BR112020001287A2 - compostos que afetam a produção de pigmentos e seu uso para o tratamento de doenças bacterianas - Google Patents

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BR112020001287A2
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Peng Gao
Xuechen Li
Ming Liu
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Abstract

COMPOSTOS QUE AFETAM A PRODUÇÃO DE PIGMENTOS E SEU USO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS BACTERIANAS. O presente pedido de invenção se refere a apresenta compostos, seus derivados, composição compreendendo um ou mais dos referidos compostos e derivados, e seu uso para a prevenção e/ou o tratamento de infecções microbianas e/ou doenças ou condições relacionadas. Os presentes compostos e/ou seus derivados podem ser representados pela Fórmula (II). O uso presente inclui o preparo de uma composição compreendendo uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (II) para prevenir e/ou tratar infecções microbianas e/ou doenças ou condições relacionadas. Em uma configuração, as referidas infecções microbianas são infecções bacterianas. Mais especificamente, as referidas infecções bacterianas são infecções estafilocócicas.

Description

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COMPOSTOS QUE AFETAM A PRODUÇÃO DE PIGMENTOS E SEU USO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS BACTERIANAS REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] O presente pedido reivindica prioridade de um pedido de patente provisório dos EUA de número de série 62/535,540 depositado em 21 de julho de 2017 e de um pedido de patente não provisório de número de série 16/041,838 depositado em 23 de julho de 2018, e as revelações dos quais estão incorporados neste documento como referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO
[0002] A presente invenção se refere a compostos e seus derivados, a composição compreendendo os referidos compostos e/ou derivados, e seu uso para tratar infecções microbianas e/ou doenças ou condições relacionadas. Mais especificamente, os presentes compostos, derivados, a composição compreendendo eles e os métodos são para infecções bacterianas.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO
[0003] O Staphylococcus aureus é um importante patógeno humano em comunidades e hospitais, causando uma variedade de infecções que varia de infecções inofensivas a condições que ameaçam a vida [18]. Com a ampla disseminação de S. aureus resistente à meticilina (MRSA) em hospitais e nas comunidades, tratar as infecções associadas ao S.
aureus se tornou cada vez mais difícil [19]. A estafiloxantina comprovou ser um importante fator na promoção de invasão bacteriana [1]. Cinco genes, crtOPQMN, localizados em um operon são responsáveis pela biossíntese do pigmento. A transcrição do operon é acionada por um promotor dependente de σB a montante de crtO, e termina com um terminador a jusante de crtN [2]. Os pigmentos que proporcionam ao S. aureus uma cor dourada também o torna resistente ao ataque de espécies reativas de oxigênio (EROs) e neutrófilos [3]. As bactérias
2 / 49 pigmentadas aumentaram a resistência às defesas imunológicas do hospedeiro [4].
[0004] Em um modelo de infecção subcutânea de camundongo, os animais infectados com uma cepa tipo selvagem de S. aureus apresentaram cargas bacterianas mais elevadas e lesões visíveis maiores do que aqueles infectados com bactérias não pigmentadas [4]. A virulência reduzida de cepas bacterianas com síntese de carotenoides defeituosos também foi demonstrada em um modelo de infecção sistêmica por S. aureus em um camundongo [3].
Dados in vitro e in vivo sugerem que bloquear a síntese do pigmento pode reduzir a patogenicidade.
[0005] A dehidroesqualeno sintase (CrtM) que catalisa a primeira etapa da via biossintética demonstrou ser um alvo da terapia anti-infecciosa com base na neutralização do fator de virulência. Descobriu-se que a difenilamina era um inibidor de 4,4-diapofitoeno dessaturase (CrtN) em alto nível micromolar [5]. Outro inibidor potencial de CrtN, naftifina, um composto antifúngico aprovado pela FDA demonstrou reduzir a carga bacteriana em diferentes modelos de infecção em camundongos [6]. No entanto, ainda existe uma necessidade por novos compostos e o uso dos compostos no preparo de uma composição para tratar e/ou prevenir infecções estafilocócicas.
RESUMO DA INVENÇÃO
[0006] Este documento apresenta os compostos e seu uso para a prevenção e/ou tratamento de infecções microbianas e/ou de doença ou condições relacionadas. Em um primeiro aspecto, a presente invenção apresenta compostos e/ou seus derivados que podem ser representados pela Fórmula (II): (II),
3 / 49 onde R1 é selecionado de:
;
; ou qualquer heterociclila, cicloalquenila, ou cicloalquila de quatro, cinco, seis, sete, oito, nove,
dez, onze ou doze membros,
onde R3 e R4 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo: H; F;
4 / 49
Cl; Br; I; OH; CN; (C1-4)alquila, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila,
isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila; alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada; heteroalquila; arila; heterociclila; cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila;
hidroxialquila; aminoalquila; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino;
diarilamino; acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila; alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi;
arilalcoxi; aciloxi; nitro; carbamoil; trifluorometil; fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila;
carbamato; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino;
alquiltio; heteroalquila; alquiltrifenilfosfônio; heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster
(-COOR11 e -OC(=O)R11);
ou R3 e R4 podem ser ligados para formar uma heterociclila, cicloalquenila ou cicloalquila de quatro, cinco ou seis membros;
R5 pode ser selecionado do grupo: H; F; Cl; Br; I; OH; CN; (C1-4)alquila, como metila, etila,
n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila,
propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila;
alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada; heteroalquila; arila; heterociclila;
cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila; hidroxialquila; aminoalquila; amino; alquilamino;
arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila;
alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi; arilalcoxi; aciloxi; nitro; carbamoil; trifluorometil;
fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila; carbamato; amino; alquilamino; arilamino;
dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; alquiltio; heteroalquila; alquiltrifenilfosfônio;
5 / 49 heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster (-COOR11 e -OC(=O)R11); e onde R10 e R11 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo que consiste de: uma (C1-4)alquila, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila,
isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo quaisquer isômeros conformacionais de alquenila; e alquinila;
X é selecionado de N ou C,
A é uma ligação simples ou dupla;
Q é selecionado de N ou C,
M é selecionado de O ou C, e onde R2 é selecionado de:
onde R6 e R7 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados de O ou ausentes;
R8 e R9 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados de H; F; Cl; Br; I;
OH; CN; (C1-4)alquila, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila,
terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila; alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada;
heteroalquila; arila; heterociclila; cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila; hidroxialquila;
aminoalquila; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino;
6 / 49 acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila; alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi; arilalcoxi; aciloxi; nitro; carbamoil; trifluorometil; fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila; carbamato; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; alquiltio; heteroalquila; alquiltrifenilfosfônio; heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster (-COOR11 e - OC(=O)R11), ou R8 e R9 podem ser ligados para formar uma heterociclila, cicloalquenila ou cicloalquila de quatro, cinco ou seis membros, e onde R10 e R11 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo que consiste de: um (C1-4)alquila, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo quaisquer isômeros conformacionais de alquenila; e alquinila, e Z é selecionado de C ou S.
[0007] Em uma configuração, os presentes compostos e/ou seus derivados podem ser um agente antivirulento para bactérias.
[0008] Em outra configuração, os presentes compostos e/ou seus derivados são eficientes na redução da virulência de bactérias.
[0009] Em outra configuração, as bactérias para as quais os presentes compostos e/ou seus derivados são eficientes na redução da virulência compreendem Staphylococci sp.
[0010] Ainda em outra configuração, as bactérias para as quais os presentes compostos e/ou seus derivados são eficientes na redução da virulência compreendem Staphylococcus aureus (S. aureus).
[0011] Ainda em outra configuração, as bactérias para as quais os presentes compostos e/ou seus derivados são eficientes na redução da virulência compreendem S. aureus resistente à
7 / 49 meticilina (MRSA).
[0012] Em outra configuração, a referida redução da virulência de bactérias pelos compostos e/ou seus derivados compreende a inibição da biossíntese de estafiloxantina nas referidas bactérias e/ou a inibição ou redução da produção de pigmentos que são resistentes às defesas imunológicas do hospedeiro bacteriano.
[0013] Uma composição para prevenir e/ou tratar as infecções microbianas e/ou doenças ou condições relacionadas compreendendo uma quantidade efetiva dos compostos e/ou seus derivados no primeiro aspecto também é apresentada neste documento.
[0014] Em uma configuração, as referidas infecções microbianas são infecções bacterianas.
[0015] Em outra configuração, as referidas infecções microbianas compreendem infecções estafilocócicas.
[0016] Em outra configuração, a composição compreende, ainda, um carreador, sal, éster, excipiente, veículo, pró-fármaco, solvente e diluente farmaceuticamente aceitável ou quaisquer de suas combinações.
