IT202000031379A1 - Formulazione farmaceutica topica e metodo per il trattamento delle sindromi associate a dolore pelvico cronico - Google Patents

Formulazione farmaceutica topica e metodo per il trattamento delle sindromi associate a dolore pelvico cronico Download PDF

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Description

DESCRIZIONE
annessa a domanda di brevetto per BREVETTO D?INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo: ?Formulazione farmaceutica topica e metodo per il trattamento delle sindromi associate a dolore pelvico cronico?
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione comprendente cannabinoidi per uso nel trattamento delle sindromi associate al dolore pelvico cronico.
In particolare, la presente invenzione riguarda una formulazione farmaceutica per applicazione topica comprendente cannabidiolo incorporato in vescicole idrofile (niosomi), preferibilmente aventi dimensioni inferiori a 500 nm, ed almeno un eccipiente topicamente accettabile per uso nel trattamento delle sindromi associate a dolore pelvico cronico, in particolare mediante un apparecchio per elettroporazione dinamica.
La presente invenzione riguarda inoltre un metodo per il trattamento delle sindromi associate a dolore pelvico cronico mediante applicazione topica di una formulazione farmaceutica comprendente cannabinoidi per mezzo di un apparecchio per elettroporazione dinamica.
STATO DELLA TECNICA
Il dolore pelvico cronico (DPC) ? definito come un dolore continuo o intermittente localizzato nell'ipogastrio (bacino minore) che persiste per pi? di 6 mesi. Il DPC ? una condizione diffusa che colpisce circa una donna ogni 6. L'aumento del dolore deteriora la qualit? di vita dei pazienti e richiede un trattamento farmacologico o interventi fisici. L'eziologia del DPC non ? stata completamente definita e chiarita e le cause sono di solito complesse.
Il DPC ? un dolore pelvico episodico persistente o ricorrente associato a sintomi che suggeriscono una disfunzione del tratto urinario inferiore, sessuale, intestinale o ginecologica. Molti pazienti con DPC presentano manifestazioni complesse, che comprendono il dolore e la disfunzione che non sono confinati a un singolo sistema di organi (tratto urinario inferiore, tratto gastrointestinale inferiore, tratto genitale). Queste sindromi possono essere associate a vari gradi di sintomi suggestivi della sindrome del dolore vescicale, dispareunia (vulvodinia), e/o sindrome dell'intestino irritabile. Questi pazienti sperimentano un dolore che comprende una componente neuropatica (bruciore, formicolio, pizzicori, punture e allodinia perineale), e l'esame fisico pu? rivelare punti di attivazione muscolare (piriformis, obturator internus, levator ani, e iliopsoas) suggestivi di dolore miofasciale. Il meccanismo di fondo di questa condizione pu? essere spiegato da ripetuti o prolungati impulsi sensoriali somatici e viscerali di nocicettori, con conseguente abbassamento della loro soglia di attivazione, e la sensibilizzazione di afferenti precedentemente non coinvolti (sensibilizzazione periferica).
Un'altra componente della sindrome ? la cosiddetta sensibilizzazione centrale. La sensibilizzazione centrale comprende l'alterazione dell'elaborazione sensoriale nel cervello, il malfunzionamento dei meccanismi inibitori del dolore discendente, l'aumento dell'attivit? dei percorsi facilitatori del dolore e il potenziamento a lungo termine delle sinapsi neuronali nella corteccia cingolata anteriore. I fattori immunologici che inducono la disfunzione del sistema nervoso periferico e l'attivazione di fibre normalmente inattive, tra cui citochine, come il fattore di necrosi tumorale ? (TNF-?) e chemochine.
Diversi articoli di letteratura scientifica descrivono il trattamento delle sindromi legate al DPC come la vulvodinia, la sindrome del dolore vescicale e il dolore miofasciale.
In particolare, l?articolo di Murina F, Bianco V, Radici G, Felice R, Di Martino M, Nicolini U., ?Transcutaneous electrical nerve stimulation to treat vestibulodynia: a randomised controlled trial?, BJOG. 2008;115:1165?70 ha dimostrato che la stimolazione elettrica transcutanea del nervo (TENS) ? di significativo beneficio nella gestione del dolore vulvare e sessuale e della vulvodinia.
La neuroinfiammazione gioca un ruolo chiave nella vulvodinia e nella sindrome DPC. La ricerca attuale si concentra sulle strategie per modulare la loro attivazione sulla base di meccanismi naturali con la capacit? di autodifesa contro l'infiammazione. Le molecole particolarmente promettenti negli studi clinici e su animali includono la palmitoylethanolamide (PEA) e l'acido alfalipoico (ALA).
Lo studio descritto nell?articolo Murina F, Graziottin A, Felice R, Radici G, Tognocchi C, ?Vestibulodynia:synergy between palmitoylethanolamide transpolydatin and transcutaneous electrical nerve stimulation?, J Low Genit Tract Dis. 2013;17:111?6 ha confermato che TENS in combinazione con PEA ? di significativo beneficio nella gestione della vestibolodinia, anche in ambiente domestico.
Lo studio descritto nell?articolo Murina F, Graziottin A, Felice R, Gambini D, ?Alpha lipoic acid plus omega-3 fatty acids for vestibulodynia associated with painful bladder syndrome?, JOGC, 01 Mar 2017, 39(3):131-137 ha valutato l'efficacia dell'acido alfa-lipoico (ALA) e acidi grassi polinsaturi omega-3 (PUFA omega-3) in combinazione con la terapia con amitriptilina nei pazienti con vestibolodinia/sindrome della vescica dolorosa (VBD/PBS), dimostrando che l'aggiunta di ALA/ PUFA omega-3 al trattamento con amitriptilina nei pazienti con VBD PBD sembra migliorare gli esiti e pu? consentire un dosaggio pi? basso di amitriptilina, con conseguente possibilit? di minori effetti avversi.
L?elettroporazione (EP) ? la perturbazione strutturale transitoria delle membrane lipidiche a doppio strato dovuta all'applicazione di impulsi ad alto voltaggio. La sua applicazione topica ha dimostrato di aumentare l'erogazione transdermica di farmaci di diverso ordine di grandezza. Inoltre, l'EP amplia la gamma di farmaci (macromolecole, lipofili o idrofili, molecole cariche o neutre) che possono essere somministrati per via transdermica.
Lo studio pubblicato nell?articolo Filippo Murina, Raffaele Felice, Stefania di Francesco e Silvia Oneda, ?Transmucosal delivery of macromolecules using vaginal electroporation to treat vestibulodynia: A pilot study. Clin Obstet Gynecol Reprod Med, 2017, ha dimostrato l'efficacia dell'EP applicata tramite sonda vaginale utilizzando un mix di due farmaci (amitriptilina lidocaina) in pazienti con diagnosi di vestibolodinia.
La Cannabis sativa L. (Cannabaceae) e? una pianta nota sin dall?antichit? per le sue potenziali propriet? medicinali ed i suoi usi terapeutici.
