JP2019510029A - 植物抽出物を含む局所用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、植物抽出物を含む局所用組成物に関する。特に、本発明は、好ましくは500nmより小さいサイズを有する親水性小胞(ニオソーム)中に、埋め込まれた植物抽出物、および少なくとも1つの局所的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関する。
植物抽出物は、新鮮なまたは乾燥した植物部分(葉、花、根など)から、好ましい溶媒(水、アルコール、アセトンなど)で抽出することによって、調製された、液体組成物(液体抽出物)、固体組成物(乾燥抽出物)または中間コンシステンシー(consistency)の組成物(軟質抽出物(soft extracts))である。
乾燥植物抽出物は、粉末調製物の形態であり、そして、溶媒の完全な蒸発によって得られる。乾燥抽出物は、通常、乾燥残渣が95重量%以上である。
植物抽出物は、それらの治療特性のために使用されている、薬局方で使用のために広く知られている。
ビルベリー(bilberry)のもののようなアントシアニン抽出物、
レッドクローバーのもののようなイソフラボン抽出物、
オウシュウトウヒ(Norway spruce)のもののようなリグナン抽出物、
イチョウ(ginkgo biloba)およびセンテラ・アジアティカ(centella asiatica) のようなテルペン抽出物、
スィート・クローバー(sweet clover)、レモンバーム(lemon balm)、パッションフラワー(passion flower)および ガラナ(guarana)のようなアルカロイドおよびポリフェノール抽出物、ならびに、バイオフラボノイド(ルチンやケルセチン、またそのグリコシドの形で(rutin and quercetin, also in their glycosidic form))の抽出物、
を挙げることができる。
特に、網膜の毛細血管に対するアントシアニンの効果は、それらは、毛細血管の壁を保護し、そして、微小循環、そして、血管の問題および血管内皮の基礎栄養(trophism)に有益な作用を及ぼすことができるので、強調される。
イチョウの抽出物は、神経変性疾患の治療に潜在的に使用され、特に、アルツハイマー病および老年性認知症(senile dementia)に関連する機能障害に有益な効果を有する。
さらに、心血管障害(特に、血小板接着の減少)において、神経感覚系(neurosensory system)(特に網膜の保護において)のレベルで、そして、より一般的には、心臓および末梢内皮血管拡張(peripheral endothelial vasodilation)において、有用であることが見出されている。
これは、ホルモン補充療法(hormone replacement therapy)によって引き起こされる副作用を伴わずに、エストロゲンの構造および挙動を模倣する、イソフラボンの含有量が高いためである。
本出願人は、皮膚上および粘膜上への適用のために、局所用組成物、特に、化粧品および/または医療デバイスに、植物抽出物を組み込むことについて関心がある。
したがって、出願人は、前述の欠点および不利益を克服する植物抽出物を含む局所用組成物を製造する問題に直面している。
特に、本出願人は、経時的に安定であり、そして、分離および/または沈殿および/または、その成分の変化の現象を引き起こさない、水性エマルジョンの形態の植物抽出物を含む局所用組成物を製造する問題に直面している。
特に、出願人は、オウシュウトウヒ(Norway spruce)、レッドクローバー、イチョウ、およびビルベリー(bilberry)の、濃縮され、そして、高力価の植物抽出物を、局所用組成物中に組込む問題に直面した。
本出願人は、驚くべきことに、植物抽出物を、好ましくは500nmより小さいサイズを有する、親水性小胞(ニオソーム)に埋め込むことができることを見出し、安定で無色の水性の溶液/分散液を得た。
出願人はまた、驚くことに、植物抽出物のニオソームを含む水性の溶液/分散液が、長時間安定で、そして、特定の変色を起こさない水性局所用組成物、特に、水、ミセル水、エマルジョン、ローション、バーム、クリームおよびゲルを調製するために使用できることを見出した。
本出願人は、予期しないことに、オウシュウトウヒ(Norway spruce)の植物抽出物のニオソームを組み込むことによって得られる局所用組成物が、炎症性または刺激性現象(inflammatory or irritant phenomena)に敏感な皮膚に対して、驚くべき抗刺激性および鎮静作用を有することを見出した。
さらに、出願人は、レッドクローバーの植物抽出物のニオソームを組み込むことによって得られる局所用組成物は、老化の典型的な顔の肌色の異常変色(dyschromia)および均一性の喪失を阻止または減少させるのに驚くほど効果的であったことを観察した。
本出願人はまた、イチョウの植物抽出物のニオソームを組み込むことによって得られた局所用組成物が、末梢循環を刺激するのに驚くほど有効であることも観察した。
最後に、本出願人は、ビルベリー(bilberry)の植物抽出物のニオソームを組み込むことによって得られた局所用組成物が、皮膚のコンパートメント(cutaneous compartment)の微小循環に伴う発赤(redness)および浮腫(oedema)を低減するのに驚くほど効果的であることを観察した。
結果として、本発明の第1の態様は、500nmより小さいサイズを有する、親水性小胞(ニオソーム)に埋め込まれた植物抽出物の水性組成物および少なくとも局所的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関する。
より詳細には、本発明は、親水性小胞(ニオソーム)に埋め込まれた植物抽出物を含む、水性組成物に関し、前記親水性小胞は、直鎖または分枝鎖ポリグリセリンと、飽和またはモノ不飽和直鎖脂肪酸とのエステルを含む。
第1の態様において、本発明は、500nmよりも低い直径を有する実質的に、球形の親水性小胞(ニオソーム)に埋め込まれた植物抽出物の水性組成物、および、少なくとも局所的に許容される賦形剤を含む局所用組成物に関する。
本明細書において使用される表現「局所的に許容される」は、皮膚および/または粘膜に適用される場合、有害な副作用(刺激、毒性など)がないと認識される物質を定義することを意図する。
有利なことに、本発明で使用されるニオソームは、400nm未満の直径、より好ましくは、300nm未満の直径、そして、さらにより好ましくは200nm未満である。
好ましくは、本発明で使用されるニオソームは、10nmより大きい直径、より好ましくは20nmより大きく、そして、さらにより好ましくは40nmより大きい直径を有する。
有利には、本発明で使用されるニオソームは、50nm〜180nm、好ましくは70nm〜150nmの直径を有する。
好ましくは、本発明において使用される植物抽出物は、オウシュウトウヒ(Norway spruce)、レッドクローバー、イチョウおよびビルベリー(bilberry)の植物抽出物からなる群から選択される。
特に、本発明の目的に使用されるニオソームを形成するために使用される両親媒性分子は、非イオン性界面活性剤である。
図1に示すように、疎水性末端(50)が、ラメラの内部で互いに向き合って二重層(20)を形成する一方、非イオン性界面活性剤の親水性末端(40)は、ラメラの外側に向くように位置されるように、界面活性剤分子は、二重層モノラメラ構造(25)に自己組織化する傾向がある。
植物抽出物は、非イオン性親水性小胞(10)を形成する両親媒性分子(20)の二重層によって画定される水性コンパートメント(30)に包埋される。
このようにして、植物抽出物は、水性媒体、特に本発明の水性組成物中の分散液/溶液中で、輸送され、維持され得る。
(I)H−(OCH2−CHOH−CH2)n−OH
(II)H−(OCH2−CH(CH2OH))n−OH
ここで、nは2〜10の整数である。
一般式(I)および(II)で表される、ポリグリセリンの好ましい例は、トリグリセリン、テトラグリセリン、ヘキサグリセリン、オクタグリセリン、およびデカグリセリンである。
本発明に適した直鎖状または分枝鎖状のポリグリセリンは、市販されている。
市販品の例は、
Spiga Nord SpA社により、商品名
Vegetable Polyglycerine−3、
Vegetable Polyglycerine−4、
Vegetable Polyglycerine−6および
Vegetable Polyglycerine−10、および
Solvay Chemicals、Inc.による商品名
Polyglycerol−3およびPolyglycerol−4で販売されているポリグリセリンである。
好ましい飽和直鎖脂肪酸は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸およびベヘン酸のような12〜22個の炭素原子を有するモノカルボン酸を含む。
モノ不飽和直鎖脂肪酸の有用な例は、14〜24個の炭素原子を有するモノカルボン酸、例えばミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ガドレイン酸およびエルカ酸(erucic acid)を含む。
