CN106999512A - 新的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供局部o/w乳液，其具有润湿哺乳动物唇部的皮肤脂质屏障并具有保护、修复或恢复哺乳动物的唇的皮肤脂质屏障的活性，并且是局部水包油乳液组合物，该组合物包含:(a)不连续的油相；(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中甘油的存在量大于约12％w/w；(c)增稠剂；和(d)至少一个层状膜结构；且其中所述组合物为唇保护剂组合物。

Description

新的制剂

技术领域

本发明涉及新的保湿和屏障性修复和/或恢复用唇保护剂组合物，其包含高水平甘油。

背景技术

未受保护的皮肤易于脱水，并且由于暴露于元素而变得易受刺激。唇部尤其如此，已经发现它比通常的皮肤更易于失水。在这方面，与身体的其他部位相比，唇部具有更薄的角质层并且还含有更少量的脂质。当脂质屏障耗尽或不足时，唇部变干，变得易受刺激并且容易开裂。相比于皮肤的其它区域，唇部还含有更少的黑色素，因此存在晒伤和UV损失的风险。因此，非常需要有效的唇保护剂组合物。

市面上有许多产品被用来维持唇部的湿润和光滑状态，并且保护它们免受损伤。这些产品通常含有蜡和/或油用来减少水分的流失量(被称为跨表皮水分流失)。一些产品可额外含有软化剂、保湿剂和愈合剂。

常规的口红包括五种基本组分:蜡、软化剂、功能性成分、稳定剂和着色剂。蜡和软化剂用于打底，向其上添加其它非水性成分。因此，口红基底往往是无水的并且只是使跨表皮水分流失量最小化而不是替代任何流失的水分。

保湿组合物通常是水包油乳液并且经常含有增稠剂和/或常规乳化剂以稳定所述乳液。这样的组合物具有相对高的含水量并因此能够替代从角质层流失的水分。它们通常也含有一种或多种保湿剂以帮助留住水分。然而，尽管保湿组合物暂时减少了可见的皮肤起皮和粗糙，但它们对角质层屏障的完整性几乎没有提供任何改进。事实上，含有常规乳化剂的常见保湿组合物实际上可能引起皮肤屏障功能的破坏。因此，具有高含水量的组合物可暗示该产品提供良好的保湿作用，但其并不一定会维持、保护或恢复皮肤的屏障功能。

因此，需要有效的局部组合物，其维持、保护或恢复唇部的良好屏障功能。

美国专利5,643,899,Elias等人，披露了专门用于治疗表皮屏障障碍如过度增殖性皮肤病，丘疹鳞屑性疾病和湿疹病的组合物。所披露的组合物含有必要脂质的各种组合，所述必要脂质包括胆固醇和神经酰胺，特别是酰基神经酰胺。尽管所述组合物被描述用于修复表皮屏障功能，但没有讨论应用到唇部。

美国专利5,508,034,Bernstein等人公开了含有角质层中天然存在的各种脂质(作为治疗干性皮肤病的必要组分)的组合物。这些组合物必须含有脂肪酸、胆固醇和磷脂或糖脂。尽管所述组合物被描述用于修复表皮屏障功能，但没有讨论将其应用到唇部。

美国专利6,663,853,Singh公开了作为唇部护理保湿产品的组合物，其包含于油包水乳液中的脂肪酸酯、蜡、乳化剂和1.0％单层脂质体。所述脂质体含有水和甘油的混合物。据称，所述乳液优选含有角鲨烷和泛醇。

因此，本发明的目的是提供局部组合物，其有效润唇，最佳地使跨表皮水分流失最小化，同时还保护和修复屏障功能。本发明的另一个目的是提供局部组合物，其是便利的、容易应用到唇部的并且是美容美观的。

发明内容

本申请的一个实施方案是局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；和

(d)至少一个层状膜结构；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

在一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，水相中的甘油的存在量为约12重量％至约40重量％。在另一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述甘油在水相中的存在量为约20重量％至约30重量％。在又一实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述甘油在水相中的存在量为约20重量％至约25重量％。

本申请的另一个实施方案为用于润湿哺乳动物唇部的皮肤脂质屏障和保护、修复或恢复哺乳动物的唇部的皮肤脂质屏障的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物的唇部施用有效量的局部水包油乳液组合物，所述组合物包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；和

(d)至少一个层状膜结构；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

在一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，水相中的甘油的存在量为约12重量％至约40重量％。另一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述甘油在水相中的存在量为约20重量％至约30重量％。在又一实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述甘油在水相中的存在量为约20重量％至约25重量％。

本申请的另一个实施方案为保护哺乳动物唇部的方法，该方法具有UVA防晒剂和UVB防晒剂的广谱保护，并且富含UVA保护，所述方法包括向有此需要的哺乳动物的唇部施用有效量的局部水包油乳液组合物，所述组合物包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构；

(e)至少一种UVA防晒剂和至少一种UVB防晒剂；和其中所述UVA:SPF保护比例为约1:1；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物.

在一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，水相中的甘油的存在量为约12重量％至约40重量％。在另一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述甘油在水相中的存在量为约20重量％至约30重量％。在又一实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述甘油在水相中的存在量为约20重量％至约25重量％。

在一个实施方案中，所述1:1的保护比例帮助防止褐黑素的UVA光降解。在一个实施方案中，所述UVA防晒剂为阿伏苯宗。在另一个实施方案中，所述UVB防晒剂为水杨酸乙基己基酯(辛水杨酯)。在又一实施方案中，所述组合物还包含滤光稳定剂。在又一实施方案中，所述滤光稳定剂为亚丁香基丙二酸二乙基己酯(Diethylhexyl SyringylideneMalonate)。

本申请的另一个实施方案是局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构，其包含米糠油和米糠蜡中的至少一种、磷脂和水；和

(e)任选地至少一种皮肤学可接受的赋形剂。

本申请的另一个实施方案为新的层状膜结构浓缩物组合物，其包含至少一个层状膜结构，所述层状膜结构包含米糠油和米糠蜡中的至少一种、磷脂和水；和任选地脂质、角鲨烷、植物甾醇、胆固醇或胆固醇衍生物、神经酰胺和甘油三酯中的至少一种。

本申请的另一个实施方案为保护哺乳动物唇部以防止单纯疱疹病毒复活的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物的唇部施用有效量的局部水包油乳液组合物，所述组合物包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构；和

(e)至少一种UVA防晒剂和至少一种UVB防晒剂；和其中所述UVA/SPF保护比例为约1:1；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

本申请的另一个实施方案为保护哺乳动物唇部以防止感冒疮复发的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物的唇部施用有效量的局部水包油乳液组合物，所述组合物包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构；和

(e)至少一种UVA防晒剂和至少一种UVB防晒剂；和其中所述UVA/SPF保护比例为约1:1；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物.

本申请的一个实施方案为局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；和

(d)至少一个层状膜结构；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物，其用于润湿哺乳动物唇部的皮肤脂质屏障和保护、修复或恢复哺乳动物的唇部的皮肤脂质屏障。

本申请的另一个实施方案是局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构；和

(e)至少一种UVA防晒剂和至少一种UVB防晒剂；和其中所述UVA:SPF保护比例为约1:1；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物，其用于保护哺乳动物的唇部，该保护具有UVA防晒剂和UVB防晒剂的广谱保护，并且富含UVA保护。

本申请的另一个实施方案是局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构；和

(e)至少一种UVA防晒剂和至少一种UVB防晒剂；和其中所述UVA/SPF保护比例为约1:1；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物，其用于保护哺乳动物的唇部以防止单纯疱疹病毒复活。

本申请的另一个实施方案是局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；

(e)至少一个层状膜结构；和

(e)至少一种UVA防晒剂和至少一种UVB防晒剂；和其中所述UVA/SPF保护比例为约1:1；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物，其用于保护唇部以防止感冒疮复发。

附图说明

图1显示了实施例1B的乳液超微结构，使用的是cryo-TEM(透射电子显微镜)。

图2显示了具有UV过滤剂的润唇膏，其在EpiDerm中抑制UVB-诱导的DNA损伤(CPD，粉色染色)和细胞凋亡(CC3，棕色染色)。

图3显示了具有UV过滤剂的润唇膏在EpiDerm中抑制UVB-诱导的促炎症介质的结果。

图4显示了具有UV过滤剂的润唇膏，其在EpiGingival中抑制UVB-诱导的DNA损伤(CPD，粉色染色)和细胞凋亡(CC3，棕色染色)。

图5显示了具有UV过滤剂的润唇膏，其在EpiGingival中抑制UVB-诱导的促炎症介质。

图6显示了具有UV过滤剂的润唇膏，其在EpiDerm^FT中抑制UVA-诱导的DNA损伤和细胞凋亡。

图7显示了具有UV过滤剂的润唇膏，其在EpiDerm^FT中抑制UVA-诱导的促炎症介质和PGE₂。

图8显示了在EpiGingival中的对照组织、安慰剂组织和具有UV过滤剂的润唇膏的保护活性。

图9图解性说明在EpiGingival中的对照组织、安慰剂组织和具有UV过滤剂的润唇膏的保护活性。

发明详述

在一个实施方案中，本发明提供局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；和

(d)至少一个层状膜结构；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

在一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，水相中的甘油的存在量为约12重量％至约40重量％。在另一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述甘油在水相中的存在量为约20重量％至约30重量％。在又一实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述甘油在水相中的存在量为约20重量％至约25重量％。

在一个实施方案中，所述组合物为口红。在另一个实施方案中，所述组合物为润唇膏。在又一实施方案中，所述组合物为棒状润唇膏。在又一实施方案中，所述组合物为唇霜(lip cream)。在又一实施方案中，所述组合物为润唇膏、唇霜或棒状润唇膏。

油相

本申请的组合物包含不连续的油相。所述不连续的油相被分散在整个连续的水相中。

在一个实施方案中，所述不连续的油相包含至少一种油和/或脂肪。在一个实施方案中，所述油和/或脂肪为两种或更多种油和/或脂肪的混合物。示例性的油和脂肪包括但不限于包括但不限于脂肪酸、脂肪醇、酯、甘油的酯、蜡、甾醇、精油、植物油和食用油和它们的混合物。.

