CA2475218C - Preparation pour composes sensibles a l'oxydation et son procede de fabrication - Google Patents
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Abstract
Le procédé selon l'invention consiste à éviter l'oxydation d'un composé actif sensible à l'oxygène d'une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique en incluant au moins un antioxydant fort et au moins un antioxydant faible à fort pouvoir couvrant, l'antioxydant fort réagissant avec l'oxygène avant le composé actif et l'antioxydant faible réagissant avec l'oxygène résiduel pour former, après oxydation, des particules très couvrantes qui s'agrègent par micronisation autour du composé actif pour former un emplâtre protecteur. Elle s'applique notamment à des composés dérivés du 2,6-di-tert-butylphénol.
Description
PRÉPARATION POUR COMPOSÉS SENSIBLES A L'OXYDATION
ET SON PROCÉDÉ DE FABRICATION
10 . La présente invention concerne un procédé pour éviter l'oxydation d'un composé sensible à l'oxygène dans une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique. Elle concerne également une préparation obtenue conformément au susdit procédé ainsi qu'un procédé de fabrication. Elle s'applique notamment, mais non exclusivement, à des composés dérivés du 2,6-di-tert-bntylphénol.
De nombreux composés réagissent avec l'oxygène. Lors de cette oxydation, ces composés peuvent perdre les propriétés pour lesqùels ils sont utilisés.
C'est le cas des 2,6-di-tert-butylphénols qui ont été initialement utilisés pour leur propriété antioxydante dans les produits pétroliers puis comme additifs alimentaires en raison de leur activité sur les graisses animales (J.C. Dacre, Biochem J., 1961, vol. 78, n 4, pp 758-766).
. Par ailleurs, il est connu que les composés 2,6-di-tert-butylphénols notamment le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluène aussi dénommé 2,6-di-tert-butyl-4-méthylphénol ou BHT ( butylated hydroxytoluene ) ou encore ses dérivés tels que l'acide 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoïque (BG4), le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoate d'octaoxyéthylèneglycol (AVF1) présentent des propriétés antivirales à l'encontre des virus à enveloppes lipidiques (W.
Snipes et al., Science, 1975, vol. 188, n 4183 ; R. Vachy et al., American Academy of
ET SON PROCÉDÉ DE FABRICATION
10 . La présente invention concerne un procédé pour éviter l'oxydation d'un composé sensible à l'oxygène dans une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique. Elle concerne également une préparation obtenue conformément au susdit procédé ainsi qu'un procédé de fabrication. Elle s'applique notamment, mais non exclusivement, à des composés dérivés du 2,6-di-tert-bntylphénol.
De nombreux composés réagissent avec l'oxygène. Lors de cette oxydation, ces composés peuvent perdre les propriétés pour lesqùels ils sont utilisés.
C'est le cas des 2,6-di-tert-butylphénols qui ont été initialement utilisés pour leur propriété antioxydante dans les produits pétroliers puis comme additifs alimentaires en raison de leur activité sur les graisses animales (J.C. Dacre, Biochem J., 1961, vol. 78, n 4, pp 758-766).
. Par ailleurs, il est connu que les composés 2,6-di-tert-butylphénols notamment le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluène aussi dénommé 2,6-di-tert-butyl-4-méthylphénol ou BHT ( butylated hydroxytoluene ) ou encore ses dérivés tels que l'acide 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoïque (BG4), le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoate d'octaoxyéthylèneglycol (AVF1) présentent des propriétés antivirales à l'encontre des virus à enveloppes lipidiques (W.
Snipes et al., Science, 1975, vol. 188, n 4183 ; R. Vachy et al., American Academy of
2 Dermatology, 53rd Annual Meeting, New Orleans, 4-9 février 1995 ; R.
Vachy et al., Congress of The Society for Investigative Dermatology, Washington, 23-27 avril 1997). Ces propriétés ont conduit à leur utilisation pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des maladies liées à
une infection d'un individu par des virus, notamment les virus de l'herpès (FR 2 507 891, EP 0 804 408, WO 91 13626, WO 92 08450).
Cependant, il a été montré qu'en s'oxydant ces composés perdent leurs propriétés antivirales.
Des solutions ont alors été proposées pour éviter le contact entre les composés sensibles à l'oxygène et des composés oxydants ou libérant de l'oxygène ou encore simplement l'oxygène de l'air, par exemple, en les incorporant dans une huile pour constituer une pommade, l'huile jouant un rôle d'isolant.
De surcroît, il a été envisagé un conditionnement dans des capsules de gélatine monodose afin de conserver la pommade à l'abri de l'air et des UV jusqu'à
son utilisation.
Cependant, il n'en demeure pas moins que cette présentation galénique n'est pas la plus adéquate quant à son utilisation. En effet, une pommade est mal absorbée et laisse la peau grasse.
La réalisation d'une micro-émulsion a abouti à une substance quasiment liquide sans structure suffisante pour l'utilisation prévue.
Un procédé utilisant des phases multiples s'avère beaucoup plus compliqué
tant au niveau du mode opératoire que des appareils requis et avec un résultat qui n'est pas toujours celui escompté et un coût relativement élevé.
Vachy et al., Congress of The Society for Investigative Dermatology, Washington, 23-27 avril 1997). Ces propriétés ont conduit à leur utilisation pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des maladies liées à
une infection d'un individu par des virus, notamment les virus de l'herpès (FR 2 507 891, EP 0 804 408, WO 91 13626, WO 92 08450).
Cependant, il a été montré qu'en s'oxydant ces composés perdent leurs propriétés antivirales.
Des solutions ont alors été proposées pour éviter le contact entre les composés sensibles à l'oxygène et des composés oxydants ou libérant de l'oxygène ou encore simplement l'oxygène de l'air, par exemple, en les incorporant dans une huile pour constituer une pommade, l'huile jouant un rôle d'isolant.
De surcroît, il a été envisagé un conditionnement dans des capsules de gélatine monodose afin de conserver la pommade à l'abri de l'air et des UV jusqu'à
son utilisation.
Cependant, il n'en demeure pas moins que cette présentation galénique n'est pas la plus adéquate quant à son utilisation. En effet, une pommade est mal absorbée et laisse la peau grasse.
La réalisation d'une micro-émulsion a abouti à une substance quasiment liquide sans structure suffisante pour l'utilisation prévue.
Un procédé utilisant des phases multiples s'avère beaucoup plus compliqué
tant au niveau du mode opératoire que des appareils requis et avec un résultat qui n'est pas toujours celui escompté et un coût relativement élevé.
3 Enfin, l'usage de nanoparticules de manière à encapsuler le BHT n'est pas satisfaisant car il s'agit d'un procédé complexe, coûteux et qui, dans le cas présent, ne permet pas d'encapsuler des produits actifs avec une concentration suffisante.
L'invention concerne la suppression de ces inconvénients en proposant une technique souple, rapide et sans risque d'oxydation pour,le composé actif.
A cet effet, elle propose un procédé consistant à inclure dans une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique au moins un antioxydant plus réactif que le composé actif afin que l'oxygène soit consommé avant de pouvoir réagir avec ce dernier ainsi qu'au moins un antioxydant plus faible qui, une fois oxydé avec l'oxygène résiduel, acquiert un fort pouvoir couvrant et va s'agréger par micronisation autour du composé actif pour former un emplâtre protecteur.
Avantageusement, la micronisation pourra permettre l'obtention de particules pour la préparation dont la taille sera comprise entre 0,1 et 2 microns et de préférence inférieure à 0,2 micron.
Le composé actif pourra être un dérivé du 2,6-di-tert-butylphénol. Il pourra être présent en une quantité allant de 1 à 10 % de préférence .5 % en poids du poids total de la préparation.
Cette préparation pourra être biphasique. Dans ce cas, la phase huileuse pourra comporter le composé actif et l'antioxydant faible tandis que l'antioxydant fort sera soluble dans la phase aqueuse.