脂肪酸の混合物の有用な例は、種子または果実を圧縮または抽出することによって得られる植物油によって代表される。例えば、オリーブ油、ピーナッツ油、ヤシ油、パーム油および菜種油(colza oil)である。多価不飽和酸の含有量が低減するため、オリーブ油およびヤシ油、特にオリーブ油が好ましい。
本発明に有用な、直鎖または分枝鎖のポリグリセリンと、飽和またはモノ不飽和直鎖脂肪酸とのエステルは、以下の一般式によって表すことができる:
残基Xは、水素原子またはアシル基R−CO−を表し、
ここで、Rは、3〜31個の炭素原子、好ましくは11〜21個の炭素原子を含む、飽和またはモノ不飽和アルキル鎖である。そして、前記残基Xの少なくとも1個かつ3個を超えない、好ましくは1個または2個は、前記アシル基R−CO−を示す。
本発明に有用な、直鎖または分枝鎖ポリグリセリンと、飽和またはモノ不飽和直鎖脂肪酸またはそれらの混合物とのエステルは市販されている。
市販製品の例は、たとえば、
Soavirol OV6(オリーブ油 ポリグリセリル−6 エステル)、
Soavirol OV4(オリーブ油 ポリグリセリル−4 エステル)などの、Soavirolという商品名で、Naturalis s.r.l社によって製造され、販売されているポリグリセリン エステル、
および、たとえば、
Nikkol Hexaglyn 1−L(ポリグリセリル−6 ラウレート)および
Nikkol Hexaglyn PR−15(ポリグリセリル−6 ポリリシノール酸エステル)などのNikkol Hexaglynの商品名で、Nikko Chemicals株式会社によって製造され、販売されているポリグリセリン エステルである。
特に、本発明の局所用組成物を製造するために使用される植物抽出物は、オウシュウトウヒ(Norway spruce)、レッドクローバー、イチョウ、およびビルベリー(bilberry)の植物抽出物である。
7−ヒドロキシマタイレシノール(7−Hydroxymatairesinol)(HMR)は、オウシュウトウヒ(Norway spruce)(オウシュウトウヒ(Picea abies))の抽出物中で遥かに最も豊富である、リグナンの単一成分であり、総リグナンの約60重量%の濃度に達する。
オウシュウトウヒ(Norway spruce)では、濃い根の中のリグナンの濃度は2〜3%である。豊富なリグナンは、枝の心材(5〜10%)および枝(branchings(ツイスト(twist))、特に、節(knots)において存在し、そこでは、リグナンの量が10%を超えることがある。これらの濃度は、リグナンに富んだ物質であることが知られている、粉砕された亜麻仁の粉末(ground linseed powder)の約100倍である。
本発明における使用のためのHMRは、オウシュウトウヒ(Norway spruce)(オウシュウトウヒ(Picea abies))の木材を圧縮することにより、大きな寸法の断片のフラクション(fraction of fragments of large dimensions)(枝(branches)、小枝(twists)、および節(knots)を含む)から単離することができる。
オウシュウトウヒ(Picea abies)(TEP、HMRおよび異性体を含む)の全抽出物、および、精製されたHMRである、HMRLignanTM(主にHMRを含む)は、Linnea SA、Riazzino、スイスから市販されている。
欧州薬局方で与えられているように、乾燥フルーツから得られたビルベリー(bilberry)抽出物は、25%のアントシアニジンに相当する36%のアントシアノシド、および他の成分(フラボノイド、カテキン、ポリフェノール、糖、ペクチン、タンニン、ビタミンA、C、および少量のビタミンB)を含む。
欧州薬局方に記載されているように、イチョウの葉から得られた乾燥抽出物は、
(1)ケルセチン、カンフェロール(campherol)およびイソラムネチン(isorhamnetin)のグリコシド誘導体を含む群から選択されるフラボノイドの22重量%〜27重量%;
(2)ギンコライド(ginkgolides)A、BおよびCの、2.8重量%〜3.4重量%;
(3)2.6重量%〜3.2重量%のビオバリド(biobalides);および
(4)5ppm以下のギンコール酸(ginkgolic acids)、
を含む。
レッドクローバー抽出液は、イソフラボン類、リグナン類、クメストロール(coumestrol)の3種類の有効成分を含む。
有効成分の主要な量は、天然の唯一の例である、アグリコン形態の(aglyconic form)イソフラボンによって表され、そして、ビオカニンA(biochanin A)およびホルモノネチン(formononetin)によってほぼ完全に表され、他方、ゲニステイン(genistein)およびダイゼイン(daidzein)はより少量存在する。
代わりに、リグナンおよびクメストロールは非常に少量で存在し、そして、レッドクローバーの活性へのそれらの寄与はほとんど重要ではない。
特に、本発明に使用される抽出物は、全イソフラボンの36〜44%の力価(titre)を有するレッドクローバー抽出物であり、ビオカニンA(biochanin A)、ホルモノネチン(formononetin)、ゲニステイン(genistein)およびダイゼイン(daidzein)の合計として表される。
本発明のニオソームを含む水性組成物は、当該技術分野において知られている技術、たとえば、手で振盪する方法(hand shaking)または超音波技術によって、調製することができる。
手で振盪する方法(hand shaking)は、
・丸底ガラスフラスコ中で実施される、揮発性有機溶媒(たとえば、エチルエーテル、クロロホルムまたはメタノール)に、成分を溶解させる第1工程、
・丸底フラスコの壁に付着した成分の薄い層を残す、室温での(20〜25℃)、ロータリーエバポレーター中で行われる、蒸発の第2工程、そして、
・最後に、0℃〜60℃の温度で、穏やかに撹拌しながら、植物抽出物を含む水相で再水和する第3工程
を含む。
ニオソームを含む組成物を調製するための、これらおよび他の方法は、文献、たとえば、Madhavらによる論文「ニオソーム:新規薬物送達システム」(International Journal of Research in Pharmacy and Chemistry、 IJRPC 2011年、1(3)、498−511頁)に記載されている。
得られたニオソームの分散液/溶液は、ニオソームの分散液/溶液の総重量に対して、30重量%〜40重量%の量の水を含む。ポリグリセリンのエステルが主要部分を占め、ニオソームの分散液/溶液の総重量に対して35重量%〜50重量%である。
グリセリンは、ニオソームの分散液/溶液の総重量に対して、10重量%〜20重量%の量で存在する。
植物抽出物は、ニオソームの分散液/溶液の総重量に対して、2重量%及び5重量%の、より限定された量で含まれる。
酸化防止剤は、ニオソームの分散液/溶液の総重量に対して、1重量%〜6重量%のマイナーな割合を表す。
本発明の局所用組成物は、液体または半固体であってもよい。
特に、本発明の局所用組成物は、皮膚上及び粘膜上に適用するための、化粧品組成物および/または医療デバイスからなる。
本発明の局所用組成物は、好ましくは、液体または半固体の組成物を含み、ここで、水性のニオソーム組成物は、局所用組成物の総重量に対して、1重量%〜5重量%の量で分散されている。
本発明の液体組成物は、広い粘度変化を有する、溶液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ローション、フォーム、ミルク、オイル、発泡製品または懸濁液を含む。
液体組成物は、たとえば、水溶液、水性アルコール溶液、油性溶液、油相を水相に(油中水)またはその逆の、水相を油相に(水中油)分散させることによって得られるエマルジョン、および、固体粒子からなる分散相を、ある粘度の水性または油性液体で一般に表される分散媒中に分散させることによって得られる懸濁液を含む。
本発明の半固体組成物は、クリーム、ゲル、バーム、軟膏、ペースト、クリームゲル、スティックおよびワックスを含む。
さらに、本発明の局所使用のための組成物は、たとえば、乳化剤、水和剤、溶媒、エモリエント、安定剤、粘度調節剤、保存剤、滑沢剤(lubricants)、金属イオン封鎖剤またはキレート剤(sequestering or chelating agents)、充填剤(fillers)、粉末(powders)、芳香剤(fragrances)、香料(perfumes)、吸収剤(absorbents)、染料および乳白剤(dyes and opacifiers)、抗酸化剤、ビタミン、スクリーン物質(screening substances)、UVフィルター、エッセンシャルオイル(essential oils)、ケラチン活性物質、およびアミノ酸などの化粧品および/または医療デバイスを調製するのに有用な、当業者に知られている、局所に許容可能な種々の添加剤またはベヒクルを含むことができる。
