아미노; 아릴아미노; 디알킬아미노; 알킬아릴아미노; 디아릴아미노; 아실아미노; 하이드록실; 티올; 티오알킬; 알콕시; 알킬티오; 알콕시알킬; 아릴옥시; 아릴알콕시; 아실옥시; 니트로; 카바모일; 트리플루오로메틸; 펜옥시; 벤질옥시; 포스폰산; 포스페이트 에스테르; 설폰산(-SO3H); 설포네이트 에스테르; 설폰아미드; 알카릴; 아릴알킬; 카바메이트; 아미노; 알킬아미노; 아릴아미노; 디알킬아미노; 알킬아릴아미노; 디아릴아미노; 알킬티오; 헤테로알킬; 알킬트리페닐포스포늄; 헤테로사이클릴; 케톤(=0); 에테르(-OR4); 및 에스테르(-COOR5 및 -OC(=0)R5)으로부터 선택될 수 있고;
여기서 R1 및 R2는 함께 결합하여 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 또는 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 또는 함께 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸과 같은, (C1-4)알킬; 에테닐, 프로페닐, 부테닐과 같은 (C2-4)알케닐(여기서, 이중 결합은 알케닐 탄소 쇄 내의 임의의 위치에 위치할 수 있다), 및 임의의 알케닐 구조 이성체를 포함; 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 이의 유도체는 세균에 대한 항-병독성제일 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 이의 유도체는 세균의 병독성을 감소시키는데 효과적이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 이의 유도체가 이들의 병독성을 감소시키는데 효과적인 세균은 스타필로코쿠스 종(Staphylococci sp.)을 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 이의 유도체가 이들의 병독성을 감소시키는데 효과적인 세균은 스타필로코쿠스 아우레우스(에스. 아우레우스)를 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 이의 유도체가 이들의 병독성을 감소시키는데 효과적인 세균은 메티실린-내성 에스. 아우레우스(MRSA)를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기의, 화합물 및/또는 이의 유도체에 의해 세균의 병독성을 감소시키는 것은 상기 세균에서 스타필로콕산틴의 생합성을 억제시키고/시키거나 세균 숙주의 면역 방어에 대해 내성인 색소의 생산을 억제하거나 감소시킴을 포함한다.
제1 양태에서 유효량의 화합물 및/또는 이의 유도체를 포함하는 미생물 감염 및/또는 관련된 질환 또는 상태를 예방하고/하거나 치료하기 위한 조성물이 또한 본원에 제공된다.
일 구현예에서, 상기 미생물 감염은 세균 감염이다.
다른 구현예에서, 상기 미생물 감염은 스타필로코쿠스 감염을 포함한다.
다른 구현예에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 염, 에스테르, 부형제, 비히클(vehicle), 전구약물(prodrug), 용매, 및 희석제, 또는 이의 임의의 조합을 추가로 포함한다.
제2 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체내에서 미생물 감염 및/또는 관련된 질환 또는 상태를 예방하고/하거나 치료하기 위한 조성물의 제조시 본 발명의 화합물 및/또는 이의 유도체를 사용함을 포함하는, 미생물 감염 및/또는 관련된 질환 또는 상태를 예방하고/하거나 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및/또는 이의 유도체의 용도를 제공하며, 여기서 상기 조성물은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함한다:
[화학식 I]
여기서,
R1, R2, 및 R3은 독립적으로 또는 함께 그룹: H; F; Cl; Br; I; OH; CN; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸과 같은, (C1-4)알킬; 에테닐, 프로페닐, 부테닐과 같은, (C2-4)알케닐(여기서, 이중 결합은 알케닐 탄소 쇄 내의 임의의 위치에 위치할 수 있다), 및 이의 임의의 알케닐 구조 이성체를 포함; 알키닐; 아르알킬; 알카릴; 할로겐화 알킬; 헤테로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 사이클로알킬; 사이클로알케닐; 사이클로알키닐; 하이드록시알킬; 아미노알킬; 아미노; 알킬아미노; 아릴아미노; 디알킬아미노; 알킬아릴아미노; 디아릴아미노; 아실아미노; 하이드록실; 티올; 티오알킬; 알콕시; 알킬티오; 알콕시알킬; 아릴옥시; 아릴알콕시; 아실옥시; 니트로; 카바모일; 트리플루오로메틸; 펜옥시; 벤질옥시; 포스폰산; 포스페이트 에스테르; 설폰산(-SO3H); 설포네이트 에스테르; 설폰아미드; 알카릴; 아릴알킬; 카바메이트; 아미노; 알킬아미노; 아릴아미노; 디알킬아미노; 알킬아릴아미노; 디아릴아미노; 알킬티오; 헤테로알킬; 알킬트리페닐포스포늄; 헤테로사이클릴; 케톤(=0); 에테르(-OR4); 및 에스테르(-COOR5 및 -OC(=0)R5)으로부터 선택될 수 있고;
여기서 R1 및 R2는 함께 결합하여 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 또는 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 또는 함께 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸과 같은, (C1-4)알킬; 에테닐, 프로페닐, 부테닐과 같은, (C2-4)알케닐(여기서, 이중 결합은 알케닐 탄소 쇄 내의 임의의 위치에 위치할 수 있다), 및 임의의 알케닐 구조 이성체를 포함; 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 임의로 R1 및 R2는 독립적으로 또는 함께 및 로부터 선택되고; R3은 H 또는 메틸이다.
일 구현예에서, 미생물 감염은 세균 감염이다.
다른 구현예에서, 미생물 감염은 스타필로코쿠스 감염을 포함한다.
다른 구현예에서, 미생물 감염 및/또는 관련된 질환 또는 상태는 스타필로코쿠스 종에 의해 유발된다.
여전히 다른 구현예에서, 스타필로코쿠스 종은 스타필로코쿠스 아우레우스(에스. 아우레우스)를 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 에스. 아우레우스는 메티실린-내성 에스. 아우레우스(MRSA)를 포함한다.
다른 구현예에서, 미생물 감염 및/또는 관련된 질환 또는 상태는 피부 및 연조직, 골 및 관절, 외과적 창상, 내재하는 장치(indwelling device), 폐 및 심장 판막의 감염을 포함한다.
특정의 구현예에서, 본 발명의 용도는 상기 조성물이 투여되는 상기 대상체내에서 미생물 감염 및/또는 관련된 질환 또는 상태를 유발하는 세균의 병독성을 감소시킴을 추가로 포함한다.