Cette combinaison est intéressante dans la mesure où la phase aqueuse contient toujours un certain pourcentage d'oxygène. L'antioxydant fort va d'abord réagir et par conséquent, c'est une quantité résiduelle d'oxygène qui va traverser la phase huileuse et rencontrer les antioxydants faibles. Ces derniers vont, au fur et à mesure qu'ils fixent l'oxygène, s'agréger notamment autour des composés actifs en formant une pellicule protectrice. Ce processus permet alors de conserver le composé
actif sur une longue période sans autre altération que celle, minime, qui a pu avoir lieu avant l'agrégation.
L'antioxydant fort pourra être le disulfite de sodium. Il pourra être présent en une quantité allant de 0,05 % à 0,1 % de préférence de 0, 05 % en poids du poids total de la préparation.
Les antioxydants faibles pourront être des oxydes métalliques tels que des oxydes de zinc, de titane, d'aluminium...
L'invention concerne la suppression de ces inconvénients en proposant une technique souple, rapide et sans risque d'oxydation pour,le composé actif.
A cet effet, elle propose un procédé consistant à inclure dans une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique au moins un antioxydant plus réactif que le composé actif afin que l'oxygène soit consommé avant de pouvoir réagir avec ce dernier ainsi qu'au moins un antioxydant plus faible qui, une fois oxydé avec l'oxygène résiduel, acquiert un fort pouvoir couvrant et va s'agréger par micronisation autour du composé actif pour former un emplâtre protecteur.
Avantageusement, la micronisation pourra permettre l'obtention de particules pour la préparation dont la taille sera comprise entre 0,1 et 2 microns et de préférence inférieure à 0,2 micron.
Le composé actif pourra être un dérivé du 2,6-di-tert-butylphénol. Il pourra être présent en une quantité allant de 1 à 10 % de préférence .5 % en poids du poids total de la préparation.
Cette préparation pourra être biphasique. Dans ce cas, la phase huileuse pourra comporter le composé actif et l'antioxydant faible tandis que l'antioxydant fort sera soluble dans la phase aqueuse.
Cette combinaison est intéressante dans la mesure où la phase aqueuse contient toujours un certain pourcentage d'oxygène. L'antioxydant fort va d'abord réagir et par conséquent, c'est une quantité résiduelle d'oxygène qui va traverser la phase huileuse et rencontrer les antioxydants faibles. Ces derniers vont, au fur et à mesure qu'ils fixent l'oxygène, s'agréger notamment autour des composés actifs en formant une pellicule protectrice. Ce processus permet alors de conserver le composé
actif sur une longue période sans autre altération que celle, minime, qui a pu avoir lieu avant l'agrégation.
L'antioxydant fort pourra être le disulfite de sodium. Il pourra être présent en une quantité allant de 0,05 % à 0,1 % de préférence de 0, 05 % en poids du poids total de la préparation.
Les antioxydants faibles pourront être des oxydes métalliques tels que des oxydes de zinc, de titane, d'aluminium...
4 La préparation pourra comprendre deux antioxydants faibles, par exemple l'oxyde de zinc et le dioxyde de titane.
L'oxyde de zinc pourra être présent en une quantité allant de 0,1 % à 2 % de préférence de 0,5 % en poids du poids total de la préparation.
Le dioxyde de titane pourra être présent en une quantité allant de 5 % à 10 %
de préférence de 5 % en poids du poids total de la préparation.
Plus généralement, la quantité globale d'antioxydant faible pourra être comprise entre 5,1 et 12 %, de préférence 5,5 % en poids du poids total de la préparation.
Il est à noter que les oxydes de zinc et de titane présentent l'avantage de posséder des propriétés de filtre anti-UV. Ces propriétés peuvent être mises à profit non seulement pour protéger des brûlures solaires mais aussi notamment pour la prévention des accès herpétiques chez des sujets prédisposés, étant entendu que l'exposition au soleil est reconnue comme un des facteurs déclenchants de l'herpès.
La préparation pourra comprendre d'autres composés possédant des propriétés thérapeutiques tels que de la propolis, des extraits de tepescohuite ou encore des excipients tels que des antiseptiques.
L'invention propose, selon un aspect, une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique contenant : un composé actif sensible à l'oxydation, le composé actif étant le 2,6-di-tert-butylphénol, le 2,6-di-tert-butyl-4-méthylphénol, l'acide 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoïque, ou le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoate d'octaéthylèneglycol ; un ou plusieurs dérivés d'acides gras ; un antioxydant faible ; un ou plusieurs conservateurs ; et un antioxydant fort, caractérisée en ce qu'elle est telle qu'obtenue par :
- formation d'une émulsion de type eau dans l'huile (E/H), obtenue en introduisant, sous agitation à l'aide d'une turbine dans des conditions conduisant à la micronisation des particules de la phase lipidique, une phase aqueuse B, chauffée à une température de 70-75 C, à un mélange lipidique A+A', ce mélange lipidique étant obtenu en ajoutant à une phase A renfermant le ou les dérivés d'acides gras, chauffée à 70-75 C, le composé actif, puis l'antioxydant faible contenant un ou plusieurs oxydes métalliques, ledit composé actif et le ou les oxydes métalliques correspondant à une phase A' et étant solubilisés dans la phase lipidique, le ou les dérivés d'acide gras étant le stéarate de glycérole, l'alcool cétéarylique, le palmitate de cétyle, le cocoglycéride, le stéarate de polyéthylène glycol-6, le stéarate de polyéthylène glycol-32, un triglycéride caprylique, ou un triglycéride caprique ;
4a inversion de phase par refroidissement à 60-65 C en maintenant une agitation lente, conduisant à une émulsion de type huile dans l'eau (H/E) par refroidissement ;
- addition d'une phase C comprenant le ou les conservateurs, le mélange étant amené à
une température de 40-45 C, le ou les conservateurs étant le phénoxyéthanol, le méthylparahydroxybenzoate, l'éthylparahydroxybenzoate, le proplyparahydroxybenzoate, le butylparahydroxybenzoate, ou l'iso-butyl parahydrobenzoate ; et - addition d'une phase aqueuse D contenant l'antioxydant fort.
Selon un autre aspect, l'invention propose un procédé d'obtention d'une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique contenant un composé actif sensible à
l'oxydation, le composé actif étant le 2,6-di-tert-butylphénol, le 2,6-di-tert-butyl-4-méthylphénol, l'acide 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoïque, ou le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoate d'octaéthylèneglycol ; un ou plusieurs dérivés d'acides gras ; un antioxydant faible ; un ou plusieurs conservateurs ; et un antioxydant fort, caractérisé en ce qu'il comprend :
la formation d'une émulsion de type E/H, en introduisant, sous agitation à
l'aide d'une turbine pour obtenir la micronisation des particules, une phase aqueuse B, chauffée à une température de 70-75 C, à un mélange lipidique A+A', ce mélange lipidique étant obtenu en ajoutant à la phase A renfermant le ou les dérivés d'acides gras, chauffée à 70-75 C, le composé actif, puis l'antioxydant faible contenant un ou plusieurs oxydes métalliques, ledit composé actif et le ou les oxydes métalliques correspondant à la phase A' et étant solubilisés dans la phase lipidique, le ou les dérivé d'acide gras étant le stéarate de glycérole, l'alcool cétéarylique, le palmitate de cétyle, le cocoglycéride, le stéarate de polyéthylène glycol-6, le stéarate de polyéthylène glycol-32, un triglycéride caprylique, ou un triglycéride caprique ;
une inversion de phase par refroidissement à 60-65 C en maintenant une agitation lente, conduisant à une émulsion de type H/E par refroidissement ;
- l'addition d'une phase C comprenant le ou les conservateurs, le mélange étant amené à
une température de 40-45 C, le conservateur étant le phénoxyéthanol, le méthylparahydroxybenzoate, l'éthylparahydroxybenzoate, le proplyparahydroxybenzoate, le butylparahydroxybenzoate, ou l'iso-butyl parahydrobenzoate ; et - l'addition d'une phase aqueuse D contenant l'antioxydant fort.
Des exemples de formulation de composition seront décrits ci-après, à titre d'exemples non limitatifs.