Le inflorescenze o flos della Cannabis contengono la pi? alta concentrazione di cannabinoidi, i principi attivi caratteristici ed esclusivi della pianta di Cannabis, i cui due principali sono, il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD).
Attualmente, pi? di 500 sostanze sono state riconosciute nella pianta di Cannabis, tra le quali vi sono oltre 120 cannabinoidi, per esempio il tetraidrocannabinolo (THC), il cannabidiolo (CBD), il cannabicromene (CBC), il cannabigerolo (CBG), la cannabidivarina (CBDV), il cannabinolo (CBN) e altri, che sono presenti in quantit? variabili nelle parti aeree della pianta.
La cannabis ed i suoi derivati sono attualmente accreditati per il trattamento di alcune condizioni patologiche, tra cui il dolore, la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia, la spasticit? associata alla sclerosi multipla e alcune forme di epilessia (Abrams, D.I., European Journal of Internal Medicine, March 2018, Volume 49, Pages 7?11). Il ?9-THC (trans-delta-9-tetraidrocannabinolo) ? uno dei principali cannabinoidi della Cannabis responsabile dei suoi effetti ed usi terapeutici, ma la sua attivit? psicotropa ne ha limitato l?uso terapeutico.
I cannabinoidi sono stati studiati in vari tipi di dolore in vitro ed in modelli animali. I recettori dei cannabinoidi sono il CB1 e il CB2. I recettori CB1 si trovano principalmente nell'encefalo, in particolare nei gangli basali, globus pallidus e substantia nigra, mentre i recettori CB2 sono espressi nelle cellule del sistema immunitario, del sistema nervoso periferico, e nelle cellule gliali del sistema nervoso centrale, con un loro coinvolgimento nel dolore neuropatico. I recettori CB2 non sono normalmente presenti nei gangli delle radici dorsali dei nervi, ma, a seguito di una lesione del nervo, sono stati riscontrati nei neuroni sensoriali.
Il cannabidiolo (CBD) ? l?altro principale cannabinoide presente nella pianta di cannabis che, a differenza del ?9-THC, ? privo di attivit? psicotropa, (Babalonis et al., Drug Alcohol Depend.2017 March 01; 172: 9?13). La chimica e la farmacologia del CBD, nonch? i suoi target molecolari, sono stati recentemente oggetto di significativa attenzione nella ricerca scientifica, che ne ha evidenziato il potenziale terapeutico, (Pisanti et al., Cannabidiol: State of the art and new challenges for therapeutic applications, Pharmacology and Therapeutics, Volume 175, July 2017, Pages 133-150) in ambito ad esempio immuno-infiammatorio, compresi i disturbi della pelle, delle mucose e degli annessi cutanei. Il cannabidiolo pu? avere infatti effetti benefici sulla pelle e interagire con il sistema endocannabinoide della pelle, regolando, per esempio, la secrezione di sebo. Numerose ricerche scientifiche hanno confermato le capacit? rigenerative del cannabidiolo, utile anche come antinfiammatorio, antiossidante, cicatrizzante e antibatterico della pelle e degli annessi cutanei e supportare il rinnovamento cellulare naturale.
E? stato anche riportato che il cannabidiolo (CBD) produca sollievo dal dolore, anche se i meccanismi cellulari e molecolari alla base di questo effetto rimangono ancora incerti. E? noto che il recettore TRPV1 integra stimoli nocicettivi e svolge un ruolo chiave nella segnalazione del dolore ed in un recente studio in vitro il CBD ? risultato in grado di inibire l'ipersensibilit? neuronale a seguito dell'attivazione di TRPV1 in neuroni sensoriali in un modello animale (Anand et al., ?CBD Effects on TRPV1 Signaling Pathways in Cultured DRG Neurons?, Journal of Pain Research, 2020:13 2269?2278).
Il cannabidiolo ? prevalentemente estratto dalle parti aeree della cannabis (Cannabis sativa L.), ma ? anche prodotto per via sintetica.
E' noto che il cannabidiolo, sia naturale che sintetico, sia poco adatto alla preparazione di formulati topici, in particolare prodotti cosmetici e/o dispositivi medicali e/o preparazioni farmaceutiche per applicazioni sulla cute e sulle mucose, a causa della scarsa solubilit? in acqua, ed alla conseguente instabilit? od incompatibilit? con l'alta percentuale di acqua solitamente presente in una crema, lozione, gel o altra formulazione topica. Il cannabidiolo viene quindi attualmente utilizzato in soluzioni / sospensioni oleose, con una scarsa capacit? di penetrazione attraverso la cute e gli epiteli, che impedisce o riduce l?efficacia della somministrazione per via topica del cannabidiolo.
La domanda di brevetto n. 102020000004450 descrive una composizione comprendente cannabidiolo incorporato in vescicole idrofile (niosomi), preferibilmente aventi dimensioni inferiori a 500 nm per uso in prodotti cosmetici e/o dispositivi medicali e/o preparazioni farmaceutiche per applicazioni sulla cute e sulle mucose.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
La Richiedente ha affrontato il problema del trattamento delle sindromi associate al dolore pelvico.
Dopo una estensiva sperimentazione, la Richiedente ha trovato che l?uso della composizione descritta nella domanda di brevetto n. 102020000004450, in particolare sotto forma di gel, portava significativi benefici, in particolare se associata per la sua applicazione ad un apparecchio per elettroporazione dinamica, nel trattamento di vestibolodinia e dolore pelvico cronico.
In particolare, la Richiedente ha trovato che la somministrazione di una formulazione in gel comprendente cannabinoidi portava un significativo miglioramento dei sintomi del dolore vulvare e/o pelvico - bruciore e/o dolore ? in pazienti con vestibolodinia e dolore pelvico cronico.
La Richiedente ha inoltre trovato che tale miglioramento si manifestava nel 60% delle pazienti trattate, anche dopo sole due sedute di trattamento, e preferibilmente dopo un numero di sedute compreso tra tre e sei.
La Richiedente ha infine trovato che nessuna delle pazienti trattate manifestava effetti collaterali avversi, dimostrando che il trattamento era ben tollerato.
Pertanto, un primo oggetto della presente invenzione riguarda una formulazione farmaceutica topica comprendente una composizione a base acquosa comprendente cannabinoidi, in particolare cannabidiolo, in vescicole idrofile (niosomi) aventi dimensioni inferiori a 500 nm, ed almeno un eccipiente topicamente accettabile, per uso nel trattamento delle sindromi associate a dolore pelvico cronico, in particolare mediante applicazione topica per mezzo di un apparecchio per elettroporazione dinamica.