好ましい溶媒添加剤は、たとえば、水、アルコール、ケトン(アセトンおよびメチルイソブチルケトンなど)、グリコール(エチレングリコール、プロピレングリコールおよびブチレングリコールなど)、ポリエチレングリコール(PEG−40、PEG−50、PEG−60など)、酢酸アルキル(酢酸アミル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなど)、パラフィンおよびイソパラフィン、シクロアルキル(シクロヘキサンなど)、グリセリン、天然および合成油、天然および合成トリグリセリドを含む。
好ましくは、本発明の局所用組成物は水性組成物である。
水性組成物において、水は組成物の主成分を表し、組成物の総重量に対して、99重量%までの量にさえ到達する。
水性組成物は、組成物の全重量に対して、好ましくは、25重量%〜95重量%、好ましくは50重量%〜90重量%の水量を含む。
本発明の水性組成物は、組成物の全重量に対して、好ましくは、約0.1重量%〜約60重量%、より好ましくは1重量%〜40重量%、そして、さらにより好ましくは、5〜35重量%の非水性溶媒の総量を含むことができる。
適切な乳化添加剤の例は、非イオン性、カチオン性、アニオン性および両性界面活性剤、またはそれらの組み合わせである。
本発明において有用な乳化剤の例は、ソルビタン、エトキシル化長鎖アルコール、アルキルポリグリコシド、石鹸、アルキル硫酸塩(例えば、セチルステアリル硫酸ナトリウム)、モノアルキルおよびジアルキルホスフェート、アルキルスルホネート、硬化ヒマシ油、アシルイセチオネート(isethionates)、スクロースエステル(sucrose esters)、ベタイン、レシチン、第四級アンモニウム塩、アルキルオレエート、グリセリド(例えば、カプリロカプロイル ポリオキシグリセリド(caprylocaproyl polyoxyglycerides)(カプリロカプロイル マクロゴールグリセリド(caprylocaproyl macrogolglycerides)))およびオリーブ油からの乳化剤である。
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して、約0.1重量%〜約60重量%、より好ましくは0.5重量%〜25重量%、そして、さらにより好ましくは0.5重量%〜10重量%の乳化剤の総量を含む。
有利には、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して、約0.1重量%〜約25重量%、より好ましくは0.5重量%〜10重量%、そして、さらにより好ましくは0.5重量%〜5重量%の粘度調整剤の総量を含む。
本発明に有用な、水和作用を有する添加剤の例は、たとえば、尿素、アラントイン、ヒアルロン酸およびその誘導体、グリセリン、アミノ酸、アセチル モノエタノールアミド、ブトキシプロパノール、ブチルグリコール、低分子量のポリエチレングリコール(たとえば、PEG−40、PEG−50、PEG−60)、アロエ、マロー(mallow)、トレハロースおよびソルビトールである。
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して、約0.05重量%〜約25重量%、より好ましくは0.5重量%〜10重量%、さらにより好ましくは0.1重量%〜5重量%の水和剤の全量を含む。
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して、約0.1重量%〜約25重量%、より好ましくは0.5重量%〜10重量%、そして、さらにより好ましくは0.5重量%〜5重量%のエモリエント(emollients)の総量を含む。
本発明において有用な、適切な防腐剤の例としては、たとえば、エタノール、フェノキシエタノールおよびベンジルアルコールのようなアルコール、メチルおよびプロピルパラヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシアニソール ブチレート(BHA)、ソルベート(sorbates)、尿素誘導体、および、イソチアゾリノンを含む。
本発明の局所用組成物に使用可能な染料の他の例は、2009年11月30日付の規制(EC)第1223/2009附属書Vに見出すことができる。
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して、約0.01重量%〜約2.00重量%、より好ましくは、0.05重量%〜1.00重量%、そして、さらにより好ましくは0.1重量%〜0.5重量%の保存剤の総量を含む。
本発明に有用な金属イオン封鎖剤(sequestering)またはキレート添加剤の例は、EDTA、HEDTA、アルキル オキザレート、リチウムまたはカリウム オキザレート、ピロリン酸ナトリウムまたはカリウムである。
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の総重量に対して、約0.01重量%〜約20重量%、より好ましくは0.05重量%〜10重量%、そして、さらにより好ましくは0.1重量%〜5重量%の金属イオン封鎖剤(sequestering)またはキレート化添加剤の全量を含む。
本発明に有用な、好適な安定剤の例は、長鎖アルコール(セチルアルコール、ステアリルアルコールなど)およびそれらの混合物、高分子量のポリエチレングリコール(たとえば、PEG−9000およびPEG14000)およびポリビニルピロリドン(たとえばポビドン)である。
本発明の組成物は、組成物の総重量に対して、好ましくは、約0.1重量%〜約25重量%、より好ましくは0.5重量%〜15重量%、さらにより好ましくは、1重量%〜10重量%の安定剤の総量を含む。
本発明の組成物は、好ましくは、組成物の総重量に対して、約0.1重量%〜約5重量%、より好ましくは、0.2重量%〜1重量%の粉末状の添加剤の総量を含む。
本発明において有用な、乳白剤の例は、酸化亜鉛または酸化アルミニウム、二酸化チタンまたは二酸化亜鉛、アルミナ、マイカ、脂肪酸とアルミニウムとの塩、および石膏である。
本発明において好ましく用いられる染料の例としては、皮膚を染色せず、残留物を残さない、容易に洗浄可能な水溶性染料であり、たとえば、
アシッド ブルー 3 CI 42051、
アシッド ブルー 9 CI 42090、
アシッド ブルー 74 CI 73015、
ピグメント ブルー 15 CI 74160、
アシッド イェロウ 3 CI 47005、
フード イェロウ 3 CI 15985、
アシッド イェロウ 23 CI 19140、
アシッド イェロウ 73 CI 45350、
アシッド レッド 14 CI 14720、
アシッド レッド 18 CI 16255、
アシッド レッド 27 CI 16185、
アシッド レッド 51 CI 45430、
アシッド グリーン 1 CI 10020、
アシッド グリーン 25 CI 61570、およびそれらの混合物が挙げられる。
本発明の局所用組成物に使用可能な染料の他の例は、2009年11月30日付の規制(EC)第1223/2009号の附属書IVに見出すことができる。
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の総重量に対して、約0.01重量%〜約15重量%、より好ましくは、0.05重量%〜5重量%の乳白剤および染料の合計量を含む。
好ましくは、本発明の組成物は、紫外線の作用に対して、皮膚を保護することができるUVフィルターを含むことができる。
UVフィルターの例は、例えば、
2−エチルヘキシル 2−シアノ−3,3−ジフェニルアクリレート(PARSOL 340)および
エチル 2−シアノ−3,3−ジフェニルアクリレートなどのアクリル酸エステル、
カンファー 4−メチルベンジリデン(PARSOL 5000)および
カンファー 3−ベンジリデンなどのカンファー誘導体、
オクチル メトキシシンナメート(PARSOL MCX)、エトキシエチル メトキシシンナメート、ジエタノールアミン メトキシシンナメート(PARSOL Hydro)などのシシンナメート類、
エチルヘキシル トリアゾン(UVINUL T−150)、ジエチルヘキシル ブタミドトリアゾン(UVASORB HEB)などのトリアゾン誘導体、
4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン(PARSOL 1789)、
ジメトキシジベンゾイルメタンなどのジベンゾイルメタン誘導体、
2,2’−メチレン−ビス(6−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−フェノール(TINOSORB M)などのベンゾトリアゾール誘導体、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン(TINOSORB S)などのトリアジン誘導体である。
本発明の局所用組成物に使用可能なUVフィルターの他の例は、2009年11月30日付の規制(EC)第1223/2009号の附属書IVに見出すことができる。
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の全重量に対して、約0.1重量%〜約20重量%、より好ましくは、0.5重量%〜15重量%で、UVフィルターの総量を含む。
以下の表1に示す組成を有する、親水性小胞(ニオソーム)中に包埋された植物抽出物の多数の製剤を調製した。