4b Exemple 1 : La composition est la suivante Dénomination usuelle Fournisseur Mélange A
Stéarate de glycéryle, alcool Cutina CBSMc Prod'Hyg cétéarylique, palmitate de 4 cétyle et cocoglycéride Tefose 1500Mc Gattefossé stéarate PEG-6*, stéarate 8 %
Superpolystate stéarate PEG-6 2%
Stéarate d'isocétyle 10 %
Triglycérides C8-C10 Triglycérides 6%
capryliques/capriques Lécithine de soja o Mactan SP65 MC Laserson 0,1 /o Dénomination usuelle Fournisseur Mélange A' %
BHT 5 %
Oxyde de zinc Gattefossé 0,5 %
Z cote HP 1 Dioxyde de titane Degussa 5 %
Dénomination usuelle Fournisseur Mélange B
Eau déminéralisée QSP**
Glycérol 2 Dénomination usuelle Fournisseur Mélange C
Phénoxyéthanol, méthylparaben, PhenonipMc SIPCA éthylparaben, 0,3-(antiseptique) propylparaben, 0,5 %
butylparaben, isobu l arabes***
Dénomination usuelle Fournisseur Mélange D %
Eau déminéralisée 3 %
Disulfite de sodium 0,05 * PEG : polyéthylène glycol ** Quantité suffisante pour 100 g * * * paraben : parahydroxybenzoate Dans une cuve, le mélange A est chauffé à 70-75 C. Une fois la température stabilisée, les éléments du mélange A' sont ajoutés au mâange A un à un, sous une forte agitation (5-10 000 tr/mn) générée par une turbine de manière à
éviter les risques d'oxydation liés à la phase transitoire d'élévation de température de composés tels que le BHT. De plus, c'est à ce moment que se fait l'enrobage du BHT par les oxydes de zinc et de titane et il est important que les particules huileuses soient les plus fines possibles.
Dans un fondoir, le mélange B est chauffé à 70-75 C puis il est incorporé en une seule fois au mélange réactionnel (phase huileuse chaude) sous agitation lente afin d'opérer l'étape clé qui est une inversion de phase.
La micronisation doit alors être excellente avec des particules ayant une taille comprise entre 0,1 et 2 microns, de préférence inférieure à 0,2 micron.
.L'ensemble est alors refroidi à 60-65 C en maintenant une agitation lente puis le mélange. C est additionné.
Le mélange est ensuite amené à une température de 40-45 C le plus rapidement possible par un système de serpentin dans lequel circule de l'eau et placé autour de la cuve, et le mélange D est ajouté puis l'agitation se poursuit jusqu'à une température de 25-30 C pour obtenir l'émulsion souhaitée, c'est-à-dire très fine et d'aspect brillant.
L'inversion de phase combinée à la vitesse de rotation de la turbine puis à
une baisse rapide de la température permettent d'obtenir un enrobage du BHT par les oxydes de zinc et de titane, résultat qui se rapproche de la micro-encapsulation obtenue avec une émulsion multiple mais ici, au lieu de nécessiter un mode opératoire complexe, une seule étape suffit.
On notera que l'incorporation de composés autres que ceux mentionnés ci-dessus, par exemple des composés possédant des propriétés thérapeutiques complémentaires, pourra entraîner une variation des pourcentages du mélange A dans des proportions faibles mais suffisantes pour conserver la balance hydrophilie/lipophilie choisie pour l'émulsion.
Exemple 2 Cet exemple permet d'obtenir une crème, dont les propriétés thérapeutiques ont été présentées dans le brevet US 6 153 226: il a été montré que le BHT en association avec de la propolis voit son activité antivirale potentialisée.
La composition est la suivante :
Dénomination Fournisseur Mélange A %
usuelle Stéarate de glycéryle, Cutina CBS Mc Prod'Hyg alcool cétéarylique, 4 palmitate de cétyle et coco 1 céride Tefose 1500MC Gattefossé stéarate PEG-6*, 811/0 stéarate PEG-32 Sue o1 state stéarate PEG-6 2%
Stéarate d'isocé le 10 %
Triglycérides C8- Triglycérides 611/0 Cl0 ça liues/ca rz ues Lécithine de soja a Mactan SP65MC Laserson 0,1 /o Dénomination Fournisseur mélange Å' %
usuelle BHT 5%
Oxyde de zinc Gattefosse 0,5 0/0 Z cote HP I
Dioxyde de titane Degussa 5%
Dénomination Fournisseur Mélange B 0/0 usuelle Eau déminéralisée Q SP**
Gl cétol 2 %
Dénomination Fournisseur Mélange C 0/0 usuelle Phénoxyéthanol, méthylparaben, Phenonip Mc éthylparaben, 0,3-(antiseptique) SIPCA . propylparaben, 0,5910 butylparaben, isobu 1 araben Dénomination Fournisseur Mélange D %
usuelle Eau déminéralisée 3 Disuiûte de sodïmn 0,05 %-Aspartam 0,1 %
Dénomination Fournisseur Mélange E
usuelle Aqua et propolis wax, phénoxyéthanol, Propolis liquide Gattefossé méthylparaben, 0,0 50 ethylparaben, /0 propylparaben, bu l araben * * *
Extrait de tepescohuite Laboratoire Mu Mimosa Tenuiflora 1,0 %
glycolique Fragrance Arôme fruit de la Agipal passionflower 0,2%
passion (Passiflora carnata) fruits * PEG : polyéthylène glycol * * Quantité suffisante pour 100 g.
*** paraben : parahydroxybenzoate De même que dans l'Exemple 1, le mélange A est chauffé à 70-75 C, dans une cuve. Une fois la température stabilisée, les éléments du mélange A' sont ajoutés au mélange A un à un sous une forte agitation (5-10 000 tr/mn) générée par une turbine de manière à éviter les risques d' oxydation liés à la phase transitoire d'élévation de température de composés tels que le BHT.
Dans un fondoir, le mélange B est chauffé à 70-75 C puis il est incorporé en.
une seule fois sous agitation lente au mélange réactionnel (phase huileuse chaude) afin d'opérer l'inversion de phase.
L'ensemble est alors refroidi à 60-65 C en maintenant une agitation lente puis le mélange C est additionné.
Le mélange est ensuite amené à une température de 40-45 C le plus rapidement possible par un système de serpentin dans lequel circule de l'eau et placé autour de la cuve et le mélange D est ajouté.
Le refroidissement du mélange se poursuit et, à 35 C, les composants du mélange E sont incorporés puis l'agitation se poursuit jusqu'à une température de 25-30 C pour obtenir l'émulsion souhaitée, c'est-à-dire très fine et d'aspect brillant.
Des études de tolérance cutanée et oculaire aiguë ont été effectuées sur la crème ainsi obtenue.
La première étude de tolérance cutanée aiguë a été menée sur un groupe de dix volontaires adultes après application unique sur la peau de la face antérieure d'un bras, sous pansement occlusif maintenu pendant quarante huit heures. Cet essai a été réalisé selon la méthodologie des tests épicutanés sous occlusion.
Le groupe comportait sept sujets de sexe féminin et trois sujets de sexe masculin âgés de 19 à 36 ans ne présentant aucun antécédent d'intolérance ou d'allergie à un produit cosmétique, de pathologie cutanée et ne prenant pas de traitement interférant avec le métabolisme cutané.
Le produit a été appliqué pur, une seule fois, sur une surface de 50 mm2 de peau de la face antérieure d'un bras de chaque volontaire, à la dose d'environ 0,02 ml imprégnant une rondelle de papier filtre ' déposé dans la cupule du pansement occlusif.
Le produit a été maintenu en contact avec la peau pendant quarante huit heures consécutives.
Cette application a été effectuée parallèlement et dans les mêmes conditions avec un pansement occlusif-test seul (sans produit) en tant que témoin négatif Les examens macroscopiques cutanés ont été réalisés immédiatement, trente minutes après enlèvement des pansements occlusifs.
L'évaluation des réactions cutanées (érythème, oedème...) a été effectuée
L'oxyde de zinc pourra être présent en une quantité allant de 0,1 % à 2 % de préférence de 0,5 % en poids du poids total de la préparation.
Le dioxyde de titane pourra être présent en une quantité allant de 5 % à 10 %
de préférence de 5 % en poids du poids total de la préparation.