[0017] Em um segundo aspecto, a presente invenção apresenta o uso dos presentes compostos para prevenir e/ou tratar as infecções microbianas e/ou doenças ou condições relacionadas incluindo a administração em um indivíduo de uma composição compreendendo uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (II): (II),
8 / 49 onde R1 é selecionado de:
; ou qualquer heterociclila, cicloalquenila, ou cicloalquila de quatro, cinco, seis, sete, oito, nove,
dez, onze ou doze membros,
onde R3 e R4 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo: H; F;
Cl; Br; I; OH; CN; (C1-4)alquila, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila,
isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila; alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada; heteroalquila; arila; heterociclila; cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila;
9 / 49 hidroxialquila; aminoalquila; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino;
diarilamino; acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila; alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi;
arilalcoxi; aciloxi; nitro; carbamoil; trifluorometil; fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila;
carbamato; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino;
alquiltio; heteroalquila; alquiltrifenilfosfônio; heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster
(-COOR11 e -OC(=O)R11);
ou R3 e R4 podem ser ligados para formar uma heterociclila, cicloalquenila ou cicloalquila de quatro, cinco ou seis membros;
R5 pode ser selecionado do grupo: H; F; Cl; Br; I; OH; CN; (C1-4)alquila, como metila, etila,
n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila,
propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila;
alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada; heteroalquila; arila; heterociclila;
cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila; hidroxialquila; aminoalquila; amino; alquilamino;
arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila;
alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi; arilalcoxi; aciloxi; nitro; carbamoil; trifluorometil;
fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila; carbamato; amino; alquilamino; arilamino;
dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; alquiltio; heteroalquila; alquiltrifenilfosfônio;
heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster (-COOR11 e -OC(=O)R11); e onde R10 e R11 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo que consiste de: um (C1-4)alquila, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila,
isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo
10 / 49 quaisquer isômeros conformacionais de alquenila; e alquinila;
X é selecionado de N ou C,
A é uma ligação simples ou dupla;
Q é selecionado de N ou C,
M é selecionado de O ou C, e onde R2 é selecionado de:
onde R6 e R7 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados de O ou ausentes;
R8 e R9 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados de H; F; Cl; Br; I;
OH; CN; (C1-4)alquila, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila,
terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila; alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada;
heteroalquila; arila; heterociclila; cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila; hidroxialquila;
aminoalquila; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino;
acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila; alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi; arilalcoxi; aciloxi;
nitro; carbamoil; trifluorometil; fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila; carbamato; amino;
alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; alquiltio; heteroalquila;
11 / 49 alquiltrifenilfosfônio; heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster (-COOR11 e - OC(=O)R11), ou R8 e R9 podem ser ligados para formar uma heterociclila, cicloalquenila ou cicloalquila de quatro, cinco ou seis membros, e onde R10 e R11 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo que consiste de: um (C1-4)alquila, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo quaisquer isômeros conformacionais de alquenila; e alquinila, e Z é selecionado de C ou S.
[0018] Em uma configuração, as infecções microbianas são infecções bacterianas.
[0019] Em outra configuração, as infecções microbianas compreendem infecções estafilocócicas.
[0020] Em outra configuração, as infecções microbianas e/ou doenças ou condições relacionadas são causadas por Staphylococci sp.
[0021] Ainda em outra configuração, o Staphylococci sp. compreende Staphylococcus aureus (S. aureus).
[0022] Ainda em outra configuração, S. aureus compreende S. aureus resistente à meticilina (MRSA).
[0023] Em outra configuração, as infecções microbianas e/ou doenças ou condições relacionadas compreendem infecções da pele e do tecido mole, dos ossos e articulações, feridas cirúrgicas, dispositivos residentes, válvulas pulmonares e cardíacas.
[0024] Em determinadas configurações, o presente uso compreende ainda a redução da
12 / 49 virulência de bactérias causadoras de infecções microbianas e/ou de doença ou condições relacionadas.
[0025] Em algumas outras configurações, o presente uso compreende ainda a inibição da biossíntese de estafiloxantina nas referidas bactérias e/ou a inibição ou redução da produção de pigmentos que são resistentes às defesas imunológicas do hospedeiro bacteriano.
[0026] Em outra configuração, o referido indivíduo ou hospedeiro bacteriano é um mamífero.
[0027] Em outra configuração, o referido indivíduo ou hospedeiro bacteriano é humano.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0028] Na descrição detalhada a seguir, faz-se referência às figuras anexas, descrevendo configurações exemplares, não limitantes e não exaustivas da invenção. De forma que a maneira pela qual as características da presente invenção mencionadas acima podem ser entendidas em detalhes, uma descrição mais particular da invenção, brevemente resumida acima, pode ser feita com referência às configurações, algumas das quais são ilustradas nas figuras anexas. No entanto, deve-se observar que as figuras ilustram somente configurações típicas desta invenção e, portanto, não devem ser consideradas limitantes de seu escopo, uma vez que a invenção pode admitir outras configurações igualmente eficientes.
[0029] As FIGs. 1A-1D mostram a inibição in vitro do pigmento pelo composto NP16: a FIG.
1A mostra a inibição da pigmentação de S. aureus tipo selvagem (WT) utilizando concentrações crescentes de NP16; a FIG. 1B mostra a inibição do pigmento por NP16; a IC50 para formação do pigmento é ~300 nM; a FIG. 1C ilustra a estrutura química do composto NP16; a FIG. 1D mostra a curva de crescimento de S. aureus COL na presença de diferentes concentrações de NP16. Todos os dados representam valores médios ± DP.
[0030] As FIGs. 2A-2D mostram que o tratamento com NP16 leva ao aumento da sensibilidade à oxidação e eliminação de neutrófilos: A FIG. 2A mostra a atividade citotóxica
13 / 49 do composto NP16 sobre as células MDCK; a FIG. 2B mostra o aumento da suscetibilidade da cepa COL de S. aureus tratada com NP16 à eliminação por peróxido de hidrogênio; a FIG.
2C mostra o aumento da suscetibilidade da cepa COL de S. aureus tratada com NP16 à eliminação por neutrófilos; a FIG. 2D é o espectro UV de carotenoides extraídos de diferentes cepas, com ou sem tratamento com NP16. Todos os dados representam valores médios ± DP (***P < 0,001; ****P < 0,0001). Os valores de P foram determinados pelo GraphPad Prism utilizando um teste t paramétrico não pareado com correção de Welch.
[0031] As FIGs. 3A-3F mostram o efeito in vivo de CrtN e sua inibição por NP16. As FIGs.
3A e 3B mostram as bactérias recuperadas dos fígados e baços, respectivamente, de camundongos infectados com as cepas COL tipo selvagem ou COL-ΔcrtN; as FIGs. 3C e 3D mostram as bactérias recuperadas dos fígados e baços, respectivamente, de camundongos infectados com a cepa COL, com ou sem tratamento com o composto NP16; a FIG. 3E mostra as bactérias recuperadas dos rins de camundongos infectados com isolado clínico da cepa AE052 ou AE052- ΔcrtN; a FIG. 3F mostra as bactérias recuperadas dos rins de camundongos infectados com a cepa AE052, com ou sem tratamento com o composto NP16.
Todos os dados representam valores médios ± EPM (*P < 0,05; **P < 0,01; ***P < 0,001).
Os valores de P foram determinados pelo GraphPad Prism utilizando um teste t paramétrico não pareado com correção de Welch.
[0032] A FIG. 4 mostra a eficácia in vivo de inibidores de estafiloxantina de análogos selecionados de NP-16.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0033] Seguindo um método de triagem estabelecido para encontrar agentes que reduzem a pigmentação de Staphylococcus aureus [7], identificou-se que os presentes compostos, chamados de NP16 e seus derivados, apresentam bloqueio da produção de pigmentos em S., aureus tendo como alvo a 4,4-diapofitoeno dessaturase (CrtN). A CrtN é proposta como um
14 / 49 novo alvo para os tratamento antivirulência em S. aureus. A estafiloxantina de S. aureus contribui substancialmente para a patogênese interferindo com mecanismos de depuração imunológica do hospedeiro, mas tem pouco impacto sobre a sobrevida ex vivo da bactéria.
Sem querer se vincular à teoria, prevê-se que agentes que bloqueiam a produção de estafiloxantina podem desestimular o estabelecimento e a manutenção de infecção bacteriana sem exercer pressão seletiva para resistência antimicrobiana.
[0034] O NP16 e seus derivados podem ser representados pela Fórmula (II): (II), onde R1 é selecionado de:
15 / 49
; ou qualquer heterociclila, cicloalquenila, ou cicloalquila de quatro, cinco, seis, sete, oito, nove,
dez, onze ou doze membros,
onde R3 e R4 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo: H; F;
Cl; Br; I; OH; CN; (C1-4)alquila, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila,
isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila; alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada; heteroalquila; arila; heterociclila; cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila;
hidroxialquila; aminoalquila; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino;
diarilamino; acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila; alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi;
arilalcoxi; aciloxi; nitro; carbamoil; trifluorometil; fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila;
carbamato; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino;
alquiltio; heteroalquila; alquiltrifenilfosfônio; heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster
(-COOR11 e -OC(=O)R11);
ou R3 e R4 podem ser ligados para formar uma heterociclila, cicloalquenila ou cicloalquila de quatro, cinco ou seis membros;
R5 pode ser selecionado do grupo: H; F; Cl; Br; I; OH; CN; (C1-4)alquila, como metila, etila,
n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila,
propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila;
16 / 49 alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada; heteroalquila; arila; heterociclila;
cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila; hidroxialquila; aminoalquila; amino; alquilamino;
arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila;
alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi; arilalcoxi; aciloxi; nitro; carbamoil; trifluorometil;
fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila; carbamato; amino; alquilamino; arilamino;
dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; alquiltio; heteroalquila; alquiltrifenilfosfônio;
heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster (-COOR11 e -OC(=O)R11); e onde R10 e R11 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo que consiste de: um (C1-4)alquila, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila,
isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo quaisquer isômeros conformacionais de alquenila; e alquinila;
X é selecionado de N ou C,
A é uma ligação simples ou dupla;
Q é selecionado de N ou C,
M é selecionado de O ou C, e onde R2 é selecionado de:
onde R6 e R7 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados de O ou
17 / 49 ausentes; R8 e R9 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados de H; F; Cl; Br; I; OH; CN; (C1-4)alquila, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila; alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada; heteroalquila; arila; heterociclila; cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila; hidroxialquila; aminoalquila; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila; alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi; arilalcoxi; aciloxi; nitro; carbamoil; trifluorometil; fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila; carbamato; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; alquiltio; heteroalquila; alquiltrifenilfosfônio; heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster (-COOR11 e - OC(=O)R11), ou R8 e R9 podem ser ligados para formar uma heterociclila, cicloalquenila ou cicloalquila de quatro, cinco ou seis membros, e onde R10 e R11 podem ser independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo que consiste de: um (C1-4)alquila, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila, como etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla pode estar localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e incluindo quaisquer isômeros conformacionais de alquenila; e alquinila, e Z é selecionado de C ou S.