示例性的脂肪酸包括但不限于异硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、油酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸、哥伦比亚酸、花生酸、花生四烯酸、二十四烷酸、神经酸、二十碳五烯酸、棕榈酸、硬脂酸和山嵛酸和它们的混合物。

可将来自多种来源的脂肪酸引入到本发明的组合物中。在一个实施方案中，所述脂肪酸以油或蜡的形式提供到所述组合物中。用在这方面的油的实例包括但不限于米糠油、亚麻籽油、大麻籽油、南瓜籽油、芥花油、大豆油、小麦胚芽油、橄榄油、葡萄籽油、琉璃苣油、月见草油、黑加仑籽油、板栗油、玉米油、红花油、葵花油、葵花籽油、棉籽油、花生油、芝麻油和素(植物)油(olus(vegetable)oil)和它们的混合物。用在这方面的蜡的实例为天然蜡，例如米糠蜡。

在一个实施方案中，脂肪酸的来源为乳木果油，也称为牛油果油(Butyrospermumparkii)。乳木果油包括五种主要脂肪酸、即棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和花生酸。乳木果油还包含植物甾醇。

脂肪醇的实例包括但不限于山嵛醇、异硬脂醇、辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、羊毛脂醇、花生醇、油醇、棕榈醇、异鲸蜡醇、鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇和它们的混合物。在一个实施方案中，所述脂肪醇为山嵛醇。

示例性酯包括但不限于椰油辛酸酯/癸酸酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、二亚油酸二异丙酯、油酸乙酯、羟基硬脂酸乙基己基酯、二硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸乙二醇酯、羟廿八醇羟基硬脂酸酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂基酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、月桂酸甲酯、水杨酸甲酯、硬脂酸甲酯、乳酸肉豆蔻酯、水杨酸辛酯、油酸油酯、PPG-20甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯和蔗糖二硬脂酸酯和它们的混合物。

示例性甘油酯包括但不限于辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、椰油酸甘油酯、甘油基柠檬酸酯、甘油基异硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基单硬脂酸酯、甘油基油酸酯、甘油基棕榈酸酯、甘油基蓖麻油酸酯、甘油基硬脂酸酯、单甘油酯和二甘油酯、PEG-12甘油基月桂酸酯、PEG-120甘油基硬脂酸酯、聚甘油-3油酸酯、聚氧乙烯甘油基硬脂酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、牛油甘油酯和中链甘油三酯和它们的混合物。在一个实施方案中，从棕榈油分离出的甘油三酯是优选的。在一个实施方案中，所述单甘油衍生物为C8-C16衍生物。另一种单甘油衍生物为C8-C12酯。

蜡通常用作棒状润唇膏的构造物，其使棒在使用中可以伸展和收缩，同时保持棒形状。用于棒组合物的合适蜡包括动物蜡、植物蜡、矿物蜡、硅酮蜡、合成蜡和石油蜡。示例性蜡包括但不限于米糠蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、白蜡、小烛树蜡、蜂蜡、霍霍巴蜡和地蜡和它们的混合物。

示例性甾醇包括但不限于油菜甾醇(Brassica Campestris sterol)、C₁₀-C₃₀胆固醇/羊毛甾醇酯、芸苔甾醇、胆固醇、胆固醇类、野大豆甾醇(glycine soja sterol)、PEG-20植物甾醇和植物甾醇类和它们的混合物。.

示例性精油包括但不限于报春花油、玫瑰油、桉树油、琉璃苣油、香柠檬油、洋甘菊油、香茅油、薰衣草油、薄荷油、松油、松针油、留兰香油、茶树油和冬青油和它们的混合物

示例性植物油包括但不限于素(植物)油、扁桃仁油、茴香油、芥花油、蓖麻油、椰子油、玉米油、鳄梨油、棉籽油、橄榄油、棕榈仁油、花生油、葵花油、红花油和大豆油和它们的混合物。

示例性食用油包括但不限于肉桂油、丁香油、柠檬油和薄荷油和它们的混合物。.

适当地，以所述组合物的总重量计，所述不连续的油相的存在量为约5％至约70重量％,。

水相

本发明的组合物包含连续的水相。所述水相包含水。适当地，任何额外的组分例如甘油和任何其它水溶性赋形剂将被溶解在该水相中。适当地，以所述组合物的总重量计，所述连续的水相的存在量为约10重量％至约90重量％。在另一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述连续的水相的存在量为约25重量％至约90重量％。在一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述连续的水相的存在量为约25重量％至约75重量％。在另一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述连续的水相的存在量为约25重量％至约70重量％。

在一个实施方案中，所述连续的水相包含水，以所述组合物的总重量计，所述水的量为约13重量％至约60重量％，在另一个实施方案中，所述量为约15重量％至约40重量％，和在另一个实施方案中，所述量为约15重量％至约35重量％。在另一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述水的量为约20重量％至约40重量％。

在一个实施方案中，所述连续的水相包含甘油，以所述组合物的总重量计，其存在量为约12重量％至约40重量％。在另一个实施方案中，所述连续的水相包含甘油，以所述组合物的总重量计，其量为约18重量％至约30重量％。在另一个实施方案中，所述连续的水相包含甘油，以所述组合物的总重量计，其量为约20重量％至约40重量％。在另一个实施方案中，所述连续的水相包含甘油，以所述组合物的总重量计，其量为约20重量％至约30重量％。在又一实施方案中，所述连续的水相包含甘油，以所述组合物的总重量计，其量为约20重量％至约25重量％。在另一个实施方案中，所述连续的水相包含甘油，以所述组合物的总重量计，其量为约20重量％、21重量％、22重量％、23重量％、24重量％或25重量％。

在一个实施方案中，所述连续的水相可包含糖醇，例如葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、半乳糖醇、赤藻糖醇、木糖醇、肌醇、拉克替醇和它们的混合物。在一个实施方案中，所述糖醇为葡萄糖。以所述组合物的总重量计，所述糖醇的存在量为约1重量％至约20重量％。在本申请的一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述糖醇的存在量为约10重量％至约15重量％。在更优选的实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述糖醇的存在量为约10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％或15重量％。

所述连续的水相可进一步包含其它水混溶性组分，例如保湿剂、pH调节剂、抗氧化剂和SPF增强剂。

增稠剂

本发明的组合物包含增稠剂或流变改性剂。在一个实施方案中，所述增稠剂为两种或更多种增稠剂的混合物。

增稠剂的功能是稳定所述组合物的不连续的油相。所述增稠剂还可提供硬度和结构支持，以用于例如形成棒组合物。增稠剂可以为水混溶性，其被用于使所述乳液组合物的水性部分变稠。其它增稠剂是非水性的，从而使它们适于使所述乳液组合物的油相变稠。又一方面，其它增稠剂可在油-水界面发挥作用并由此存在于相界面处。

示例性水混溶性增稠剂包括但不限于纤维素衍生物例如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；琼脂；角叉菜胶；凝胶多糖；明胶；胶凝糖；β-葡聚糖；黄蓍胶；瓜尔胶；阿拉伯树胶；刺槐豆胶；果胶；淀粉；卡波姆，例如卡波姆钠；黄原胶衍生物如脱氢黄原胶和黄原胶；它们的盐，或它们的组合或混合物。

示例性的非水性增稠剂包括但不限于丙烯酸酯共聚物、VP/二十碳烯共聚物、蜡、脂肪醇和脂肪酸，如上所述。

在一个实施方案中，所述增稠剂为丙烯酸酯共聚物，例如，丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物。

在一个实施方案中，所述增稠剂为黄原胶。在另一个实施方案中，所述增稠剂为脱氢黄原胶。在又一实施方案中，所述增稠剂为卡波姆或其盐，例如卡波姆钠。在又一实施方案中，所述增稠剂为羟乙基纤维素。

在一个实施方案中，所述增稠剂为脂肪醇。合适的脂肪醇包括但不限于山嵛醇、异硬脂醇、辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、羊毛脂醇、花生醇、油醇、棕榈醇、异鲸蜡醇、鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇和它们的混合物。

在另一个实施方案中，所述增稠剂为脂肪酸。合适的脂肪酸包括但不限于异硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、油酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸、哥伦比亚酸、花生酸、花生四烯酸、二十四烷酸、神经酸、二十碳五烯酸、棕榈酸、硬脂酸和山嵛酸和它们的混合物。.

在一个实施方案中，所述增稠剂包含脂肪醇、纤维素衍生物、黄原胶衍生物、非水试剂和卡波姆的混合物。在一个实施方案中，所述增稠剂包含山嵛醇、脱氢黄原胶、VP/二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物和卡波姆钠。

适当地，以所述组合物的总重量计，所述增稠剂的存在量为约0.5重量％至约10重量％。在一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述增稠剂的存在量为约1重量％至约5重量％。

层状膜结构

本发明的组合物包含至少一个层状膜结构，其为平面脂质双层片状物。在另一个实施方案中，各个层状膜结构形成两个或更多个堆叠的层状膜结构。两个层状膜结构一个位于另一个之上地堆叠在一起，其被称作双层膜结构。

在一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含磷脂和水。在一个实施方案中，所述磷脂为卵磷脂。在一个实施方案中，所述磷脂为氢化卵磷脂。在另一个实施方案中，所述磷脂为磷脂酰胆碱。在又一实施方案中，所述磷脂为氢化磷脂酰胆碱。在又一实施方案中，所述磷脂为磷脂酰胆碱和氢化磷脂酰胆碱的混合物。氢化卵磷脂的一个合适来源为Phospholipon获自Lipoid GmbH(Ludwigshafen,Germany)。

本申请中使用的“磷脂酰胆碱”(PC)为一类结合了胆碱作为头基的磷脂。纯化的磷脂酰胆碱是商业生产的。磷脂酰胆碱可来自任何来源，例如大豆或蛋。大豆磷脂酰胆碱的特征在于亚油酸的比率高达全部脂肪酸的70％。卵磷脂酰胆碱含有28-38％棕榈酸、9-18％硬脂酸、25-37％油酸、12-17％亚油酸、约0.5％亚麻酸和1-7％花生四烯酸。本申请中的磷脂也可包括氢化PC，例如主要含有硬脂酸和棕榈酸的大豆磷脂酰胆碱，以及半合成化合物例如二棕榈酰磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱。清楚起见，需要注意的是术语磷脂不仅涵盖单磷脂，还涵盖磷脂的混合物，其中所述磷脂或各磷脂混合物可为天然的或合成起源的。同样不言而喻的是，所述磷脂可为氢化的，但可使用的是合成磷脂代替该氢化磷脂，例如其中在上述情况下所述酰基全部或大部分是饱和的。

在本申请的一个实施方案中，所述氢化磷脂酰胆碱为至少60重量％的氢化磷脂酰胆碱。

适当地，以所述组合物的总重量计，所述磷脂的存在量为约0.50重量％至约95重量％。在一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述磷脂的存在量为约0.1重量％至约95重量％。在另一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述磷脂的存在量为约0.5重量％至约15重量％。在另一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述磷脂的存在量为约0.1重量％至约15重量％。在另一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述磷脂的存在量为约0.5重量％至约7重量％。在又一实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述磷脂的存在量为约0.5重量％至约1重量％。

在一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含磷脂、水和脂质。在一个实施方案中，所述层状膜结构包含磷脂、水和脂质，以及任选地包含多元醇。

本申请中使用的“脂质”是指油(液体形式)、半固体(乳脂)或固体(蜡)组分。

适当地，所述脂质为油。示例性油包括但不限于脂肪酸、脂肪酸源料、酯、甘油酯(包括单-酯、二-酯和三-酯)、甾醇、精油、植物油、食用油和它们的混合物。在一个实施方案中，所述油为脂肪酸、脂肪酸源料或甘油酯，如本申请所述。

示例性脂肪酸包括但不限于异硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、油酸、肉豆蔻酸、蓖麻油酸、哥伦比亚酸、花生酸、花生四烯酸、二十四烷酸、神经酸、二十碳五烯酸、棕榈酸、硬脂酸和山嵛酸和它们的混合物。