Un secondo aspetto della presente invenzione riguarda un metodo per il trattamento delle sindromi associate a dolore pelvico cronico mediante applicazione topica di una formulazione farmaceutica comprendente cannabinoidi in accordo al primo aspetto della presente invenzione per mezzo di un apparecchio per elettroporazione dinamica.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La presente invenzione sar? meglio illustrata nella seguente descrizione dettagliata, esposta qui di seguito con riferimento agli uniti disegni, forniti a solo scopo indicativo e, pertanto, non limitativo, nei quali:
la Figura 1 mostra una vista in sezione longitudinale dell?applicatore vaginale di un apparecchio per elettroporazione dinamica, e
la Figura 2 rappresenta schematicamente l'apparecchio per elettroporazione dinamica nel suo insieme.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
La presente invenzione riguarda in un primo aspetto una formulazione farmaceutica topica comprendente una composizione a base acquosa comprendente cannabinoidi, in particolare cannabidiolo, in vescicole idrofile (niosomi) aventi dimensioni inferiori a 500 nm, ed almeno un eccipiente topicamente accettabile, per uso nel trattamento delle sindromi associate a dolore pelvico cronico.
Le sindromi associate a dolore pelvico cronico sono un insieme di sintomi caratterizzati principalmente da dolore cronico in sede pelvica e/o perineale, con possibili irradiazioni alla regione lombare, ai genitali esterni, vagina e vulva, all'inguine, alla regione sovrapubica, al sacro-coccige, alla radice delle cosce Le sindromi associate al dolore pelvico cronico che possono trovare sollievo al trattamento con la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione sono vulvodinia, vestibolodinia, prostatite cronica e prostatodinia, cistite abatterica, sindrome della vescica dolorosa, sindrome dell'intestino irritabile, sindrome uretrale, dispareunia, sindrome dell?elevatore dell?ano, dolore miofasciale, coccicodinia o coccigodinia, proctalgia fugax e nevralgia del pudendo.
Preferibilmente, dette vescicole idrofile (niosomi) comprendono (i) almeno un poliglicerolo lineare o ramificato esterificato con acidi grassi lineari saturi o monoinsaturi, (ii) almeno un polisaccaride, e, facoltativamente, (iii) almeno un glicole avente da 4 a 16 atomi di carbonio.
L'espressione "topicamente accettabile" utilizzata nella presente descrizione intende definire sostanze riconosciute prive di effetti collaterali negativi (irritazione, tossicit?, e cos? via) se applicate sulla cute, epiteli e/o sulle mucose.
Vantaggiosamente, i niosomi utilizzati nella presente invenzione hanno diametro inferiore a 400 nm, pi? preferibilmente inferiore a 300 nm, e ancora pi? preferibilmente inferiore a 250 nm.
Preferibilmente, i niosomi utilizzati nella presente invenzione hanno diametro superiore a 50 nm, pi? preferibilmente superiore a 70 nm, e ancora pi? preferibilmente superiore a 90 nm.
Vantaggiosamente, i niosomi utilizzati nella presente invenzione hanno diametro compreso tra 110 nm e 220 nm, preferibilmente tra 150 nm e 200 nm.
Il poliglicerolo lineare o ramificato esterificato con acidi grassi lineari saturi o monoinsaturi utile nella presente invenzione viene ottenuto per esterificazione di un poliglicerolo lineare o ramificato con acidi grassi lineari saturi o monoinsaturi.
Il cannabidiolo utile nella presente invenzione pu? essere di origine naturale e/o sintetica, preferibilmente con purezza uguale o superiore al 95%, uguale o superiore al 96%, uguale o superiore al 97%, uguale o superiore al 98%, o uguale o superiore al 99%. Vantaggiosamente, il cannabidiolo utile nella presente invenzione ha una purezza di circa il 100%.
Il cannabidiolo di origine naturale pu? contenere percentuali minoritarie di altri cannabinoidi, come per esempio, cannabicromene, cannabigerolo e cannabinolo, generalmente complessivamente uguali o inferiori al 5%, uguali o inferiori al 4%, uguali o inferiori al 3%, uguali o inferiori al 2%, o uguali o inferiori all?1%.
Esempi preferiti di poligliceroli sono triglicerolo, tetraglicerolo, esaglicerolo, ottaglicerolo, decaglicerolo. I poligliceroli lineari o ramificati utili nella presente invenzione sono disponibili in commercio.
Esempi di prodotti commerciali sono i poligliceroli distribuiti dalla societ? American International Chemical LLC con il nome commerciale Polyglycerol-3, dalla societ? Spiga Nord S.p.A. con il nome commerciale Vegetable Polyglycerine-3, Vegetable Polyglycerine-4, Vegetable Polyglycerine-6, e Vegetable Polyglycerine-10, e dalla societ? Solvay Chemicals, Inc. con il nome commerciale Polyglycerol-3 e Polyglycerol-4.
Esempi utili di acidi grassi lineari saturi comprendono acidi monocarbossilici aventi da 4 a 32 atomi di carbonio, come acido butirrico, acido valerico (valerianico), acido capronico, acido enantico, acido caprilico, acido pelargonico, acido caprico, acido laurico, acido miristico, acido palmitico, acido margarico, acido stearico, acido arachico, acido beenico, acido lignocerico, acido cerotico, acido montanico, acido melissico, e acido laceroico.
Acidi grassi lineari saturi preferiti comprendono acidi monocarbossilici aventi da 12 a 22 atomi di carbonio, come acido laurico, acido miristico, acido palmitico, acido margarico, acido stearico, acido arachico, e acido beenico.
Esempi utili di acidi grassi lineari monoinsaturi comprendono acidi monocarbossilici aventi da 14 a 24 atomi di carbonio, come per esempio acido miristoleico, acido palmitoleico, acido oleico, acido gadoleico e acido erucico.
Esempi utili di miscele di acidi grassi sono rappresentati dagli oli vegetali ottenibili dalla spremitura od estrazione di semi o frutti, come per esempio, olio di oliva, olio di arachidi, olio di cocco, olio di palma, e olio di colza. Per il ridotto contenuto di acidi polinsaturi, sono preferiti gli oli di oliva e di cocco, ed in particolare l'olio di oliva. Gli esteri di poligliceroli lineari o ramificati con acidi grassi lineari saturi o mono insaturi, o loro miscele, utili nella presente invenzione sono disponibili in commercio. Esempi di prodotti commerciali sono gli esteri di poliglicerolo realizzati e distribuiti dalla societ? Lonza con il nome commerciale Polyaldo, come per esempio Polyaldo? 6-2-S [Polyglyceryl-6 Disterate], Polyaldo?10-1-S [Polyglyceryl-10 Stearate], Polyaldo? 10-1-O [Polyglyceryl-10 Oleate], Polyaldo? 10-2-P [Polyglyceryl-10 Dipalmitate], dalla societ? Hydrior AG, Germany con il nome commerciale Hydriol, come per esempio HYDRIOL<? >PGO (Polyglycerol-4-oleate), HYDRIOL<? >PGD (Polyglycerol-3-diisostearate) dalla societ? Naturalis s.r.l. con il nome commerciale Soavirol, come per esempio Soavirol OV6 (olive oil polyglyceryl-6 ester), Soavirol OV4 (olive oil polyglyceryl-4 ester), e dalla societ? Nikko Chemicals Co., Ltd. con il nome commerciale Nikkol Hexaglyn, come per esempio Nikkol Hexaglyn 1-L (polyglyceryl-6 laurate) e Nikkol Hexaglyn PR-15 (polyglyceryl-6 polyricinoleate).