[0035] Os compostos de Fórmula (II) podem incluir, mas não estão limitados àqueles compostos listados na Tabela 1.
18 / 49
Tabela 1: Compostos que Bloqueiam a Produção de Estafiloxantina
Nome da Nome Químico Estrutura amostra
3-fenil-N-[4-(1-
NP16 pirrolidinilsulfonil)fenil]acrilamida
3-fenil-N-[4-(1-piperidina-1- NP16-XL-010 sulfonil)fenil]acrilamida
3-(4-acetoxilfenil)-N-[4-(1-piperidina- NP16-XL-011 1-sulfonil)fenil]acrilamida
3-(5-acetoxilfenil)-N-[4-(1-piperidina- NP16-XL-012 1-sulfonil)fenil]acrilamida
3-(6-acetoxilfenil)-N-[4-(1-piperidina- NP16-XL-013 1-sulfonil)fenil]acrilamida
3-(4-bromofenil)-N-[4-(1-piperidina-1- NP16-XL-014 sulfonil)fenil]acrilamida
19 / 49
3-(5-bromofenil)-N-[4-(1-piperidina-1- NP16-XL-015 sulfonil)fenil]acrilamida
3-(6-bromofenil)-N-[4-(1-piperidina-1- NP16-XL-016 sulfonil)fenil]acrilamida
3-(4-metilfenil)-N-[4-(1-piperidina-1- NP16-XL-017 sulfonil)fenil]acrilamida
3-(6-metilfenil)-N-[4-(1-piperidina-1- NP16-XL-018 sulfonil)fenil]acrilamida
3-fenil-N-[4-(1-indol-1- NP16-XL-019 sulfonil)fenil]acrilamida
3-(4-bromofenil)-N-[4-(1-indol-1- NP16-XL-020 sulfonil)fenil]acrilamida
20 / 49
3-(5-bromofenil)-N-[4-(1-indol-1- NP16-XL-021 sulfonil)fenil]acrilamida
3-fenil-N-[4-(1- NP16-XL-022 pirrolidinilsulfonil)fenil]propanamida
3-(5-acetoxifenil)-N-[4-(1-indol-1- NP16-XL-023 sulfonil)fenil]acrilamida
3-(6-acetoxifenil)-N-[4-(1-indol-1- NP16-XL-024 sulfonil)fenil]acrilamida
3-(4-acetoxifenil)-N-[4-(1-indol-1- NP16-XL-025 sulfonil)fenil]acrilamida
21 / 49
3-(6-bromofenil)-N-[4-(1-indol-1- NP16-XL-026 sulfonil)fenil]acrilamida
3-(4-metilfenil)-N-[4-(1-indol-1- NP16-XL-027 sulfonil)fenil]acrilamida
3-(6-metilfenil)-N-[4-(1-indol-1- NP16-XL-028 sulfonil)fenil]acrilamida
3-(4-bromofenil)-N-[4-(1,2,3,4-
NP16-XL-029 tetrahidroquinolina-1-
sulfonil)fenil]acrilamida
3-fenil-N-[4-(1,2,3,4--
NP16-XL-030 tetrahidroquinolina-1-
sulfonil)fenil]acrilamida
3-(4-bromofenil)-N-[4-(3,4-dihidro-
NP16-XL-031 1H-isoquinolina-2-
sulfonil)fenil]acrilamida
22 / 49
3-fenil-N-[4-(3,4-dihidro-1H-
NP16-XL-032 isoquinolina-2-
sulfonil)fenil]acrilamida
3-(4-fenilfenil)-N-[4-(1-indol-1- NP16-XL-035 sulfonil)fenil]acrilamida
3-fenil-N-{[4-(N-fenil-3-fenilprop-2- NP16-XL-036 enamido)-sulfonil]fenil}-acrilamida
3-fenil-N-[(4-fenilsulfamoil)fenil]- NP16-XL-037 acrilamida
3-(6-bromofenil)-N-[(4- NP16-XL-038 fenilsulfamoil)fenil]-acrilamida
23 / 49
3-(6-bromofenil)-N-{[4-(N-fenil-3-6-
NP16-XL-039 bromofenilprop-2-enamido)-
sulfonil]fenil}-acrilamida
3-(2,6-difluorofenil)-N-[(4- NP16-XL-040 fenilsulfamoil)fenil]acrilamida
3-(6-fluorofenil)-N-[(4- NP16-XL-041 fenilsulfamoil)fenil]-acrilamida
3-(piridin-3-il)-N-[(4- NP16-XL-042 fenilsulfamoil)fenil]-acrilamida
3-(6-cianofenil)-N-[(4- NP16-XL-043 fenilsulfamoil)fenil]-acrilamida
3-(piridin-2-il)-N-[(4- NP16-XL-044 fenilsulfamoil)fenil]-acrilamida
24 / 49
3-(2,6-difluorofenil)-N-[4-(1- NP16-XL-045 piperidina-1-sulfonil)fenil]acrilamida
3-(piridin-3-il)-N-[4-(1-piperidina-1- NP16-XL-046 sulfonil)fenil]acrilamida
3-(6-cianofenil)-N-[4-(1-piperidina-1- NP16-XL-047 sulfonil)fenil]acrilamida
3-(6-bromofenil)-N-[(4-fenilamina- NP16-XL-048 carbonil)fenil]-acrilamida
3-(6-cianofenil)-N-[(4-fenilamina- NP16-XL-049 carbonil)fenil]-acrilamida
3-(2,6-difluorofenil)-N-[(4-fenilamina- NP16-XL-050 carbonil)fenil]-acrilamida
25 / 49
3-(6-fluorofenil)-N-[(4-fenilamina- NP16-XL-051 carbonil)fenil]-acrilamida
3-(6-bromofenil)-N-[4-(4-metil-1,4- NP16-XL-052 piperazina-1-sulfonil)fenil]acrilamida
3-(2,6-difluorofenil)-N-[4-(4-metil-
NP16-XL-053 1,4-piperazina-1-
sulfonil)fenil]acrilamida
3-(6-fluorofenil)-N-[4-(4-metil-1,4- NP16-XL-054 piperazina-1-sulfonil)fenil]acrilamida
3-(6-cianofenil)-N-[4-(4-metil-1,4- NP16-XL-055 piperazina-1-sulfonil)fenil]acrilamida
3-(piridin-3-il)-N-[4-(4-metil-1,4- NP16-XL-056 piperazina-1-sulfonil)fenil]acrilamida
26 / 49 4-(5-fenil-1,3-oxazol)-N-[4-(1- NP16-XL-057 piperidina-1-sulfonil)fenil]amida 3-(2,6-dibromofenil)-N-[4-(1- NP16-XL-058 piperidina-1-sulfonil)fenil]acrilamida 4-[2-(4-cianofenil)-1,5-oxazol]-N-[4- NP16-XL-059 (1-piperidina-1-sulfonil)fenil]amida 4-[2-(tiofen-5-il)-1,5-oxazol]-N-[4-(1- NP16-XL-060 piperidina-1-sulfonil)fenil]amida
[0036] Um ou mais compostos de Fórmula (II) podem ser combinados e/ou misturados com um ou mais carreador, sal, éster, excipiente, veículo, pró-fármaco, solvente e diluente farmaceuticamente aceitável para fazer uma composição.
[0037] Conforme utilizada aqui, a frase “farmaceuticamente aceitável” pode significar aprovado por uma agência reguladora do governo Federal ou de um governo estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA ou em outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e/ou em humanos.
[0038] Conforme utilizado aqui, o termo “carreador” pode se referir a um diluente, adjuvante, excipiente e/ou veículo com o qual o composto e/ou antibiótico é administrado. Estes
27 / 49 carreadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, como água e óleos, incluindo aqueles de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, como o óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e substâncias semelhantes.
[0039] Conforme utilizada aqui, a frase “sal farmaceuticamente aceitável” pode se referir a derivados dos compostos definidos neste documento, onde o composto principal é modificado produzindo-se sais ácidos ou básicos deles.
[0040] O método para tratar e/ou prevenir uma infecção microbiana em um indivíduo pode incluir, mas não se limita a administrar uma quantidade eficiente de um ou mais compostos de Fórmula (II) a um indivíduo.
[0041] Conforme utilizados aqui, os termos “tratamento” ou “tratar” podem se referir a interromper ou inibir, ou tentar interromper ou inibir o desenvolvimento ou a progressão de uma infecção e/ou causar, ou tentar causar, a redução, supressão, regressão, ou remissão de uma infecção e/ou um sintoma dela. Conforme seria compreendido por aqueles com habilidade na técnica, várias metodologias e ensaios clínicos e científicos podem ser utilizados para avaliar o desenvolvimento ou a progressão de uma infecção e, semelhantemente, várias metodologias e ensaios clínicos e científicos podem ser utilizados para avaliar a redução, a regressão ou remissão de uma infecção ou de seus sintomas.