可将来自多种来源的脂肪酸引入到本发明的组合物中。在一个实施方案中，所述脂肪酸以油的形式提供到所述组合物中。用在这方面的油的实例包括但不限于米糠油、亚麻籽油、大麻籽油、南瓜籽油、芥花油、大豆油、小麦胚芽油、橄榄油、葡萄籽油、琉璃苣油、月见草油、黑加仑籽油、板栗油、玉米油、红花油、葵花油、葵花籽油、棉籽油、花生油、芝麻油和素(植物)油和它们的混合物。

在一个实施方案中，脂肪酸源料为素(植物)油、橄榄油或米糠油。在另一个实施方案中，所述脂肪酸源料为米糠油、米糠蜡或米糠油和米糠蜡的混合物。

示例性酯包括但不限于椰油辛酸酯/癸酸酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、二亚油酸二异丙酯、油酸乙酯、羟基硬脂酸乙基己基酯、二硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸乙二醇酯、羟廿八醇羟基硬脂酸酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异硬脂基酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、月桂酸甲酯、水杨酸甲酯、硬脂酸甲酯、乳酸肉豆蔻酯、水杨酸辛酯、油酸油酯、PPG-20甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯和蔗糖二硬脂酸酯和它们的混合物。

示例性甘油酯包括但不限于辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、椰油酸甘油酯、甘油基柠檬酸酯、甘油基异硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基单硬脂酸酯、甘油基油酸酯、甘油基棕榈酸酯、甘油基蓖麻油酸酯、甘油基硬脂酸酯、单甘油酯和二甘油酯、PEG-12甘油基月桂酸酯、PEG-120甘油基硬脂酸酯、聚甘油-3油酸酯、聚氧乙烯甘油基硬脂酸酯、牛油甘油酯和中链甘油三酯和它们的混合物。

在一个实施方案中，所述甘油酯为单甘油酯、甘油二酯、或甘油三酯，例如辛酸/癸酸甘油三酯。在一个实施方案中，从棕榈油分离出的甘油三酯是优选的。在另一个实施方案中，所述单甘油衍生物为C8-C16衍生物。在另一个实施方案中，所述单甘油衍生物为C8-C12酯。

示例性精油包括但不限于报春花油、玫瑰油、桉树油、琉璃苣油、香柠檬油、洋甘菊油、香茅油、薰衣草油、薄荷油、松油、松针油、留兰香油、茶树油和冬青油和它们的混合物。

示例性植物油包括但不限于素(植物)油、扁桃仁油、茴香油、芥花油、蓖麻油、椰子油、玉米油、鳄梨油、棉籽油、橄榄油、棕榈仁油、花生油、葵花油、红花油和大豆油和它们的混合物。一个实施方案使用橄榄油和/或植物油。

示例性食用油包括但不限于肉桂油、丁香油、柠檬油和薄荷油和它们的混合物。

在一个实施方案中，所述脂质为乳脂，例如乳木果油，也称为牛油果油(Butyrospermum parkii)。乳木果油包括五种主要脂肪酸，即棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和花生酸。乳木果油还包含植物甾醇。

在一个实施方案中，所述脂质为蜡。合适的蜡包括但不限于动物蜡、植物蜡、矿物蜡、硅酮蜡、合成蜡和石油蜡和它们的混合物。示例性蜡也包括米糠蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、白蜡、小烛树蜡、蜂蜡、霍霍巴蜡和地蜡和它们的混合物。在一个实施方案中，所述蜡为米糠蜡。

适当地，以所述组合物的总重量计，所述脂质的存在量为约0.5重量％至约2重量％。在一个实施方案中，所述脂质与所述磷脂的比例为约0.5:1至约1:1。

在一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含磷脂、水和植物甾醇或胆固醇或胆固醇衍生物。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含磷脂、水和角鲨烷。

在又一实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含米糠油和米糠蜡中的至少一种、磷脂和水。

在又一实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含磷脂、水、脂质和以下中的至少一种：植物甾醇、角鲨烷、米糠油和米糠蜡。

在又一实施方案中，所述至少一个层状膜结构进一步包含神经酰胺。

在一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含磷脂、水、脂质和以下中的至少一种：植物甾醇、角鲨烷、米糠油、米糠蜡和神经酰胺。

在另一个实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含磷脂、水、脂质和植物甾醇和任选地以下中的至少一种：角鲨烷、米糠油、米糠蜡、戊二醇和/或己二醇和神经酰胺。

在又一实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含磷脂、水、植物甾醇、角鲨烷、米糠油和米糠蜡。

在又一实施方案中，所述至少一个层状膜结构包含米糠油和米糠蜡中的至少一种、磷脂和水；和任选地以下中的至少一种：脂质、角鲨烷、植物甾醇、胆固醇或胆固醇衍生物、神经酰胺或甘油三酯。

本申请组合物中使用的脂质中的多种与在人角质层中发现的脂质相同或相似。

适当地，以所述组合物的总重量计，所述至少一个层状膜结构的存在量为约0.5重量％至约5重量％。

植物甾醇/胆固醇/胆固醇衍生物

术语“植物甾醇”是指植物甾醇和植物甾烷醇。植物甾醇是在所有植物中发现的天然存在的胆固醇-样分子，其在植物油中的浓度最高。植物甾烷醇是各植物甾醇的氢化化合物。

植物甾醇是常见植物油的天然组分。可用在这方面的植物甾醇的示例性来源包括但不限于乳木果油、植物油、妥尔油、芝麻油、葵花油、葵花籽油、米糠油、蔓越莓籽油、南瓜籽油、鳄梨蜡和它们的混合物。在一个具体的实施方案中，植物甾醇的来源为乳木果油或大豆。

之前已知的组合物中的大多数含有胆固醇或动物甾醇，而不是植物甾醇。在本发明的实施方案中使用植物甾醇而不是胆固醇是有利的。

在这方面，植物甾醇通常是被结合到皮肤的基底膜中，并且可通过皮肤细胞的分化而传递到皮肤表面。因此，植物甾醇提供改进的护理和保护作用。局部施用植物甾醇通常也导致增加的皮肤水分水平和增加的脂质含量。这促进了皮肤的脱皮行为并减少可存在的红斑。R.Wachter,Parf.Kosm.,Vol.75,p.755(1994)和R.Wachter,Cosm.Toil.,Vol.110,p.72(1995)进一步证明植物甾醇的这些有利性质，将这些文献全文并入本申请作为参考。

本申请中使用的“胆固醇衍生物”是胆固醇任何合适的皮肤学可接受的甾醇变体。

适当地，所述植物甾醇、植物甾醇源料、胆固醇或胆固醇衍生物存在于所述至少一个层状膜结构中，以所述组合物的总重量计，其量为约0.05重量％至约2重量％。理解这些甾醇被认为是脂质组分。

角鲨烷

角鲨烷帮助增强皮肤的天然屏障功能，保护皮肤对抗元素和提升皮肤的保水能力。角鲨烷为角鲨烯的衍生物，其是人角质层的组分。

可得到纯化形式的角鲨烷(参见，例如获自BASF的)并且可以其纯化形式用在所述组合物中。可选择地，可以使用富含角鲨烷的油。

用在本申请组合物中的角鲨烷的示例性来源包括但不限于鲨鱼肝油、橄榄油、棕榈油、小麦胚芽油、苋菜油、米糠油和甘蔗。理解来自这些油源料的角鲨烷被认为是脂质组分。在一个实施方案中，从橄榄油分离出的角鲨烷是优选的。

适当地，所述角鲨烷或角鲨烯存在于至少一个层状膜结构中，以所述组合物的总重量计，其量为约0.05重量％至约2重量％。

神经酰胺

神经酰胺为由神经鞘氨醇和脂肪酸组成的蜡质脂质分子家族。它们含有酰基连接基并且量最大的链的链长为C₂₄-C₂₆，一小部分的酰基链长为C₁₆-C₁₈。神经酰胺被发现广泛存在于角质层中。神经酰胺可从主要化学品供应商例如Evonik或Sigma Chemical Company,St.Louis,Mo.,U.S.A购买。

用在本申请组合物中的示例性神经酰胺包括但不限于神经酰胺-1、神经酰胺-2、神经酰胺-3、神经酰胺-4、神经酰胺-5、神经酰胺-6或神经酰胺-7和它们的混合物。进一步考虑在本申请组合物中使用本领域技术人员已知的用在局部组合物中的其他神经酰胺，例如在以下文献中描述的那些：The Merck Index，第13版,Budavari等人,Eds.,Merck&Co.,Inc.,Rahway,N.J.(2001)；CTFA(化妆品与香料协会)国际化妆品成分字典和手册,第10版(2004)；和"Inactive Ingredient Guide",美国食品药品监督管理局(FDA)药品评价与研究中心(CDER)管理办公室,1996年1月，将这些文献披露的全部内容并入本申请作为参考。

在一个实施方案中，所述神经酰胺为神经酰胺-3。

适当地，所述神经酰胺存在于至少一个层状膜结构中，以所述组合物的总重量计，其量为约0.001重量％至约1重量％。

神经酰胺、酰基神经酰胺和葡糖基神经酰胺全部是“鞘氨基醇”或“鞘脂”类的成员。如上所示，这些化合物具有神经鞘氨醇或相近的相关结构作为骨架，通过酰胺连接基在神经鞘氨醇结构的氨基向该骨架上连接脂肪酸或ω-酯化的脂肪酸，并且在葡糖基神经酰胺的情况下，糖部分通过糖苷键连于神经鞘氨醇结构的末端羟基。

本申请的一个实施方案为植物甾醇、胆固醇或胆固醇衍生物，并组合鞘氨基醇或鞘脂。更优选地，所述鞘氨基醇或鞘脂为神经酰胺和/或为植物鞘氨醇。

所述至少一个层状膜结构可在配制本发明的最终组合物之前制备。在一个实施方案中，所述层状膜结构也被称作皮肤膜结构，例如浓缩物(本申请中也被称作ProbiolTM)，其是根据数篇专利和专利申请的教导制备的，所述专利和专利申请详细公开在Albrecht等人,US 7,001,604；Albrecht等人,US2011/0027327；和Albrecht等人,WO2007/112712，将它们披露的部分内容并入本申请作为参考。

在一个实施方案中，浓缩物中的磷脂为氢化卵磷脂，并且所述浓缩物进一步包含水和脂质。

在一个实施方案中，本发明还涉及新的层状膜结构组合物，其包含米糠油和米糠蜡中的至少一种、磷脂和水。

在另一个实施方案中，所述层状膜结构组合物包含磷脂、水和米糠油和米糠蜡。

米糠油也被称作稻糠油(Oryza Sativa bran oil)，并且米糠蜡也被称作稻糠蜡(稻糠蜡)。米糠油的组成与花生油相似，含有38％单不饱和脂肪酸、37％多不饱和脂肪酸和25％饱和脂肪酸。更具体地，米糠油的脂肪酸组成为:

表1:米糠油的脂肪酸组成

脂肪酸	百分比
		C14:0肉豆蔻酸	0.6％
C16:0棕榈酸	21.5％
		C18:0硬脂酸	2.9％
C18:1油酸	38.4％
		C18:2亚油酸	34.4％
C18:3α-亚麻酸	2.2％

米糠蜡是从稻的糠油提取的植物蜡。其含有C₁₆-C₃₀脂肪酸。

在一个实施方案中，所述层状膜结构组合物包含氢化卵磷脂、乳木果油、角鲨烷、戊二醇、甘油、神经酰胺-3、米糠油、米糠蜡、植物神经鞘氨醇、棕榈基单乙醇酰胺(MEA)或称作(PMEA)和水。

在一个实施方案中，所述层状膜结构组合物包含氢化磷脂酰胆碱、乳木果油、角鲨烷、戊二醇和/或己二醇、甘油、神经酰胺-3、米糠油、米糠蜡、植物神经鞘氨醇、棕榈基单乙醇酰胺(MEA)或称作(PMEA)和水。

Kuhs GmBH已提供了关于各种层状浓缩物(以Concentrate line为注册商标，其为03007、03015、03016、03017、03020和03031)的商业信息，将它们包括在内用在本发明中。

表2:

适当地，为浓缩物形式的层状膜结构可代表最终组合物中的一个相，以最终组合物的总重量计，其为约5重量％至约90重量％。在一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述浓缩物的存在量为约10重量％至约50重量％。在另一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述浓缩物形式的层状膜结构的存在量为约10重量％至约30重量％。在又一实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述浓缩物形式的层状膜结构的存在量为约15重量％。

在本申请的另一个实施方案中，所述层状膜结构可进一步包含至少一种醇，特别是多元醇。合适的多元醇包括但不限于戊二醇、己二醇、辛二醇、苯基乙基醇、癸二醇、甘油或它们的混合物。在一个实施方案中，所述层状膜结构包含甘油。在另一个实施方案中，所述层状膜结构包含戊二醇。在另一个实施方案中，所述层状膜结构包含戊二醇和/或己二醇和甘油。

皮肤学可接受的赋形剂

本发明的组合物可进一步包含至少一种皮肤学可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，所述皮肤学可接受的赋形剂选自抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、感官剂(sensate)、润湿剂、保湿剂、唇调节剂和pH调节剂和它们的混合物。

在一个实施方案中，本发明的组合物不含或基本不含常规的乳化剂。

抗氧化剂

本发明的组合物可进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，所述抗氧化剂为两种或更多种抗氧化剂的混合物。

抗氧化剂可保护所述组合物防止氧化(例如，变腐臭)和/或在施用至唇后提供唇调节益处。生育酚、醋酸生育酚、一些植物乳脂、烟酰胺、紫檀芪(反式-3,5-二甲氧基-4-羟基均二苯乙烯)厚朴酚(magnolol)和绿茶提取物(独自或它们的组合)为适于用在所述组合物中的示例性天然产物抗氧化剂。其它合适的抗氧化剂包括抗坏血酸及其酯例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E TPGS、阿魏酸乙酯、阿魏酸、白藜芦醇、2,2-二甲基色满芥子碱(singapine)、四氢姜黄素或其它姜黄素衍生物、羟基酪醇、二乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯(Ronacare)、二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯或它们的组合或混合物。认识到，所有这些抗氧化剂的组合或混合物也适于用在本申请中。在一个实施方案中，所述抗氧化剂为生育酚或生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的混合物。在另一个实施方案中，所述抗氧化剂为烟酰胺。

适当地，以所述组合物的总重量计，所述抗氧化剂的存在量为约0.001重量％至约1重量％。

螯合剂

本发明的组合物可进一步包含螯合剂。在一个实施方案中，所述螯合剂为两种或更多种螯合剂的混合物。

示例性螯合剂包括但不限于柠檬酸、葡萄糖醛酸、六偏磷酸钠、六偏磷酸锌、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、磷酸盐、其盐、或它们的组合或混合物。

在一个实施方案中，所述螯合剂为EDTA或其盐，例如EDTA的钾盐、钠盐或钙盐。在另一个实施方案中，所述螯合剂为乙二胺琥珀酸或其盐，例如钾盐、钠盐或钙盐。在一个具体实施方案中，所述螯合剂为乙二胺二琥珀酸三钠。

适当地，以所述组合物的总重量计，所述螯合剂的存在量为约0.1重量％至约1重量％。

防腐剂

本发明的组合物可进一步包含防腐剂。在一个实施方案中，所述防腐剂为两种或更多种防腐剂的混合物。

示例性防腐剂包括但不限于苄基醇、重氮烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯氧基乙醇、山梨酸、苯甲酸、它们的盐或它们的组合或混合物。

适当地，所述防腐剂的存在量为约0.01重量％至约2重量％。在替代的实施方案中，本发明的组合物不含常规防腐剂。

在一个实施方案中，所述防腐剂为非常规防腐剂的组合，例如辛酰基甘氨酸和二醇的组合。合适的二醇包括但不限于辛二醇和/或戊二醇。适当地，以所述组合物的总重量计，这些防腐剂的存在量为约0.5重量％至约5重量％。在一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述辛酰基甘氨酸的存在量为约0.5重量％至约2重量％，并且所述二醇可以高达5重量％的量添加。适当地，所述防腐剂为至少辛酰基甘氨酸和辛二醇的组合，以所述组合物的总重量计，其量为约0.5重量％至约2重量％。

着色剂

本发明的组合物可进一步包含着色剂，其使所述组合物和/或唇着色。对于润唇膏，所述着色剂的量、粒径和/或基质不会使着色剂在施用过程中转移到唇。对于口红，应当使用会将颜色转移到唇并使唇着色的着色剂。例如，着色剂包括天然着色剂例如植物提取物、天然矿物质、胭脂红、合成的和/或经加工的着色剂材料例如氧化铁、合成染料、有机化合物、色淀着色剂和FDA认证的着色剂，其用在唇上。上面列举的着色剂并不是穷尽的，本领域技术人员可考虑使用其他着色剂。着色剂的配方是可购买的。可购买的着色剂的实例含有辛酸/癸酸甘油三酯(59.5％)、二氧化钛(39.6％)、蓖麻油磷酸酯(0.5％)和三乙氧基辛酰基甲硅烷(0.4％)。使用含有二氧化钛的着色剂可影响一些防晒剂例如阿伏苯宗的稳定性。已观察到，含有涂覆的二氧化钛的着色剂可增强阿伏苯宗的稳定性。任选地，在一些实施方案中，可期望包括增色剂，例如珠光物质。

感官剂

本发明的组合物可进一步包含感官剂。感官剂为引发感官知觉的组合物，例如当与皮肤和/或唇接触时发热或凉爽的感觉。示例性感官剂包括但不限于薄荷提取物、肉桂提取物和辣椒辣素。优选的感官剂来自天然来源。然而，合成感官剂在本发明的范围内。感官剂通常具有高效力，因此可以以低水平产生显著的影响。适当地，以所述组合物的总重量计，所述感官剂的存在量为约0.05重量％至约5重量％。

润湿剂

本发明的组合物可进一步包含润湿剂。用在本发明组合物中的示例性润湿剂包括但不限于戊二醇、己二醇、丁二醇、聚乙二醇、吡咯烷酮羧酸钠、α-羟基酸、β-羟基酸、多元醇、乙氧基化和丙氧基化多元醇、多元醇、多糖、泛醇、己二醇、丙二醇、二丙二醇和山梨糖醇和它们的混合物。

适当地，以所述组合物的总重量计，所述润湿剂的存在量为约0.5重量％至约10重量％。

保湿剂

本发明的组合物可包含额外的保湿剂，即除了甘油外还含有保湿剂。用在本申请组合物中的示例性的额外保湿剂包括但不限于甜菜碱、肌氨酸、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、辛二醇、山梨糖醇和葡萄糖和它们的混合物。在一个实施方案中，所述额外的保湿剂为戊二醇、辛二醇和葡萄糖的混合物。

适当地，以所述组合物的总重量计，所述额外的保湿剂的存在量为约1重量％至约15重量％。

唇调节剂

本发明的组合物可包含唇调节剂。示例性的唇调节剂包括但不限于辛酰基甘氨酸、神经酰胺-3和植物神经鞘氨醇和它们的混合物。.

适当地，以所述组合物的总重量计，所述唇调节剂的存在量为约0.001重量％至约2重量％。

pH调节剂

本发明的组合物可进一步包含pH调节剂。在一个实施方案中，所述pH调节剂为碱。合适的碱包括胺、碳酸氢盐、碳酸盐和氢氧化物，例如碱金属或碱土金属氢氧化物，以及过渡金属氢氧化物。在一个实施方案中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。在一个具体实施方案中，所述碱为氢氧化钠。

在另一个实施方案中，所述pH调节剂为酸、酸式盐或它们的混合物。适当地，所述酸选自乳酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、硼酸、山梨酸、酒石酸、依地酸、磷酸、硝酸、抗坏血酸、去氢乙酸、苹果酸、丙酸、硫酸和盐酸或它们的组合或混合物。

在又一实施方案中，所述pH调节剂为缓冲剂。适当地，所述缓冲剂选自柠檬酸盐/柠檬酸、乙酸盐/乙酸、磷酸盐/磷酸、丙酸盐/丙酸、乳酸盐/乳酸、碳酸盐/碳酸、铵/氨和依地酸盐/依地酸或它们的组合或混合物。

药物活性剂

本发明的组合物可进一步包含药物活性剂。

示例性药物活性剂包括但不限于抗炎剂、抗菌剂、抗病毒剂、营养剂、抗氧化剂、防晒剂和遮光剂和它们的混合物。适当地，所述药物活性剂的存在量为约0.001重量％至约30重量％，取决于所述活性剂的性质、所治疗的病症和所述组合物。

在优选的实施方案中，本发明的唇保护剂组合物增强所述药物活性剂的效力。该增强的效力可来自于所述药物活性剂的溶解度方面的提高。

在一个实施方案中，所述药物活性剂为抗炎剂。示例性抗炎剂为N-酰基烷醇胺，包括但不限于乳酰胺单乙醇酰胺(MEA)、油酰胺MEA、乙酰胺MEA(AMEA)、棕榈酰基MEA(PMEA)、N-乙酰基磷脂酰基乙醇胺、N-乙酰基乙醇胺、N-油酰基乙醇胺、N-亚麻酰基乙醇胺、N-酰基乙醇胺和N-酰基-2-羟基-丙基胺。在一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述N-酰基烷醇胺的存在量为约0.01重量％至约2重量％。