Il polisaccaride utile nella presente invenzione ? preferibilmente scelto nel gruppo che consiste di polisaccaridi di origine naturale, come per esempio pullulani, glucani, alginati, amilosio, glicogeno, inulina, e cos? via.
Vantaggiosamente, il polisaccaride utile nella presente invenzione ? scelto nel gruppo che consiste di alfa e beta-glucani, pi? preferibilmente beta-glucani.
I beta-glucani sono dei polisaccaridi lineari costituiti da molecole di glucosio unite insieme mediante legami glicosidici ?(1-3). I beta-glucani sono prodotti naturali presenti nei cereali, nei batteri e nei funghi. L?avena e l?orzo sono particolarmente ricchi di beta-glucani, e la loro produzione deriva principalmente dall?estrazione da questi cereali. Beta-glucani ottenuti da funghi sono anche ampiamente disponibili in commercio. I beta-glucani ottenuti da funghi e lieviti contengono ramificazioni unite con legami glicosidici e ?(1-6), mentre i beta-glucani ottenuti da cereali hanno legami glicosidici e ?(1-3) e ?(1-4). I beta-glucani derivati da cereali sono maggiormente solubili in acqua, e sono pertanto preferiti per gli scopi della presente invenzione.
Beta-glucani particolarmente utili per gli scopi della presente invenzione sono i beta-glucani distribuiti dalla societ? con il nome commerciale Ohly-GO<? >Glucan, dalla societ? con il nome commerciale Chitoglucan<?>, dalla societ? con il nome commerciale Lynside<? >Wall Glucan, e dalla societ? con il nome commerciale Beta Glucan.
Il glicole avente da 4 a 16 atomi di carbonio utile nella presente invenzione ? preferibilmente scelto nel gruppo che consiste di 1,2-butandiolo, 1,2-pentandiolo, 1,2-esandiolo, 1,2-eptandiolo, 1,2-ottandiolo (caprilil glicole), 1,2-decandiolo (capril glicole), 1,2-dodecandiolo (lauril glicol), e 1,2-esadecandiolo.
1,2-esandiolo, 1,2-eptandiolo, 1,2-ottandiolo (caprilil glicole), 1,2-decandiolo (capril glicole) sono particolarmente preferiti. Per gli scopi della presente invenzione viene vantaggiosamente utilizzato l?1,2-ottandiolo (caprilil glicole).
Prodotti commerciali comprendenti glicoli utili per gli scopi della presente invenzione sono distribuiti dalla societ? CBW Chemie GmbH, Germany, dalla societ? Inolex Inc., USA con il nome commerciale Lexgard<?>, dalla societ? Wintersun Chemical, USA, e dalla societ? Chemos GmbH & Co. KG.
Nella realizzazione dei niosomi utilizzati per gli scopi della presente invenzione sono preferibilmente utilizzati ulteriori componenti adatti a stabilizzare e preservare la soluzione / dispersione acquosa di niosomi, come per esempio antiossidanti naturali idrosolubili come acido ascorbico e suoi derivati, e polifenoli.
La composizione a base acquosa comprendente niosomi pu? essere preparata secondo le tecniche note nell'arte, per esempio, con la tecnica di agitazione manuale (hand shaking) o con la tecnica ad ultrasuoni.
La tecnica di agitazione manuale comprende una prima fase di solubilizzazione dei componenti in un solvente organico volatile, come per esempio, etere etilico, cloroformio o metanolo, condotta in un pallone in vetro, una seconda fase di evaporazione, condotta in un evaporatore rotante a temperatura ambiente (20?25?C) che lascia un sottile strato dei componenti depositato sulle pareti del pallone, ed infine una terza fase di reidratazione con una fase acquosa comprendente gli estratti vegetali a temperatura compresa tra 0? e 60?C sotto lieve agitazione.
La tecnica ad ultrasuoni comprende la sonicazione a temperatura compresa tra 0? e 60?C di una dispersione ottenuta mescolando una fase organica comprendente i tensioattivi e una fase acquosa comprendente gli estratti vegetali.
Questi ed altri metodi di preparazione di composizioni comprendenti niosomi sono descritti in letteratura, per esempio nell'articolo di Madhav et al., "Niosomes: a novel drug delivery system"; International journal of research in pharmacy and chemistry, IJRPC 2011, 1(3), 498-5.11.
La dispersione / soluzione di niosomi della presente invenzione comprende preferibilmente le quantit? di componenti descritte qui di seguito ed espresse come percentuale in peso rispetto al peso totale della dispersione / soluzione di niosomi (% p/p).
Il cannabidiolo ? compreso nella dispersione / soluzione di niosomi fino ad una quantit? del 10% p/p. Preferibilmente, il cannabidiolo ? presente in quantit? compresa tra 1% e 8% p/p, pi? preferibilmente tra 2% e 7% p/p, e ancora pi? preferibilmente tra 3% e 6% p/p. Vantaggiosamente, la quantit? di cannabidiolo ? compresa tra il 4% e il 5% p/p.
La dispersione / soluzione di niosomi comprende una quantit? di esteri di poligliceroli compresa tra il 40% ed il 90% p/p, preferibilmente tra il 50% e l?80% p/p. La quantit? di beta-glucano compresa nella dispersione / soluzione di niosomi ? compresa tra 1% e 5% p/p, preferibilmente tra l?1% ed il 3% p/p.
La quantit? di glicole compresa nella dispersione / soluzione di niosomi ? compresa tra 0,1% e 5% p/p, preferibilmente tra 0,5% ed il 3% p/p.
La dispersione / soluzione di niosomi risultante comprende acqua in quantit? compresa tra il 10% e 40% p/p, preferibilmente tra il 20% e il 30% p/p.
La dispersione / soluzione di niosomi pu? comprendere altri componenti, come per esempio stabilizzanti e conservanti, fino alla quantit? dell?1% p/p.
La formulazione farmaceutica topica della presente invenzione pu? essere liquida o semi-solida.
In particolare, la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione consiste in una preparazione farmaceutica e/o un dispositivo medicale, per applicazione sulla cute, sugli epiteli e sulle mucose.
La formulazione farmaceutica topica della presente invenzione vantaggiosamente comprende formulazioni liquide o semi-solide all'interno della quale la composizione a base acquosa di niosomi ? dispersa in quantit? compresa tra 0,5% e 20% in peso, preferibilmente tra 1% e 15% in peso, e pi? preferibilmente compresa tra 2% e 10% in peso, rispetto al peso totale della formulazione topica. Le formulazioni liquide della presente invenzione comprendono soluzioni, emulsioni, microemulsioni, lozioni, gel, schiume, latti, acque micellari, olii, tensioliti o sospensioni con una ampia variazione di viscosit?.