得られた組成物は、均一、透明粘性ゲルの外観を有した。組成物の総重量に対する重量%が、各成分について与えられる。
次いで、抽出された画分を、3成分系の溶媒(エタノール、酢酸エチルおよび水)中で、沈殿が得られるまで、酢酸カリウムと共結晶化させた。次いで、沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、粉末形態の化合物を得た。
その活性物質の薬理学的組成物の再現性は、ヨーロッパのオウシュウトウヒ(Picea abies)植物の特別な選択、制御された条件下での木材の収集、および標準化された抽出および精製プロセスによって得られる。
次いで、精製された液体を濃縮してエタノールを除去し、そして、最後にさらに濃縮し、濾過し、そして、乾燥させて、粉末形態の最終抽出物を得た。
その活性物質の薬理学的組成物の再現性は、制御された条件で生育されたレッドクローバー(ヨーロッパで栽培された)の植物の特別な栽培、および標準的な抽出および精製プロセスによって得られる。
イチョウ(Gingko biloba)の抽出物を葉から得て、エタノール水溶液で熱抽出した。
次いで、抽出された画分を減圧下で濃縮して、抽出溶媒を除去し、そして、樹脂ベースのカラムでの濾過および固体/液体抽出によって精製した。
次いで、有機溶媒を水と交換し、そして、最後に水相を濃縮し、そして、乾燥させて、粉末形態の最終抽出物を得た。
その活性物質の薬理学的組成物の再現性は、制御された条件で栽培されたイチョウ(Ginkgo biloba)植物(ヨーロッパおよび北アメリカで栽培された)の特別な栽培、および、標準的な抽出および精製プロセスを用いて得られる。
ビルベリー抽出物を、果実から得、エタノールで抽出した。
次いで、抽出された画分を、減圧下、濃縮して抽出溶媒を除去し、そして、樹脂カラムで濾過して精製して、糖成分を除去した。次いで、有機溶媒を水と交換し、そして、水相を最後に噴霧乾燥技術によって凍結乾燥させて、粉末形態の抽出物を得た。
その活性物質の薬理学的組成物の再現性は、ビルベリー(bilberry)植物(ヨーロッパで収穫されたもの)を選択し、その果実を、制御された条件下に収穫し、そして、標準化された抽出および精製プロセスによって得られる。
一連のエマルジョンは、上記実施例1に記載したようにして得られた、親水性小胞に包埋された植物抽出物の製剤を含んで調製された。
エマルジョンの組成を、以下の表2に示す。
マルチパラメーターユニット(Multi Parameter unit)(Cortex Technology ApS−Hadsund デンマーク)が付属する、Dermalab Comboを、Moisture Pin Probeと使用して測定した水和指数(hydration index)として、短時間(1時間)の水和および保護効力を、評価した。それは、角質層(stratum corneum)と装置のプローブのセンサーとの間のコンダクタンス(conductance)を、マイクロジーメンス(microsiemens)(μS)で測定することにより、皮膚の水和を評価できるようにしたものである。
測定は、機器自体によって予め決定される時間の間、一定の圧力を加えるように注意しながら、できるだけ平坦な顔の皮膚の領域で行われた。
センサーは、毎回、清潔に保った。
水和指数(hydration index)は、約20℃の温度および、約40〜60%の環境湿度の条件で測定した。
サンプルは、その使用の特徴に従って適用された。その有効性は、1時間続く短期間の試験で評価した。
検査に使用される領域は、6cm2の面積を有する正方形の切り抜きが施された(in which a square cut−out was made)、外科用テープで予め区切られた、額の皮膚の領域である。このような接着テープは、試験中、その場所に維持された。
機器評価は(instrumental evaluations)、製品の適用後、時間t0(ベースライン値)、および、5分(t5)、15分(t15)、30分(t30)、および60分(t60)に行った。
試験の前に、各ボランティアは、実験の前の少なくとも3時間の間、顔を洗わないように依頼された。
試験の前に、被験者は、クリニックに、30分間留まり、試験が行われる空調室の温度および湿度に皮膚を順応させた。
この時間の終わりに、水和のベースライン値の測定を行った。
試験は、男女(男性6名、女性6名)の被験者12名について(26歳から53歳、平均37.4歳)行った。
選択された被験者は、皮膚病理または他の性質の病理を有しておらず、いずれの薬物治療もされておらず、そして、局所使用のための製品に対して、不忍容性(intolerance)を宣言していなかった。
全ての被験者は治療の全過程を完了した。
試験は、最初に比較エマルジョン(Emu−COM)と、オウシュウトウヒ(Norway spruce)(Emu−HMR)およびレッドクローバー(Emu−RCL)の抽出物を含むエマルジョンで行った。
結果を、以下の表3に纏める。表3は、試験されたエマルジョンおよびプラセボについての種々の観察時間で測定した12人の被験者の水和指数(hydration index)の平均値を示す。
全てのデータを、反復測定、その後のTukey検定(Tukey post−test)のために、分散分析(一元配置分散分析(ANOVA))に供した。
結果を、以下の表4に纏めた。これは、試験エマルジョンおよびプラセボについての様々の観察時間で測定した12人の被験者の水和指数(hydration index)の平均値を示す。
全てのデータを、反復測定、その後のTukey検定(Tukey post−test)のために、分散分析(一元配置分散分析(ANOVA))に供した。
実施例3bに記載された方法を繰り返して、同じ被験者に、6cm2の面積を有する正方形の切り抜きが施された(in which a square cut−out was made)、外科用テープで予め区切られた、額の皮膚の2つの異なる領域に、朝、起床時および就寝時に、毎日2回、試験製品とプラセボを適用するように求めた。
機器を用いた評価は、時間t0(ベースライン値)、および7日目(t7)、14日目(t14)および28日目(t28)に行った。
結果を、以下の表5に纏めた。これは、試験エマルジョンおよびプラセボについてのベースライン値に対する、様々な観察時間で測定した12人の被験者の水和指数(hydration index)の変化率の平均値を示す。
すべてのデータは、−対のデータのためのスチューデントt−検定を用いて分析した。
経皮水分損失(transcutaneous water loss)(Trans Epidermal Water Loss、TEWL)を測定することにより、長期(28日間)の水和および保護効果を評価した。
TEWL、すなわち、真皮および表皮から角質層(stratum corneum)を通って、外部環境に移動する水の量は、皮膚バリアの完全性の敏感な指標である。
TEWLは年齢とともに増加するので、これはまた、化粧品の抗老化効果の評価をするための基準パラメータとしても採用される。
評価のために、「ニルソン蒸気圧力勾配」オープンチャンバー法(“Nilsson vapour pressure gradient” open−chamber method)による、TEWLを測定する、SkinLabコンボ器具(Cortex Technology ApS−Hadsund デンマーク)を、“Standardization Group of European Society of Contact Dermatitis”(経表皮水分損失(TEWL)測定のガイドライン)のガイドラインに従って、使用した。
サンプルは、その使用特性に従って適用された。その有効性は、4週間継続する長期試験で評価された。
検査に使用される領域は、6cm2の面積を有する正方形の切り抜きが施された(in which a square cut−out was made)、外科用テープで予め区切られた、内側右前腕の皮膚の領域である。このような接着テープは、試験中、その場所に維持された。
機器による評価は、製品の適用後、t0(ベースライン値)、および、7日目(t7d)、14日目(t14d)、および28日目(t28d)に行った。
試験の前に、各ボランティアは、実験に先立つ少なくとも3時間の間、試験に関与する前腕の領域を洗浄しないように依頼された。
試験の前に、被験者は、クリニックに、30分間留まり、試験が行われる空調室の温度および湿度に皮膚を順応させた。
この時間の終わりに、TEWLの測定が行われた。
この試験は、平均年齢37.4歳の26歳から53歳までの、男女12人の被験者(男性6名、女性6名)で行われた。選択された被験者は、皮膚病理または他の性質の病理を有しておらず、いずれの薬物治療もなされておらず、そして、局所使用のための製品に対して不忍容性(intolerance)を宣言していなかった。
全ての被験者は治療の全過程を完了した。
以下の表6に結果を纏める。試験エマルジョンおよびプラセボのベースライン値に対する、種々の観察時間で測定した12人の被験者のTEWLの変化率の平均値を示す、
全てのデータを、反復測定、その後のTukey検定(Tukey post−test)のために、分散分析(一元配置分散分析(ANOVA))に供した。