“Tratamento” se refere tanto ao tratamento terapêutico quanto a medidas profiláticas ou preventivas. Aqueles com necessidade de tratamento incluem aqueles já com a infecção, bem como aqueles com tendência a terem a infecção ou aqueles nos quais a infecção deve ser prevenida. Em pelo menos algumas formas, a infecção que está sendo tratada pode incluir, mas não está limitada à infecção causada por Staphylococcus aureus. Em outras formas, a infecção que está sendo tratada é uma infecção microbiana.
[0042] A administração pode incluir, mas não está limitada a: administração através de vias orais, onde a administração inclui a administração em cápsulas, comprimidos, grânulos, spray,
28 / 49 xaropes ou outras formas; administração através de vias não orais, incluindo a administração como suspensão aquosa, uma preparação oleosa ou semelhante ou como gotas, supositórios, pomada ou formas semelhantes; administração através de injeção, por via subcutânea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, intradérmica ou semelhante; bem como administração tópica; e administração através de formulações de liberação controlada, formulações de depósito, e administração por meio de bomba de infusão.
[0043] Para administração intravenosa, os compostos podem ser embalados em soluções de tampão aquoso isotônico estéril para fazer a composição. Quando necessário, a composição também pode incluir um agente solubilizante. A composição dos compostos pode ser fornecida separadamente ou misturada em apresentação unitária, por exemplo, como um pó seco liofilizado ou solução concentrada em um recipiente hermeticamente selado como uma ampola ou sachê indicando a quantidade de agente ativo. Se o composto tiver que ser administrado por infusão, ele pode ser dispensado com um frasco de infusão contendo água de grau farmacêutico ou solução salina estéril. Quando o composto for administrado por injeção, uma ampola de água ou solução salina estéril pode ser fornecida de forma que os ingredientes possam ser misturados antes da injeção.
[0044] Conforme utilizado aqui, o termo “indivíduo” pode se referir a um animal.
Tipicamente, os termos “indivíduo” e “paciente” podem ser utilizados intercambiavelmente aqui como referência a um indivíduo. Como tal, um “indivíduo” pode incluir um humano que esteja sendo tratado contra uma infecção microbiana como um paciente.
[0045] Conforme utilizado aqui, o termo “animal” pode se referir a um camundongo, rato, cão, gato, coelho, porco, macaco, chimpanzé e humano.
[0046] Conforme utilizados aqui, os termos “quantidade efetiva” e "quantidade terapeuticamente efetiva", podem ser utilizados intercambiavelmente, e conforme aplicado aos compostos, antibióticos, e composições farmacêuticas descritas podem significar a
29 / 49 quantidade necessária para entregar o resultado terapêutico desejado. Por exemplo, uma quantidade efetiva é um nível efetivo para tratar, curar, ou aliviar os sintomas de uma infecção para a qual a composição e/ou antibiótico, ou composição farmacêutica, está(ão) sendo administrado(s). As quantidades efetivas para o objetivo terapêutico particular buscado dependerão de vários fatores, incluindo a infecção que está sendo tratada e sua gravidade e/ou estágio de desenvolvimento/progressão; a biodisponibilidade e a atividade do composto e/ou antibiótico específico, ou composição farmacêutica utilizada; a via ou método de administração e o local de introdução no indivíduo; a taxa de depuração da composição específica ou outras propriedades farmacocinéticas; a duração do tratamento; o regime de inoculação; os fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com a composição específica; a idade, o peso corporal, o sexo, a dieta, a fisiologia e a saúde geral do indivíduo que está sendo tratado; e fatores semelhantes bem conhecidos por alguém com habilidade na técnica científica relevante. Alguma variação na dosagem ocorrerá necessariamente dependendo da condição do indivíduo que está sendo tratado, e o médico ou outro indivíduo que esteja administrando o tratamento determinará, em qualquer evento, a dosagem apropriada para um paciente individual. Além disso, os métodos terapêuticos descritos não se aplicam somente ao tratamento em um indivíduo, mas podem ser aplicados em culturas celulares, órgãos, tecidos ou células individuais in vivo, ex vivo ou in vitro.
[0047] O termo “hidrocarbila”, conforme utilizado neste documento, inclui referência a uma porção que consiste exclusivamente de átomos de hidrogênio e de carbono; tal porção pode compreender uma porção alifática e/ou aromática. A porção pode compreender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono. Exemplos de grupos hidrocarbila incluem C1-6 alquila (por exemplo, C1, C2, C3 ou C4 alquila, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou terc-butila); C1-6 substituído por arila (por exemplo, benzila) ou por cicloalquila (por exemplo, ciclopropilmetila); cicloalquila (por
30 / 49 exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila); arila (por exemplo, fenila, naftila ou fluorenila) e grupos semelhantes.
[0048] O termo “alquila”, conforme utilizado aqui, inclui referência a uma porção alquila de cadeia reta ou ramificada contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem "C1-6 alquila" e "C2-10 alquila".
O termo “C1-6 alquila”, conforme utilizado aqui, inclui referência a uma porção alquila de cadeia reta ou ramificada contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. O termo “C2-10 alquila”, conforme utilizado aqui, inclui referência a uma porção alquila de cadeia reta ou ramificada contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. Este termo inclui referência a grupos como metila, etila, propila (n-propila ou isopropila), butila (n-butila, sec- butila ou terc-butila), pentila, hexila e grupos semelhantes. Em particular, a porção alquila pode ter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
[0049] Os termos “alquenila” e “C2-6 alquenila” conforme utilizados neste documento, incluem referência a uma porção alquila de cadeia reta ou ramificada contendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono apresentando, além disso, pelo menos uma ligação dupla, de estereoquímica E ou Z onde aplicável. Este termo inclui referência a grupos como etenila, 2- propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila e 3-hexenila e grupos semelhantes.
[0050] Os termos “alquinila” e “C2-6 alquinila", conforme utilizados aqui, incluem referência a uma porção alquila de cadeia reta ou ramificada contendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e tendo, além disso, pelo menos uma ligação tripla. Este termo inclui referência a grupos como etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2- pentinila, 3-pentinila, 1-hexinila, 2- hexinila e 3-hexinila e grupos semelhantes.
[0051] Os termos “alcoxi” e “C1-6 alcoxi”, conforme utilizados aqui, incluem referência a –O- alquila, onde alquila é uma cadeia reta ou ramificada e compreende 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos
31 / 49 de carbono. Em uma classe de configurações, alcoxi possui 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono.
Este termo inclui referência a grupos como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc- butoxi, pentoxi, hexoxi e grupos semelhantes.
[0052] O termo “cicloalquila”, conforme utilizado aqui, inclui referência a uma porção alicíclica contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. Este grupo pode ter um sistema de anel em ponte ou policíclico. Mais frequentemente, os grupos cicloalquila são monocíclicos.
Este termo inclui referência a grupos como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, norbomila, biciclo [2.2.2]octila e grupos semelhantes.
[0053] O termo "arila", conforme utilizado aqui, inclui referência a um sistema de anel aromático compreendendo átomos de carbono de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 anéis.
Arila é frequentemente fenila, mas pode ser um sistema de anel policíclico, contendo dois ou mais anéis, pelo menos um dos quais é aromático. Este termo inclui referência a grupos como fenila, naftila, fluorenila, azulenila, indenila, antrila e grupos semelhantes.
[0054] “Grupo cíclico” significa ou anel ou sistema de anéis que pode ser insaturado ou parcialmente insaturado, mas geralmente saturado, tipicamente contendo 5 a 13 átomos formadores de anéis, por exemplo, um anel de 5 ou 6 membros. O anel ou sistema de anéis pode ser substituído por um ou mais grupos hidrocarbila. O grupo cíclico inclui porções carbociclila e heterociclila.
[0055] O termo "carbociclila", conforme utilizado aqui, inclui referência a uma porção de anel saturado (por exemplo, cicloalquila) ou insaturado (por exemplo, arila), contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 átomos de anel de carbono. Em particular, a carbociclila inclui um anel ou sistema de anéis de 3 a 10 membros e, em particular, anéis de 5 ou 6 membros, que podem ser saturados ou insaturados. O anel ou sistema de anéis pode ser substituído por um ou mais grupos hidrocarbila. Uma porção carbocíclica é, por exemplo, selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, norbornila,
32 / 49 biciclo[2.2.2]octila, fenil, naftila, fluorenila, azulenila, indenila, antrila e grupos semelhantes.
[0056] O termo "heterociclila", conforme utilizado aqui, inclui referência a uma porção de anel heterocíclico saturado (por exemplo, heterocicloalquila) ou insaturado (por exemplo, heteroarila) contendo átomos a partir de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 anéis, pelo menos um dos quais é selecionado de nitrogênio, oxigênio, fósforo, silício e enxofre. Em particular, a heterociclila inclui um anel ou sistema de anéis de 3 a 10 membros e, mais particularmente, anéis de 5 ou 6 membros, que podem ser saturados ou insaturados. O anel ou sistema de anéis pode ser substituído por um ou mais grupos hidrocarbila.