일부 다른 구현예에서, 본 발명의 용도는 상기 세균내에서 스타필록산틴의 생합성을 억제하고/하거나 상기 조성물이 투여되는 상기 대상체내에서 세균의 숙주 면역 방어에 대해 내성인 색소의 생산을 억제하거나 감소시킴을 추가로 포함한다.
하나의 다른 구현예에서, 상기 대상체 또는 세균 숙주는 포유동물이다.
다른 구현예에서, 상기 대상체 또는 세균 숙주는 사람이다.
다음의 상세한 설명에서, 첨부된 도면, 본 발명의 묘사하는 예시적이고, 비-제한적이며 완전하지 않은 구현예에 대해 참고가 이루어진다. 따라서, 본 발명의 상기 인용된 특징이 상세히 이해될 수 있는 방식으로, 상기 간단히 요약한, 본 발명의 보다 특수한 설명은 구현예를 참고로 할 수 있으며, 이들 중 일부는 첨부된 도면에 나타나 있다. 그러나, 도면은 본 발명의 대표적인 구현예만을 나타내며 따라서 본 발명은 다른 동등하게 효과적인 구현예를 인정할 수 있으므로, 이의 영역을 제한하는 것으로 고려되지 않음이 주목되어야 한다.
도 1a 내지 도 1d는 화합물 NP16에 의한 시험관내 색소 억제를 나타낸다: 도 1a는 증가하는 농도의 NP16을 사용한 야생형(WT) 에스. 아우레우스 색소화의 억제를 나타내며; 도 1b는 NP16에 의한 색소 억제를 나타내고; 색소 형성을 위한 IC50은 ~300 nM이며; 도 1c는 화합물 NP16의 화학 구조를 나타내고; 도 1d는 상이한 농도의 NP16의 존재하에서 에스. 아우레우스 COL의 성장 곡선을 나타낸다. 모든 데이타는 평균 값 ± SD를 나타낸다.
도 2a 내지 도 2d는 NP16 치료가 산화 및 호중구 사멸에 대한 증가된 민감성을 초래함을 나타낸다: 도 2a는 MDCK 세포에서 화합물 NP16의 세포독성 활성을 나타내고; 도 2b는 과산화수소에 의한 사멸에 대해 NP16-처리된 에스. 아우레우스 COL 균주의 증가된 민감성을 나타내며; 도 2c는 호중구에 의한 사멸에 대해 NP16-처리된 에스. 아우레우스 COL의 증가된 민감성을 나타내고; 도 2d는 NP16 처리의 존재 또는 부재하에서, 상이한 균주로부터 추출된 카로테노이드의 UV 스펙트럼이다. 모든 데이타는 평균 값 ± SD(***P < 0.001; ****P < 0.0001)를 나타낸다. P 값은 웰치 정정(Welch's correction)을 사용한 비쌍식(unpaired) 매개변수 t 시험을 사용한 GraphPad Prism으로 측정하였다.
도 3a 내지 도 3f는 야생형 COL 또는 COL-AcrtL 균주로 감염된 마우스의 간 및 비장 각각으로부터 회수된 세균을 나타낸다. 도 3c 및 도 3d는 화합물 NP16 처리의 존재 또는 부재하에서, COL 균주로 감염된 마우스의 간 및 비장 각각으로부터 회수된 세균을 나타낸다. 도 3e는 임상 단리 균주 AE052 또는 AE052-AcrtN로 감염된 마우스의 신장으로부터 회수된 세균을 나타내며; 도 3f는 화합물 NP16 처리의 존재 또는 부재하에, 균주 AE052로 감염된 마우스의 신장으로부터 회수된 세균을 나타낸다. 모든 데이타는 평균 값 ± SEM(*P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001)을 나타낸다. P 값은 웰치 정정을 사용한 비쌍식 매개변수 t 시험을 사용한 GraphPad Prism으로 측정하였다.
스타필로코쿠스 아우레우스 색소화(pigmentation)를 감소시키는 제제를 발견하기 위한 확립된 스크리닝 방법에 따라서[7], NP16으로 명명된, 화합물 및 이의 유도체는 4,4-디아포피토엔 데사투라제(CrtN)를 표적화(targeting)함으로써 에스. 아우레우스내에서 색소 생산을 차단함이 확인된다. CrtN은 에스. 아우레우스에서 항-병독성 치료를 위한 신규 표적으로서 제시된다. 에스. 아우레우스 스타필록산틴은 숙주 면역 청소 메카니즘을 방해함으로써 발병에 실질적으로 기여하지만, 세균의 생체외(ex vivo) 생존에 거의 영향을 미치지 않는다. 이론에 얽메이지 않고, 스타필록산틴 생산을 차단하는 제제는 항미생물 내성에 대한 선택적인 압력을 발휘하지 않고 세균 감염의 확립 및 유지를 막을 수 있음이 제공된다.
NP16 및 이의 유도체는 화학식 I로 나타낼 수 있다:
[화학식 I]
여기서,
R1, R2, 및 R3은 독립적으로 또는 함께 그룹: H; F; Cl; Br; I; OH; CN; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸과 같은, (C1-4)알킬; 에테닐, 프로페닐, 부테닐과 같은, (C2-4)알케닐(여기서, 이중 결합은 알케닐 탄소 쇄 내의 임의의 위치에 위치할 수 있다), 및 이의 임의의 알케닐 구조 이성체 포함; 알키닐; 아르알킬; 알카릴; 할로겐화 알킬; 헤테로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 사이클로알킬; 사이클로알케닐; 사이클로알키닐; 하이드록시알킬; 아미노알킬; 아미노; 알킬아미노; 아릴아미노; 디알킬아미노; 알킬아릴아미노; 디아릴아미노; 아실아미노; 하이드록실; 티올; 티오알킬; 알콕시; 알킬티오; 알콕시알킬; 아릴옥시; 아릴알콕시; 아실옥시; 니트로; 카바모일; 트리플루오로메틸; 펜옥시; 벤질옥시; 포스폰산; 포스페이트 에스테르; 설폰산(-SO3H); 설포네이트 에스테르; 설폰아미드; 알카릴; 아릴알킬; 카바메이트; 아미노; 알킬아미노; 아릴아미노; 디알킬아미노; 알킬아릴아미노; 디아릴아미노; 알킬티오; 헤테로알킬; 알킬트리페닐포스포늄; 헤테로사이클릴; 케톤(=0); 에테르(-OR4); 및 에스테르(-COOR5 및 -OC(=0)R5)으로부터 선택될 수 있고;
여기서 R1 및 R2는 함께 결합하여 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 또는 사이클로알킬, 예를 들면, 및 을 형성할 수 있고; R3은 H 또는 메틸이며; 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 또는 함께 그룹: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸과 같은, (C1-4)알킬; 에테닐, 프로페닐, 부테닐과 같은, (C2-4)알케닐(여기서, 이중 결합은 알케닐 탄소 쇄 내의 임의의 위치에 위치할 수 있다), 및 임의의 알케닐 구조 이성체 포함; 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 표 1에 나타낸 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
[표 1]
화학식 I의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 염, 에스테르, 부형제, 비히클, 전구약물, 용매, 및 희석제와 조합되고/되거나 혼합되어 조성물을 제조할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 어구 "약제학적으로 허용되는"은 동물 및/또는 사람에서 사용하기 위해 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식된 약전에 나열되어 있음을 의미할 수 있다.