Le formulazioni liquide comprendono, per esempio, le soluzioni acquose, le soluzioni idro-alcoliche, le soluzioni oleose, le emulsioni ottenute per dispersione di una fase oleosa in una fase acquosa (olio-in-acqua) o, viceversa, di una fase acquosa in una fase oleosa (acqua-in-olio), e le sospensioni, ottenute per dispersione di una fase dispersa, costituita da particelle solide, in un mezzo disperdente rappresentato generalmente da un liquido acquoso o oleoso di una certa viscosit?.
Le formulazioni semi-solide della presente invenzione comprendono creme, geli, balsami, unguenti, paste, creme-gel, stick e cere.
Vantaggiosamente, la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione ? un gel o una crema-gel.
Inoltre, la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione pu? comprendere diversi additivi o veicoli topicamente accettabili utili alla preparazione di preparazioni farmaceutiche e/o dispositivi medicali noti al tecnico del ramo, come, per esempio, emulsionanti, idratanti, solventi, emollienti, stabilizzanti, viscosizzanti, conservanti, lubrificanti, sequestranti o chelanti, riempitivi, polveri, fragranze, profumi, assorbenti, coloranti e opacizzanti, antiossidanti, vitamine, estratti naturali, polisaccaridi, sostanze schermanti, filtri UV, olii essenziali, sostanze cheratinoattive, e aminoacidi.
Adatti additivi solventi comprendono, per esempio, acqua, alcoli, chetoni (come acetone e metilisobutilchetone), glicoli (come glicole etilenico, glicole propilenico e glicole butilenico), polietilen glicoli (come PEG-40, PEG-50, PEG-60), acetati di alchile (come acetato di amile, acetato di isopropile, acetato di butile), paraffine e isoparaffine, cicloalchili (come cicloesano), glicerina, oli naturali e sintetici, trigliceridi naturali e sintetici, olii essenziali.
Vantaggiosamente, la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione ? una formulazione acquosa.
In una formulazione acquosa l'acqua rappresenta il componente principale della una formulazione raggiungendo anche una quantit? fino al 99% in peso rispetto al peso della formulazione totale. La formulazione acquosa contiene una quantit? di acqua preferibilmente compresa tra il 25% ed il 99%, preferibilmente tra il 35% ed il 95%, e pi? preferibilmente tra il 50% ed il 90% in peso rispetto al peso della formulazione acquosa totale.
La formulazione acquosa della presente invenzione pu? preferibilmente comprendere una quantit? totale di solventi non-acquosi compresa tra circa 0,1% e circa 60%, pi? preferibilmente tra 1% e 40%, e ancor pi? preferibilmente tra 5% e 35% in peso rispetto al peso della formulazione totale.
Esempi di adatti additivi emulsionanti sono i tensioattivi non-ionici, cationici, anionici e anfoteri, o una loro combinazione. Esempi di emulsionanti utili nella presente invenzione sono sorbitani, alcoli a lunga catena etossilati, alchil poliglicosidi, saponi, alchil solfati, come, per esempio, cetilstearilsolfato sodico, monoalchil e dialchil fosfati, alchil sulfonati, olio di ricino idrogenato, acil isotionati, esteri del saccarosio, betaine, lecitine, sali di ammonio quaternari, alchiloleati, gliceridi, come, per esempio, caprylocaproyl polyoxylglycerides (caprylocaproyl macrogolglycerides) ed emulsionanti da olio di oliva.
Preferibilmente, la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione comprende una quantit? totale di emulsionanti compresa tra circa 0,1% e circa 60%, pi? preferibilmente tra 0,5% e 25%, e ancor pi? preferibilmente tra 0,5% e 10% in peso rispetto al peso della formulazione totale.
Tipici additivi viscosizzanti utili nella presente invenzione sono, per esempio, gomma xantano, idrossipropilcellulosa, idrossietilcellulosa, carbopol, carragenani, polossameri, e gomma di acacia.
Vantaggiosamente, la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione comprende una quantit? totale di viscosizzanti compresa tra circa 0,1% e circa 25%, pi? preferibilmente tra 0,5% e 10%, e ancor pi? preferibilmente tra 0,5% e 5% in peso rispetto al peso della formulazione totale.
Esempi di additivi con azione idratante utili nella presente invenzione sono, per esempio, urea, allantoina, acido ialuronico e suoi derivati, glicerina, amminoacidi, acetilmonoetanolammide, butossipropanolo, glicole butilico, polietilenglicoli a basso peso molecolare (come PEG-40, PEG-50, PEG-60), aloe, malva, trealosio e sorbitolo.
Preferibilmente, la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione comprende una quantit? totale di idratanti compresa tra circa 0,05% e circa 25%, pi? preferibilmente tra 0,5% e 10%, e ancor pi? preferibilmente tra 0,1% e 5% in peso rispetto al peso della formulazione totale.
Esempi di adatti additivi emollienti utili nella presente invenzione includono, per esempio, lanolina, olio di mandorle, olio di oliva, oli vegetali, olio di jojoba, olio di argan, olio di ricino idrogenato, estratti naturali lipofilici, cera microcristallina, polidimetilsilossano (dimeticone), polimetilfenilsilossano, polimeri di glicole e silicone, oli minerali, paraffina, ozocherite, ceresina, esteri trigliceridi, monogliceridi acetitati, gliceridi etossilati, esteri alchilici di acidi grassi, acidi grassi, alcoli a lunga catena, steroli, cera d'api, alcoli poliidrici, poliesteri, e ammidi di acidi grassi.
Preferibilmente, la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione comprende una quantit? totale di emollienti compresa tra circa 0,1% e circa 25%, pi? preferibilmente tra 0,5% e 10%, e ancor pi? preferibilmente tra 0,5% e 5% in peso rispetto al peso della formulazione totale.
Esempi di fragranze utili nella presente invenzione sono, per esempio, oli essenziali naturali o frazioni o concentrati di oli essenziali, quali ad esempio olio di limone, olio di bergamotto, olio di lavanda, limonene, linalolo. Preferibilmente la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione comprende una quantit? totale di fragranze compresa tra circa 0,001% e circa 0,1%.
Esempi di adatti additivi conservanti utili nella formulazione farmaceutica topica della presente invenzione includono, per esempio, alcoli, come etanolo, fenossietanolo e alcol benzilico, metile e propile paraidrossibenzoato, idrossianisolo butilato (BHA), sorbati, derivati dell'urea, e isotiazolinoni, conservanti naturali, come ad esempio acido ascorbico e derivati, tocoferolo e derivati, polifenoli.
Preferibilmente, la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione comprende una quantit? totale di conservanti compresa tra circa 0,01% e circa 2,00%, pi? preferibilmente tra 0,05% e 1,00%, e ancor pi? preferibilmente tra 0,1% e 0,5% in peso rispetto al peso della formulazione totale.