[0057] Uma porção heterocíclica é, por exemplo, selecionada de oxiranila, azirinila, 1, 2- oxatiolanila, imidazolila, tienila, furila, tetrahidrofurila, piranila, tiopiranila, tiantrenila, isobenzofuranila, benzofuranila, cromenila, 2H-pirrolila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, pirrolizidinila, imidazolila, imidazolidinila, benzimidazolila, pirazolila, pirazinila, pirazolidinila, tiazolila, isotiazolila, ditiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piperidila, piperazinila, piridazinila, morfolinila, tiomorfolinila, especialmente tiomorfolino, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, benzimidazolila, cumarila, indazolila, triazolila, tetrazolila, purinila, 4/V-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, tetrahidroquinolila, tetrahidroisoquinolila, decahidroquinolila, octahidroisoquinolila, benzofuranila, dibenzofuranila, benzotiofenila, dibenzotiofenila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalila, quinazolinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, carbazoiila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, furazanila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, chromenila, isocromanila, cromanila e grupos semelhantes.
[0058] O termo "heterocicloalquila", conforme utilizado aqui, inclui referência a uma porção heterocíclica saturada contendo átomos de carbono de 3, 4, 5, 6 ou 7 anéis e heteroátomos de 1, 2, 3, 4, ou 5 anéis selecionados de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. O grupo pode ser um sistema de anéis policíclicos, mas mais frequentemente, é monocíclico. Este termo inclui
33 / 49 referência a grupos como azetidinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, piperidinila, oxiranila, pirazolidinila, imidazolila, indolizidinila, piperazinila, tiazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, quinolizidinila e grupos semelhantes. O anel ou sistema de anéis pode ser substituído por um ou mais grupos hidrocarbila.
[0059] O termo "heteroarila", conforme utilizado aqui, inclui referência a um sistema de anéis heterocíclicos aromáticos contendo átomos de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 anéis, pelo menos um dos quais é selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O grupo pode ser um sistema de anéis policíclicos, contendo dois ou mais anéis, pelo menos um dos quais é aromático, mas mais frequentemente monocíclico. O anel ou sistema de anéis pode ser substituído por um ou mais grupos hidrocarbila. Este termo inclui referência a grupos como pirimidinila, furanila, benzo[b]tiofenila, tiofenila, pirrolila, imidazolila, pirrolidinila, piridinila, benzo [b] furanila, pirazinila, purinila, indolila, benzimidazolila, quinolinila, fenotiazinila, triazinila, ftalazinila, 2H-cromenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isoindolila, indazolila, purinila, isoquinolinila, quinazolinila, pteridinila e grupos semelhantes.
[0060] O termo "halogênio", conforme utilizado aqui, inclui referência a F, Cl, Br ou I.
[0061] A expressão “porção contendo halogênio”, conforme utilizada aqui, inclui referência uma porção compreendendo 1 a 30 átomos de valência plural selecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre cuja porção inclui pelo menos um halogênio. A porção pode ser hidrocarbila, por exemplo, C1-6 alquila ou C1-6 alcoxi, ou carbociclila, por exemplo, arila.
[0062] O termo "substituído", conforme utilizado aqui, em referência a uma porção significa que um ou mais, especialmente até 5, mais especialmente 1, 2 ou 3, dos átomos de hidrogênio na referida porção são substituídos independentemente uns dos outros pelo número correspondente dos substituintes descritos. O termo “opcionalmente substituído”, conforme utilizado aqui, significa substituído ou não substituído. Entender-se-á, é claro, que os substituintes estão apenas nas posições onde eles são quimicamente possíveis, a pessoa com
34 / 49 habilidade na técnica sendo capaz de decidir (seja experimentalmente ou teoricamente) sem esforço inadequado se uma determinada substituição é possível.
[0063] O termo “enantiômero”, conforme utilizado aqui, significa um de dois estereoisômeros que apresentam imagens espelhadas um do outro.
[0064] O termo “racemato”, conforme utilizado aqui, significa uma mistura de quantidades iguais de enantiômeros de uma molécula quiral.
[0065] O termo “diastereômero”, conforme utilizado aqui, significa um de uma classe de estereoisômeros que não são enantiômeros, mas que apresenta configurações diferentes em um ou mais dos centros quirais equivalentes. Exemplos de diasterômeros são epímeros que diferem na configuração de apenas um centro quiral.
[0066] O termo “estereoisômero”, conforme utilizado aqui, significa uma de uma classe de moléculas isoméricas que apresentam a mesma fórmula molecular e sequência de átomos ligados, mas diferentes orientações tridimensionais de seus átomos no espaço.
[0067] O termo “pró-fármaco”, conforme utilizado aqui, se refere a um medicamento que é administrado como um derivado químico inativo (ou menos do que totalmente ativo) que é subsequentemente convertido em um agente farmacológico ativo no corpo, frequentemente através de processos metabólicos normais.
[0068] O termo “independentemente” utilizado aqui se refere a duas ou mais porções, cada uma selecionada de uma lista de átomos ou grupos, o que significa que as porções podem ser as mesmas ou diferentes. A identidade de cada porção é, portanto, independente das identidades de uma ou mais outras porções.
[0069] O termo “conjuntamente”, utilizado aqui, se refere a duas ou mais porções idênticas selecionadas de uma lista de átomos ou grupos. Em outras palavras, a identidade de cada porção é, portanto, dependente das identidades de uma ou mais outras porções referidas como
35 / 49 “conjuntamente” selecionadas da lista de átomos ou grupos.
EXEMPLOS
[0070] Os exemplos e configurações descritos aqui têm propósito apenas ilustrativo e várias modificações ou mudanças à sua luz serão sugeridas para pessoas com habilidade na técnica e estão incluídos no espírito e âmbito deste pedido. Além disso, quaisquer elementos ou limitações de qualquer invenção ou de suas configurações reveladas neste documento podem ser combinados com qualquer e/ou todos os outros elementos ou limitações (individualmente ou em qualquer combinação) ou qualquer outra invenção ou suas configurações reveladas aqui, e todas estas combinações são contempladas com o escopo da invenção sem limitação.
[0071] Bactérias, Camundongos e Reagentes Químicos
[0072] As cepas de S. aureus e E. coli estão listadas na Tabela 2. Camundongos BALB/c foram adquiridos do Charles River Laboratories. S. aureus foi propagado em caldo Terrific (TB) ou em ágar TB (Life Technologies; ou em caldo Infusão Cérebro Coração (BHI) ou em ágar BHI (Oxoid). A menos que indicado de outra forma, todos os experimentos foram realizados com bactérias derivadas de culturas de fase estacionária de 36-48 h de S. aureus protegidas da luz, o ponto no qual os fenótipos de pigmentação estavam prontamente aparentes.
Tabela 2: Cepas Cepas Descrição Fonte E. coli Rosetta (DE3) Cepa hospedeira para expressão genética Fonte lab.
S. aureus RN4220 Hospedeiro de clonagem intermediário Fonte lab.
COL Cepa laboratorial Fonte lab.
36 / 49 AE052 Isolado clínico [8] COL-ΔcrtN COL com gene crtN substituído por cassete ermC Este estudo AE052-ΔcrtN AE052 com gene crtN substituído por cassete ermC Este estudo USA300 CA-MRSA, USA300 FPR3757, ATCC BAA-1556 ATCC
[0073] Testes de Concentração Inibitória Mínima (CIM)
[0074] A CIM foi determinada inoculando-se 5 x 104 células de S. aureus em 100 µl de meio BHI em placas de 96 poços com uma diluição de antibióticos em série. A CIM foi determinada como sendo a concentração mínima resultante em uma densidade celular inferior a 0,05 OD a 620 nm, que correspondia a nenhum crescimento visível depois de incubação por 18 h a 37ºC.
[0075] Avaliação de análogos de NP-16 na produção de Estafiloxantina
[0076] Os estudos de inibição pigmentar in vitro foram realizados por S. aureus USA300 submetido à cultura em BHI com ou sem a presença de compostos inibidores a 37ºC e 250 rpm por 36-48 horas. As bactérias foram lavadas duas vezes com PBS antes da purificação da estafiloxantina com metanol. O OD dos extratos foi monitorado a 450 nm utilizando um espectrofotômetro leitor de múltiplas placas DTX880 (Beckman). A faixa da concentração testada para os compostos foi entre 300 nM a 700 nM, e grupos de controle foram adicionados com volume de DMSO igual.
[0077] Avaliação da citotoxicidade de outros análogos de NP-16 em células Raw 264.7
[0078] A citotoxicidade de NP-16 e de alguns de seus análogos em células Raw 264.7 também foi avaliada por ensaio de MTT (brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5- difeniltetrazólio) de acordo com as instruções do fabricante. Um SDS de controle tóxico (1%) foi incluído a fim de garantir que o ensaio de MTT estivesse funcionando adequadamente. A
37 / 49 maior concentração de análogos de NP-16 utilizada foi de 500 µM devido às limitações da solubilidade. O SigmaPlot 11.0 (SPSS, IL) foi utilizado para a plotagem de gráfico. Os experimentos foram realizados em triplicata e repetidos duas vezes.
[0079] A citotoxicidade de NP-16 e de alguns de seus análogos foi testada contra células Raw
264.7, e a tolerância celular de cada um dos compostos foi documentada na Tabela 3.
Juntamente com a produção de estafiloxantina in vitro dos análogos de NP-16 que estavam sendo testados, os compostos podem exercer a inibição da produção de estafiloxantina. A estafiloxantina das bactérias submetidas à cultura durante a noite foi extraída com metanol e quantificada por meio de espectrofotometria. Os resultados foram apresentados em proporção relativa ao NP-16 tanto na proporção da inibição, bem como na TC50 na Tabela 3 (os nomes das amostras correspondem àqueles listados na Tabela 1).