본원에 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "담체"는 이와 함께 화합물 및/또는 항생제가 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 및/또는 비히클을 지칭할 수 있다. 이러한 약제학적 담체는 멸균 액체, 예를 들면, 물 및 오일, 예를 들면, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 대두 오일, 광 오일(mineral oil), 참깨 오일 등일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 어구 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에 정의된 화합물의 유도체를 지칭할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질된다.
대상체내에서 미생물 감염을 치료하고/하거나 예방하는 방법은 대상체에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
미생물 감염 및/또는 관련된 질환 또는 상태를 예방하고/하거나 치료하기 위한 조성물의 제조시 본 발명의 화합물 또는 이의 유도체의 용도는 상기 조성물의 제조시 상기 화합물 및/또는 유도체를 사용함을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 여기서 상기 조성물은 유효량의 상기 화합물 및/또는 이의 유도체, 약제학적 담체, 염, 에스테르, 부형제, 비히클, 전구약물, 용매, 희석제, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 감염의 발달 또는 진행을 정지하거나 억제하거나, 또는 이를 정지하거나 억제하는 것을 시도하고/하거나 이의 감염 및/또는 증상의 감소, 제어, 회귀, 또는 완화를 유도하거나, 유도하는 것을 시도함을 지칭한다. 당해 분야의 기술자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 다양한 임상 및 과학적 방법론 및 검정을 사용하여 감염의 발달 또는 진행을 평가할 수 있고, 유사하게는, 다양한 임상 및 과학적 방법론 및 검정을 사용하여 감염 또는 이의 증상의 감소, 회귀, 또는 완화를 평가할 수 있다. "치료"는 치료학적 치료 및 예방학적 또는 방지하는 척도 둘 다를 지칭한다. 치료가 필요한 것은 이미 감염된 것 뿐만 아니라 감염을 가지는 경향이 있는 것 또는 감염이 예방될 것을 포함한다. 적어도 일부 형태에서, 치료되는 감염은 스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 다른 형태에서, 치료되는 감염은 미생물 감염이다.
투여는 다음을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다: 경구 경로를 통한 투여, 이러한 투여는 캅셀제, 정제, 과립제, 스프레이제, 시럽제, 또는 다른 이러한 형태로의 투여를 포함한다; 비-경구 경로를 통한 투여, 이러한 투여는 수성 현탁액, 오일성 제제 등으로서 또는 점적제, 좌제, 고약(salve), 연고제(ointment) 등으로서의 투여를 포함한다; 주사, 피하, 복강내, 정맥내, 근육내, 피내 등을 통한 투여; 뿐만 아니라 국소적으로 투여; 및 제어된 방출 제형, 데포트 제형(depot formulation), 및 주입 펌프 전달을 통한 투여.
정맥내 투여의 경우, 화합물은 조성물을 제조하기 위해 멸균 등장성 수성 완충제의 용액 속에 패키지될 수 있다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 화합물의 조성물은 별도로 공급될 수 있거나 예를 들면, 밀폐적으로 밀봉된 용기, 예를 들면, 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사셰(sachette) 속에 무수 동결건조된 분말 또는 농축된 용액으로서 단위 투여형 속에서 함께 공급될 수 있다. 화합물이 주입에 의해 투여되어야 하는 경우, 이는 멸균의 약제학적 등급의 물 또는 염수를 함유하는 주입 병으로 제공될 수 있다. 화합물이 주사에 의해 투여되는 경우, 멸균수 또는 염수의 앰플을 제공하여 성분을 주사 전에 혼합할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체"는 동물을 지칭할 수 있다. 전형적으로, 용어 "대상체" 및 "환자"는 대상체를 참고로 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 따라서, "대상체"는 환자로서 미생물 감염을 위해 치료되는 사람을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "동물"은 마우스, 랫트, 개, 고양이, 토끼, 돼지, 원숭이, 침팬지, 및 사람을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "유효량" 및 "치료학적 유효량"은, 기술된 화합물, 항생제에 대해 적용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 기술된 약제학적 조성물은 목적한 치료학적 결과를 부여하는데 필요한 양을 의미할 수 있다. 예를 들면, 유효량은 조성물 및/또는 항생제, 또는 약제학적 조성물이 투여되는 감염의 증상을 치료하거나, 치유하거나 경감시키는데 효과적인 수준이다. 특수한 치료학적 목표에 효과적인 양은 다양한 인자, 예를 들면, 치료되는 감염 및 이의 중증도 및/또는 발달/회귀의 단계; 사용된 특정 화합물 및/또는 항생제, 또는 약제학적 조성물의 생체이용률(bioavailability) 및 활성; 투여 경로 또는 방법 및 대상체에서 도입 부위; 특성 조성물의 청소율 및 다른 약동학적 특성; 치료 기간; 접종 요법; 특정 조성물과 조합되거나 함께 사용된 약물; 치료되는 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이, 생리학 및 일반적인 건강; 및 관련 과학 분야의 기술자에게 잘 공지된 유사 인자에 의존할 것이다. 투여량에 있어서의 일부 변화는 치료되는 대상체의 상태에 따라 필수적으로 발생할 것이며, 치료를 실시하는 주치의 또는 다른 개인은 어떠한 상황에서도 개개 환자에 대해 적절한 투여량을 결정할 것이다. 더욱이, 기술된 치료학적 방법은 대상체에서 치료에 적용될 뿐 아니라, 세포 배양물, 기관, 조직, 또는 개개 세포에 생체내에서, 생체외에서 또는 시험관내에서 적용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드로카빌"은 전적으로 수소 및 탄소 원자로 이루어진 모이어티(moiety)에 대한 참고를 포함하며; 이러한 모이어티는 지방족 및/또는 방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 모이어티는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 하이드로카빌 그룹의 예는 C1-6 알킬(예컨대, C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸); 아릴(예컨대, 벤질) 또는 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필메틸)로 치환된 C1-6 알킬; 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실); 아릴(예컨대, 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐) 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 모이어티에 대한 참고를 포함한다. 알킬 그룹의 예는 "C1-6 알킬" 및 "C2-10 알킬"을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "C1-6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 모이어티에 대한 참고를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "C2-10 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 모이어티에 대한 참고를 포함한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(n-부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸), 펜틸, 헥실 등과 같은 그룹에 대한 참고를 포함한다. 특히, 알킬 모이어티는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐" 및 "C2-6 알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고 또한, 적용가능한 경우 E 또는 Z 입체화학의 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 모이어티에 대한 참고를 포함한다. 이러한 용어는 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3- 부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 및 3-헥세닐 등과 같은 그룹에 대한 참고를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐" 및 "C2-6 알키닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고 또한, 적어도 하나의 3중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 모이어티에 대한 참고를 포함한다. 이러한 용어는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 및 3-헥시닐 등과 같은 그룹에 대한 참고를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시" 및 "C1-6 알콕시"는 -O-알킬에 대한 참고를 포함하며, 여기서 알킬은 직쇄 또는 측쇄이고 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함한다. 구현예의 하나의 부류에서, 알콕시는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 헥소시 등과 같은 그룹에 대한 참고를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 지환식 모이어티에 대한 참고를 포함한다. 그룹은 브릿지되거나 폴리사이클릭 환 시스템일 수 있다. 보다 흔히 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭이다. 이러한 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보밀, 비사이클로[2.2.2]옥틸 등과 같은 그룹에 대한 참고를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 환 탄소 원자를 포함하는 방향족 환 시스템에 대한 참고를 포함한다. 아릴은 흔히 페닐이지만 2개 이상의 환을 갖는 폴리사이클릭 환 시스템일 수 있으며, 이들 환 중 적어도 하나는 방향족이다. 이러한 용어는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 인데닐, 안트릴 등과 같은 그룹에 대한 참고를 포함한다.