Esempi di additivi sequestranti o chelanti utili nella presente invenzione sono EDTA, HEDTA, ossalati di alchile, ossalato di litio o di potassio, pirofosfato di sodio o potassio. Preferibilmente, la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione comprende una quantit? totale di additivi sequestranti o chelanti compresa tra circa 0,01% e circa 20%, pi? preferibilmente tra 0,05% e 10%, e ancor pi? preferibilmente tra 0,1% e 5% in peso rispetto al peso della formulazione totale. Esempi di adatti additivi stabilizzanti utili nella presente invenzione sono alcoli a lunga catena (come alcol cetilico, alcol stearilico) e loro miscele, polietilenglicoli ad alto peso molecolare (come PEG-9000 e PEG 14000) e polivinilpirrolidoni (come povidone).
La formulazione farmaceutica topica della presente invenzione preferibilmente comprende una quantit? totale di stabilizzanti compresa tra circa 0,1% e circa 25%, pi? preferibilmente tra 0,5% e 15%, e ancor pi? preferibilmente tra 1% e 10% in peso rispetto al peso della formulazione totale.
Esempi di adatti additivi in polvere utili nella presente invenzione sono siliconi elastomerici come crosspolimeri di dimeticone/vinildimeticone (DC 9506, Dow-Corning), miscele di crosspolimeri di ciclometicone e dimeticone (DC 9040, Dow Corning), crosspolimeri di dimeticone e vinil dimeticone trattati con silice (DC 9701, Dow Corning), miscele di crosspolimeri di ciclometicone e dimeticone/vinildimeticone (SFE 839, GE Bayer Silicones).
La formulazione farmaceutica topica della presente invenzione preferibilmente comprende una quantit? totale di additivi in polvere compresa tra circa 0,1% e circa 5%, pi? preferibilmente tra 0,2% e 1%, in peso rispetto al peso della formulazione totale.
Esempi di agenti opacizzanti utili nella presente invenzione sono ossido di zinco o di alluminio, biossido di titanio o di zinco, allumina, mica, sali di acidi grassi con alluminio, e gesso.
Esempi di coloranti preferibilmente impiegati nella presente invenzione sono coloranti idrosolubili facilmente lavabili che non macchiano la pelle e non lasciano residui come, per Esempio, Blu Acido 3 C.I.42051, Blu Acido 9 C.I.42090, Blu Acido 74 C.I.73015, Blu Pigmento 15 C.I.74160, Giallo Acido 3 C.I.47005, Giallo Alimentare 3 C.I.15985, Giallo Acido 23 C.I.19140, Giallo Acido 73 C.I.45350, Rosso Acido 14 C.I.14720, Rosso Acido 18 C.I.16255, Rosso Acido 27 C.I.16185, Rosso Acido 51 C.I.45430, Verde Acido 1 C.I.10020, Verde Acido 25 C.I.61570, e loro miscele.
Preferibilmente, la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione comprende una quantit? totale di agenti opacizzanti e coloranti compresa tra circa 0,01% e circa 15%, pi? preferibilmente tra 0,05% e 5% in peso rispetto al peso della formulazione totale.
Preferibilmente, la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione pu? comprendere filtri UV in grado di schermare la pelle dall'azione delle radiazioni ultraviolette. Esempi di filtri UV sono, per esempio, acrilati come 2-etilesil 2-ciano-3,3-difenilacrilato (PARSOL 340) e etil 2-ciano-3,3-difenilacrilato, derivati della canfora come canfora 4-metil benzilidene (PARSOL 5000), e canfora 3-benzilidene, cinnammati come octil metossicinnamato (PARSOL MCX), etossietil metossicinnamato, dietanolammina metossicinnamato (PARSOL Hydro), triazone derivati come etilesil triazone (UVINUL T-150), dietilesil butammido triazone (UVASORB HEB), derivati del dibenzoilmetano come 4-tert-butil-4'-metossidibenzoilmethane (PARSOL 1789), dimetossidibenzoilmetano, derivati del benzotriazolo come 2,2'-metilene-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-i1)-4-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)-fenolo (TINOSORB M), derivati della triazina come bisethylhexyloxyphenol methoxyphenyl triazine (TINOSORB S).
Preferibilmente, la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione comprende una quantit? totale di filtri UV compresa tra circa 0,1% e circa 20%, pi? preferibilmente tra 0,5% e 15% in peso rispetto al peso della formulazione totale.
Un secondo aspetto della presente invenzione riguarda un metodo per il trattamento delle sindromi associate a dolore pelvico cronico mediante applicazione topica di una formulazione farmaceutica comprendente cannabinoidi in accordo al primo aspetto della presente invenzione per mezzo di un apparecchio per elettroporazione dinamica.
L?elettroporazione ? una pratica non invasiva e indolore che sfrutta leggeri impulsi elettrici per permettere al principio attivo utilizzato di penetrare pi? a fondo nella cute e/o mucosa trattata.
I principi attivi vengono veicolati con un apparecchio formato da un manipolo dotato di elettrodi, che tramite una scarica elettrica a basso voltaggio, favorisce la dilatazione dei pori cutanei e la creazioni di piccoli canali. Attraverso quest?ultimi i principi attivi arrivano negli strati sottostanti, pi? profondi.
Gli apparecchi per elettroporazione sono noti in commercio e comprendono sostanzialmente un applicatore o manipolo comprendente un serbatoio per contenere il principio attivo da veicolare ed un collegamento con un generatore di impulsi elettrici e con un sistema di controllo con visore.
Dispositivi e metodi di elettroporazione particolarmente utili per l?applicazione della composizione farmaceutica topica della presente invenzione sono descritti, per esempio, in WO2013117306 e WO2009130258A1. Altri dispositivi e metodi di elettroporazione sono descritti in WO0181532A1, WO03104448A1, WO2009016662A1, WO2012147072A1 e WO2014066655A2.
Un esempio di apparecchio per elettroporazione ? schematicamente illustrato nelle figure 1 e 2, dove la figura 1 rappresenta una vista in sezione longitudinale dell?applicatore vaginale dell?apparecchio per elettroporazione dinamica, e la figura 2 rappresenta schematicamente l'apparecchio nel suo insieme.
Con riferimento alle figure l'apparecchio (A) ? sostanzialmente costituito da un applicatore (1) in materiale isolante, rotondeggiante nella parte anteriore (4) per favorire una facile e indolore introduzione e aderenza con la parete interna vaginale da trattare. Nella parte intermedia anteriore, oltre quella introduttiva, l'applicatore comprende una zona parzialmente convessa che forma una rientranza sostanzialmente anulare (2) ai lati della quale sono disposti due anelli (3), in acciaio chirurgico o in materiale plastico conduttivo, elettricamente connessi al generatore di impulsi elettrici (12).