Tabela 3 Nome da Amostra TC50 para células Raw 264.7 Proporção relativa ao NP16 com base na proporção da inibição NP16 >200 1 NP16-XL-010 >200 1,43 NP16-XL-011 75 1,31 NP16-XL-012 50 1,16 NP16-XL-013 37,5 0,28 NP16-XL-014 >200 0,74 NP16-XL-015 >200 1,18 NP16-XL-016 >200 2,71 NP16-XL-017 >200 0,09 NP16-XL-018 >200 2,48 NP16-XL-019 >200 1,7 NP16-XL-020 >200 0,17 NP16-XL-021 >200 0,76
38 / 49
NP16-XL-022 >200 -0,08
NP16-XL-023 18,7 1,34
NP16-XL-024 170 0,43
NP16-XL-025 170 1,92
NP16-XL-026 >200 2,67
NP16-XL-027 >200 0,79
NP16-XL-028 >200 2,31
NP16-XL-029 >200 0,53
NP16-XL-030 >200 1,26
NP16-XL-031 37,5 0,23
NP16-XL-032 190 1,17
NP16-XL-035 50 -0,38
NP16-XL-036 >200 3,04
NP16-XL-037 >200 3,02
NP16-XL-038 >200 3,23
NP16-XL-039 >200 3,23
NP16-XL-040 >200 2,51
NP16-XL-041 >200 3,17
NP16-XL-042 >200 1,44
NP16-XL-043 >200 3,23
NP16-XL-044 200 2,47
NP16-XL-045 200 0,88
NP16-XL-046 >200 -0,05
NP16-XL-047 >200 3,18
NP16-XL-048 >200 0,23
NP16-XL-049 50 0,21
NP16-XL-050 100 -0,03
NP16-XL-051 150 -0,16
NP16-XL-052 >200 3,18
39 / 49 NP16-XL-053 >200 1,26 NP16-XL-054 >200 2,86 NP16-XL-055 >200 3,19 NP16-XL-056 >200 0 NP16-XL-057 0,14 NP16-XL-058 0,16 NP16-XL-059 0,06 NP16-XL-060 0,06
[0080] Ensaio de Expressão, Purificação e Enzimático de crtN
[0081] A CrtN com um identificador de proteína de ligação de histidina-maltose (MBP) foi superexpressada em células Rosetta de E. coli (DE3). Uma cultura noturna de 10 ml foi transferida para 1 L de meio LB suplementado com 100 µg/ml de ampicilina. A indução foi realizada com 1 mM de IPTG por 12 horas a 16ºC a um OD de 0,6 a 600 nm. O lisado celular foi carregado em uma coluna de Ni-NTA, e a CrtN foi eluído utilizando um gradiente linear a 75 ml de 0-0,4 M de imidazol em 50 mM de tampão fosfato de sódio, com 400 mM de cloreto de sódio, pH 6,6. As frações coletadas foram analisadas por SDS-PAGE para confirmar o pico para MBP-CrtN. As frações de pico-alvo foram concentradas e o tampão foi trocado por tampão de carregamento sem imidazol utilizando uma coluna a PD-10 (GE Healthcare). A solução coletada foi tratada com protease de TEV a 4°C durante a noite. A amostra de proteína foi aplicada em uma coluna de maltose, e o fluxo foi coletado como proteína CrtN nativa. Para o ensaio enzimático, 10 µg de CrtN purificada foram incubados com 100 µl de lipossomos 4,4’-diapofitoeno (contendo 5 nmol de 4,4’diapofitoeno), 150 µM de FAD e tampão II (20 mM de tampão fosfato pH 8,0, 100 mM de NaCl) em um volume total de 660 µl a 37ºC por 2 h (ensaio padrão). A reação foi interrompida com a adição de 1 volume de CHCl3: MeOH (2:1, v/v). Seguida por mistura, a amostra foi centrifugada a 16.000 g por 10
40 / 49 min. A fase orgânica foi secada para análise por LC/MS.
[0082] Isolamento de Carotenoides
[0083] O substrato (4,4'-diapofitoeno) e o produto (4,4'-diaponeurosporeno) foram extraídos das cepas COL-ΔcrtN e COL-ΔcrtOP. Os carotenoides foram extraídos dos grânulos celulares utilizando 300 ml de metanol por litro de grânulos bacterianos submetidos à cultura até que todos os pigmentos visíveis fossem removidos. Depois da centrifugação (4°C e 8.000 g), os sobrenadantes coloridos foram agrupados e concentrados a 50 ml utilizando um evaporador centrífugo EZ-2 Plus (Genevac Inc., Gardiner, NY, EUA). Uma amostra foi misturada com 100 ml de EtOAc e 200 ml de NaCl (2,5 M). A amostra extraída na fase orgânica superior foi coletada, lavada com o mesmo volume de água destilada, e secada utilizando o evaporador EZ-2 Plus. As amostras secas estavam prontas para isolamento em sílica gel ou eram armazenadas a -70°C antes da análise. Para elucidação estrutural, os carotenoides foram identificados utilizando uma combinação de tempos de retenção de HPLC, espectros de absorção visíveis por UV, e espectros de fragmentação de massa. Os espectros de fragmentação de massa foram monitorados utilizando modos iônicos tanto negativos quanto positivos em uma variação de massa de m/z 200-1000 no sistema de LC/MS Varian 1200L equipado com uma interface de ionização química sob pressão atmosférica.
[0084] Ensaio de Suscetibilidade ao Peróxido de Hidrogênio
[0085] S. aureus foi cultivado em BHI com ou sem NP16 (40 µM). Depois de 2 dias, as bactérias foram lavadas duas vezes em PBS, diluídas até uma concentração de 1x107 UFCs por 100 µl de mistura de reação em uma placa de 96 poços. Peróxido de hidrogênio (H2O2) em PBS foi adicionado a uma concentração final de 440 mM, e a placa foi incubada por 1 h a 37°C com agitação. A reação foi interrompida com a adição de 1.000 U/ml de catalase exógena (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), e a viabilidade bacteriana foi avaliada colocando as diluições em placas de ágar BHI.
41 / 49
[0086] Atividade Bactericida de Leucócitos Polimorfonucleares
[0087] A eliminação de S. aureus pelos leucócitos polimorfonucleares (PMNs) humanos foi determinada conforme previamente descrito [9], com algumas modificações. Em poucas palavras, os PMNs (106) foram misturados com ~107 de bactérias de S. aureus opsonizadas MOI=10 em placas de cultura tecidual de 24 poços. Depois de serem centrifugadas a 380 g por 8 min., as placas foram incubadas a 37°C por até 1,5 h. Os PMNs foram lisados com saponina (20 min. em gelo) e colocadas em placas de BHIA. A sobrevida percentual foi calculada por normalização com tempo zero. A estatística foi realizada com teste t de Student (GraphPad Prism).
[0088] Modelo Murino de Infecção Intraperitoneal
[0089] Camundongos Balb/c fêmeas de seis a oito semanas de idade receberam uma injeção intravenosa (i.v.) com 1x107 UFCs de fase estacionária precoce de S. aureus USA300 ou S.
aureus mutante isogênico USA300-ΔcrtN. Para o estudo do tratamento, os camundongos foram randomizados em grupos no início do experimento e administrados, i.p. com 17,25 mg/kg dos análogos de NP-16 selecionados ou com veículo (5% de DMSO com 5% de Tween-80) como controle, duas vezes por dia. NP16, NP16-XL-026 e NP16-XL-043 foram administrados por via intraperitoneal a 17,25 mg/kg. A recuperação bacteriana do rim foi comparada contra o controle tratado com veículo 7 dias depois do tratamento medicamentoso.
[0090] Com o uso de infecção intravenosa de S. aureus USA300 complementada com knockouts isogênicos de -ΔcrtN, os camundongos foram submetidos à eutanásia no dia 7 pós- infecção com as contagens bacterianas do rim sendo quantificadas, NP16-XL-026 e NP16- XL-043 exibem efeito inibitório semelhante ao do NP-16 (FIG. 4)
[0091] Para outro subtipo de S. aureus, camundongos BALB/c fêmeas de oito a dez semanas de idade foram injetados intraperitonealmente (i.p) com 4x108 UFCs de fase estacionária
42 / 49 precoce de S. aureus COL. Depois de 3 d, os animais foram submetidos à eutanásia, o fígado e o baço foram isolados, homogeneizados em PBS, e colocados em placa para obter contagens viáveis. Para o estudo do tratamento, os camundongos foram randomizados em dois grupos no início do experimento e administrados, i.p. com 0,35 mg de NP16 ou PBS com 5% de Tween-80 como controle, duas vezes por dia, começando no d -1 ao d 2 (um total de oito doses para cada). A provocação intraperitoneal com 4x108 UFCs de fases estacionárias precoces de S. aureus COL foi realizada no d 0. Os camundongos foram sacrificados no d 3 para enumeração de UFCs bacterianas em homogeneizados do fígado e do baço.
[0092] Para o isolado clínico de S. aureus cepa AE052, todas as operações foram semelhantes àquelas utilizadas para a cepa COL, exceto 108 UFCs de bactérias em fase estacionária precoce foram utilizadas no modelo de infecção, e os rins foram coletados para monitoramento das cargas bacterianas. A estatística foi realizada utilizando o teste t de Student (GraphPad Prism).
[0093] O Composto NP16 Reduz a Produção de Pigmentos
[0094] O composto NP16 (estrutura mostrada na FIG. 1C) apresentou atividade potente contra a formação de pigmentos in vitro em S. aureus, conforme mostra a FIG. 1A, com valores de IC50 variando de 100 a 300 nM (FIG. 1B). Na biossíntese de estafiloxantina, o produto de CrtN, 4,4’-diaponeurosporeno, é um composto amarelado, enquanto os produtos antes da catálise da CrtM são incolores. Assim, o tratamento com NP16 é proposto para ter a CrtM ou CrtN como alvo ou outros reguladores que afetam a expressão do grupo crtOPQMN, como sigB ou ispA [10]. A CIM de NP16 para USA300 foi maior do que 500 µM (FIG. 1D).