"사이클릭 그룹"은 환 또는 환 시스템을 의미하며, 이는 불포화되거나 부분 불포화되지만 일반적으로 전형적으로 5 내지 13환-형성 원자, 예를 들면, 5- 또는 6-원 환을 함유하여 포화된다. 환 또는 환 시스템은 하나 이상의 하이드로카빌 그룹으로 치환될 수 있다. 사이클릭 그룹은 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴 모이어티를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카보사이클릴"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 탄소 환 원자를 갖는 포화된(예컨대, 사이클로알킬) 또는 불포화된(예컨대, 아릴) 환 모이어티에 대한 참고를 포함한다. 특히, 카보사이클릴은 3- 내지 10-원 환 또는 환 시스템, 특히 5- 또는 6-원 환을 포함하며, 이는 포화되거나 불포화될 수 있다. 환 또는 환 시스템은 하나 이상의 하이드로카빌 그룹으로 치환될 수 있다. 카보사이클릭 모이어티는, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보르닐, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 인데닐, 안트릴 등으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 환 원자를 갖는 포화된(예컨대, 헤테로사이클로알킬) 또는 불포화된(예컨대, 헤테로아릴) 헤테로사이클릭 환 모이어티에 대한 참고를 포함하며, 이러한 환 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 선택된다. 특히, 헤테로사이클릴은 3- 내지 10-원 환 또는 환 시스템 및 보다 특히 5- 또는 6-원 환을 포함하며, 이는 포화되거나 불포화될 수 있다. 환 또는 환 시스템은 하나 이상의 하이드로카빌 그룹으로 치환될 수 있다.
헤테로사이클릭 모이어티는, 예를 들면, 옥시라닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에틸, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크모메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피롤리지디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리노, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 4/V-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 데카하이드로퀴놀릴, 옥타하이드로퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤노티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바조이일, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리디닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐 등으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 환 탄소 원자 및, 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 환 헤테로원자를 갖는 포화된 헤테로사이클릭 모이어티에 대한 참고를 포함한다. 그룹은 폴리사이클릭 환 시스템일 수 있지만 보다 흔히 모노사이클릭이다. 이러한 용어는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 옥시라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 인돌리지디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퀴놀리지디닐 등과 같은 그룹에 대한 참고를 포함한다. 환 또는 환 시스템은 하나 이상의 하이드로카빌 그룹으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 환 원자를 가진 방향족 헤테로사이클릭 환 시스템에 대한 참고를 포함하며, 이러한 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 그룹은 2개 이상의 환을 갖는 폴리사이클릭 환 시스템일 수 있으며, 이러한 환 중 적어도 하나는 방향족이나, 보다 흔히 모노사이클릭이다. 환 또는 환 시스템은 하나 이상의 하이드로카빌 그룹으로 치환될 수 있다. 이러한 용어는 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 벤조[b]푸라닐, 피라지닐, 푸리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 페노티아지닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 2H-크로메닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐 등과 같은 그룹에 대한 참고를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐"은 F, CI, Br 또는 I에 대한 참고를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 표현 "할로겐 함유 모이어티"는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 30개의 다수 원자가 원자를 포함하는 모이어티에 대한 참고를 포함하며, 이러한 모이어티는 적어도 하나의 할로겐을 포함한다. 이러한 모이어티는 하이드로카빌, 예를 들면, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시, 또는 카보사이클릴, 예를 들면, 아릴일 수 있다.
모이어티를 참고하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 상기 모이어티내에 하나 이상, 특히 5개 이하, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 기술된 치환체에 의해 서로 독립적으로 대체됨을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "임의 치환된"은 치환되거나 비-치환됨을 의미한다. 물론, 치환체는 이들이 화학적으로 가능한 위치에서만 존재함이 이해될 것이며, 당해 분야의 기술자는 특수한 치환이 가능한지의 여부를 부적절한 노력없이도 결정(실험적으로 또는 이론적으로)할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "거울상이성체"는 서로 거울 상을 갖는 2개의 입체이성체 중 하나를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "라세미체(racemate)"는 동일한 양의 키랄 분자의 거울상이성체의 혼합물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "부분입체이성체"는 거울상이성체가 아니지만, 하나 이상의 등가의 키랄 중삼에서 상이한 구조를 갖는 입체이성체 부류 중 하나를 의미한다. 부분입체이성체의 예는 단지 하나의 키랄 중심의 구조에 있어서 상이한 에피머(epimer)이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "입체이성체"는 동일한 분자식 및 결합된 원자의 순서를 갖지만, 공간내 이들의 원자의 3차원 배향이 상이한 이성체 분자의 부류 중 하나를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 흔히 정상의 물질대사 과정을 통해, 체내에서 활성 약리학적 제제로 후속적으로 전환되는 불활성(또는 완전한 활성보다는 낮은) 화학적 유도체로서 투여된 의약을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "독립적으로"는 원자 또는 그룹의 목록으로부터 각각 선택된 2개 이상의 모이어티를 지칭하며, 이는 모이어티가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 따라서, 각각의 모이어티의 실체(identity)는 하나 이상의 다른 모이어티의 실체와는 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "함께"는 원자 또는 그룹의 목록으로부터 선택된 동일한 2개 이상의 모이어티를 지칭한다. 다시 말해서, 각각의 모이어티의 실체는 원자 또는 그룹의 목록으로부터 "함께" 선택되는 것으로 지칭되는 하나 이상의 다른 모이어티의 실제에 의존한다.