Plus généralement, la quantité globale d'antioxydant faible pourra être comprise entre 5,1 et 12 %, de préférence 5,5 % en poids du poids total de la préparation.
Il est à noter que les oxydes de zinc et de titane présentent l'avantage de posséder des propriétés de filtre anti-UV. Ces propriétés peuvent être mises à profit non seulement pour protéger des brûlures solaires mais aussi notamment pour la prévention des accès herpétiques chez des sujets prédisposés, étant entendu que l'exposition au soleil est reconnue comme un des facteurs déclenchants de l'herpès.
La préparation pourra comprendre d'autres composés possédant des propriétés thérapeutiques tels que de la propolis, des extraits de tepescohuite ou encore des excipients tels que des antiseptiques.
L'invention propose, selon un aspect, une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique contenant : un composé actif sensible à l'oxydation, le composé actif étant le 2,6-di-tert-butylphénol, le 2,6-di-tert-butyl-4-méthylphénol, l'acide 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoïque, ou le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoate d'octaéthylèneglycol ; un ou plusieurs dérivés d'acides gras ; un antioxydant faible ; un ou plusieurs conservateurs ; et un antioxydant fort, caractérisée en ce qu'elle est telle qu'obtenue par :
- formation d'une émulsion de type eau dans l'huile (E/H), obtenue en introduisant, sous agitation à l'aide d'une turbine dans des conditions conduisant à la micronisation des particules de la phase lipidique, une phase aqueuse B, chauffée à une température de 70-75 C, à un mélange lipidique A+A', ce mélange lipidique étant obtenu en ajoutant à une phase A renfermant le ou les dérivés d'acides gras, chauffée à 70-75 C, le composé actif, puis l'antioxydant faible contenant un ou plusieurs oxydes métalliques, ledit composé actif et le ou les oxydes métalliques correspondant à une phase A' et étant solubilisés dans la phase lipidique, le ou les dérivés d'acide gras étant le stéarate de glycérole, l'alcool cétéarylique, le palmitate de cétyle, le cocoglycéride, le stéarate de polyéthylène glycol-6, le stéarate de polyéthylène glycol-32, un triglycéride caprylique, ou un triglycéride caprique ;
4a inversion de phase par refroidissement à 60-65 C en maintenant une agitation lente, conduisant à une émulsion de type huile dans l'eau (H/E) par refroidissement ;
- addition d'une phase C comprenant le ou les conservateurs, le mélange étant amené à
une température de 40-45 C, le ou les conservateurs étant le phénoxyéthanol, le méthylparahydroxybenzoate, l'éthylparahydroxybenzoate, le proplyparahydroxybenzoate, le butylparahydroxybenzoate, ou l'iso-butyl parahydrobenzoate ; et - addition d'une phase aqueuse D contenant l'antioxydant fort.
Selon un autre aspect, l'invention propose un procédé d'obtention d'une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique contenant un composé actif sensible à
l'oxydation, le composé actif étant le 2,6-di-tert-butylphénol, le 2,6-di-tert-butyl-4-méthylphénol, l'acide 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoïque, ou le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoate d'octaéthylèneglycol ; un ou plusieurs dérivés d'acides gras ; un antioxydant faible ; un ou plusieurs conservateurs ; et un antioxydant fort, caractérisé en ce qu'il comprend :
la formation d'une émulsion de type E/H, en introduisant, sous agitation à
l'aide d'une turbine pour obtenir la micronisation des particules, une phase aqueuse B, chauffée à une température de 70-75 C, à un mélange lipidique A+A', ce mélange lipidique étant obtenu en ajoutant à la phase A renfermant le ou les dérivés d'acides gras, chauffée à 70-75 C, le composé actif, puis l'antioxydant faible contenant un ou plusieurs oxydes métalliques, ledit composé actif et le ou les oxydes métalliques correspondant à la phase A' et étant solubilisés dans la phase lipidique, le ou les dérivé d'acide gras étant le stéarate de glycérole, l'alcool cétéarylique, le palmitate de cétyle, le cocoglycéride, le stéarate de polyéthylène glycol-6, le stéarate de polyéthylène glycol-32, un triglycéride caprylique, ou un triglycéride caprique ;
une inversion de phase par refroidissement à 60-65 C en maintenant une agitation lente, conduisant à une émulsion de type H/E par refroidissement ;
- l'addition d'une phase C comprenant le ou les conservateurs, le mélange étant amené à
une température de 40-45 C, le conservateur étant le phénoxyéthanol, le méthylparahydroxybenzoate, l'éthylparahydroxybenzoate, le proplyparahydroxybenzoate, le butylparahydroxybenzoate, ou l'iso-butyl parahydrobenzoate ; et - l'addition d'une phase aqueuse D contenant l'antioxydant fort.
Des exemples de formulation de composition seront décrits ci-après, à titre d'exemples non limitatifs.
4b Exemple 1 : La composition est la suivante Dénomination usuelle Fournisseur Mélange A
Stéarate de glycéryle, alcool Cutina CBSMc Prod'Hyg cétéarylique, palmitate de 4 cétyle et cocoglycéride Tefose 1500Mc Gattefossé stéarate PEG-6*, stéarate 8 %
Superpolystate stéarate PEG-6 2%
Stéarate d'isocétyle 10 %
Triglycérides C8-C10 Triglycérides 6%
capryliques/capriques Lécithine de soja o Mactan SP65 MC Laserson 0,1 /o Dénomination usuelle Fournisseur Mélange A' %
BHT 5 %
Oxyde de zinc Gattefossé 0,5 %
Z cote HP 1 Dioxyde de titane Degussa 5 %
Dénomination usuelle Fournisseur Mélange B
Eau déminéralisée QSP**
Glycérol 2 Dénomination usuelle Fournisseur Mélange C
Phénoxyéthanol, méthylparaben, PhenonipMc SIPCA éthylparaben, 0,3-(antiseptique) propylparaben, 0,5 %
butylparaben, isobu l arabes***
Dénomination usuelle Fournisseur Mélange D %
Eau déminéralisée 3 %
Disulfite de sodium 0,05 * PEG : polyéthylène glycol ** Quantité suffisante pour 100 g * * * paraben : parahydroxybenzoate Dans une cuve, le mélange A est chauffé à 70-75 C. Une fois la température stabilisée, les éléments du mélange A' sont ajoutés au mâange A un à un, sous une forte agitation (5-10 000 tr/mn) générée par une turbine de manière à
éviter les risques d'oxydation liés à la phase transitoire d'élévation de température de composés tels que le BHT. De plus, c'est à ce moment que se fait l'enrobage du BHT par les oxydes de zinc et de titane et il est important que les particules huileuses soient les plus fines possibles.
Dans un fondoir, le mélange B est chauffé à 70-75 C puis il est incorporé en une seule fois au mélange réactionnel (phase huileuse chaude) sous agitation lente afin d'opérer l'étape clé qui est une inversion de phase.
La micronisation doit alors être excellente avec des particules ayant une taille comprise entre 0,1 et 2 microns, de préférence inférieure à 0,2 micron.
.L'ensemble est alors refroidi à 60-65 C en maintenant une agitation lente puis le mélange. C est additionné.
Le mélange est ensuite amené à une température de 40-45 C le plus rapidement possible par un système de serpentin dans lequel circule de l'eau et placé autour de la cuve, et le mélange D est ajouté puis l'agitation se poursuit jusqu'à une température de 25-30 C pour obtenir l'émulsion souhaitée, c'est-à-dire très fine et d'aspect brillant.
L'inversion de phase combinée à la vitesse de rotation de la turbine puis à
une baisse rapide de la température permettent d'obtenir un enrobage du BHT par les oxydes de zinc et de titane, résultat qui se rapproche de la micro-encapsulation obtenue avec une émulsion multiple mais ici, au lieu de nécessiter un mode opératoire complexe, une seule étape suffit.
On notera que l'incorporation de composés autres que ceux mentionnés ci-dessus, par exemple des composés possédant des propriétés thérapeutiques complémentaires, pourra entraîner une variation des pourcentages du mélange A dans des proportions faibles mais suffisantes pour conserver la balance hydrophilie/lipophilie choisie pour l'émulsion.