[0095] As funções das cinco enzimas codificadas foram caracterizadas pela análise do produto de mutantes de exclusão genética. Primeiro, na biossíntese da estafiloxantina, duas moléculas de difosfato de farnesila são condensadas diretamente para formar dehidroesqualeno (4,4’-diapofitoeno), catalisada pela dehidroesqualeno sintase CrtM.
43 / 49 Segundo, a dehidroesqualeno é desidrogenada pela dehidroesqualeno dessaturase CrtN para formar o intermediário amarelo 4,4’-diaponeurosporeno. Terceiro, a oxidação do grupo metila terminal de 4,4’-diasponeurosporeno é catalisada por uma oxidase CrtP de função mista, para formar o ácido 4,4’-diaponeurosporênico. Então, glicosil 4,4'-diaponeurosporenoato é formado pela esterificação da glicose na posição C1” do ácido 4,4’-diaponeurosporênico com CrtQ, uma glicosiltransferase envolvida. Finalmente, a glicose na posição C6” é esterificada com o grupo carboxila do ácido 12-metiltetradecanóico pela acetiltransferase CrtO para gerar estafiloxantina. A estafiloxantina foi identificada como β-D-glicopiranosil 1-O-(4,4'- diaponeurosporen-4-oato)-6-O-(12-metiltetradecanoato).
[0096] A inibição de CrtN por NP16 resulta em H2O2 e Eliminação de Neutrófilos
[0097] Para investigar as atividades biológicas de CrtN, um crtN mutante isogênico na cepa COL através da substituição alélica foi gerado. A mutação resultou na perda de pigmento amarelo. O composto NP16 não teve efeito sobre o desenvolvimento de células MDCK (FIG.
2A). Uma diminuição na produção pigmentar foi descoberta no desenvolvimento de S. aureus na presença deste NP16 (FIG. 1A). O bloqueio da formação pigmentar de S. aureus levou a um aumento da suscetibilidade do patógeno à eliminação de peróxido de hidrogênio. Para a cepa não pigmentada RN6390, a suscetibilidade foi semelhante independente do tratamento com NP16 (FIG. 2B). Adicionalmente, como uma cepa produtora de carotenoides (FIG. 2D), a COL sobreviveu significativamente melhor do que a RN6390 e a COL tratada com NP16 em neutrófilos humanos (FIG. 2C).
[0098] Estudos em Animais
[0099] Utilizando um modelo de infecção sistêmica por S. aureus, a enzima CrtM de S.
aureus foi identificada como sendo alvo para terapia anti-infecciosa, com base na neutralização do fator de virulência [3]. Um modelo semelhante foi aplicado para determinar se crtN também é essencial para infecções em camundongos. A perda de estafiloxantina
44 / 49 reduziu a doença invasiva potencial, uma vez que os camundongos inoculados com mutante isogênico S. aureus COL-AcrtN apresentaram população bacteriana mais baixa do fígado e do baço, em comparação com 4X108 UFCs de S. aureus tipo selvagem (por injeção intraperitoneal), que levou a uma infecção sustentada (FIGs. 3a e 3b). Como a cepa COL é uma cepa de baixa virulência, nenhuma bactéria foi detectada nos rins do dia 1 ao dia 3.
[00100] Outro isolado clínico altamente virulento, AE052, e seu mutante isogênico de S.
aureus que carece da enzima CrtN também foi examinado por estes testes. Em comparação com a cepa tipo selvagem, a cepa mutante no rim foi depurada pelo hospedeiro depois de 72 após a infecção (FIG. 3E).
[00101] Com a mesma provocação intraperitoneal utilizada nas FIGs. 3a, 3b e 3e, um grupo de camundongos (n = 14) foi tratado com 0,35 mg de NP16 duas vezes ao dia (dias -1, 0, 1 e 2), e um segundo grupo (n = 12) com um controle tratado com veículo. Mediante o sacrifício dos camundongos em 72 horas, as contagens bacterianas de S. aureus COL nos fígados e baços de camundongos tratados com o composto NP16 foram significativamente menores do que aquelas do grupo de controle (P<0,01) (FIGs. 3c e 3d). No caso de infecções por AE052, as contagens bacterianas nos rins dos camundongos (n=10 para ambos os grupos) tratados com NP16 foram significativamente menores do que aquelas do grupo de controle (P < 0,001), com 6 de 10 abaixo do limite de detecção versus somente 2 de 10 no grupo de controle (FIG. 3F). Este resultado indica uma diminuição de 98% nas bactérias sobreviventes nos grupos de tratamento infectados com COL ou AE052.
[00102] Discussão
[00103] Identificou-se que NP-16 é um inibidor para CrtN e pode exibir efeito antivirulento em S. aureus. CrtM e CrtN são enzimas-chaves na biossíntese da estafiloxantina [11]. Muito embora a estafiloxantina tenham um papel importante na tolerância de S. aureus à defesa do hospedeiro, ela oferece uma base para o alvo potencial para o desenvolvimento de um
45 / 49 fármaco racional para uso contra S. aureus. Propõe-se que um novo fármaco anti-infeccioso sem propriedades bactericidas diretas, tendo como alvo somente mecanismos que tornem os patógenos suscetíveis à depuração imunológica normal inata do hospedeiro, seja oferecido.
Uma vez que existe 30% de identidade da sequência entre o SQS humano e a CrtM bacteriana, e eles compartilham características estruturais significativas. A presença deste homólogo desestimulou o uso de CrtM como alvo druggable (capaz de ser modulado por um determinado fármaco); isto é sustentado por um estudo concentrado na melhora da especificidade de BPH652 contra CrtM publicado recentemente [12]. Em comparação com a CrtM, a CrtN não possui enzima homóloga na via da biossíntese do colesterol humano, tornando-a um alvo atraente para o fármaco. Um inibidor da CrtN recentemente proposto, a nafitifina, é um composto antifúngico administrado por via tópica [13], que demonstrou suprimir a quimiotaxia, quimiocinesia, quimioluminescência, e produção de ânion superóxido de leucócitos polimorfonucleares em altas concentrações [14]. Os efeitos da naftifina não são estáveis em diferentes órgãos (de nenhum efeito a carga bacteriana reduzida para quase 4 log) e inconsistência com o mutante CrtN (sempre carga bacteriana reduzida de 0,2 a 2 log no máximo). Acredita-se que isto indica que a CrtN não deve ser o alvo principal da naftifina [6].
[00104] ROS são empregados pelas células fagocíticas para eliminar bactérias. Elas são geradas pela fosfato de dinucleotídeo de adenina e nicotinamida (NADPH) oxidase [15]. Os carotenoides bacterianos expressos por S. aureus podem ter uma função protetora contra estas moléculas defensivas [4, 16]. A evidência sustentou que uma cepa de S. aureus deficiente de pigmentos era mais sensível aos oxidantes, peróxido de hidrogênio e oxigênio singlete, in vitro, em comparação com uma cepa de S. aureus tipo selvagem [1]. Utilizando um sistema de ensaio de inibição intrabacteriana, mostrou-se que o mutante isogênico crtN, que exibia síntese de carotenoides interrompida, era mais sensível aos neutrófilos humanos purificados.
Isto confirmou a importância da CrtN na sobrevida intracelular de S. aureus.
46 / 49
[00105] Inibidores da CrtN sem propriedades bactericidas diretas devem possuir vantagens teóricas de não exercer uma pressão seletiva direta sobre o patógeno ou sobre a flora normal para desenvolver resistência ao fármaco. Nossa abordagem, bem como outros conceitos baseados no fator de virulência [3, 17] para terapia antiestafilocócica altamente específica se baseia principalmente na resposta imunológica inata normal para depuração do patógeno.
Estas estratégias são muito mais ideais para tratamento clínico e aplicações profilática com risco limitado de desenvolvimento de patógenos resistentes ao fármaco, diferente do caso observado com antibióticos.
[00106] Deve-se entender que os exemplos e configurações descritos aqui têm propósito apenas ilustrativo e que várias modificações ou mudanças à sua luz serão sugeridas para pessoas com habilidade na técnica e devem ser incluídos no espírito e âmbito deste pedido.
[00107] Todas as patentes, pedidos de patente, pedidos provisórios e publicações referidas ou mencionadas neste documento são incorporados como referência em sua totalidade, incluindo todas as figuras e tabelas, na extensão em que não são inconsistentes com os ensinamentos explícitos desta especificação.
[00108] Deve-se entender que diversos detalhes específicos, relacionamentos e métodos são estabelecidos para oferecer um total entendimento da invenção. Uma pessoa com habilidade comum na técnica relevante, no entanto, reconhecerá prontamente que a invenção pode ser praticada sem um ou mais dos detalhes específicos ou praticada com outros métodos, protocolos, reagentes, linhas celulares e animais. A presente invenção não está limitada pela ordem ilustrada de atos ou eventos, uma vez que alguns atos podem ocorrer em diferentes ordens e/ou concorrentemente com outros atos ou eventos. Além disso, nem todos os atos, etapas ou eventos ilustrados são necessários para implementar uma metodologia de acordo com a presente invenção. Muitas das técnicas e procedimentos descritos, ou referenciados neste documento, são bem compreendidos e comumente empregados utilizando metodologia
47 / 49 convencional por aqueles com habilidade na técnica.