실시예
본원에 기술된 실시예 및 구현예는 단지 예시적 목적이며 이의 측면에서 다양한 변형 및 변화가 당해 분야의 기술자에게 시사될 것이며 본 출원의 취지 및 범위내에 포함된다. 또한, 본원에 개시된 임의의 발명 또는 이의 구현예 중 임의의 요소 또는 제한은 임의의 및/또는 모든 다른 요소 또는 제한(개별적으로 또는 임의의 조합으로) 또는 본원에 개시된 임의의 다른 발명 또는 이의 구현예와 조합될 수 있으며, 모든 이러한 조합은 이에 대한 제한없이 본 발명의 영역으로 고려된다.
세균, 마우스, 및 화학적 시약
에스. 아우레우스 및 이. 콜라이(E. coli)의 균주를 표 2에 나타낸다. BALB/c 마우스는 Charles River Laboratories로부터 구입하였다. 에스. 아우레우스는 테리픽 브로쓰(Terrific broth: TB) 또는 TB 한천(Life Technologies)에서 증식시켰다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 실험은 색소화 표현형이 용이하게 명백해지는 시점인, 광-보호된 에스. 아우레우스의 36 내지 48시간 정체 상(stationary phase) 배양물로부터 유래된 세균으로 수행하였다.
[표 2]
최소 억제 농도(MIC) 시험
MIC는 5 x 104개의 에스. 아우레우스 세포를 항생제의 일련 희석물이 들어있는 96-웰 플레이트 속에서 100 μl의 BHI 배지 속에 접종함으로써 측정하였다. MIC는 620 nm에서 0.05 OD 미만의 세포 밀도를 생성하는 최소 농도로 정의되었으며, 이는 37℃에서 18시간 동안 항온처리 후, 가시적인 성장이 없음에 상응하였다.
스타필록산틴 생산에 있어서 NP-16 유사체의 평가
에스. 아우레우스를 뇌 심장 주입 브로쓰(Brain Heart Infusion broth: BHI) 또는 BHI 한천(Oxoid) 속에서 증식시켰다. 시험관내 색소 억제 연구를 BHI 속에서 억제제 화합물의 존재 또는 부재하에 37℃에서 250 rpm으로 36 내지 48시간 동안 배양된 에스. 아우레우스 USA300에 의해 수행하였다. 세균을 메탄올을 사용한 스타필록산틴 정제 전에 PBS로 2회 세척하였다. 추출물의 OD를 450nm에서 DTX880 다중-플레이트 판독기 분광광도계(Beckman)를 사용하여 모니터하였다. 화합물에 대해 시험된 농도 범위는 300nM 내지 700nM이었고, 대조군 그룹에는 동량의 DMSO를 가하였다.
MOCK 세포내에서 NP16의 세포독성 평가
MDCK 세포내 NP16의 세포독성은 MTT(3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 검정에 의해 제조업자의 설명서에 따라 평가하였다. 독성 대조군(1%) SDS를 포함시켜 MTT 검정이 효과적이도록 보증하였다. 사용될 수 있는 NP16의 최고 농도는 용해도 제한으로 인하여 500 μΜ이었다. SigmaPlot 11.0(SPSS, IL)을 그래프 플롯팅에 사용하였다. 실험은 3중으로 2회 반복하였다.
IC50 값은 억제 데이타를 SigmaPlot(CA)내에서 정상의 용량-반응 곡선에 핏팅함으로써 수득하였다.
Raw 264.7 세포내에서 다른 NP-16 유사체의 세포독성 평가
Raw 264.7 세포내에서 NP-16 및 이의 일부의 유사체의 세포독성을 또한 MTT (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 검정에 의해 제조업자의 설명서에 따라 평가하였다. 독성 대조군(1%) SDS를 포함시켜 MTT 검정이 적절히 작동하도록 보증하였다. 사용된 NP-16 유사체의 최대 농도는 용해도 제한으로 인하여 500 μΜ이었다. SigmaPlot 11.0(SPSS, IL)을 그래프 플롯팅에 사용하였다. 실험은 3중으로 수행하고 2회 반복하였다.
NP-16 및 이의 유사체 일부의 세포독성을 Raw 264.7 세포에 대해 시험하고, 각각의 화합물의 세포 내성을 표 3에 문서화하였다. 시험하는 NP-16 유사체의 시험관내 스타필록산틴 생산과 함께, 화합물은 스타필록산틴 생산 억제를 발휘할 수 있다. 밤새-배양된 세균으로부터의 스타필록산틴은 메탄올로부터 추출하고 분광광도법을 통해 정량화하였다. 결과는 표 3(화합물/유사체 번호는 표 1에 나열된 것에 상응한다)에서 억제 비 뿐만 아니라 TC50 둘 다에서 NP-16에 대한 상대적인 비로 나타내었다.
[표 3]
crtN 발현, 정제 및 효소 검정
히스티딘-말토즈 결합 단백질(MBP) 태그를 지닌 CrtN을 이. 콜라이 로제타(E. coli Rosetta)(DE3) 세포내에서 과발현시켰다. 10 ml의 밤샘 배양물을 100 μg/ml의 앰피실린이 보충된 1 L의 LB 배지 내로 이동시켰다. 유도를 1 mM IPTG로 12시간 동안 16℃에서 600 nm에서 0.6의 OD에서 수행하였다. 세포 분해물을 Ni-NTA 컬럼에 로딩시키고, CrtN을 400 mM 염화나트륨이 들어있는 50 mM 인산나트륨 완충제, pH 6.6 중 75-ml 선형 구배의 0 내지 0.4 M 이미다졸을 사용하여 용출시켰다. 수집한 분획을 SDS-PAGE로 분석하여 MBP-CrtN에 대한 피크를 확인하였다. 표적 피크 분획을 농축시키고 완충제를 PD-10 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 이미다졸이 들어있지 않은 로딩 완충제로 교환시켰다. 수집된 용액을 TEV 프로테아제로 4℃에서 밤새 처리하였다. 단백질 샘플을 말토즈 컬럼에 적용시키고 유동-통과물을 천연 CrtN 단백질로서 수집하였다. 효소 검정을 위해, 10 μg의 정제된 CrtN을 100 μl의 4,4'-디아포피토엔 리포좀(5 nmol의 4,4'-디아포피토엔 함유), 150 μΜ FAD 및 완충제 II(20 mM 인산염 완충제, pH 8.0, 100 mM NaCl)와 함께 660 μl의 총 용적으로 37℃에서 2시간 동안 항온처리하였다(표준 검정). 반응을 1 용적의 CHCb:MeOH(2:1, v/v)를 가하여 중지시켰다. 혼합 후, 샘플을 16,000 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 유기 상을 LC/MS 분석을 위해 건조시켰다.