在另一个实施方案中，所述药物活性剂为防晒剂。适当地，所述防晒剂为UVA防晒剂和/或UVB防晒剂。适当地，所述防晒剂为UVA防晒剂和UVB防晒剂的组合。

人类的唇当暴露于UVA和/或UVB辐射时易受阳光损害。防UVA和UVB辐射的有效保护需要使用显著量的防晒剂，并且通常是有机防晒剂的混合物，从而获得防UVA和UVB辐射的有效保护。UVB辐射是波长范围290nm至320nm的辐射，其通常被认为是造成晒伤的辐射。此外，UVB辐射可减少皮肤中的酶性和非-酶性抗氧化剂，并且破坏皮肤中的天然保护机制，由此助长DNA损害和潜在的皮肤癌症。近来才意识到UVA辐射(波长范围为320nm至400nm的辐射)的危险。长期暴露于UVA辐射可造成对基因P53DNA的损害，该损害可能会导致癌症。此外，较长波长的UVA相对深地渗入皮肤组织中，造成对弹性纤维和胶原的损害，弹性纤维和胶原赋予皮肤以形状，因此对弹性纤维和胶原的损害会导致起皱纹且最终导致过早的皮肤老化。因此，保护唇防止UVA和UVB辐射对于皮肤健康以及更广泛意义上的全身健康是重要的。

遗憾的是，防晒剂，特别是有机防晒剂，具有难闻的味道。一些防晒剂，包括特别用于UVA保护的阿伏苯宗，具有非常难闻的味道。这种难闻的味道对于施用到身体保护体表不受光损害的洗剂来说没有问题，但是当防晒剂被加入到本申请所述的唇保护剂组合物中时，所述难闻的味道就变成了大问题。遗憾的是，没有其他防晒剂可如阿伏苯宗那样有效地提供UVA保护。

通常，增甜剂和/或矫味剂已被用于掩盖或遮盖难闻的味道。在该方法中，所述增甜剂和/或矫味剂与不期望的味道竞争。尽管该方法在一些应用中是成功的，但对于遮盖有机防晒剂的非常强和/或苦的味道来说，该方法不令人满意。此外，矫味剂和/或增甜剂在防晒剂存留于唇上的整个时段内缺少味道的持久性，导致一段时间后就产生令人不快的感觉。

包衣和包囊形式是其他掩味方法。然而，包衣和/或包囊可影响防晒剂的效力。此外，相比于摄入的物质，将难闻味道的物质包衣或包囊在唇保护剂中进行掩味通常是更难的问题，因为与摄入的物质不同，期望使该产品在唇上停留数小时的时间。

人类皮肤反复暴露于紫外线辐射(UVR)，所述紫外线辐射影响多种类型的细胞的功能和存活，并且被认为是皮肤癌的主要诱发因素。一直以来认为，皮肤色素沉着是最重要的光保护因素，因为黑色素除了发挥宽带UV吸收剂的作用外，还具有抗氧化剂和清除自由基的性质。在动物中发现两种类型的使头发和皮肤具有其特有的颜色的黑色素，即棕黑色真黑素和红黄色褐黑素。近来有人提出，褐黑素并不保护皮肤抗UV辐射，而是实际上助长UV-诱导的皮肤损害。(Thody等人,J.Invest Dermat 97:340-344(1991))。在所有个体中，褐黑素在唇上的浓度比真黑素更高。

黑色素特别是真黑素的屏蔽作用是通过其作用为物理屏障(其使UV辐射(UVR)分散)的能力以及作为吸收过滤剂(减少UVR渗透穿过表皮)的能力实现的。据推测，黑色素作为防晒剂的效力为约1.5-2.0防晒因子(SPF)；可高达4SPF，这意味着黑色素吸收50％至75％的UVR。与真黑素不同，褐黑素特别容易光降解，并被认为由于其可产生过氧化氢和超氧负离子而助长了UVR的损害作用，并且可能造成黑色素细胞或其它细胞中的突变。参见，Brenner等人,Photochem Photobiol,84(3):p 539-549(2008)。

不仅保湿而且保护唇免受UVA和UVB辐射并降低褐黑素损害的局部组合物为患者提供额外的益处。具体地，本发明提供防晒剂过滤剂的约1:1的UVA/SPF平衡比例，这对于唇保护来说是重要的。

本发明的另一个实施方案为保护哺乳动物的唇中的褐黑素防止其光降解的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物的唇部施用有效量的局部水包油乳液组合物，所述组合物包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％,；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构；和

(e)至少一种UVA防晒剂和至少一种UVB防晒剂；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物.

本申请的另一个实施方案为保护哺乳动物唇部以防止单纯疱疹病毒复活的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物的唇部施用有效量的局部水包油乳液组合物，所述组合物包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％,；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构；和

(e)至少一种UVA防晒剂和至少一种UVB防晒剂；和其中所述UVA/SPF保护比例为约1:1；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物.

本申请的另一个实施方案为保护哺乳动物唇部以防止感冒疮复发的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物的唇部施用有效量的局部水包油乳液组合物，所述组合物包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构；和

(e)至少一种UVA防晒剂和至少一种UVB防晒剂；和其中所述UVA/SPF保护比例为约1:1；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物.

UVA过滤剂包括但不限于阿伏苯宗(Parsol 1789)、苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠(Bisdisulizole disodium)(Neo Heliopan AP)、二乙基氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯(Uvinul A Plus)、依茨舒(Ecamsule)(Mexoryl SX)、邻氨基苯甲酸薄荷酯(美拉地酯)、羟苯甲酮、舒利苯酮和二羟苯甲酮和它们的混合物。

UVB过滤剂包括但不限于阿米沙酯、4-氨基苯甲酸(PABA)、西诺沙酯、乙基己基三嗪酮(Uvinul T 150)、胡莫柳酯、4-甲基亚苄基樟脑(Parsol 5000)、甲氧肉桂酸辛酯(Octinoxate)、水杨酸辛酯(辛水杨酯)、二甲氨苯酸辛酯(Escalol 507)、苯基苯并咪唑磺酸(恩索利唑(Ensulizole))、聚硅氧烷-15(Parsol SLX)和水杨酸三乙醇胺和它们的混合物。.

UVA+UVB过滤剂包括但不限于双乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪(Bemotrizinol)(Tinosorb S)、二苯甲酮1-12、二羟苯甲酮、甲酚曲唑三硅氧烷(Mexoryl XL)、Iscotrizinol(Uvasorb HEB)、氰双苯丙烯酸辛酯(Octocrylene)、羟苯甲酮(Eusolex4360)、舒利苯酮(舒利苯酮)和Bisoctrizole(Tinosorb M)和它们的混合物。

用在本发明中的其他示例性防晒剂(其中每种防晒剂的最大合适量以％wt/wt为单位)包括但不限于：氨基苯甲酸(约15％)、阿伏苯宗(约3％)、西诺沙酯(约3％)、甲氧肉桂酸辛酯(Octinoxate)(约10％)、胡莫柳酯(约15％)、美拉地酯(约5％)、氰双苯丙烯酸辛酯(约10％)、水杨酸乙基己基酯(也称作水杨酸辛酯或辛水杨酯)(约5％)、羟苯甲酮(约6％)、二羟苯甲酮(约3％)、辛基二甲基PABA(二甲氨苯酸辛酯)(约8％)、对-戊基二甲基PABA(二甲氨苯酸戊酯)(约3％)、苯基苯并咪唑磺酸(恩索利唑)(约4％)、舒利苯酮(约10％)、水杨酸三乙醇胺(约12％)、二苯甲酮(约10％)、亚苄基化合物例如4-甲基亚苄基樟脑(Parsol5000)(约6％)、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(约5％)、二-乙基己基氧基苯酚甲氧基苯基三嗪(双乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪或Tinosorb S)(约10％)、樟脑苯扎铵甲基硫酸盐(camphor benzalkonium methosulfate)(约6％)、二乙基氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯(Uvinul Aplus)(约10％)、二乙基己基丁酰胺三嗪(Uvasorb HEB)(约10％)、苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠(Bisdisulizole disodium或NeoHeliopan AP)(约10％)、甲酚曲唑三硅氧烷(silatriazole或Mexoryl XL)(约15％)、乙基己基二甲基对-氨基苯甲酸(约8％)、乙基己基甲氧基肉桂酸酯(约10％)、乙基己基三嗪酮(Uvinul T 150)(约5％)、异戊基对-甲氧基肉桂酸酯(约10％)、4-甲基亚苄基樟脑(约10％)、亚甲基对-苯并三唑基四甲基丁基苯酚(Bisoctrizole或Tinosorb M)(约10％)、PEG-25对氨基苯甲酸(约5％)、苯基苯甲酰氨基(benziamido)甲基亚苄基樟脑(约6％)、二异丙基甲基肉桂酸酯(约10％)、二甲氧基苯基-[1-(3,4)-4,4-二甲基]1,3戊二酮(约7％)、乙基己基二甲基氧基亚苄基二氧代咪唑啉丙酸酯(约3％)、阿魏酸(约10％)、甘油基乙基己酸酯二甲氧基肉桂酸酯(约10％)、甘油对氨基苯甲酸(约10％)、苯基苯并咪唑磺酸(约3％)和Parsol SLX(亚苄基丙二酸酯聚硅氧烷)和它们的混合物。上面列举中所列的量针对每种单独的防晒剂。在使用了防晒剂的组合或混合物的一些实施方案中，防晒剂的总组合量可小于或等于每种单独防晒剂的最大合适量的和。

本申请中使用的术语“肉桂酸酯”包括Octinoxate、西诺沙酯和异戊基对-甲氧基肉桂酸酯。

本申请中使用的术语“水杨酸酯”包括辛水杨酯、胡莫柳酯和水杨酸三乙醇胺。

本申请中使用的术语“二苯甲酮”包括羟苯甲酮、舒利苯酮和二羟苯甲酮。

本申请中使用的术语“PABA和衍生物”包括PABA(对氨基苯甲酸)、辛基二甲基PABA(二甲氨苯酸辛酯)、对-戊基二甲基PABA(二甲氨苯酸戊酯)、4[二(羟基丙基)]氨基苯甲酸乙酯和甘油基PABA。

阿伏苯宗和二苯甲酮以及一些其他防晒剂是光不稳定的。因此，这些防晒剂通常与其他防晒剂或稳定剂组合以增加最终产物的光稳定性。一些合适的光稳定剂在本申请中也被称作增强剂，包括但不限于氰双苯丙烯酸辛酯、二乙基己基2,6-萘二酸酯和亚丁香基丙二酸二乙基己酯。在一个实施方案中，所述光稳定剂为亚丁香基丙二酸二乙基己酯。

尽管单一防晒剂可用在唇保护剂组合物中，但通常使用防晒剂的组合，因为每种防晒剂具有特征波长范围，在该波长范围内其吸收UV辐射(UVR)，并且往往该范围小于所期望保护的整个范围。因此，使用防晒剂的组合提供了在更宽波长范围内的保护。此外，保护效力也与防晒剂的量有关。由于管理机构限制每种防晒剂可使用的量，因此使用多种防晒剂提高SPF，同时遵守法规。