皮膚の弾力性(elasticity)の長期的な改善に対する有効性(28日)を、皮膚測定プローブを備えた、SkinLab Combo装置を用いて評価した。
弾力性(elasticity)の測定は、2つの別々の段階に基づく:
・皮膚の表面に適用される吸引相、および、
・放出相。
測定プローブは、皮膚の襞(folds of the skin)に、より良好に接着するために、粘着テープを備えた真空チャンバーからなる。
吸引および放出段階の間、機器は、どのように皮膚が、持ち上がり(rises)、そして、次いで元に戻る(retracts)かについて記録し、皮膚の弾力性(elasticity)を表す(descriptive)3つの物理的パラメータを測定した。すなわち、
(i)ヤング率(E)、
(ii)皮膚収縮時間R(完全に拡張された状態から、測定開始の状態に、皮膚が元に戻るのに必要な時間)、および
(iii)皮膚の吸引(suction)/上昇(elevation)の相に関するデータを、解放(release)/収縮(retraction)の相に関するデータとを、一緒に組み合わせた、皮膚粘弾性(VE)。
サンプルは、その使用特性に従って適用された。その有効性は、4週間継続する長期試験で評価した。
検査に使用される領域は、6cm2の面積を有する正方形の切り抜きが施された(in which a square cut−out was made)、外科用テープで予め区切られた、内側右前腕の皮膚の領域である。このような接着テープは、試験中、その場所に維持された。
機器評価は、t0(ベースライン値)、および、製品の適用後、7日目(t7d)、14日目(t14d)、および28日目(t28d)に行った。
試験の前に、各ボランティアは、実験に先立つ少なくとも3時間、試験に関与する前腕の領域を洗浄しないように依頼された。
試験の前に、被験者は、クリニックに、30分間留まり、試験が行われる空調室の温度および湿度に皮膚を順応させた。
この時間の終わりに、ヤング率(E)、皮膚収縮時間(R)および皮膚粘弾性(VE)を測定された。
この試験は、平均年齢37.4歳の26歳から53歳までの、男女12人の被験者(男性6名、女性6名)で行った。選択された被験者は、皮膚病理または他の性質の病理を有しておらず、いずれの薬物治療もなされておらず、そして、局所使用のための製品に対して不忍容性(intolerance)を宣言していなかった。
全ての被験者は治療の全過程を完了した。
以下の表7−9に、結果を纏めた。試験エマルジョンおよびプラセボについてのベースライン値に対する、様々な観察時間で測定された12人の被験者のE、RおよびVEにおける変化率の平均値を示す。
全てのデータを、反復測定、その後のTukey検定(Tukey post−test)のために、分散分析(一元配置分散分析(ANOVA))に供した。
皮膚の厚さ及び皮膚密度(56日)の長期的増加を齎す、試験製品の有効性を、高周波数超音波プローブ(20メガヘルツ)を備えたSkinLab コンボ装置を用いて評価した。
高周波数超音波プローブ(20メガヘルツ)を使用して得られた、高解像度画像の解析は、皮膚内で発生した生理学的及び病理学的プロセスのin vivo調査を許容した。
この方法論は、高周波数の音パルスが、皮膚内を伝搬する(propagated)ときに得られる音響応答の測定に基づく。
すべての実際的な目的のために、これが皮膚の様々な構造に衝突するとき(impinges)、パルスの一部は反射され、そして、一部はさらに伝達される。
反射された信号は、超音波トランスデューサー(transducer)によって収集され、そして、処理後、音波が衝突する皮膚の上の断面の画像に変換される。
そのような画像は、色のスケール(colour scale)において反射された音響信号の強度の関数として、異なる程度の光強度(luminous intensity)を有し、暗い色は、低反射(すなわち、皮膚構造間の密度において、変化がないか、または小さな変化)の皮膚の領域を表し、そして、明るい色(緑色から、黄色および赤色を介して、白色)は、構造密度の著しい変化のために、高強度の反射された信号を生成することができる領域を表す。
皮膚老化プロセス中に発生する細胞外マトリックスにおける変化は、皮膚の厚み、皮膚密度およびエコー輝度(echogenicity)における変化の観点で定量化することができる。
後者は、白色−黄−赤−緑−青−黒の異なる色のピクセル(pixels)として決定される。
健康な皮膚の画像では、表皮のエコー輝度(echogenicity)は、白い帯として現れ、そして、逆に、真皮は、赤色/黄色から緑色の範囲の着色されたピクセルで、不均一に着色されたように見え、そして、皮下組織は黒く見える。
サンプルは、その使用特性に従って適用された。その有効性は、8週間継続する長期試験で評価された。
検査に使用される領域は、6cm2の面積を有する正方形の切り抜きが施された(in which a square cut−out was made)、外科用テープで予め区切られた、内側右前腕の皮膚の領域である。このような接着テープは、試験中、その場所に維持された。
機器による評価は、時間t0(ベースライン値)、および、製品の適用後、28日目(t28)および56日目(t56)に実施した。
試験の前に、各ボランティアは、実験に先立つ少なくとも3時間、試験に関与する前腕の領域を洗浄しないように依頼された。
試験の前に、被験者は、クリニックに、30分間留まり、試験が行われる空調室の温度および湿度に皮膚を順応させた。
超音波検査(Ultrasonography)の測定は、この時間の終わりに行われた。
この試験は、平均年齢37.4歳の、26歳から53歳の歳の男女12人の被験者(男性6名、女性6名)で行った。選択された被験者は、皮膚病理または他の性質の病理を有しておらず、いずれの薬物治療もされておらず、そして、局所使用のための製品に対して不忍容性を宣言していなかった。全ての被験者は治療の全過程を完了した。
試験エマルジョンおよびプラセボについて、種々の観察時間で測定した12人の被験者の皮膚厚さ(mm)および真皮密度(ピクセル強度)の平均値を示す、以下の表10および11に結果をまとめた。
全てのデータを、反復測定、その後のTukey検定(Tukey post−test)のために、分散分析(一元配置分散分析(ANOVA))に供した。
試験は、
適切な微生物の規定された接種材料(inoculum)を用いた調製に「挑戦(challenging)」し、
規定の温度で植えた調製物を放置し、そして、
特定の時間間隔で容器からサンプルを取り出し、そして、
採取したサンプル中に存在する生物の数を数える、
ことからなる。
この試験は、イタリア薬局方−第IX版で与えられた推奨に従って、以下の微生物株の細菌培養を用いて行った。
緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027
大腸菌 ATCC 8739
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus) ATCC 6538
カンジダ・アルビカンス(Candida albicans) ATCC 10231
アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger) ATCC 16404
実施例1に記載したように調製された植物抽出物を含有する、各ニオソーム製剤は、105及び106の間の細菌の数、および104及び105の間の真菌またはカビ(moulds)の数を含む接種材料を有する種々の微生物と共に、培地に植え付けた。
植えた製品は、遮光して、室温(20〜25℃)で保存した。
存在する微生物の数を決定するために、時間t0(ベースライン値)および2日目(t2)、7日目(t7)、14日目(t14)および28日目(t28)に製品のサンプルを摂取した。
結果を、下記表12〜16に纏めた。種々の観察時間における、各製品および各微生物について、対数で表された、見出された値を与える。
接種から7日以内に、細菌の99.9%、および、接種されたカビまたは真菌の90%に相当する量の減少、および、その後のさらなる減少を示した。
オウシュウトウヒ(Norway spruce)(Nio−HMR)抽出物で調製し、エマルジョン(Emu−HMR)として製剤された、ニオソームの、皮膚感作の減少の測定における有効性は、比色分析プローブ(colorimetric probe)を備えた、SkinLab Combo装置(Cortex Technology、デンマーク)を使用して、測定された。
紅斑反応を誘発する目的のために、前腕の皮膚の内側領域を、フィンチャンバー(Finn chambers)(20マイクロリットルの体積を有する小さなアルミニウムのセル)の補助で閉塞して、約12時間、5%のラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含有する溶液で前処理された。
この処置の終わりに、小さなアルミニウムセルを含む閉塞性のプラスターが除去された。
12時間後に、刺激された皮膚の領域に、2.0mg/cm2に等しい量のサンプルを適用した。
試験は、製品Emu−COMをコントロールとして行い、0.1%のヒドロコルチゾン−17−ブチレートに基づく市販の抗炎症クリームをポジティブコントロール(C+)、そして、蒸留水をネガティブコントロール(C−)として、製品Emu−HMRを用いて行った。