카로테노이드의 단리
기질(4,4'-디아포피토엔) 및 생성물(4,4'-디아포뉴로스포렌)을 균주 COL-AcrtN 및 COL-AcrtOP로부터 추출하였다. 카로테노이드를 세포 펠렛으로부터 1 리터의 배양된 세균 펠렛 당 300 ml의 메탄올을 사용하여 모든 가식적인 색소가 제거될 때까지 추출하였다. 원심분리(4℃ 및 8,000 g) 후, 착색된 상층액을 혼주(pooling)시키고 EZ-2 Plus 원심분리 증발기(Genevac Inc., 미국 뉴욕주 가디너 소재)를 사용하여 50 ml로 농축시켰다. 샘플을 100 ml의 EtOAc 및 200 ml의 NaCl(2.5 M)와 혼합하였다. 상부 유기 상 속의 추출물 샘플을 수집하고, 동일한 용적의 증류수로 세척하고, EZ-2 Plus 증발기를 사용하여 건조시켰다. 건조된 샘플을 실리카 겔 단리를 위해 준비시키거나 분석 전에 -70℃에서 저장하였다. 구조적 설명을 위해, 카로테노이드를 HPLC 보유 시간, UV-가시적인 흡수 스펙트럼, 및 질량 단편화 스펙트럼의 조합을 사용하여 확인하였다. 질량 단편화 스펙트럼을 대기압 화학 이온화 인터페이스가 장착된 Varian 1200L LC/MS 시스템에서 m/z 200-1000의 질량 범위로 음성 및 양성 이온 방식 둘 다를 사용하여 모니터하였다.
과산화수소 민감성 검정
에스. 아우레우스를 NP16(40 μΜ)이 들어있거나 들어있지 않은 BHI 속에 성장시켰다. 2일 후, 세균을 PBS에서 2회 세척하고, 100 μl의 반응 혼합물 당 lxlO7의 CFU의 농도로 96-웰 플레이트 속에서 희석시켰다. PBS 중 과산화수소(H2O2)를 440 mM의 최종 농도로 가하고, 플레이트를 1시간 동안 37℃에서 진탕시키면서 항온처리하였다. 반응을 l,000U/ml의 외인성 카탈라제(Sigma- Aldrich, 미주리주 세인트 루이스 소재)를 첨가하여 중지시키고, 세균 생존능을 BHI 한천 플레이트에서 희석물을 플레이팅함으로써 평가하였다.
다형핵 백혈구의 살세균 활성
사람 다형핵 백혈구(PMN)에 의한 에스. 아우레우스의 사멸은 일부 변형시키면서 앞서 기술된 바와 같이 측정하였다[9]. 요약하면, PMN(106)을 ~107개의 옵소닌화된(opsonized) 에스. 아우레우스 세균 MOI=10과 24-웰 조직 배양 플레이트 속에서 혼합시켰다. 380 g에서 8분 동안 원심분리한 후, 플레이트를 37℃에서 1.5시간 이하 동안 항온처리하였다. PMN을 사포닌(빙상에서 20분)으로 분해하고 BHIA 플레이트에 플레이팅하였다. 생존 퍼센트를 0 시간으로 표준화함으로써 계산하였다. 통계학을 스튜던츠 t-시험(Student's t-test)(GraphPad Prism)으로 수행하였다.
복강내 감염의 쥐 모델
8 내지 10주령의 암컷 BALB/c 마우스에게 4xl08 CFU의 조기 정체 상 에스. 아우레우스 COL로 복강내(i.p) 주사하였다. 3일 후, 동물을 마취시키고, 간 및 비장을 단리하고, PBS 속에서 균질화하고, 플레이팅하여 생존가능한 수(viable count)를 수득하였다. 치료 연구를 위해, 마우스를 실험 시작시에 2개 그룹으로 무작위 처리하고 0.35 mg의 NP16 또는, 대조군으로서 5% 트윈-80이 들어있는 PBS를 1일당 2회, -1일에 시작하여 2일까지(각각의 경우 총 8회 용량) 복강내 투여하였다. 4xl08 CFU의 조기 정체 상 에스. 아우레우스 COL을 사용한 복강내 챌린지를 0일째에 수행하였다. 마우스를 3일째에 간 및 비장 균질물에서 세균 CFU의 계산을 위해 희생시켰다.
임상 단리체 에스. 아우레우스 균주 AE052의 경우, 108 CFU의 조기 정체 상 세균을 감염 모델에서 사용하는 것을 제외하고는 모든 수술은 COL 균주에 대해 사용된 것과 유사하였으며, 신장은 세균 로드를 모니터링하기 위해 수집하였다. 통계학을 스튜던트 t-시험(Student's t test)을 사용하여 수행하였다(GraphPad Prism).
화합물 NP16은 색소 생산을 감소시킨다
화합물 NP16(도 1c에 나타낸 구조)는 도 1a에 나타낸 바와 같이, 시험관내에서 에스. 아우레우스 색소 형성에 대해 강력한 활성을 가졌으며, IC50 값은 100 내지 300 nM의 범위이었다(도 1b). 스타필록산틴의 생합성 시, CrtN의 생성물인, 4,4'-디아포뉴로스포렌은 황색 화합물인 반면 CrtM 촉매작용 전 생성물은 무색이다. 따라서, NP16 처리는 CrtM 또는 CrtN, 또는 crtOPQMN 집단, 예를 들면, sigB 또는 ispA의 발현에 영향을 미치는 다른 조절인자를 표적화하는 것으로 제시된다[10]. USA300에 대한 NP16의 MIC는 500 μΜ보다 더 높았다(도 1d).