Nella parte posteriore ? presente una sede centrale (5) che comprende un condotto coassiale anteriore con almeno uno scarico radiale (9) sfociante nella zona sostanzialmente centrale di detta rientranza anulare convessa (2). Nella sede (5) ? posizionabile una siringa senza ago (6), con relativo stantuffo (10), destinata a contenere la formulazione farmaceutica topica della presente invenzione.
Agendo sullo stantuffo (10) il prodotto fluido viene sospinto lungo il condotto (9) e scaricato nella rientranza anulare convessa (2) dove pu? espandersi ed entrare uniformemente in contatto con tutta la superficie vaginale da trattare, compresa tra gli elettrodi (3) i quali, alimentati dal generatore di impulsi elettrici (12) svolgono l'azione di elettroporazione necessaria a favorire l'uniforme e profonda veicolazione transdermica e transmucosa della formulazione farmaceutica topica della presente invenzione.
Nella parte posteriore ? prevista un'impugnatura (7) destinata ad agevolare l'introduzione, il posizionamento, l'azione d'emissione della formulazione farmaceutica topica della presente invenzione e la rimozione dell' applicatore.
Due convessit? circonferenziali (11) predisposte nella parte centrale dell'applicatore (1) servono alla calibrazione della profondit? di introduzione ed agevolano il mantenimento in posizione dello stesso, senza supplementari sostegni manuali.
Nella parte posteriore (7) dell'applicatore ? anche prevista l'uscita del connettore o dei cavi (8) di collegamento dei due elettrodi di elettroporazione (3) ad un generatore d'impulsi elettrici (12) programmabile, di comando e di controllo con display (13), alimentabile con batterie o da rete fissa (14).
Un esempio di apparecchio di elettroporazione commerciale utile per gli scopi della presente invenzione ? il dispositivo EPV? prodotto dalla societ? Blue-Moon Srl (https://www.blue-moon.it/) e distribuito dalla societ? Santec Srl (https://www.santeclaser.it).
La seguente parte sperimentale illustra almeno un modo di eseguire l'invenzione, senza comunque restringere in alcun modo l'estensione della protezione come definita nelle rivendicazioni allegate alla presente descrizione.
PARTE SPERIMENTALE
ESEMPIO 1 ? Preparazione dei niosomi
Una dispersione di niosomi (CBD-S5) comprendenti cannabidiolo (CBD) ? stata preparata con la composizione riportata nella seguente Tabella 1. La composizione risultante aveva l'aspetto di un gel viscoso uniforme di colore giallo pallido. Per ciascun componente ? espressa la percentuale in peso relativa al peso della composizione totale.
TABELLA 1
ESEMPIO 2 ? Preparazione della formulazione farmaceutica topica in gel 5%
La dispersione di niosomi (CBD-S5) preparata nell?esempio 1 ? stata utilizzata per la preparazione di una formulazione farmaceutica topica sotto forma di gel per elettroporazione secondo la seguente procedura.
Una dispersione di carbomer (5g, Carbopol<? >Ultrez 10, da Lubrizol) in acqua demineralizzata ? aggiunta ad una dispersione di idrossietilcellulosa ad alta viscosit? (2g, Natrosol? 250 HHR, da Ashland) in propanediolo (20g, Zemea?, da DuPont Tate & Lyle Bio Products) ed acqua, mescolando vigorosamente. Alla dispersione cos? ottenuta viene aggiunta una miscela di conservante (17 g/, Sensiva PA30?, da Sch?lke & Mayr GmbH) dispersa in acqua (30g), e quindi si neutralizza con una soluzione di idrossido di sodio al 30% fino a pH 6,8. Al gel cos? ottenuto si aggiunge lentamente e sotto agitazione la dispersione di niosomi (50g), e quindi una soluzione di cloruro di sodio al 20% (6g).
La formulazione farmaceutica topica in gel risultante ha la seguente composizione:
(*) Miscela di propanediolo (8g), alcol 2-feniletilico (6g), alcol undecilico (2,5g) e tocoferolo (0,5g)
ESEMPIO 3 ? Preparazione della formulazione farmaceutica topica in gel 6%
La dispersione di niosomi (CBD-S5) preparata nell?esempio 1 ? stata utilizzata per la preparazione di una formulazione farmaceutica topica sotto forma di gel per elettroporazione secondo la seguente procedura.
Una dispersione di carbomer (5g, Carbopol<? >Ultrez 10, da Lubrizol) in acqua demineralizzata ? aggiunta ad una dispersione di idrossietilcellulosa ad alta viscosit? (2g, Natrosol? 250 HHR, da Ashland) in propanediolo (20g, Zemea?, da DuPont Tate & Lyle Bio Products) ed acqua, mescolando vigorosamente. Alla dispersione cos? ottenuta viene aggiunta una miscela di conservanti (17g, Sensiva PA30?, da Sch?lke & Mayr GmbH) dispersa in acqua (30g), e quindi si neutralizza con una soluzione di idrossido di sodio al 30% fino a pH 6,8. Al gel cos? ottenuto si aggiunge lentamente e sotto agitazione la dispersione di niosomi (60g), e quindi una soluzione di cloruro di sodio al 20% (6 g).
La formulazione farmaceutica topica in gel risultante ha la seguente composizione:
Componente CBD-S5
Propanediolo 20
Sensiva PA30? (*) 17
Carbomer 5
Idrossietilcellulosa 2
Poligliceril-6 oleate 15
Poligliceril-10 caprate 10
Poligliceril-4 caprate 10
Sodio cloruro 1,0
Cannabidiolo 2,5
Beta-glucano 1,0
Caprilil glicol 0,5
Sodio idrossido q.b. a pH 6,8
Acqua q.b. a 1000 g
(*) Miscela di propanediolo (8g), alcol 2-feniletilico (6g), alcol undecilico (2,5g) e tocoferolo (0,5g)
ESEMPIO 4 ? Protocollo clinico e risultati
La formulazione dell?esempio 2 ? stata utilizzata per il trattamento di 22 pazienti con vestibolodinia o sindrome da dolore pelvico cronico.
Le pazienti sono stati trattate mediante l'applicazione della formulazione dell?esempio 2 erogato tramite elettroporazione vestibolare o vaginale.
Per ogni seduta di trattamento sono stati utilizzati 3 ml della formulazione dell?esempio 2.
La variazione dei sintomi del dolore vulvare e/o pelvico - bruciore e/o dolore -sono stati valutati con una scala analogica visiva (VAS) con punteggio da 0 a 10, dove 0 significava ?nessun dolore? e 10 significava ?massimo dolore?.
La valutazione del punteggio risultante, in termini di variazione percentuale, ? stata effettuata secondo i seguenti criteri:
- invariata : nessuna variazione o riduzione uguale o minore del 30%,
- migliorata : riduzione maggiore del 30% ma uguale o minore del 60%,
- molto migliorata : riduzione maggiore del 60%.
I risultati sono riassunti nella seguente Tabella 1.