Exemple 2 Cet exemple permet d'obtenir une crème, dont les propriétés thérapeutiques ont été présentées dans le brevet US 6 153 226: il a été montré que le BHT en association avec de la propolis voit son activité antivirale potentialisée.
La composition est la suivante :
Dénomination Fournisseur Mélange A %
usuelle Stéarate de glycéryle, Cutina CBS Mc Prod'Hyg alcool cétéarylique, 4 palmitate de cétyle et coco 1 céride Tefose 1500MC Gattefossé stéarate PEG-6*, 811/0 stéarate PEG-32 Sue o1 state stéarate PEG-6 2%
Stéarate d'isocé le 10 %
Triglycérides C8- Triglycérides 611/0 Cl0 ça liues/ca rz ues Lécithine de soja a Mactan SP65MC Laserson 0,1 /o Dénomination Fournisseur mélange Å' %
usuelle BHT 5%
Oxyde de zinc Gattefosse 0,5 0/0 Z cote HP I
Dioxyde de titane Degussa 5%
Dénomination Fournisseur Mélange B 0/0 usuelle Eau déminéralisée Q SP**
Gl cétol 2 %
Dénomination Fournisseur Mélange C 0/0 usuelle Phénoxyéthanol, méthylparaben, Phenonip Mc éthylparaben, 0,3-(antiseptique) SIPCA . propylparaben, 0,5910 butylparaben, isobu 1 araben Dénomination Fournisseur Mélange D %
usuelle Eau déminéralisée 3 Disuiûte de sodïmn 0,05 %-Aspartam 0,1 %
Dénomination Fournisseur Mélange E
usuelle Aqua et propolis wax, phénoxyéthanol, Propolis liquide Gattefossé méthylparaben, 0,0 50 ethylparaben, /0 propylparaben, bu l araben * * *
Extrait de tepescohuite Laboratoire Mu Mimosa Tenuiflora 1,0 %
glycolique Fragrance Arôme fruit de la Agipal passionflower 0,2%
passion (Passiflora carnata) fruits * PEG : polyéthylène glycol * * Quantité suffisante pour 100 g.
*** paraben : parahydroxybenzoate De même que dans l'Exemple 1, le mélange A est chauffé à 70-75 C, dans une cuve. Une fois la température stabilisée, les éléments du mélange A' sont ajoutés au mélange A un à un sous une forte agitation (5-10 000 tr/mn) générée par une turbine de manière à éviter les risques d' oxydation liés à la phase transitoire d'élévation de température de composés tels que le BHT.
Dans un fondoir, le mélange B est chauffé à 70-75 C puis il est incorporé en.
une seule fois sous agitation lente au mélange réactionnel (phase huileuse chaude) afin d'opérer l'inversion de phase.
L'ensemble est alors refroidi à 60-65 C en maintenant une agitation lente puis le mélange C est additionné.
Le mélange est ensuite amené à une température de 40-45 C le plus rapidement possible par un système de serpentin dans lequel circule de l'eau et placé autour de la cuve et le mélange D est ajouté.
Le refroidissement du mélange se poursuit et, à 35 C, les composants du mélange E sont incorporés puis l'agitation se poursuit jusqu'à une température de 25-30 C pour obtenir l'émulsion souhaitée, c'est-à-dire très fine et d'aspect brillant.
Des études de tolérance cutanée et oculaire aiguë ont été effectuées sur la crème ainsi obtenue.
La première étude de tolérance cutanée aiguë a été menée sur un groupe de dix volontaires adultes après application unique sur la peau de la face antérieure d'un bras, sous pansement occlusif maintenu pendant quarante huit heures. Cet essai a été réalisé selon la méthodologie des tests épicutanés sous occlusion.
Le groupe comportait sept sujets de sexe féminin et trois sujets de sexe masculin âgés de 19 à 36 ans ne présentant aucun antécédent d'intolérance ou d'allergie à un produit cosmétique, de pathologie cutanée et ne prenant pas de traitement interférant avec le métabolisme cutané.
Le produit a été appliqué pur, une seule fois, sur une surface de 50 mm2 de peau de la face antérieure d'un bras de chaque volontaire, à la dose d'environ 0,02 ml imprégnant une rondelle de papier filtre ' déposé dans la cupule du pansement occlusif.
Le produit a été maintenu en contact avec la peau pendant quarante huit heures consécutives.
Cette application a été effectuée parallèlement et dans les mêmes conditions avec un pansement occlusif-test seul (sans produit) en tant que témoin négatif Les examens macroscopiques cutanés ont été réalisés immédiatement, trente minutes après enlèvement des pansements occlusifs.
L'évaluation des réactions cutanées (érythème, oedème...) a été effectuée
5 selon la nomenclature proposée par l'International Contact Dermatitis Research Group (I.C.D.R.G.) :
- NT : Non testé, - ?+: Réaction douteuse : léger érythème seulement, + : Réaction positive faible (non vésiculeuse) : érythème, 10 infiltration, parfois quelques papules, ++ : Forte réaction positive : présence d'érythème, de papules, de vésicules, +++ : Réaction positive violente, avec présence de bulles, - : Réaction négative, - IR : Réaction d'irritation ^ E 0,5 : érythème très léger ^ El : érythème léger ^ E2 : érythème net ^ E3 : érythème important En l'absence de toute réaction cutanée locale à la lecture trente minutes après enlèvement du pansement, l'essai est arrêté. Cependant, il est demandé à
chaque volontaire de vérifier le lendemain l'absence de réaction. Dans le cas d'une réaction visible, le sujet doit revenir au centre.
Dans le cas de réactions nettes ou douteuses, une lecture est effectuée quarante huit heures et si nécessaire soixante douze heures après le traitement du pansement.
L'interprétation des résultats s'est faite comme suit ( Les essais cliniques en dermatologie , Thérapie, 1991, Tome 46, pages 183-197):
L'indice d'irritation moyen à chaque temps de lecture est calculé selon le rapport :
I.I.M = E des cotations érythémateuses / nombre de sujets Le barème d'interprétation de l'irritation cutanée est le suivant :
- si I.I.M < 0,20: non irritant, - si 0>20:< I.I.M < 0,50: légèrement irritant, - si 0,50 < I.I.M < 1 : moyennement irritant, - si I.I.M > 1 : irritant.
Les résultats sont regroupés dans le tableau I ci-dessous Tableau I :
SUJETS Produit à l'essai Témoin négatif Age et Lecture Lecture 24 h Lecture 30 min Lecture 24 h Identification sexe 30 min après après après après (1) enlèvement enlèvement enlèvement du enlèvement du patch du patch patch du patch MA.LA 19F - - - -NE. SA 25F - - - -DE.JE 22 M - - - -PO.JO 20 M - - -PE.GU 24F * 0,5 - - -DO.FA 33F - - -BA.RA 19F
- - - -AT.PH 30M
- - - -SU.VE 36M
- - - -LA.DE 20 F - - -LI.M moyen 0,05 0 0 0 Résultats Non irritant Non irritant Non irritant Non irritant * Volontaire 5 : Dessèchement cutané accompagné d'une légère desquamation (1) : M = masculin F = féminin Dans les conditions expérimentales retenues, un volontaire a présenté, au niveau du site d'application du produit, trente minutes après l'enlèvement du pansement occlusif, un dessèchement de la peau accompagné d'une légère desquamation et d'un très léger érythème.
Après vingt quatre heures et quarante huit heures suivant l'enlèvement du pansement occlusif, la peau de ce volontaire était normale et aucun effet secondaire n'a été observé.
En conclusion, le produit appliqué pur et localement sous pansement occlusif pendant quarante huit heures, sur la peau de dix volontaires adultes, s'est révélé non irritant.
La tolérance oculaire aiguë a également été évaluée sur cornée reconstituée modèle SKINETHIC et sur un oeil de lapin.
En premier lieu, le produit a été évalué quant à sa capacité à induire des effets cytopathiques sur des cornées reconstituées par culture cellulaire in vitro de kératinocytes transformés.
La culture cellulaire est généralement reconnue dans la littérature scientifique comme une méthode très sensible et fiable pour étudier le potentiel cytotoxique de produits pharmaceutiques, cosmétiques ou médicaux.