5개의 암호화된 효소의 기능을 유전자 결실 돌연변이체의 생성물 분석으로 특성화하였다. 우선, 스타필록산틴 생합성 시, 파르네실 디포스페이트의 2개 분자를 데하이드로스쿠알렌 신타제 CrtM으로 촉매된 헤드-투-헤드(head-to-head)로 농축시켜 데하이드로스쿠알렌(4,4'-디아포파이토엔)을 형성시킨다. 둘째로, 데하이드로스쿠알렌은 데하이드로스쿠알렌 데사투라제 CrtN으로 탈수소화시켜 황색 중간체 4,4'-디아포뉴로스포렌을 형성시킨다. 셋째로, 4,4'-디아포뉴로스포렌의 말단 메틸 그룹의 산화는 혼합된 기능 옥시다제 CrtP로 촉매시켜, 4,4'-디아포뉴로스포렌산을 형성시킨다. 이후에, 글리코실 4,4'-디아포뉴로스포레노에이트를 4,4'-디아포뉴로스포렌산의 C1" 위치에서 글루코즈를, 관여하는 글리코실트랜스퍼라제인, CrtQ로 로 에스테르화시켜 형성시킨다. 최종적으로, C6" 위치에서 글루코즈를 12-메틸테트라데카노산의 카복실 그룹으로 아실트랜스퍼라제 CrtO에 의해 에스테르화시켜 스타필록산틴을 수득하였다. 스타필록산틴은 β-D-글루코피라노실 l-0-(4,4'-디아포뉴로스포렌-4-오에이트)-6-0-(12-메틸테트라데카노에이트)로서 확인되었다.
NP16에 의한 CrtN의 억제는 H 2 O 2 및 호중구 사멸을 야기한다
CrtN의 생물학적 활성을 입증하기 위하여, 대립형질 교체를 통해 COL 균주내 동종동계(isogenic) crtN 돌연변이체를 생성하였다. 돌연변이는 황색 색소의 손실을 야기하였다. 화합물 NP16은 MDCK 세포의 성장에 영향을 미치지 않았다(도 2a). 색소 생산에 있어서의 감소는 이러한 NP16의 존재하에 성장한 에스. 아우레우스에서 발견되었다(도 1a). 에스. 아우레우스 색소 형성의 차단은 과산화수소 사멸에 대한 병원체의 민감능(susceptibility)에 있어서의 증가를 초래하였다. 착색되지 않은 균주 RN6390의 경우, 민감능은 NP16 처리와 관련없이 유사하였다(도 2b). 또한, 카로테노이드 생산 균주로서(도 2d), COL은 사람 호중구내에서 RN6390 및 NP16-처리된 COL보다 유의적으로 더 우수하게 생존하였다(도 2c).
동물 연구
전신계 에스. 아우레우스 감염 모델을 사용하여, 에스. 아우레우스로부터의 효소 CrtM이 병독성 인자 중화를 기반으로, 항-감염성 치료요법에 대한 표적이 됨을 확인하였다[3]. 유사한 모델을 적용하여 crtN이 마우스에서 감염에 또한 필수적인지를 측정하였다. 동종동계 에스. 아우레우스 돌연변이체 COL-△crtN을 접종한 마우스가 야생형 에스. 아우레우스의 4X108 CFU(복강내 주사에 의한)와 비교하여, 간 및 비장으로부터 더 낮은 세균 집단을 나타내었으므로, 스타필록산틴의 손실은 침입성 질환 잠재능을 감소시켰으며, 이는 지속적인 감염을 야기하였다(도 3a 및 3b). COL 균주는 저 병독성 균주이므로, 1일 내지 3일째의 신장에서 세균은 검출되지 않았다.
다른 고 병독성 임상 단리체인, AE052, 및 CrtN 효소를 결여한 이의 동종동계 에스. 아우레우스 돌연변이체를 또한 이러한 시험으로 실험하였다. 야생형 균주와 비교하여, 신장에서 돌연변이체 균주는 감염 72시간 후 숙주에 의해 청소되었다(도 3e).
도 3a, 3b 및 3e에서 사용된 동일한 복강내 챌린지를 사용하여 마우스의 1개 그룹(n = 14)을 0.35 mg의 NP16으로 1일당 2회 처리하고(-1, 0, 1 및 2일), 제2 그룹(n = 12)은 비히클 대조군으로 처리하였다. 72시간째에 마우스를 희생시키는 경우, 화합물 NP16으로 처리된 마우스의 간 및 비장내 에스. 아우레우스 COL 세균 수는 대조군 그룹의 것보다 유의적으로 더 낮았다(P<0.01)(도 3c 및 3d). AE052 감염의 경우에, NP16으로 처리된 마우스(그룹 둘 다에 대해 n=10)의 신장내 세균 수는 대조군 그룹의 것(P < 0.001)보다 유의적으로 보다 더 낮았는데, 10개 중 6개가 검출 역치(detection threshold) 미만인 것에 대해 대조군 그룹에서는 10개 중 2개 만이 검출 역치 미만이었다(도 3f). 이러한 결과는 COL 또는 AE052로 감염된 처리 그룹에서 생존하는 세균에 있어서 98% 감소를 나타낸다.
논의
NP-16은 CrtN에 대한 억제제이며 에스. 아우레우스에서 항-병독성 효과를 나타낼 수 있음이 확인된다. CrtM 및 CrtN은 스타필록산틴 생합성에서 주요 효소이다[11]. 스타필록산틴은 숙주 방어에 대해 에스. 아우레우스 내성에 있어 주요 역활을 담당하지만, 이는 에스. 아우레우스에 대해 사용하기 위한 비례적 약물 설계를 위한 잠재적인 표적에 대한 근거를 제공한다. 병원체가 정상적인 숙주 고유의 면역 청소에 대해 민감하도록 하는 메카니즘을 단지 표적화하는, 직접적인 살세균 특성이 없는 신규한 항-감염성 약물이 제공됨이 제시된다. 사람 SQS와 세균 CrtM 사이에 30% 서열 동일성이 존재하므로, 이들은 유의적인 구조적 특징을 공유한다. 이러한 동족체의 존재는 약물가능한 표적으로서 CrtM의 사용을 고무시켰으며 이는 또한 최근에 발표된 CrtM에 대한 BPH652의 특이성의 개선에 초점을 맞춘 연구에 의해 추가로 뒷받침된다[12]. CrtM과 비교하여, CrtN은 사람 콜레스테롤 생합성 경로에서 상동성 효소를 가지지 않으며, 이를 매력적인 약물 표적이 되도록 한다. 최근에 제시된 CrtN 억제제인, 나피티핀은 국소 투여된 항진균 화합물이며[13], 이는 고 농도에서 화학주성, 화학운동성, 화학발광성, 및 슈퍼옥사이드 음이온 생산을 억제하는 것으로 밝혀졌다[14]. 나프티핀의 효과는 상이한 기관에서 안정하지 않고(효과가 없거나 세균 부하가 거의 4 log까지 감소함) CrtN 돌연변이체와 일치하지 않았다(세균 부하는 0.2로부터 최대 2 log로 항상 감소함). 이는 CrtN이 나프티핀의 주요 표적이 아니어야 함을 나타내는 것으로 여겨진다[6].