有机防晒剂和它们的有效波长范围(以及合适的量)如下:氨基苯甲酸(260nm-313nm，约5％至约15％)；二甲氨苯酸辛酯(290nm-315nm，约1.4％至约8％)；二羟苯甲酮(260nm-380nm，约1％至约3％)；羟苯甲酮(270nm-350nm，约2％至约6％)；舒利苯酮(260nm-375nm，约5％至约10％)；西诺沙酯(270nm-328nm，约1％至约3％)；氰双苯丙烯酸辛酯(250nm-360nm，约7％至约10％)；阿伏苯宗(320nm-400nm，约1％至约3％)；水杨酸辛酯(280nm-320nm，约3％至约5％)；胡莫柳酯(295nm-315nm，约4％至约15％)；水杨酸三乙醇胺(260nm-320nm，约5％至约12％)；octinoxate(290nm-320nm，约2％至约7.5％)。

在一个实施方案中，使用至少两种防晒剂，其中第一防晒剂具有包括约280nm至约315nm的有效波长范围，第二防晒剂具有包括约315nm至约400nm的有效波长范围。

在一个实施方案中，所述至少一种UVA防晒剂为阿伏苯宗。在一个实施方案中，所述至少一种UVA防晒剂为阿伏苯宗且所述组合物还包含滤光稳定剂，适当地为亚丁香基丙二酸二乙基己酯。在另一个实施方案中，所述至少一种UVB防晒剂为水杨酸乙基己基酯(辛水杨酯)。在又一实施方案中，所述至少一种UVB防晒剂为水杨酸乙基己基酯(辛水杨酯)且所述组合物还包含滤光稳定剂，适当地为亚丁香基丙二酸二乙基己酯。

在一个实施方案中，所述防晒剂为阿伏苯宗和水杨酸乙基己基酯(辛水杨酯)的组合。在另一个实施方案中，所述防晒剂为阿伏苯宗和水杨酸乙基己基酯(辛水杨酯)的组合，和所述组合物还包含滤光稳定剂，适当地为亚丁香基丙二酸二乙基己酯。

在一个实施方案中，所述UVA/SPF保护比例为约1:1至约1:3。在另一个实施方案中，所述UVA/SPF保护比例为约1:1。为了确定该数值，进行体内测试以得到SPF值，并进行体外测试以得到UVA值。所述UVA数值除以SPF数值得到保护值，例如UVA值为10和SPF为10，得到1/1的值。例如，使用本申请描述的配方，发现所述比例为10.8:12.1或约0.9:1。为了本申请的目的，这表示UVA/SPF保护比例为约1:1。

在一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，所述阿伏苯宗的存在量为约2重量％至约3重量％。在另一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，辛水杨酯的存在量为约4重量％至约5重量％。在又一实施方案中，以所述组合物的总重量计，阿伏苯宗的存在量为约2重量％至约3重量％，且辛水杨酯的存在量为约4重量％至约5重量％。在另一个实施方案中，以所述组合物的总重量计，阿伏苯宗的存在量为约2.8％且辛水杨酯的存在量为约4.6％。

对于UVA来说特别期望使用阿伏苯宗，因为它在约320nm至400nm范围内是有效的，大多数防晒剂在该范围内提供有限的保护，甚至无保护。然而，阿伏苯宗具有特别令人讨厌的感官性质。本发明不仅提供有效量的阿伏苯宗在唇保护剂中的用途，而且提供其在掩盖所述令人讨厌的味道的组合物中的用途。

在本发明的一些实施方案中，期望的是还包括无机防晒剂例如二氧化钛和/或氧化锌。该化合物的使用量可为约2重量％至约25重量％，量越高提供保护的水平越高。遗憾的是，尽管更高量的无机氧化物提供更好的保护，但它们通常也在皮肤的表面形成一厚层白色物质，非常不希望在唇上也是如此。因此，对于唇保护剂组合物，无机防晒剂优选与有机防晒剂的组合使用，从而获得有效保护。

因此，本发明的组合物具有相当高的含水量(相对于现有技术)并因此提高唇的保湿。它们通常也不含常规乳化剂，并因此能够恢复或修复唇的皮肤脂质屏障。此外，在一些实施方案中，所述组合物保护唇免受UV损害。更具体地，所述组合物经配制用于保护唇免受UVA辐射并因此帮助预防唇中褐黑素的光降解。美国皮肤保护剂专题论文(U.S.SkinProtectant monograph)要求高水平的甘油(例如20％至45％)以与该专题论文一致并且被认为是唇保护剂。这一点对于获得不发粘并且还对消费者使用友好的制剂来说是非常困难的。所述专利论文可通过以下网址找到：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm？CFRP art＝347。

在本申请的一个实施方案中，所述组合物包含约20％至约40％甘油，它们符合所述专题论文的要求。因此，本发明的唇保护剂组合物被认为是非常有利的，不仅作为唇保护剂，而且还作为抗UV损害的保护剂。

本申请的组合物也能够提供显著并且可能是长时间的保湿。

在一个实施方案中，本发明提供局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量为约12重量％至约40重量％；

(c)增稠剂；和

(d)至少一个层状膜结构，其包含磷脂和水；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量为约12重量％至约40重量％；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构，其包含磷脂、水和脂质；

(e)任选地神经酰胺；和

(f)任选地至少一种皮肤学可接受的赋形剂；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

在又一实施方案中，本发明提供局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量为约12重量％至约40重量％,；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构，其包含磷脂、水、脂质和植物甾醇，和任选地以下中的至少一种：角鲨烷、米糠油、米糠蜡、戊二醇和/或己二醇和神经酰胺；和

(e)任选地至少一种皮肤学可接受的赋形剂；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

在又一实施方案中，本发明提供局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量为约12重量％至约40重量％；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构，其包含磷脂、水、植物甾醇、角鲨烷、米糠油和米糠蜡；

(e)任选地神经酰胺；和

(f)至少一种皮肤学可接受的赋形剂；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

在又一实施方案中，本发明提供局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量为约12重量％至约40重量％,；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构；和

(e)UVA防晒剂和UVB防晒剂的组合，并且其中所述UVA/SPF保护比例为约1:1；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构，其包含米糠油和米糠蜡中的至少一种、磷脂和水；和

(e)任选地至少一种皮肤学可接受的赋形剂。

本申请的另一个实施方案为新的层状膜结构浓缩物组合物，其包含至少一个层状膜结构，所述层状膜结构包含米糠油和米糠蜡中的至少一种、磷脂和水；和任选地包含以下中的至少一种：脂质、角鲨烷、植物甾醇、胆固醇或胆固醇衍生物、神经酰胺或甘油三酯。

在一个实施方案中，本发明提供局部水包油乳液组合物，其包含:

并且其中，所有百分比都基于最终组合物的重量百分比，所有组分的总和等于100重量％，且其中所述组合物为唇保护剂组合物。

治疗方法

本发明提供用于润湿哺乳动物唇部的皮肤脂质屏障和保护、修复或恢复哺乳动物的唇部的皮肤脂质屏障的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物的唇部施用有效量的局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；和

(d)至少一个层状膜结构；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

本发明还提供局部水包油乳液组合物在制备用于润湿哺乳动物唇部的皮肤脂质屏障和保护、修复或恢复哺乳动物的唇部的皮肤脂质屏障的唇保护剂组合物中的用途，所述组合物包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；和

(d)至少一个层状膜结构。

本发明还提供局部水包油乳液组合物的用途，其用于润湿哺乳动物唇部的皮肤脂质屏障和保护、修复或恢复哺乳动物的唇部的皮肤脂质屏障，所述组合物包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；和

(d)至少一个层状膜结构；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

本发明还提供局部水包油乳液组合物保护哺乳动物的唇的用途，该用途具有UVA防晒剂和UVB防晒剂的广谱保护，并且富含UVA保护，所述组合物包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构；和

(e)至少一种UVA防晒剂和至少一种UVB防晒剂；和其中所述UVA/SPF保护比例为约1:1；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

通过本发明的组合物保护和修复所述皮肤脂质屏障提高了皮肤屏障功能，并且向所述组合物所施用的哺乳动物提供多种额外的治疗作用。

在本申请的一个实施方案中，本申请描述的组合物向唇提供保湿。出人意料地发现，与存在较少甘油的其他组合物相比，在水相中存在的大量甘油不会使所述组合物感觉发粘或胶粘。

本发明组合物施用到唇的频率与唇的状况相符。例如，当唇受到刺激并且需要修复的情况下，需要更频繁的施用。或者，在唇没有受到刺激并且所施用的组合物仅用于保护唇的屏障功能的情况下，可不需要频繁施用。

定义

本申请使用的术语“施用”是指在合理医学或美容学实践中将所述局部组合物递送到受试者的唇的任何方法，采用的方式是提供对皮肤学障碍、病症或外观提供积极作用。优选以所述组合物覆盖整个唇的方式给予该组合物。

本申请中使用的短语“有效量”或“治疗有效量”是指足以对施用区域具有积极作用的组合物或其组分的量。因此，在合理医学指导的范围内，这些量足以缓和所治疗的皮肤的障碍、病症或外观，但是还足够低以避免严重的副作用。当随时间反复施用时，有效量使症状明显减轻。有效量随所治疗的一种或多种具体病症、病症的严重性、治疗的持续时间和所使用的组合物的具体组分而变化。

防晒剂的“有效量”为足以提供可测量到的保护免受太阳辐射的防晒剂的量，其是通过具有可测量的防晒因子(SPF)值和/或UVA保护值确定的。

术语“SPF”(防晒因子)是指，在防晒剂处理的皮肤上产生最小红斑量所需的UVB能量除以在未受保护的皮肤上产生最小红斑量所需的UVB能量。

本申请中针对病症使用的“治疗”是指:(1)改善或预防所述病症或所述病症的一种或多种生物学表现；(2)干扰：(a)导致或造成所述病症的生物级联反应中的一个或多个点，或(b)所述病症的生物学表现中的一个或多个；(3)缓解与所述病症相关的一个或多个症状或作用；或(4)减慢所述病症的进展或减慢所述病症的一个或多个生物学表现。

如上所述，病症的“治疗”包括预防所述病症。本领域技术人员会理解的是“预防”不是绝对术语。在医学上，“预防”被理解为是指预防性给予药物以显著减小病症或其生物学表现的可能性或严重性，或延迟所述病症或其生物学表现的发病。

本申请使用的短语“皮肤学可接受的赋形剂”是指在本申请描述的组合物中存在的任何无活性成分。当混合时，每种赋形剂必须与所述唇保护剂组合物的其他成分相容，从而避免相互作用，该相互作用会显著减小所述组合物在被给予个体时的效力，并且所述相互作用会导致产生药学或美容学不可接受的组合物。此外，每种赋形剂必须具有足够高的纯度以使其为药学或美容学可接受的。

本申请中使用的“唇保护剂”为用于施用到唇的半固体组合物，其提供保护性、恢复性和/或保湿性性质。这些组合物包括乳膏剂和呈棒状的润唇膏以及软润唇膏(例如分散在罐、瓶或管中的那些)。

术语“棒状润唇膏”是指可制成棒状的润唇膏，其可自容器伸展和收缩并且足够结实，从而在常规商业运输、贮存和使用的情况下基本保持为棒状。

润唇膏是非处方药，其被定义为“减轻和预防唇暴露表面的干燥或皲裂的药物产品”。Fed Reg.Skin Protectant Drug Products,Final Rules,2003年6月4日，Vol.68,No.107,pp3362-3381。