Lorsqu'ils sont cultivés à l'interface air-liquide en milieu défini, les kératinocytes humains transformés de la lignée TR146 forment un tissu épithélial sans couche cornée ressemblant à la cornée de l'oeil humain.
Un échantillon du produit à étudier (30 l) est déposé sur chacune de six cultures de cornée reconstituée équivalentes et étalé à l'aide d'un pinceau fin.
Deux cultures sont alors incubées à 37 C, 5% C02 pendant dix minutes, une heure, trois heures et vingt quatre heures.
Des substances contrôles négatif (solution A saline phosphatée tamponnée) et positif (0,4 % de SDS pour sodium dodecyl sulfate dans la solution A) sont préparées stérilement et déposées parallèlement sur deux autres cultures et ces cultures sont incubées pendant une et vingt quatre heures.
Une culture constituant un contrôle négatif n'ayant reçu aucun traitement est incubée en parallèle.
La viabilité ou la nécrose des kératinocytes de la couche basale des cultures est détectée par un test de viabilité cellulaire MTT.
La viabilité cellulaire est mesurée qualitativement après marquage par un colorant vital.
Le système MTT mesure l'activité déshydrogénase mitochondriale des cellules vivantes. La composante clef est le bromure de 3-[4,5-diméthylthiazol-2-yl]-2,5-diphényl tétrazolium (MTT).
Les solutions salines tamponnées de MTT, en l'absence de rouge de phénol, sont de couleur jaune. Les déshydrogénases mitochondriales des cellules vivantes coupent le cycle tétrazolium, induisant ainsi la formation de cristaux pourpres MTT formazan, insolubles dans les solutions aqueuses.
Les cristaux formés par les cellules viables sont piégés dans des filtres polycarbonates servant de support aux cultures épithéliales.
Les cultures deviennent uniformément de couleur bleu/pourpre intense lorsqu'elles sont viables, mais restent de couleur blanche/j aune s'il y a nécrose cellulaire.
Les résultats sont comparés aux substances contrôles négatif et positif Pratiquement, 0,15 ml de milieu de culture contenant 10 % vol/vol de solution MTT sont ajoutés sous chacun des filtres/support de culture.
Après une incubation de trente minutes à température ambiante, la couleur des différentes cultures est observée et notée :
- les cultures* contrôle négatif doivent être de couleur bleue/pourpre intense, preuve de la viabilité des cellules de la couche basale après vingt quatre heures de contact, - les cultures contrôle positif doivent être de couleur blanche, preuve de la nécrose cellulaire dès la première heure de contact.
L'interprétation des résultats se fait comme suit :
- non irritant (NI) : bleu à dix minutes, une heure, trois heures et vingt quatre heures, - très légèrement irritant (TLI) : bleu à dix minutes, une heure, trois heures et blanc à vingt quatre heures, - légèrement irritant (LI) : bleu à dix minutes, bleu/blanc à une heure et trois heures et blanc à vingt quatre heures, - irritant (I) : vingt quatre heures, - très irritant (TI) : blanc à dix minutes, une heure, trois heures et vingt quatre heures.
Les résultats sont regroupés dans le tableau II ci-dessous Tableau II :
Couleur des deux cultures Produit Toxicité
10 minutes 1 heure 3 heures 24 heures Crème bleu bleu bleu blanc TLI
Contrôle - Bleu NI
négatif Contrôle blanc - - TI
positif La viabilité cellulaire des cellules constituant la cornée est apparue totale après dix minutes, une heure, trois heures de contact du produit étudié pur. Après vingt quatre heures, il a été
5 noté une mortalité quasi-totale.
En conclusion, la crème étudiée, pure, est très légèrement irritante vis-à-vis des cellules constituant le modèle de cornée reconstituée in vitro.
10 Cette étude a été parachevée par un contrôle complémentaire faisant appel à
la méthode décrite dans un arrêté du 9 juin 1992 publié dans le Journal Officiel de la République Française du 10 juillet 1992, sur lbeil de lapin (le Journal Officiel est édité par l'État français, Direction de l'information légale et administrative).
15 Un seul lapin a été utilisé.
Une heure après instillation du produit étudié pur aucune atteinte n'a été
observée : V il du lapin était normal.
Compte tenu de ces résultats, le produit peut être retenu comme faiblement irritant pour V il du lapin.
Par conséquent, au vu de l'ensemble des résultats obtenus dans les différentes conditions expérimentales, la crème testée, mise en contact avec l'oril, ne présente pas de risque apparent vis-à-vis de l'oeil. Elle peut donc être retenue comme faiblement irritante.
Par ailleurs, les essais et études réalisés montrent que ce produit ne contient aucune matière première dont l'usage est prohibé, est conforme aux standards en ce qui concerne en particulier les contaminants éventuels et est conforme aux prescriptions de la Pharmacopée européenne en matière d'efficacité des agents de conservation microbiens.
Les essais, réalisés en aiguë montrent que dans des conditions normales d'utilisation, le produit ne doit pas induire de réaction d'intolérance particulière.
Enfin, la stabilité du BHT dans une préparation selon l'invention a été testée :
un tonneau contenant 40 Kg de préparation, fermé par un simple couvercle, sans conditionnement particulier tel que l'introduction d'un gaz inerte comme l'azote, a été stocké pendant trois ans.
L'analyse par chromatographie en phase liquide réalisée au terme de ces trois années a permis de montrer que la concentration du BHT, compte tenu du coefficient d'erreur de la technique utilisée, était restée la même.
Par conséquent, la stabilité du BHT dans une préparation selon l'invention est excellente.
- NT : Non testé, - ?+: Réaction douteuse : léger érythème seulement, + : Réaction positive faible (non vésiculeuse) : érythème, 10 infiltration, parfois quelques papules, ++ : Forte réaction positive : présence d'érythème, de papules, de vésicules, +++ : Réaction positive violente, avec présence de bulles, - : Réaction négative, - IR : Réaction d'irritation ^ E 0,5 : érythème très léger ^ El : érythème léger ^ E2 : érythème net ^ E3 : érythème important En l'absence de toute réaction cutanée locale à la lecture trente minutes après enlèvement du pansement, l'essai est arrêté. Cependant, il est demandé à
chaque volontaire de vérifier le lendemain l'absence de réaction. Dans le cas d'une réaction visible, le sujet doit revenir au centre.
Dans le cas de réactions nettes ou douteuses, une lecture est effectuée quarante huit heures et si nécessaire soixante douze heures après le traitement du pansement.
L'interprétation des résultats s'est faite comme suit ( Les essais cliniques en dermatologie , Thérapie, 1991, Tome 46, pages 183-197):
L'indice d'irritation moyen à chaque temps de lecture est calculé selon le rapport :
I.I.M = E des cotations érythémateuses / nombre de sujets Le barème d'interprétation de l'irritation cutanée est le suivant :
- si I.I.M < 0,20: non irritant, - si 0>20:< I.I.M < 0,50: légèrement irritant, - si 0,50 < I.I.M < 1 : moyennement irritant, - si I.I.M > 1 : irritant.
Les résultats sont regroupés dans le tableau I ci-dessous Tableau I :
SUJETS Produit à l'essai Témoin négatif Age et Lecture Lecture 24 h Lecture 30 min Lecture 24 h Identification sexe 30 min après après après après (1) enlèvement enlèvement enlèvement du enlèvement du patch du patch patch du patch MA.LA 19F - - - -NE. SA 25F - - - -DE.JE 22 M - - - -PO.JO 20 M - - -PE.GU 24F * 0,5 - - -DO.FA 33F - - -BA.RA 19F
- - - -AT.PH 30M
- - - -SU.VE 36M
- - - -LA.DE 20 F - - -LI.M moyen 0,05 0 0 0 Résultats Non irritant Non irritant Non irritant Non irritant * Volontaire 5 : Dessèchement cutané accompagné d'une légère desquamation (1) : M = masculin F = féminin Dans les conditions expérimentales retenues, un volontaire a présenté, au niveau du site d'application du produit, trente minutes après l'enlèvement du pansement occlusif, un dessèchement de la peau accompagné d'une légère desquamation et d'un très léger érythème.