TABELLA 1
22 VBD EPvest 3 Migliorata
EPvag = elettroporazione vaginale
EPvest = elettroporazione vestibolare
VBD = vestibolodinia
DPC = dolore pelvico cronico
I risultati della Tabella 1 dimostrano che un totale di 13 pazienti (di cui 7 con vestibolodinia e 6 con dolore pelvico cronico) ha riferito un miglioramento o un forte miglioramento, con una riduzione dei sintomi del dolore vulvare e/o pelvico -bruciore e/o dolore - tra il 30% e il 60% o superiore al 60%, mentre 9 pazienti hanno riferito una riduzione inferiore al 30% o sintomi invariati.
Sorprendentemente, tali risultati si sono manifestati in alcuni casi con sole due o tre sedute, sebbene i risultati ottimali sono stati ottenuti con un numero di sedute compreso tra 4 e 6.
Nessuno dei pazienti trattati ha riportato effetti collaterali dalla somministrazione della formulazione dell?esempio 2 tramite elettroporazione, a conferma che il trattamento ? stato vantaggiosamente ben tollerato.
ESEMPIO 5 ? Protocollo clinico e risultati
La formulazione dell?esempio 3 ? stata utilizzata per il trattamento di ulteriori 13 pazienti con vestibolodinia o sindrome da dolore pelvico cronico, in uno studio doppio cieco cross-over verso placebo, rappresentato dal gel senza il cannabidiolo. Le pazienti sono stati trattate mediante l'applicazione della formulazione dell?esempio 3 erogato tramite elettroporazione vestibolare o vaginale, e sottoposte ad una serie di trattamenti consecutivi, da un minimo di 2 ad un massimo di 6. Per ogni seduta di trattamento sono stati utilizzati 3 ml della formulazione dell?esempio 3.
La variazione dei sintomi del dolore vulvare e/o pelvico - bruciore e/o dolore -sono stati valutati con una scala analogica visiva (VAS) con punteggio da 0 a 10, dove 0 significava ?nessun dolore? e 10 significava ?massimo dolore?.
La valutazione del punteggio risultante, in termini di variazione percentuale, ? stata effettuata secondo i seguenti criteri:
- invariata : nessuna variazione o riduzione uguale o minore del 30%,
- migliorata : riduzione maggiore del 30% ma uguale o minore del 60%,
- molto migliorata : riduzione maggiore del 60%.
I risultati sono riassunti nella seguente Tabella 2.
TABELLA 2
EPvag = elettroporazione vaginale
EPvest = elettroporazione vestibolare
VBD = vestibolodinia
DPC = dolore pelvico cronico
I risultati della Tabella 2 dimostrano che un totale di 11 pazienti (di cui 4 con vestibolodinia e 7 con dolore pelvico cronico) ha riferito un miglioramento o un forte miglioramento, con una riduzione dei sintomi del dolore vulvare e/o pelvico -bruciore e/o dolore - tra il 30% e il 60% o superiore al 60%, mentre solo un paziente ha riferito una riduzione inferiore al 30% o sintomi invariati.
Sorprendentemente, tali risultati si sono manifestati in alcuni casi con sole due o tre sedute, sebbene i risultati ottimali sono stati ottenuti con un numero di sedute compreso tra 4 e 6.
Nessuno dei pazienti trattati ha riportato effetti collaterali dalla somministrazione della formulazione dell?esempio 3 tramite elettroporazione, a conferma che il trattamento ? stato vantaggiosamente ben tollerato.
La Richiedente ha sorprendentemente osservato che l?uso della formulazione 3, comprendente una concentrazione di niosomi del 6% in peso, ha fornito risultati positivi su un maggior numero di pazienti trattati rispetto all?uso della formulazione 2, comprendente una concentrazione di niosomi del 5% in peso. Tale osservazione ha permesso di ipotizzare il possibile uso di formulazioni con concentrazioni anche maggiori di niosomi, comprese tra l?8 ed il 10% in peso.

Claims (13)

RIVENDICAZIONI
1. Una formulazione farmaceutica topica comprendente una composizione a base acquosa comprendente cannabinoidi, in particolare cannabidiolo, in vescicole idrofile (niosomi) aventi dimensioni inferiori a 500 nm, ed almeno un eccipiente topicamente accettabile, per uso nel trattamento delle sindromi associate a dolore pelvico cronico.
2. La formulazione farmaceutica topica per uso secondo la rivendicazione 1, dove dette vescicole idrofile (niosomi) comprendono (i) almeno un poliglicerolo lineare o ramificato, esterificato con acidi grassi lineari saturi o monoinsaturi, e (ii) almeno un polisaccaride.
3. La formulazione farmaceutica topica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detti cannabinoidi, in particolare cannabidiolo, sono di origine naturale o sintetica.
4. La formulazione farmaceutica topica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detto poliglicerolo lineare o ramificato ? scelto nel gruppo che consiste di triglicerolo, tetraglicerolo, esaglicerolo, ottaglicerolo, decaglicerolo.
5. La formulazione farmaceutica topica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detti acidi grassi lineari saturi o monoinsaturi sono scelti nel gruppo che consiste di acidi monocarbossilici aventi da 4 a 32 atomi di carbonio.
6. La formulazione farmaceutica topica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detto polisaccaride ? scelto nel gruppo che consiste di polisaccaridi di origine naturale, preferibilmente pullulano, glucano, alginato, amilosio, glicogeno, e inulina.
7. La formulazione farmaceutica topica per uso secondo la rivendicazione 1, dove dette vescicole idrofile (niosomi) comprendono (iii) almeno un glicole avente da 4 a 16 atomi di carbonio.
8. La formulazione farmaceutica topica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detta formulazione ? in forma liquida o semi-solida.
9. La formulazione farmaceutica topica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detta formulazione ? in forma di soluzione, emulsione, microemulsione, lozione, gel, schiuma, latte, acqua micellare, olio, tensiolita, sospensione, crema, balsamo, unguento, pasta, crema-gel, stick o cera.
10. La formulazione farmaceutica topica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detta formulazione ? in forma di gel o crema-gel.
11. La formulazione farmaceutica topica per uso secondo la rivendicazione 1, dove detta formulazione comprende una quantit? di detta composizione a base acquosa compresa tra 0,5% e 20% in peso, preferibilmente tra 1% e 15% in peso, e pi? preferibilmente compresa tra 2% e 10% in peso, rispetto al peso totale della formulazione topica.
12. La formulazione farmaceutica topica per uso secondo la rivendicazione 1, dove dette sindromi associate a dolore pelvico cronico sono scelte nel gruppo che consiste di vulvodinia, vestibolodinia, prostatite cronica e prostatodinia, cistite abatterica, sindrome della vescica dolorosa, sindrome dell'intestino irritabile, sindrome uretrale, dispareunia, sindrome dell?elevatore dell?ano, dolore miofasciale, coccicodinia o coccigodinia, proctalgia fugax e nevralgia del pudendo.
13. La formulazione farmaceutica topica per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12, dove detta formulazione viene topicamente applicata per mezzo di un apparecchio per elettroporazione dinamica.
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