[00109] A menos que sejam definidos de outra forma, todos os termos da técnica, anotações ou outros termos científicos ou terminologia utilizados neste documento se destinam a ter os significados comumente compreendidos por aqueles com habilidade na técnica aos quais esta invenção diz respeito. Em alguns casos, termos com significados comumente entendidos são definidos neste documento para clareza e/ou para pronta referência, e a inclusão de tais definições aqui não deve ser necessariamente interpretada por representar uma diferença substancial sobre o que é geralmente entendido na técnica. Entender-se-á adicionalmente que os termos, como aqueles definidos em dicionários comumente utilizados, devem ser interpretados como tendo um significado que é consistente com seu significado no contexto da técnica relevante e/ou de outra forma definido aqui.
REFERÊNCIAS
[00110] As referências a seguir são incorporadas aqui como referência em sua totalidade:
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Claims (11)

1 / 27 REIVINDICAÇÕES
1. UM COMPOSTO DE FÓRMULA (II): (II); e seus derivados, caracterizado por R1 ser selecionado de:
2 / 27
; ou qualquer heterociclila, cicloalquenila, ou cicloalquila de quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze ou doze membros,
onde R3 e R4 sejam independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo que consiste de H; F; Cl; Br; I; OH; CN; (C1-4)alquila compreendendo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila compreendendo etenila, propenila, butenila, onde uma ligação dupla possa estar opcionalmente localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila; alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada; heteroalquila; arila; heterociclila; cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila; hidroxialquila; aminoalquila; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila; alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi; arilalcoxi; aciloxi; nitro; carbamoil; trifluorometil; fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila; carbamato; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; alquiltio; heteroalquila; alquiltrifenilfosfônio; heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster (-COOR11 e - OC(=O)R11),
ou R3 e R4 sejam opcionalmente ligados para formar uma heterociclila, cicloalquenila ou cicloalquila de quatro, cinco ou seis membros,
R5 seja selecionado do grupo que consiste de H; F; Cl; Br; I; OH; CN; (C1-4)alquila, compreendendo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila compreendendo etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla esteja opcionalmente localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila; alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada; heteroalquila; arila; heterociclila; cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila; hidroxialquila; aminoalquila; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila; alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi; arilalcoxi; aciloxi; nitro; carbamoil; trifluorometil; fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de
3 / 27 fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila; carbamato; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; alquiltio; heteroalquila; alquiltrifenilfosfônio; heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster (-COOR11 e -OC(=O)R11); e onde R10 e R11 sejam independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo que consiste de uma (C1-4)alquila, compreendendo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila compreendendo etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla seja opcionalmente localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e quaisquer isômeros conformacionais de alquenila; e alquinila,
X seja selecionado de N ou C,
A seja uma ligação simples ou dupla,
Q seja selecionado de N ou C,
M seja selecionado de O ou C, e onde R2 seja selecionado de:
onde R6 e R7 sejam independentemente ou conjuntamente selecionados de O ou ausentes;
R8 e R9 sejam independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo que consiste de H; F; Cl; Br; I; OH; CN; (C1-4)alquila compreendendo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila compreendendo etenila, propenila, butenila, onde uma ligação dupla possa estar opcionalmente localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila; alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada; heteroalquila; arila; heterociclila; cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila; hidroxialquila; aminoalquila; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila; alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi; arilalcoxi; aciloxi; nitro; carbamoil; trifluorometil; fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de
4 / 27 sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila; carbamato; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; alquiltio; heteroalquila; alquiltrifenilfosfônio; heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster (-COOR11 e -OC(=O)R11), ou R8 e R9 sejam opcionalmente ligados para formar uma heterociclila, cicloalquenila ou cicloalquila de quatro, cinco ou seis membros, e onde R10 e R11 sejam independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo que consiste de uma (C1-4)alquila compreendendo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec- butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila compreendendo etenila, propenila, butenila, onde uma ligação dupla possa estar opcionalmente localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e quaisquer isômeros conformacionais de alquenila; e alquinila, e Z seja selecionado de C ou S.
2. O COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos derivados compreenderem:
5 / 27
6 / 27
7 / 27
8 / 27
9 / 27
10 / 27
11 / 27
12 / 27
13 / 27 ;e
3. UMA COMPOSIÇÃO caracterizada por compreender o composto de acordo com a reivindicação 1, seus derivados, e um carreador, sal, éster, excipiente, veículo, pró-fármaco, solvente e diluente farmacêutico, ou qualquer combinação deles.
4. UMA COMPOSIÇÃO caracterizada por compreender o composto de acordo com a reivindicação 2, seus derivados, e um carreador, sal, éster, excipiente, veículo, pró-fármaco, solvente e diluente farmacêutico, ou qualquer combinação deles.
5. O USO de um ou mais compostos no preparo de uma composição para tratar e/ou prevenir infecções microbianas e/ou doenças ou condições relacionadas em um indivíduo,
14 / 27 a referida composição caracterizada por compreender uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de fórmula (II):
(II),
onde R1 seja selecionado de:
15 / 27
; ou qualquer heterociclila, cicloalquenila, ou cicloalquila de quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze ou doze membros,
onde R3 e R4 sejam independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo que consiste de H; F; Cl; Br; I; OH; CN; (C1-4)alquila compreendendo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila compreendendo etenila, propenila, butenila, onde uma ligação dupla possa estar opcionalmente localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila; alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada; heteroalquila; arila; heterociclila; cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila; hidroxialquila; aminoalquila; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila; alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi; arilalcoxi; aciloxi; nitro; carbamoil; trifluorometil; fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila; carbamato; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; alquiltio; heteroalquila; alquiltrifenilfosfônio; heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster (-COOR11 e - OC(=O)R11),
ou R3 e R4 sejam opcionalmente ligados para formar uma heterociclila, cicloalquenila ou cicloalquila de quatro, cinco ou seis membros,
R5 seja selecionado do grupo que consiste de H; F; Cl; Br; I; OH; CN; (C1-4)alquila, compreendendo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila compreendendo etenila, propenila, butenila, onde a ligação dupla esteja opcionalmente localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila; alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada; heteroalquila; arila; heterociclila; cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila; hidroxialquila; aminoalquila; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila; alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi;
16 / 27 arilalcoxi; aciloxi; nitro; carbamoil; trifluorometil; fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila; carbamato; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; alquiltio; heteroalquila; alquiltrifenilfosfônio; heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster (-COOR11 e -OC(=O)R11); e onde R10 e R11 sejam independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo que consiste de uma (C1-4)alquila compreendendo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec- butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila compreendendo etenila, propenila, butenila, onde uma ligação dupla possa estar opcionalmente localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e quaisquer isômeros conformacionais de alquenila; e alquinila,
X seja selecionado de N ou C,
A seja uma ligação simples ou dupla,
Q seja selecionado de N ou C,
M seja selecionado de O ou C, e onde R2 seja selecionado de:
onde R6 e R7 sejam independentemente ou conjuntamente selecionados de O ou ausentes;
R8 e R9 sejam independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo que consiste de H; F; Cl; Br; I; OH; CN; (C1-4)alquila compreendendo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila compreendendo etenila, propenila, butenila, onde uma ligação dupla possa estar opcionalmente localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e quaisquer de seus isômeros conformacionais de alquenila; alquinila; aralquila, alcarila; alquila halogenada; heteroalquila; arila; heterociclila; cicloalquila; cicloalquenila; cicloalquinila; hidroxialquila; aminoalquila; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; acilamino; hidroxila; tiol; tioalquila; alcoxi; alquiltio; alcoxialquila; ariloxi; arilalcoxi; aciloxi; nitro; carbamoil; trifluorometil;
17 / 27 fenoxi; benziloxi; ácido fosfônico; éster de fosfato; ácido sulfônico (-SO3H); éster de sulfonato; sulfonamida; alcarila; arilalquila; carbamato; amino; alquilamino; arilamino; dialquilamino; alquilarilamino; diarilamino; alquiltio; heteroalquila; alquiltrifenilfosfônio; heterociclila; cetona (=O); éter (-OR10); e éster (-COOR11 e -OC(=O)R11), ou R8 e R9 sejam opcionalmente ligados para formar uma heterociclila, cicloalquenila ou cicloalquila de quatro, cinco ou seis membros, e onde R10 e R11 sejam independentemente ou conjuntamente selecionados do grupo que consiste de uma (C1-4)alquila compreendendo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec- butila, isobutila, terc-butila; (C2-4)alquenila compreendendo etenila, propenila, butenila, onde uma ligação dupla possa estar opcionalmente localizada em qualquer posição na cadeia carbônica de alquenila, e quaisquer isômeros conformacionais de alquenila; e alquinila, e Z seja selecionado de C ou S.
6. O USO de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por um ou mais compostos compreenderem:
18 / 27
19 / 27
20 / 27
21 / 27
22 / 27
23 / 27
24 / 27
25 / 27
26 / 27 ;e
7. O USO de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelas infecções microbianas compreenderem infecção estafilocócica.
8. O USO de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pela composição reduzir a produção de pigmentos em Staphylococcus aureus.
9. O USO de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelas infecções microbianas e/ou doenças ou condições relacionadas compreenderem infecções da pele e do tecido mole, dos ossos e articulações, feridas cirúrgicas, dispositivos residentes, válvulas pulmonares e cardíacas.
27 / 27
10. O USO de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo referido indivíduo ser um mamífero.
11. O USO de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo referido indivíduo ser humano.
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