Après vingt quatre heures et quarante huit heures suivant l'enlèvement du pansement occlusif, la peau de ce volontaire était normale et aucun effet secondaire n'a été observé.
En conclusion, le produit appliqué pur et localement sous pansement occlusif pendant quarante huit heures, sur la peau de dix volontaires adultes, s'est révélé non irritant.
La tolérance oculaire aiguë a également été évaluée sur cornée reconstituée modèle SKINETHIC et sur un oeil de lapin.
En premier lieu, le produit a été évalué quant à sa capacité à induire des effets cytopathiques sur des cornées reconstituées par culture cellulaire in vitro de kératinocytes transformés.
La culture cellulaire est généralement reconnue dans la littérature scientifique comme une méthode très sensible et fiable pour étudier le potentiel cytotoxique de produits pharmaceutiques, cosmétiques ou médicaux.
Lorsqu'ils sont cultivés à l'interface air-liquide en milieu défini, les kératinocytes humains transformés de la lignée TR146 forment un tissu épithélial sans couche cornée ressemblant à la cornée de l'oeil humain.
Un échantillon du produit à étudier (30 l) est déposé sur chacune de six cultures de cornée reconstituée équivalentes et étalé à l'aide d'un pinceau fin.
Deux cultures sont alors incubées à 37 C, 5% C02 pendant dix minutes, une heure, trois heures et vingt quatre heures.
Des substances contrôles négatif (solution A saline phosphatée tamponnée) et positif (0,4 % de SDS pour sodium dodecyl sulfate dans la solution A) sont préparées stérilement et déposées parallèlement sur deux autres cultures et ces cultures sont incubées pendant une et vingt quatre heures.
Une culture constituant un contrôle négatif n'ayant reçu aucun traitement est incubée en parallèle.
La viabilité ou la nécrose des kératinocytes de la couche basale des cultures est détectée par un test de viabilité cellulaire MTT.
La viabilité cellulaire est mesurée qualitativement après marquage par un colorant vital.
Le système MTT mesure l'activité déshydrogénase mitochondriale des cellules vivantes. La composante clef est le bromure de 3-[4,5-diméthylthiazol-2-yl]-2,5-diphényl tétrazolium (MTT).
Les solutions salines tamponnées de MTT, en l'absence de rouge de phénol, sont de couleur jaune. Les déshydrogénases mitochondriales des cellules vivantes coupent le cycle tétrazolium, induisant ainsi la formation de cristaux pourpres MTT formazan, insolubles dans les solutions aqueuses.
Les cristaux formés par les cellules viables sont piégés dans des filtres polycarbonates servant de support aux cultures épithéliales.
Les cultures deviennent uniformément de couleur bleu/pourpre intense lorsqu'elles sont viables, mais restent de couleur blanche/j aune s'il y a nécrose cellulaire.
Les résultats sont comparés aux substances contrôles négatif et positif Pratiquement, 0,15 ml de milieu de culture contenant 10 % vol/vol de solution MTT sont ajoutés sous chacun des filtres/support de culture.
Après une incubation de trente minutes à température ambiante, la couleur des différentes cultures est observée et notée :
- les cultures* contrôle négatif doivent être de couleur bleue/pourpre intense, preuve de la viabilité des cellules de la couche basale après vingt quatre heures de contact, - les cultures contrôle positif doivent être de couleur blanche, preuve de la nécrose cellulaire dès la première heure de contact.
L'interprétation des résultats se fait comme suit :
- non irritant (NI) : bleu à dix minutes, une heure, trois heures et vingt quatre heures, - très légèrement irritant (TLI) : bleu à dix minutes, une heure, trois heures et blanc à vingt quatre heures, - légèrement irritant (LI) : bleu à dix minutes, bleu/blanc à une heure et trois heures et blanc à vingt quatre heures, - irritant (I) : vingt quatre heures, - très irritant (TI) : blanc à dix minutes, une heure, trois heures et vingt quatre heures.
Les résultats sont regroupés dans le tableau II ci-dessous Tableau II :
Couleur des deux cultures Produit Toxicité
10 minutes 1 heure 3 heures 24 heures Crème bleu bleu bleu blanc TLI
Contrôle - Bleu NI
négatif Contrôle blanc - - TI
positif La viabilité cellulaire des cellules constituant la cornée est apparue totale après dix minutes, une heure, trois heures de contact du produit étudié pur. Après vingt quatre heures, il a été
5 noté une mortalité quasi-totale.
En conclusion, la crème étudiée, pure, est très légèrement irritante vis-à-vis des cellules constituant le modèle de cornée reconstituée in vitro.
10 Cette étude a été parachevée par un contrôle complémentaire faisant appel à
la méthode décrite dans un arrêté du 9 juin 1992 publié dans le Journal Officiel de la République Française du 10 juillet 1992, sur lbeil de lapin (le Journal Officiel est édité par l'État français, Direction de l'information légale et administrative).
15 Un seul lapin a été utilisé.
Une heure après instillation du produit étudié pur aucune atteinte n'a été
observée : V il du lapin était normal.
Compte tenu de ces résultats, le produit peut être retenu comme faiblement irritant pour V il du lapin.
Par conséquent, au vu de l'ensemble des résultats obtenus dans les différentes conditions expérimentales, la crème testée, mise en contact avec l'oril, ne présente pas de risque apparent vis-à-vis de l'oeil. Elle peut donc être retenue comme faiblement irritante.
Par ailleurs, les essais et études réalisés montrent que ce produit ne contient aucune matière première dont l'usage est prohibé, est conforme aux standards en ce qui concerne en particulier les contaminants éventuels et est conforme aux prescriptions de la Pharmacopée européenne en matière d'efficacité des agents de conservation microbiens.
Les essais, réalisés en aiguë montrent que dans des conditions normales d'utilisation, le produit ne doit pas induire de réaction d'intolérance particulière.
Enfin, la stabilité du BHT dans une préparation selon l'invention a été testée :
un tonneau contenant 40 Kg de préparation, fermé par un simple couvercle, sans conditionnement particulier tel que l'introduction d'un gaz inerte comme l'azote, a été stocké pendant trois ans.
L'analyse par chromatographie en phase liquide réalisée au terme de ces trois années a permis de montrer que la concentration du BHT, compte tenu du coefficient d'erreur de la technique utilisée, était restée la même.
Par conséquent, la stabilité du BHT dans une préparation selon l'invention est excellente.
Claims (15)
1. Préparation médicamenteuse et/ou cosmétique contenant : un composé actif sensible à l'oxydation, le composé actif étant le 2,6-di-tert-butylphénol, le 2,6-di-tert-butyl-4-méthylphénol, l'acide 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoïque, ou le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoate d'octaéthylèneglycol ; un ou plusieurs dérivés d'acides gras ; un antioxydant faible ; un ou plusieurs conservateurs ; et un antioxydant fort, caractérisée en ce qu'elle est telle qu'obtenue par :
- formation d'une émulsion de type eau dans l'huile (E/H), obtenue en introduisant, sous agitation à l'aide d'une turbine dans des conditions conduisant à la micronisation des particules de la phase lipidique, une phase aqueuse B, chauffée à une température de 70-75°C, à un mélange lipidique A+A', ce mélange lipidique étant obtenu en ajoutant à une phase A renfermant le ou les dérivés d'acides gras, chauffée à 70-75°C, le composé actif, puis l'antioxydant faible contenant un ou plusieurs oxydes métalliques, ledit composé
actif et le ou les oxydes métalliques correspondant à une phase A' et étant solubilisés dans la phase lipidique, le ou les dérivés d'acide gras étant le stéarate de glycérole, l'alcool cétéarylique, le palmitate de cétyle, le cocoglycéride, le stéarate de polyéthylène glycol-6, le stéarate de polyéthylène glycol-32, un triglycéride caprylique, ou un triglycéride caprique ;
- inversion de phase par refroidissement à 60-65°C en maintenant une agitation lente, conduisant à une émulsion de type huile dans l'eau (H/E) par refroidissement ;
- addition d'une phase C comprenant le ou les conservateurs, le mélange étant amené à
une température de 40-45°C, le ou les conservateurs étant le phénoxyéthanol, le méthylparahydroxybenzoate, l'éthylparahydroxybenzoate, le proplyparahydroxybenzoate, le butylparahydroxybenzoate, ou l'iso-butyl parahydrobenzoate ; et - addition d'une phase aqueuse D contenant l'antioxydant fort.