术语“口红”是指蜡质棒状产品，其含有色素，该色素可被转移到唇以使其具有可见的颜色。口红可为美容品或唇部护理品。如果口红除了赋予颜色外还提供保护性和/或保湿性质，和/或向唇或唇区域提供有益剂(beneficial agent)和/或防晒剂和/或药物活性剂,则该口红为或唇部护理品。

术语“有机防晒剂”是指可保护人类皮肤免受UVA和/或UVB辐射的化合物或化合物的混合物，并且属于被化学领域技术人员归类为有机化学品的这类化合物。

术语“无机防晒剂”是指可保护人类皮肤免受UVA和/或UVB辐射的化合物或化合物的混合物，并且属于被化学领域技术人员归类为无机化学品的这类化合物。示例性无机防晒剂包括但不限于氧化锌和二氧化钛。

术语“约”是指在由本领域普通技术人员确定的针对具体参数规定的可接受范围内，这将部分地取决于如何测量或确定该值，即测量系统的限制。例如，“约”可指高达给定值的10％的范围。

本申请中使用的“％”是指总组合物的重量百分比，除非另有说明。除非另有说明，所有百分比基于所制备的最终组合物的重量百分比，并且所有组分的总和等于100重量％。

除非另有说明，术语“wt/wt”或“以重量计”是指给定组分或组分的特定组合的重量比上所述组合物的总重量，以百分比表示。

指示一种物质为半固体的，其应被理解为是指所述物质在约20℃至约40℃温度范围内的物理状态。

本申请中使用的术语“植物甾醇”是指植物甾醇和植物甾烷醇。植物甾醇是在所有植物中发现的天然存在的胆固醇-样分子，其中在植物油中的浓度最高。植物甾烷醇是各植物甾醇的氢化化合物。植物甾醇是常见植物油的天然组分。

本申请中使用的术语“敏感皮肤”是指皮肤刺激或皮肤炎症的程度，其实例为在用于测量敏感性、炎症或刺激的合适测定中的参数。

应当理解的是，本申请使用的术语“一个”和“一种”是指“一个或多个”所列举的组分。本领域普通技术人员清楚的是，使用的单数包括复数，除非另有说明。

本申请使用的术语“和/或”包括所列的各个元素的累加以及可替代这两种情况，这些元素被如此连在一起从而被理解为用“和”选择性连接，或者用“或”分别连接。此外，以单数形式使用的术语当然也包括复数。

在本申请全文中，描述各种实施方案使用“包含”语言，然而在一些具体情况下，一个实施方案可选择地使用“基本由…组成”或“由…组成”这样的语言来描述。

“基本不含”特定组分是指组合物具有小于约1重量％的该特定组分。“不含”特定组分是指其中不存在所述特定组分的组合物。

本申请中使用的“哺乳动物”包括但不限于人，包括儿童、成人和老年患者。

下面的实施例说明本发明但并不意在对其进行限制。

本申请使用的其他术语意在由其本领域公知的含义来定义。

实施例

实施例1A-唇保护剂组合物

制备具有以下配方的唇保护剂组合物，表3:

所述组合物分两个重要的步骤制备。在第一步中，制备了具有层状膜结构*组合物(参见表4)的浓缩物。所述浓缩物包含氢化卵磷脂、棕榈酰胺MEA、稻糠油、稻糠蜡、牛油果油乳脂、角鲨烷、戊二醇、甘油、植物神经鞘氨醇、神经酰胺3和水。在第二步中，在配制水包油乳液过程中加入所述浓缩物得到如下所示的最终组合物:

(a)相1(水性):

11.955重量％水

0.200重量％辛二醇

12.000重量％葡萄糖一水合物

0.200重量％脱氢黄原胶

20.670重量％甘油

0.185重量％NaOH

1.000重量％辛酰基甘氨酸

相2(油):

7.500重量％牛油果油乳脂

2.000重量％山嵛醇

3.000重量％稻糠蜡

0.100重量％VP/二十碳烯共聚物

11.100重量％亚丁香基丙二酸二乙基己酯/辛酸/癸酸甘油三酯

2.780重量％丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷

0.010重量％抗坏血酸棕榈酸酯

4.550重量％水杨酸乙基己基酯

相3(增稠):

7.000重量％素(植物)油

0.050重量％卡波姆钠

0.050重量％丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物

相4(层状膜结构组分):

0.100重量％生育酚

0.050重量％乙二胺二琥珀酸三钠

0.500重量％矫味剂

15.000重量％层状膜结构浓缩物

首先将相1和相2加热到80℃用于生产。然后在维持所述温度的同时将相2缓慢地加至相1中并继续搅拌混合物。随后将合并的相在Becomix中以3000RPM匀化最少10分钟。接着在连续搅拌下将合并的相冷却至70℃。然后将相3加至合并的相1和2中并混合最少5分钟。随后将合并的相(1、2和3)在连续搅拌下冷却至35℃。接着在连续搅拌下将相4加至相1、2和3中。然后将混合物以3000RPM再次匀化最少20分钟。由此制备的唇保护剂组合物可直接使用。

配方1A的层状膜结构浓缩物*具有如下组成:

表4:

成分	％w/w
		水	10.96578
稻(米)糠油	1.05000
		氢化卵磷脂	0.90000
戊二醇	0.75000
		甘油	0.74625
牛油果油(乳木果油)	0.30000
		角鲨烷	0.15000
稻(米)糠蜡	0.12000
		棕榈酰胺MEA	0.01500
神经酰胺-3	0.00150
		植物神经鞘氨醇	0.00147
总计	15.00000

最终的唇保护剂组合物具有如下组成:表5

实施例1B-1J-唇保护剂组合物

使用类似的方法制备以下额外的制剂(实施例1B-1J):

表6:实施例1B-1E

表7:实施例1F-1J

实施例2–确定UVA保护因子和临界波长值

用于体外确定UVA保护的COLIPA方法(2011年3月)被用于确定示例性制剂的UVA保护因子和临界波长值。该方法是实验室方法，其需要具有确定的已知输出的人工紫外线(UV)光源和Labsphere防晒剂分析仪以测量UV辐射之前和之后的吸收光谱。

将对应于1.3mg/cm²的测试产品量施用到4PMMA板(HD-6,Helioscreen,Creil,France)。通过将产物“点样”到每个板上来施用测试产品，用蘸满测试产品的手指尖涂抹约1分钟，然后将其在25℃±2℃避光平衡至少30分钟。用符合Colipa规范的太阳光模拟器(型号为LS10000-4S-0009,Solar Light Company,Philadelphia)以一系列4个UV剂量(32、64、95和127J/cm²)照射所述板，并在UV照射之前和在施用各UV剂量之后，使用符合Colipa规范的校准UV-2000防晒剂分析仪(型号为UV-2000S,Labsphere,North Sutton,NH)测量每个板上的防晒剂吸收光谱。

对于每个PMMA板，在施用对应于1.2x UVAPF₀的UV剂量后的吸收光谱是通过线性插值计算的，并用于获得UVAPF和临界波长。所述临界波长为吸收光谱下面积达到吸收光谱下总面积的90％时的波长。对于标记为提供“广谱”保护，需要370nm或更大的临界波长。

表8:

制剂	平均UVAPF0	平均UVAPF	平均临界波长
				实施例1A	31.3	19.3	377
实施例1B	33.9	20.1	377
				实施例1C	31.0	19.8	377
实施例1D	24.3	18.2	378
				实施例1E	26.4	18.5	378
实施例1F	17.5	13.2	375
				实施例1G	21.9	15.1	376
实施例1H	28.3	22.6	376

结果：这些结果表明，所述制剂满足美国广谱标签要求(label requirement)(临界波长>370nm)。此外，所述实施例制剂远超过满足Colipa1:3UVA/UVB的防晒要求。

实施例3–确定防晒因子(SPF)

使用阳光模拟器在人类受试者的背部确定体内防晒因子(SPF)，根据的是FDA最终法规(2011)。该方法是体内研究，其需要阳光模拟器来提供具有确定的已知输出的人工紫外线(UV)光源。在进行该研究时，在所选择的受试者背部的几小块皮肤区域上诱导一递进系列的延迟的UV红斑反应。

受试者必须在至少以下三个时间亲自出现在研究现场:

访问1:评价受试者的适应性，并通过比色测量确定其皮肤光类型(skinphototype)。为了确定每个受试者对UV辐射的固有反应性，在实际检查前24小时(在第一次访问过程中)进行一系列UV照射。每个照射野的直径为1cm。以几何级数选择时间间隔，其中对于每个照射野，照射持续时间以1.25x增加。在UV暴露后的20±4小时评估被照射的区域并且确定MEDu(未受保护的皮肤的MED)。MED(最小红斑剂量)作用为用于防晒因子检查(SPF检查)所施用的剂量的指示量。所述MED被定义为为了产生具有明显边界的弱的但是清晰可辨的变红皮肤所需的照射能量。在该检查中的照射剂量是按时间检测的。

访问2:照射阴性对照(未处理的区域)以检测未受保护的皮肤的最小红斑剂量(MEDu；u代表“未受保护的”))。然后将测试物施用到测试区并等待15至30分钟的时间，然后用阳光模拟器以1.2x的增量开始照射所述测试区。随着所述UV剂量的逐渐增加，产生了不同程度的皮肤红斑，该红斑在UV暴露后的约24小时达到最大值。照射时间依赖于测试物预期的SPF、通过比色测量检测的所述受试者的皮肤光类型、照射后确定的MED和阳光模拟器的实际功率。

访问3:第二次访问期间的照射后的20±4小时。检查每种处理的测试区域以确定受保护的最小红斑剂量(MEDp；p代表“受保护的”)。MEDp被定义为产生第一个具有看得见的具有明确界线的明确红斑的最低UV剂量，其中该红斑出现在大部分UV暴露区。防晒因子通过用产物处理的测试区的MEDp除以未处理的测试区的MEDu来计算。

MEDu和MEDp可以由经过培训的评价者视觉评价或用色度计在仪器上进行评价。这里可以对同一受试者同时进行几种制剂的测试。最少10个有效结果就足够了。由于记录的原因，最多可以排除三个单独的结果。

对受试者的测试区域进行检查，从肩胛骨下线向下到腰部高度。确定每位受试者背部上的晒伤，晒黑，疤痕，皮肤损伤，纹身，疤痕，刺激性皮肤，毛发和不规则色素痕迹。如果检查者认为所列出的人为现象之一是以显著的方式存在，则从研究中排除该受试者。对具有Fitzpatrick皮肤光类型I-III的13名受试者进行检查，参见下面的Fitzpatrick表。

表9:Fitzpatrick分类表

用于SPF研究的UV源是300W多端口太阳能灯。模拟器配备有6个照射野，它们可以同时发射不同的照射剂量。

在受试者背部的不同位置(n＝13)测定组合物的SPF。在受试者的背部用防水标记笔勾画各个测试区域(40cm²)。测试产品的不同施用位点之间的距离为至少1cm，以防止测试产品扩散并影响相邻测试位点。