ROS는 세균을 제거하는 식균성 세포에 의해 이용된다. 이들은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트(NADPH) 옥시다제에 의해 생성된다[15]. 에스. 아우레우스에 의해 발현된 세균 카로테노이드는 이러한 방어 분자에 대해 보호성 기능을 가질 수 있다[4, 16]. 증거는 색소-결핍성 에스. 아우레우스 균주가 야생형 에스. 아우레우스 균주와 비교하여, 산화제, 과산화수소 및 단일선 산소(singlet oxygen)에 대해 더욱 민감하였음을 뒷받침하였다[1]. 세균내 억제 검정 시스템을 사용하는 것은, 차단된 카로테노이드 합성을 나타낸, 동종동계 crtN 돌연변이체가 정제된 사람 호중구에 대해 더욱 민감하였음을 나타내었다. 이는 에스. 아우레우스의 세포내 생존에 있어서 CrtN의 중요성을 확증하였다.
직접적인 살세균 특성이 없는 CrtN 억제제는 병원체 또는 정상의 식물군에 있어서 직접적인 선택압(selective pressure)을 발휘하지 않아 약물 내성을 발달시키는 이론적인 장점을 지녀야 한다. 매우 특이적인 항-스타필로코쿠스 치료요법을 위한 본 발명자들의 하나의 시도 뿐만 아니라 다른 병독성 인자-기반한 개념[3, 17]은 병원체 청소를 위한 숙주의 정상의 고유 면역 반응에 주로 의존한다. 이러한 전략은 항생체를 사용하여 관찰한 경우와는 달리 개발되는 약물 내성 병원체의 제한된 위험을 갖는 임상 치료 및 예방적 적용을 위해 훨씬 더 이상적이다.
본원에 기술된 실시예 및 구현예는 단지 예시적 목적을 위한 것이며 이의 측면에서 다양한 변형 또는 변화가 당해 분야의 기술자에게 시사될 것이며 본 출원의 취지 및 범위내에 포함되어야 함이 이해되어야 한다.
본원에 지칭되거나 인용된 모든 특허, 특허원, 가 특허원, 및 공보는 모든 도면 및 표를 포함하는, 이들의 실체가, 이들이 본 명세서의 명쾌한 교시와 일치하지 않는 정도까지, 참고로 포함된다.
다수의 구체적인 세부사항, 관계, 및 방법은 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 설정되어 있음이 이해되어야 한다. 그러나, 관련 분야의 통상의 기술자는 본 발명이 하나 이상의 특정 세부사항없이 실시될 수 있거나 다른 방법, 프로토콜, 시약, 세포주 및 동물로 실시될 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 본 발명은 일부 작용이 상이한 순서로 및/또는 다른 작용 또는 현상과 동시에 발생할 수 있으므로, 작용 또는 현상의 나타낸 순서에 의해 제한되지 않는다. 또한, 나타낸 모든 작용, 단계 또는 현상이 본 발명에 따른 방법론을 시행하는데 요구되지는 않는다. 본원에 기술되거나 참조된 많은 기술 및 과정은 당해 분야의 기술자가 통상의 방법론을 사용함으로써 잘 이해되고 일반적으로 사용된다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된, 당해 분야의 모든 용어, 인용 및 다른 과학적 용어 또는 전문용어는 본 발명이 속한 당해 분야의 기술자가 일반적으로 이해하는 의미를 가지는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해된 의미를 갖는 용어는 본원에서 명확성 및/또는 용이한 참고를 위해 정의되며, 본원에서 이러한 정의의 포함은 당해 분야에서 일반적으로 이해되는 것보다 실질적인 차이를 나타내는 것으로 필수적으로 해석되지 않아야 한다. 일반적으로 사용된 사전에서 정의된 것과 같은 용어는 관련 분야의 맥락에서 및/또는 달리 본원에 정의된 바와 같은 이들의 의미와 일치하는 의미를 가진 것으로 해석되어야 한다.
참고문헌
다음의 참고문헌은 이의 전문이 참고로 본원에 포함된다:

Claims (18)

  1. 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물:

  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 따른 화합물, 약제학적 담체, 염, 부형제, 비히클, 용매, 희석제, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, 대상체에서 미생물 감염을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 대상체에서 미생물 감염을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 조성물이 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식 I]

    여기서,
    R1, R2, 및 R3은 독립적으로 또는 함께 H; F; Cl; Br; I; OH; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 (C1-4)알킬; (C1-6)할로겐화 알킬; (C6-16)아릴; (C1-4)하이드록시알킬; (C1-6)알콕시; (C1-6)알콕시알킬; (C1-6)아릴알콕시; 니트로; (C1-6)아릴알킬; 및 에스테르(-COOR5 및 -OC(=0)R5)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서 R1 및 R2는 임의로 함께 결합하여 4-, 5-, 또는 6-원의, N, O, S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 사이클로알케닐, 또는 사이클로알킬을 형성하고;
    여기서 R5는 독립적으로 또는 함께 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 (C1-4)알킬; 에테닐, 프로페닐, 부테닐을 포함하는 (C2-4)알케닐(여기서, 이중 결합은 알케닐 탄소 쇄 내의 임의의 위치에 임의로 위치한다), 또는 이의 임의의 알케닐 구조 이성체; 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, R1 및 R2가 및 로부터 독립적으로 또는 함께 선택되는 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, R3이 H 또는 메틸인 약제학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 하나 이상의 화합물이 다음을 포함하는 약제학적 조성물:

  12. 제8항에 있어서, 하나 이상의 화합물이 다음을 포함하는 약제학적 조성물:

  13. 제8항에 있어서, 하나 이상의 화합물이 다음을 포함하는 약제학적 조성물:


  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 미생물 감염이 스타필로코쿠스 감염을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)내에서 색소의 생산을 감소시키는 약제학적 조성물.
  16. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 미생물 감염이 피부 및 연조직, 골 및 관절, 외과적 창상, 내재하는 장치(indwelling device), 폐 및 심장 판막의 감염을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인 약제학적 조성물.
  18. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 사람인 약제학적 조성물.
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