- formation d'une émulsion de type eau dans l'huile (E/H), obtenue en introduisant, sous agitation à l'aide d'une turbine dans des conditions conduisant à la micronisation des particules de la phase lipidique, une phase aqueuse B, chauffée à une température de 70-75°C, à un mélange lipidique A+A', ce mélange lipidique étant obtenu en ajoutant à une phase A renfermant le ou les dérivés d'acides gras, chauffée à 70-75°C, le composé actif, puis l'antioxydant faible contenant un ou plusieurs oxydes métalliques, ledit composé
actif et le ou les oxydes métalliques correspondant à une phase A' et étant solubilisés dans la phase lipidique, le ou les dérivés d'acide gras étant le stéarate de glycérole, l'alcool cétéarylique, le palmitate de cétyle, le cocoglycéride, le stéarate de polyéthylène glycol-6, le stéarate de polyéthylène glycol-32, un triglycéride caprylique, ou un triglycéride caprique ;
- inversion de phase par refroidissement à 60-65°C en maintenant une agitation lente, conduisant à une émulsion de type huile dans l'eau (H/E) par refroidissement ;
- addition d'une phase C comprenant le ou les conservateurs, le mélange étant amené à
une température de 40-45°C, le ou les conservateurs étant le phénoxyéthanol, le méthylparahydroxybenzoate, l'éthylparahydroxybenzoate, le proplyparahydroxybenzoate, le butylparahydroxybenzoate, ou l'iso-butyl parahydrobenzoate ; et - addition d'une phase aqueuse D contenant l'antioxydant fort.
2. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'oxyde métallique est un oxyde de zinc, de titane ou d'aluminium.
3. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antioxydant faible est un mélange d'oxyde de zinc et de dioxyde de titane.
4. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'antioxydant fort est le disulfite de sodium.
5. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la taille des particules est de 0,1-2 µ.
6. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la taille des particules est inférieure à 0,2 µ.
7. Procédé d'obtention d'une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique contenant un composé actif sensible à l'oxydation, le composé actif étant le 2,6-di-tert-butylphénol, le 2,6-di-tert-butyl-4-méthylphénol, l'acide 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoïque, ou le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoate d'octaéthylèneglycol ; un ou plusieurs dérivés d'acides gras ; un antioxydant faible ; un ou plusieurs conservateurs ; et un antioxydant fort, caractérisé en ce qu'il comprend :
- la formation d'une émulsion de type E/H, en introduisant, sous agitation à
l'aide d'une turbine pour obtenir la micronisation des particules, une phase aqueuse B, chauffée à une température de 70-75°C, à un mélange lipidique A+A', ce mélange lipidique étant obtenu en ajoutant à la phase A renfermant le ou les dérivés d'acides gras, chauffée à 70-75°C, le composé actif, puis l'antioxydant faible contenant un ou plusieurs oxydes métalliques, ledit composé actif et le ou les oxydes métalliques correspondant à la phase A' et étant solubilisés dans la phase lipidique, le ou les dérivé d'acide gras étant le stéarate de glycérole, l'alcool cétéarylique, le palmitate de cétyle, le cocoglycéride, le stéarate de polyéthylène glycol-6, le stéarate de polyéthylène glycol-32, un triglycéride caprylique, ou un triglycéride caprique ;
- une inversion de phase par refroidissement à 60-65°C en maintenant une agitation lente, conduisant à une émulsion de type H/E par refroidissement ;
- l'addition d'une phase C comprenant le ou les conservateurs, le mélange étant amené à
une température de 40-45°C, le conservateur étant le phénoxyéthanol, le méthylparahydroxybenzoate, l'éthylparahydroxybenzoate, le proplyparahydroxybenzoate, le butylparahydroxybenzoate, ou l'iso-butyl parahydrobenzoate ; et - l'addition d'une phase aqueuse D contenant l'antioxydant fort.
- la formation d'une émulsion de type E/H, en introduisant, sous agitation à
l'aide d'une turbine pour obtenir la micronisation des particules, une phase aqueuse B, chauffée à une température de 70-75°C, à un mélange lipidique A+A', ce mélange lipidique étant obtenu en ajoutant à la phase A renfermant le ou les dérivés d'acides gras, chauffée à 70-75°C, le composé actif, puis l'antioxydant faible contenant un ou plusieurs oxydes métalliques, ledit composé actif et le ou les oxydes métalliques correspondant à la phase A' et étant solubilisés dans la phase lipidique, le ou les dérivé d'acide gras étant le stéarate de glycérole, l'alcool cétéarylique, le palmitate de cétyle, le cocoglycéride, le stéarate de polyéthylène glycol-6, le stéarate de polyéthylène glycol-32, un triglycéride caprylique, ou un triglycéride caprique ;
- une inversion de phase par refroidissement à 60-65°C en maintenant une agitation lente, conduisant à une émulsion de type H/E par refroidissement ;
- l'addition d'une phase C comprenant le ou les conservateurs, le mélange étant amené à
une température de 40-45°C, le conservateur étant le phénoxyéthanol, le méthylparahydroxybenzoate, l'éthylparahydroxybenzoate, le proplyparahydroxybenzoate, le butylparahydroxybenzoate, ou l'iso-butyl parahydrobenzoate ; et - l'addition d'une phase aqueuse D contenant l'antioxydant fort.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'oxyde métallique est un oxyde de zinc, de titane ou d'aluminium.
9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'antioxydant faible est un mélange d'oxyde de zinc et de dioxyde de titane.
10. Procédé selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'antioxydant fort est le disulfite de sodium.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que l'agitation est réalisée de manière à ce que la taille des particules soit de 0,1-2 µ.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que l'agitation est réalisée de manière à que la taille des particules soit inférieure à 0,2 µ.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 12, caractérisé en ce que le composé actif est utilisé à raison de 1 à 10% en poids du poids total de la préparation.
14. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le disulfite de sodium est utilisé à raison de 0,05 à 0,1% en poids du poids total de la préparation.
15. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'antioxydant faible est un mélange d'oxyde de zinc et de dioxyde de titane, et sont utilisés, respectivement, à raison de 0,1 à 2% et 5 à 10% en poids du poids total de la préparation.
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FR2659234B1 (fr) * | 1990-03-12 | 1994-07-01 | Fileco Sa | Composition therapeutique contenant un compose phenol et de la propolis utile contre les virus a capside lipidique, notamment les virus de l'herpes. |
AU9020991A (en) * | 1990-11-12 | 1992-06-11 | Fileco | Antiviral use of a 2,6-di-t-butylphenol compound substituted in position 4, particularly in relation to herpesviruses and papillomaviruses |
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DE59202096D1 (de) * | 1991-06-07 | 1995-06-08 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pharmazeutische klistierzubereitung. |
GR1002207B (en) * | 1992-08-06 | 1996-03-27 | Johnson & Johnson Consumer | Skin care compositions containing imidazoles. |
FR2718639B1 (fr) * | 1994-04-18 | 1996-05-15 | Oreal | Composition cosmétique et/ou dermatologique contenant un tri (alpha-hydroxyacylate) de glycerol comme seul précurseur de glycerol. |
DE19539141B4 (de) * | 1995-10-20 | 2016-07-07 | Merck Patent Gmbh | 2,6-Di-tert.-butylphenole |
WO1998042301A1 (fr) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Beiersdorf Ag | Systemes en dispersion fine sans emulsifiants de type eau dans huile |
DE19809304A1 (de) * | 1998-03-05 | 1999-09-09 | Merck Patent Gmbh | Formulierungen mit antiviraler Wirkung |
JPH11279046A (ja) * | 1998-03-30 | 1999-10-12 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
DE19842786A1 (de) * | 1998-09-18 | 2000-03-23 | Beiersdorf Ag | Emulgatorfreie feindisperse Systeme vom Typ Öl-in-Wasser und Wasser-in-Öl |
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