各被験者について、各製品は、以前に感作された前腕の異なる領域に適用された。
この試験は、平均年齢37.4歳の、26歳から53歳の間の歳の男女12人の被験者(男性6名、女性6名)で行った。選択された被験者は、皮膚病理または他の性質の病理を有しておらず、いずれの薬物治療もされておらず、そして、局所使用のための製品に対して不忍容性を宣言していなかった。全ての被験者は、治療の全過程を完了した。
試験中、被験者は、
(i)治療に関係する領域に製品および/または洗剤を適用しないこと、
(ii)プラスターを濡らさないこと、
(iii)スポーツ活動に従事しないこと、および
(iv)UVAおよびUVB放射線への暴露を避けること、
と指示された。
機器による評価は、時点t0(ベースライン値)、および、製品の適用後、30分(t30)、60分(t60)および120分(t120)で実施した。
結果を、下記表17に纏めた。試験製品、プラセボ、およびポジテイブおよびネガティブコントロールで処置した区域における様々な観察時間で測定した12人の被験体の紅斑指数(EI)の平均値を示す。
全てのデータを、反復測定、その後のTukey検定(Tukey post−test)のために、分散分析(一元配置分散分析(ANOVA))に供した。
この試験は、合成膜モデルを用いた、上記のニオソーム製剤との様々な接触時間後、局所使用のためのニオソーム製剤に含まれる有効成分の拡散の動力学を評価し、そのモデルに互換性がある限り、インビボでの使用条件をシミュレートすることからなる。
種々の処理時間に、必要に応じて放出され、表皮障壁を横切ることができる、ニオソーム製剤の有効成分は、フランツ細胞(Franz cell)の受容部において探索され、そして、HPLC−DADによって定量化される。
膜貫通拡散を評価するための試験は、USP1724(2015)SemiSolidDrug Productsに記載された方法に従って、Franzセルモデルを用いて、およびStrat−M(登録商標)膜(EMD Millipore社)を使用して行った。
Strat−M(登録商標)膜は、ヒト表皮における種々のタイプの化合物および製剤の拡散をシミュレートする、膜貫通拡散試験に使用される合成膜である。
この試験は、以下の活性物質について行われた。
*レッドクローバー抽出物を有する、ニオソーム製剤に含まれるバイオカインA(CAS番号:491−80−5)およびホルモノネチン[CAS番号:485−72−3]、
*オウシュウトウヒ(Norway spruce)抽出物を有する、ニオソーム製剤に含まれる、7−HMR(7−ヒドロキシマタイレシノール(7−hydroxymatairesinol))、
*イチョウのニオソーム製剤に含まれる、ケルセチン、および、
*ビルベリー(bilberry)のニオソーム製剤中に含まれるアントシアニン。
実施例1に記載したように調製された植物抽出物を含有する各ニオソーム製剤は、高密度液体(dense liquids)用のP100 Gilson特殊容積式ピペット(positive−displacement pipette)の手段を用いて、膜(1g/cm2)に適用された。
適用前と適用後に、分析天秤を使用して、Franzセルを計量することにより、サンプルを正確に測定することができた。
ニオソーム製剤は、そのまま、Strat−M(登録商標)膜上に適用された。
そのような抽出物を、グリセリン中3%で懸濁させ、そして、次いで、Strat−M(登録商標)膜上に適用した。このようにして、サンプル中の活性成分間の比較を適切に実施した。
ネガティブコントロールは、リン酸緩衝液で処理された膜によって表される。
サンプルおよびコントロールを、32℃、5%CO2でインキュベートし、そして、それらを、3および/または6および/または24および/または48時間暴露した。
各サンプルを三重に試験した。
種々の暴露時間で、シリンジを用いて、受容液の一部をサンプルとして採取した。
このようにして集めたサンプルを、直ちに+4℃の冷蔵庫に入れ、そして、次いで、定量的クロマトグラフィー分析のために採取した。曝露の終わりに、表皮バリアの完全性をフルオレセインで評価した。
結果を、下記の表18〜20に纏めた。様々な観察時間における各製品について見出された値を示す。
対照的に、時間T2において、2つの活性成分の膜貫通拡散は、両製品について検出可能であるが、ニオソーム製剤(Nio−RCL)内で拡散された量は、グリセリン(RCL3%グリセリン)に懸濁したレッドクローバー抽出物のサンプルからの拡散量に対して、活性成分の両方について有意に大きい。
3時間後、グリセリン(HMRlignan 2% グリセリン)に懸濁したHMRlignanの抽出物のサンプルは、分析可能な検出限界(<0.25μg/cm2)未満の拡散を示した一方、ニオソーム製剤(Nio−HMR)の拡散は、検出可能な閾値の十分に上であり、23.5μg/cm2として定量可能であった。
時間T2において、2つの有効成分の膜貫通拡散(transmembrane diffusion)が、両方の製品について検出可能である。しかし、かなり低いままである(0.66μg/cm2)、サンプルのHMRlignan 2% グリセリンから拡散した量比べて、ニオソーム製剤(Nio−HMR)中に拡散した量は、有意に大きい。
好ましくは、ニオソーム製剤(Nio−GIN)は、6時間(時間T1およびT2)までしか、分析検出限界(<0.40μg/cm2)未満の拡散を示し、一方、24時間(T3)以降は、検出可能であり、4.9μg/cm2と定量可能であり、そして、48時間後(時間T4)は、12.4μg/cm2と定量可能であった。
時間T4において、2つの活性成分の膜貫通拡散は、両方の製品について検出可能であるが、有利には、グリセリン(GIN2%グリセリン)に懸濁したイチョウ抽出物のサンプルからの拡散量に対して、ニオソーム製剤(Nio−GIN)における拡散量は著しく大きい。
実質的に同様の結果が、ビルベリー(bilberry)抽出物(Nio−MRT)を含むニオソーム組成物について得られた。
実施例1に記載したようにして調製した、ニオソーム製剤の使用の安全性は、皮膚および粘膜のレベルで、刺激力(irritant power)を評価するためのインビトロアッセイによって、一般に、および、特に、の両方で、眼のコンパートメント(ocular compartment)において、MTTアッセイ(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)を用いて測定して、細胞傷害性(cytotoxicity)を決定することによって検証した。
このアッセイは、ミトコンドリアの酵素、コハク酸デヒドロゲナーゼの活性を測定する。この酵素は、生存細胞中でのみ活性であり、そして、MTT(黄色)と反応して、青色で着色された塩を形成し、生細胞の数に比例するその光学密度(ODn)は、波長570nmで分光光度的(spectrophotometrically)に定量される、
再構成ヒト表皮のモデルおよび再構成ヒト角膜上皮のモデルにおいて試験を行った。
再構成ヒト表皮の使用に基づく、インビトロのプロトコルが、EVCAM(http://ecvam.jrc.ec.europa.eu)によって検証され(validated)、そして、OECD/OCSE439ガイドラインにおいて、動物の使用の代替モデルとして受け入れられ、そして、以下に説明される。
培養培地(EPI−100−NMM)中でのインキュベーション後、組織を、25mgのニオソーム製剤で処理した。
ポジティブコントロール(PC)は、組織を、5%のSDS(ラウリル硫酸ナトリウム)溶液30μLで処理して調製し、そして、ネガティブコントロール(CN)は、DPBS(ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水(Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline、 Euroclone)の30μLで組織を処理して調製した。
処理後、組織を、60分間インキュベートし(37℃、5%CO2)、リン酸緩衝液で洗浄し、そして、清浄な培養培地で24時間(37℃、5%CO2)、再びインキュベートした後、再び新鮮な培養培地に移し、そして、さらに18時間(37℃、5%CO2)インキュベートした。
次に、組織を、MTTのDPBS溶液1mg/mLに移し、そして、3時間(37℃、5%CO2)、インキュベートし、次いで、イソプロパノールに移し、そして、暗所、室温で、2時間インキュベートした。
このプロセスの終わりに、分光学的定量法の読み取りを、マイクロプレート・スペクトロフォトメーター(Spectrophotometer) μQUANT BIO TEK−USを用いて、波長λ=570nmで行った。
処理したサンプルおよびコントロールについて得られた光学密度の値を、イソプロパノール単独について得られた値に対して正規化した。
結果を以下の表21に纏め、各ニオソーム製剤で処置した組織および関連するポジティブおよびネガティブコントロールについて得られた、ODn(n=6、2つのアリコート、3つの組織サンプル)および細胞活性(cellular vitality)率の平均値を示す。
細胞活性の程度は、以下の式から計算した:
%細胞活性率=[試験化合物のODn(570nm)/ネガティブコントロールのODn(570nm)]×100
化合物は、細胞活性が50%以下であれば、刺激性(R38)に分類されなければならないが、50%を超えると非刺激性として分類することができる。
再構築されたヒト角膜上皮のモデルの使用に基づく、インビトロのプロトコルは、EVCAM(http://ecvam.jrc.ec.europa.eu)によって検証され、そして、OECD TG492ガイドラインによって、動物使用の代替モデルとして受け入れられ、そして、以下に記載される。
組織は、DMEM(ダルベッコの改変イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle’s medium);OCL−200−ASY)に基づく培養培地中でインキュベーション後、20μLのDPBSで処理し、そして、30分間(37℃、5%CO2)、インキュベートした。次に、50μLのニオソーム製剤を添加した。ポジティブコントロール(PC)は、50μLの酢酸メチルを組織に添加することによって調製し、そして、ネガティブコントロール(CN)は、50μLの滅菌脱イオン水を添加することによって調製した。
処理後、組織を30分間インキュベートし(37℃、5%CO2)、DPBSで洗浄し、そして、清浄な培養培地で12分間(37℃、5%CO2)再びインキュベートした後、次いで、新しい温かい培養培地に移し、そして、さらに2時間インキュベートした(37℃、5%CO2)。
次に、組織を、MTTのDPBS溶液1mg/mLに移し、そして、3時間、インキュベートし(37℃、5%CO2)、次いで、イソプロパノールに移し、そして、2〜8℃の温度で、振とうすることなく、暗所で一晩インキュベートした。
このプロセスの最後に、マイクロプレート分光光度計(Spectrophotometer) μQUANT BIO TEK−USを使用して、波長λ=570nmで分光光度法(spectrophotometric)の読み取りを行った。処理されたサンプルおよびコントロールについて得られた光学密度の値を、イソプロパノール単独について得られた値に対して正規化した。
結果を、以下の表22に纏めた。各ニオソーム製剤で処置した組織および、ポジティブおよびネガティブコントロールについて得られた、ODn(n=12、4つのアリコート、3つの組織サンプル)および、細胞活性率(cellular vitality)の平均値を示す。
眼刺激性試験の場合、化合物は、細胞活性率(cellular vitality)が60%以下であれば、刺激性(R38)に分類されなければならないが、60%を超えると刺激性でないと分類することができる。
皮膚斑(skin blotches)の数の減少および顔の皮膚の平滑性の向上の測定における、レッドクローバー抽出物(Nio−RCL)で調製され、エマルジョン(Emu−RCL)として製剤化されたニオソームの有効性は、VISIA II装置(Canfield Scientific社)を用いて評価された。
VISIA II(Canfield Scientific社)は、顔の皮膚の形態変化(morphological)を研究するために、特別に最適化された画像分析装置である。
高解像度の写真スキャンにより、VISIA IIは、また、特殊なUVフィルター、偏光および蛍光の助けを借りて、分析を行っている被験者の顔の皮膚の状態に関する詳細な形態学的情報を、得ることができる。
VISIAは、マルチスペクトル画像分析装置により、得られた写真情報を処理することができ、
(i)皮膚の色素沈着、
(ii)サイズ、および
(iii)細孔の数、
(iv)細菌活性(細菌についての試験)によるポルフィリン(porphyrins)の存在、
(v)光誘起された皮膚の斑点、
(vi)皮膚の赤み、
(vii)しわの数および
(viii)しわの強度、
のような、皮膚の健康および見た目に関する8つの特徴に関する、定性的および定量的データを提供する。
サンプルは、その使用特性に従って適用された。その有効性は、4週間継続する長期試験で評価した。
レッドクローバー(Emu−RCL)のニオソームのエマルジョンを使用する、試験のために使用される領域は、顔の左半分である。右半分は、比較エマルジョン(Emu−COM)で処理された。
機器評価は、製品の適用後、T0(ベースライン値)、および、7日目(T7)および28日目(T28)に行った。
試験の前に、各ボランティアは、実験の前少なくとも3時間の間、顔の装飾品を適用せず、そして、顔を洗わないように指示された。
VISIAのカメラのアライメント(Alignment)と「白色」のバランシング(balancing)は、各測定セッションの前に実行された。
試験は、平均年齢36.7歳の、22〜56歳の間の歳の男女(男性6名、女性9名)の15人の被験者に対して行われた。選択した被験者は、皮膚病理または他のなんらかの性質の病理を有しておらず、そして、いずれも薬物治療を受けておらず、II型−IV表現型を示した(Fitzpatrick)。全ての被験者は治療の全過程を完了した。
結果は、以下の表23〜25に纏めた。
試験中のエマルジョン(Emu−RCL)および比較エマルジョン(Emu−COM)について、種々の観察時間で測定された、15人の被験者における、ベースライン値(T0)に対する、
スコア−スポット(しみの定性的評価)、
しみの数、および、
皮膚のきめ細やかさ(score−texture)(皮膚の滑らかさ)
の変化率の平均値を示す、
全てのデータを、反復測定、その後のTukey検定(Tukey post−test)のために、分散分析(一元配置分散分析(ANOVA))に供した。
Emu−RCLによる治療は、また、偏光による分析で示されているように、肝斑(melasma)および老化そばかす(freckles)の減少と関係しない、むしろ、炎症後の色素異常症(dyschromia)、および血色素増加(hyperchromia)の改善に関係するしみの数の減少をもたらすように見える。
レッドクローバー抽出物(Nio−RCL)で調製され、エマルジョン(Emu−RCL)として製剤化された、ニオソームの、顔のしわの数、および目の下のしわの程度の軽減を生じさせる有効性を、実施例11に記載したVISIA II装置(Canfield Scientific社)を用いて評価した。
その有効性は、4週間継続する長期試験で評価された。
試験のために使用される領域は、顔の左半分である(Emu−RCL)。顔の右半分は、比較エマルジョン(Emu−COM)で処理した。
機器評価は、製品の適用後、T0(ベースライン値)、および、7日目(T7)、14日目(T14)、21日目(T21)および28日目(T28)に行った。
試験の前に、各ボランティアは、実験の前、少なくとも3時間の間、顔の装飾品を適用せず、そして、顔を洗わないように指示された。
VISIAのカメラのアライメントと「白色」のバランシング(balancing)は、各測定セッションの前に実行された。
試験は、平均年齢36.7歳の26〜56歳の間の歳の男女(男性6名、女性9名)15人の被験者に対して行われた。選択された被験者は、皮膚病理または他のなんらかの性質の病理を有しておらず、そして、いずれの薬物治療を受けておらず、そして、II型−IV表現型を示した(Fitzpatrick)。全ての被験者は治療の全過程を完了した。
結果は、以下の表26および27に纏めた。
試験中のエマルジョンおよび比較エマルジョンについて、種々の観察時間で測定した15人の被験者における、(ベースライン値(t0)に対する、変化パーセントの平均値しわのスコア(score−wrinkles)(しわの定性的評価)、および、しわの数を示す。
全てのデータを、反復測定、その後のTukey検定(Tukey post−test)のために、分散分析(一元配置分散分析(ANOVA))に供した。
特に、しわの総容量において、59%の減少が観察され、そして、しわの数において、22%の減少が観察された。
脱毛症の軽減および/または停止における、イチョウ抽出液(Nio−GIN)を調製し、エマルジョンとして製剤化されたニオソーム(Emu−GIN)の有効性は、実施例10に記載のように、MTTアッセイ、(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)を用いて測定された、活性および平均活性(average vitality)を研究することによって評価された。
二重盲検試験は、18および65歳の間の歳の、等級2および3(ハミルトン−ノーウッド スケール(Hamilton−Norwood Scale)に従って)の休止期脱毛症(telogen effluvium)によって影響を受けた男女40人の被験者で行った。
有効性は、3ヶ月続く長期試験で評価した。
試験に使用される領域は、試験の製品(Emu−GIN)で処理された、頭蓋(cranium)の左半分である。右半分は、比較エマルジョン(Emu−COM)で処理した。
評価は、製品の適用後、T0(ベースライン値)、および、30日目(T30)、60日目(T60)、および90日目(T90)の時点で行った。
研究は次の段階に分けられた:
1.客観的な臨床評価;
2.細胞生物学の技術を用いて達成されたトリコグラフィック(trichographic)分析:
LEDマイクロカメラを用いた、前縦領域(fronto−vertical area)の微小トリコグラフィック(microtrichographic)画像、および、MTTアッセイの手段による平均活性の評価を用いた、各被験者から採取した毛髪の生物学的活性のその後の評価;
3.治療の有効性および製品の好感度の百分率を調べるのに適した質問を用いたアンケートによって行う、研究の参加者による主観的評価。
全てのデータを、反復測定、その後のTukey検定(Tukey post−test)のために、分散分析(一元配置分散分析(ANOVA))に供した。
Nio−GINを含有するエマルジョンは、比較エマルジョンと比較して、毛髪の客観的および主観的評価を改善する点で、有意に有効であることが判明した。
さらに、トリコグラフィック(trichographic)分析は、集められた毛髪における細胞の活力の改善を示した。
エマルジョン(Emu−MRT)として製剤化された、ビルベリー(bilberry)抽出液(Nio−MRT)を用いて調製されたニオソームの、充血除去(decongestion)および皮下の腫れの容量の減少、ならびに、くまのマスキングおよび低減における有効性は、客観的および機器による臨床評価によって評価された。
Visio−3D DermaTOP Blue技術(Eotech、SA)により、皮下の腫れの減少を分析した。これは、OptoCATソフトウェアと組み合されて、結果の取得、視覚化および分析に使用される、異なる分析時間での、同じ皮膚領域の正確な測定を可能にする。
このプログラムは、80×75mmの領域における、軽減(reliefs)の体積およびそれらの変化を定量化し、表在的な組織形態変化(superficial histo−morphological changes)に関連するパラメータについて、データを提供することができる。
くまの減少を、Chroma Meter CR−200(ミノルタ)を使用し、および反射L*a*b(CIELabという名称でも知られている)のコンポーネントを利用した、反射吸光光度分析方法(reflection colorimetry)により、定量化した。
CIELabは、圧縮された非線形色空間CIE XYZの座標(the coordinates of the compressed non−linear colour space CIE XYZ)に基づく色対立空間(colour−opponent space)であり、色は、3つの値によって識別される:
輝度Lは、百分率(黒色は0、白色は100)で表され、そして、
色対立寸法(colour−opponent dimensions)aおよびb、
緑色から赤色、および青色から黄色のそれぞれが、−120から+120の値を有する色範囲。
この一重盲検試験は、皮下の腫れおよび/または、くまを示した、25歳から65歳の20名の被験者に対して行われた。
ビルベリー(bilberry)抽出液(Emu−MRT)のニオソームを含むエマルジョンを、1日2回、朝および夕方に適用した。その有効性は、30日間続く長期試験で評価された。
試験に使用した領域は、顔の左眼周囲領域であり、ビルベリー(bilberry)抽出液のニオソームのエマルジョン(Emu−MRT)で処理された。右は、比較エマルジョン(Emu−COM)で処理された。
評価は、製品の適用後、T0(ベースライン値)および15日目(T15)および30日目(T30)に行った。
研究は次の段階に分けられた:
1.くまおよび皮下腫れの減少の効果の客観的な臨床評価;
2.皮下腫れの減少の機器的評価;
3.くまの減少の機器的評価。
全てのデータを、反復測定、その後のTukey検定(Tukey post−test)のために、分散分析(一元配置分散分析(ANOVA))に供した。
Nio−MRTを含むエマルジョンは、比較エマルジョンに対し、皮下腫れの容積の充血除去(decongestion)および減少において、および、くまのマスキングおよび低減において、有意に有効であることが判明した。
膣粘膜の乾燥状態の低減の提供において、エマルジョンとして製剤されたレッドクローバー抽出液を用いて調製したニオソーム(Emu−RCL)の有効性を、40人の被験者についての観察臨床試験(observational clinical study)において評価し、そして、90日間(T90)持続する長期間で評価した。
膣粘膜状態の改善の指標と考えられるパラメータは:
−視覚的アナログスケール(visual analogue scale)(VAS−スケールは、0の痛みがないから、10=最大痛みであり、0.5に等しい中間値を有する)を用いて評価された、外陰膣の(Vulvovaginal)灼熱感および乾燥。
−マリノフスケール(0=痛みなし、1=不快感を伴う痛み、性交渉頻度を妨げない痛み;2=性交頻度の妨害を伴う疼痛;3=痛みが性交を妨げる)によって評価される、性交疼痛。(Marinoff SC、Turner MLC、外陰部前庭炎症候群(Vulvar vestibulitis syndrome)、Dermatol Clin 1992年;10:435−44)。
有効性の分析は、治療を開始した全母集団に対して(ITT分析−治療意図)で行った。
患者の一般的な特徴および試験に入る際の臨床的な症候は、平均値、中央値および分散の相対的測定値またはパーセンテージを用いて記載した。
これらの特性は、必要に応じて、t検定またはχ二乗検定を用いて比較した。
試験パラメーターの頻度を比較し、そして、統計的有意性について、両側χ二乗検定(two−tailed chi−squared test)を用いて検定し、そして、0.05に等しい有意水準を考慮した。
疼痛スケール(VAS)および性交疼痛(dyspareunia)の結果を、以下の表28に示す。
Claims (13)
- 500nmよりも小さいサイズを有する、親水性小胞(ニオソーム)に埋め込まれた植物抽出物および、少なくとも1つの局所的に許容される賦形剤を含む、水性組成物(water−based composition)を含む、局所用組成物。
- 前記ニオソーム(10)が、400nm未満、好ましくは300nm未満、そして、より好ましくは200nm未満の直径を有する、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記ニオソーム(10)が、10nmより大きい、好ましくは20nmより大きい、そして、より好ましくは40nmより大きい直径を有する、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記ニオソーム(10)が、水性コンパートメント(aqueous compartment)(30)を画定する(delimits)、モノラメラ構造(mono lamellar structure)(25)を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記モノラメラ構造(mono lamellar structure)(25)が、両親媒性(amphiphilic)分子(20)の二重層によって形成されている、請求項4に記載の局所用組成物。
- 前記両親媒性(amphiphilic)分子(20)が、飽和もしくはモノ不飽和の直鎖脂肪酸、またはこれらの混合物でエステル化された、直鎖状または分枝状ポリグリセリンからなる群から選択される、非イオン性界面活性剤である、請求項5に記載の局所用組成物、
- 前記ニオソーム(10)が、グリセリンおよび水溶性(hydrosoluble)天然抗酸化剤からなる群から選択される安定化剤および防腐剤を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記植物抽出物が、オウシュウトウヒ(Norway spruce)、レッドクローバー(red clover)、イチョウ(ginkgo biloba)、およびビルベリー(bilberry)の植物抽出物からなる群から選択された、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記局所用組成物が、皮膚および粘膜への適用のための、化粧品組成物および医療用デバイスからなる群から選択される、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記局所用組成物が、前記局所用組成物の総重量に対して、1重量%〜5重量%の量で、前記水性組成物を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに1項に記載の、500nm未満のサイズを有する、親水性小胞(ニオソーム)内に埋め込まれた植物抽出物を含む、水性組成物。
- 前記水性組成物の総重量に対して、前記量を重量%で表記した場合、前記組成物が、30重量%〜40重量%の量の水、35重量%〜50重量%の量の非イオン性界面活性剤、10重量%〜20重量%の量のグリセリン、2重量%〜5重量%の量の植物抽出物、および、1重量%〜6重量%の量の水溶性天然抗酸化剤を含む、請求項11に記載の親水性小胞(ニオソーム)に埋め込まれた植物抽出物を含む、水性組成物。
- 手で振盪する方法(hand shaking technique)または超音波法の手段を用いて、請求項10に記載の水性組成物を調製するプロセス。
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