将各组合物用微升注射器施用于测试区域。施用剂量的目标量为2mg/cm²±0.05mg/cm²。在向测试区施用所述测试产品后，通过用未-蘸满的指套轻轻涂抹(轻微压力轻柔触碰)使所述产品快速铺展。铺展时间在20和50秒之间。施用后，在用阳光模拟器开始照射测试区之前，等待15至30分钟之间的时间。

等待时间过去后，对受试者背部的未保护区域进行照射(MEDu)。然后在用各组合物处理的区域上重复测试(MEDp)。

用一系列不同强度的UV辐射单元处理测试场。实际暴露时间通过测试人员先前确定的MED和产品的假定LPF来选择。更确切地说，MED乘以产品的假定SPF；由此产生暴露时间。对于预期的8-15的SPF，选择1.2x的增量。预期的MED剂量将在六个照射剂量的第四步上照射。在完成照射之后，标记测试场的位置。要求每个受试者覆盖整个测试区域，以保护其免受进一步的UV照射。

在UV暴露后20±4小时，由经过培训的人员对经处理和经照射的测试场进行评价。组合物的单独SPF值的范围和平均SPF显示在下表中:

表10:

制剂	平均SPF	标记的SPF
			实施例1A	12.1	SPF 10
实施例1B	13.8	SPF 10
			实施例1D	14.4	SPF 12
实施例1E	15.5	SPF 11

结果：这些结果表明上述实施例制剂在SPF 10-SPF 12的范围内具有标记的SPF。这意味着实施例制剂将吸收90％的UVB光。

总结果(组合的UVA+UVB)

将所述制剂定制为用于唇以提供富含的UVA保护。上面详细说明的所有制剂提供至少1:1的UVA/SPF防晒比例。通常的阳光过滤剂提供的UVB保护多于UVA保护。使用SPF值来描述防晒剂的有效性是误导的。SPF主要受UVB辐射的影响，并且不是抗UVA辐射的保护的重要指标。对于测量抗UVA辐射的保护(UVA保护因子或UVA-PF)水平的方法的需求日益增长。近来，由2006年9月22日的欧盟委员会建议提供的关于防晒剂产品的效力的指导和所作的与其相关的声明(还一致地针对Colipa 2006/647/EC中规定的测试方法(也参见Colipa2011和FDA最终法规2011))制定了一条标准，其中所有市售防晒剂所提供的UVA-PF必须等于体内PPD(持续色素沉着)方法所确定的防晒因子(或通过任何体内方法获得的同等程度的保护)的至少1/3。大多数防晒剂(特别是那些被配制用于唇)仅提供高水平的UVB保护，而使皮肤和唇易受UVA损害。因此，本发明提供至少1:3的UVA/SPF比例并且优选约1:1的UVA/SPF比例。

富含UVA保护对于唇的重要性

黑色素细胞通过产生以下两种类型的黑色素中的一种来生产色素：真黑素或褐黑素。两者都被发现在皮肤包括嘴唇中，并且各自生产不同色调的色素。真黑素是棕色到黑色的颜色，更常见于具有棕褐色或更深皮肤的那些人中。它还吸收UVA射线(黑色素在335nm吸收，UVA光谱)，作用为皮肤保护剂。褐黑素的颜色是黄色到红色，并以浓缩量发现于嘴唇中和肤色较浅的人中。褐黑素不能吸收UVA射线，并且使皮肤对UVA射线更敏感。由于褐黑素在嘴唇中的富集水平，嘴唇还额外容易受到UVA损伤。

此外，褐黑素不能中和ROS，并且在UVA辐射的存在下是光损伤的。

实施例4–确定实施例1B的乳液超微结构

使用cryo-TEM(透射电子显微镜)研究实施例1B的超微结构。Cryo-TEM是一种可视化冷冻水合标本的技术。使冷冻水合标本成像能够使与皮肤类似的层状超微结构被可视化，所述层状超微结构是通过加入Probiol浓缩物实现/产生的。

为了从cryo-TEM获得准确的图像，冷冻水合样品中的水必须是“玻璃状”(玻璃样)形式。冰晶会破坏cryo-TEM图像。为了使水能够足够快地冷冻以产生玻璃状态，必须使乳液薄层楔入到合适的冷冻剂中。楔入技术的最大样品厚度为约1μm。所选择的冷冻剂是液体乙烷，由液氮冷却。所期望的水层厚度是通过在施加一滴溶液之后渗染(blotting)网格来实现的。过滤纸类型、渗染时间和围绕所述网格的空气的湿度，这些都影响冷冻水层的厚度。已经设计了许多技术以在制备、转移和观察期间保持样品完整性。对于该玻璃化过程，控制的主要参数是湿度和温度。

结果：cryoTEM图像清楚地证明在乳液结构中存在层状片。这些层状片在结构上类似于角质层的脂质层。参见图1。

实施例5-脂质和UV过滤剂组分的可视化

相干反斯托克斯拉曼散射(CARS)是一种对分子的振动特征(通常是化学键的核振动)敏感的光谱学形式。CARS已广泛用于生物样品中脂质的非侵入性成像。在这里，我们描述使用CARS来开发3D化学图，其被调整以显示脂质区域和对应于组合物的UV过滤剂组分的区域。

所有相干反斯托克斯拉曼散射(CARS)实验是在具有AOBS检测系统的Leica TCS-SP8显微镜上进行。通过将大约10μL的产物放置在清洁的显微镜载玻片上，然后用盖玻片覆盖来制备样品。对盖玻片施加轻微的压力以在显微镜载玻片和盖玻片之间产生产品的薄膜。然后将样品固定在显微镜中，并使用40x物镜聚焦。对于脂质带的CARS测量，调谐激光器以使得能够检测对应于CH₂基团存在的2850cm^-1振动带。为了分析产物中的UV过滤剂组分，重新调谐激光器以激发1590cm^-1带，其是苯环(存在于UV过滤剂内)的二次谐波。然后激活显微镜内的分束器，以使光能够穿过物镜并进入样品中。反向散射光然后通过物镜返回并被收集以使得能够产生样品的CARS图。对样品的光栅扫描使得可以确定脂质和/或UV过滤剂的2D分布，并且样品相对于物镜的位置的移动允许确定样品内的组分的3D分布。然后使用Leica图像分析软件将来自每个单独切片的数据编译成3D图。在3D图中，具有脂质存在的区域着色为绿色，并且没有脂质(即存在水)的区域着色为黑色。UV过滤剂(在分析的情况下)着色为红色。

表11:

所测试的制剂
	实施例1A
实施例1B
	实施例1F
实施例1G
	实施例1H
实施例1I
	实施例1J

所有测试的制剂显示水包油乳液的典型结构(油性小滴，存在于水基质中的脂质材料)。所述制剂全都显示在1590cm^-1(UV过滤剂,红色)和2850cm^-1(脂质,绿色)的强带，它们在定位上彼此重叠。这表明所述制剂的UV过滤剂和脂质组分充分混合，并且UV过滤剂组分仅位于乳剂的油相中。

唇部皮肤的特征在于薄且轻度角质化的组织，其具有较少量的脂质和没有黑色素细胞储库，这使得唇部皮肤更容易流失水分和受太阳紫外线(UV)损伤。UV暴露在皮肤上造成氧化应激、炎症和DNA损伤。此外，UV诱导的PGE₂已经涉及在休眠HSV的再激活和唇部皮肤中的感冒疮的复发中发挥关键作用。考虑到唇部皮肤的独特需要，开发了唇部护理组合物以润湿、保护和修复嘴唇的屏障功能，同时还提供最佳的防晒。

在皮肤上的太阳紫外线(UV)光暴露导致光老化、晒伤、DNA损伤和致癌作用。UVB(290-320nm)诱导红斑和DNA损伤，例如表皮中的环嘧啶二聚体(CPD)。另一方面，UVA(320-400nm)辐射导致氧化应激并诱导氧化性DNA损伤，例如在表皮和真皮中的8-氧代-2'-脱氧鸟苷(8-氧代-dG)和8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8OHdG)。UV辐射(UVR)也导致炎症，其可以通过促炎介质例如TNF-α、IL-8和PGE2以及环氧化酶-2(COX-2)基因表达在体外测量。此外，UVR可以不可逆地损伤细胞(晒伤细胞)，其通过诱导细胞凋亡而消除。半胱天冬酶3，一种细胞凋亡相关的半胱氨酸肽酶，可以用作细胞凋亡生物标志物来检测晒伤的细胞。

防晒剂吸收或反射皮肤上的紫外线辐射，从而可有效保护皮肤免受太阳UVR的不利影响。防晒剂的保护作用已经通过测量皮肤红斑而得到广泛评估，其表示为在人中的防晒因子(SPF)。体外生物学方法提供了一种极好的工具，用于评估由UVR引起的分子损伤，并评估含有化学或生物技术的局部制剂在保护皮肤免受UVR的影响方面的效力。已经良好地建立了体外重建的人表皮(RHE)模型，其为评价防晒剂的光保护作用的研究工具并用于克服对人类受试者进行测试的限制。

实施例6-使用重建的人表皮(EpiDerm)测定抗UVB-诱导的DNA损伤、细胞凋亡和炎症的保护活性

收到后，将重建的人表皮(EpiDerm,EPI-200,用正常的人表皮角质化细胞制备,MatTek,Ashland,MA)置于培养基(EPI-100-ASY,6-孔板中，1.0ml/孔)中，并在37℃/5％CO₂孵育过夜。在研究之前，用新鲜的培养基补充培养基。将具有UV过滤剂(来自实施例1A的制剂)的润唇膏和不具有UV过滤剂的制剂(安慰剂)(参见表12)局部施用(2和10mg/cm²，使用用于制剂的正容积式移液管吸头)，然后使用1ml注射器的柱塞的橡胶侧将其轻轻按摩到皮肤等同物中(旋转20次)。蒸馏H₂O被用作未经处理的对照，并且蒸馏H₂O+UVB辐射用作UVB对照。在用润唇膏制剂预处理1小时后，将EpiDerm组织转移到每孔含有1ml DPBS的无菌6孔板中，然后以150mJ/cm²暴露于UVB。使用Newport太阳模拟器系统(电源单元69920和灯91192-1000，Newport Corporate，Irvine，CA)作为UVB发射器，以实现150mJ/cm²的UVB辐射。使用具有UVB检测器(SEL240/T2ACT5，235-307nm，International LightTechnologies，Inc.)的ILT-1400手持便携式辐射计/光度计(International LightTechnologies，Inc.，Peabody，MA)测量辐射。在UVB辐射后，将EpiDerm组织转移回含有培养基的6孔板中，并在37℃/5％CO₂孵育6小时。在培养结束时(UVB辐射后6小时)，收集培养基以通过MagPix(Millipore,HCYTOMAG-60K)测量IL-6、IL-8和TNF-α浓度，并通过ELISA(R&DSystems,SKGE004B)测量PGE₂浓度。收集EpiDerm组织并将其置于10％福尔马林中以用于组织学处理，包括石蜡包埋、切片、DNA损伤(环丁烷嘧啶二聚体，CPD)和细胞凋亡(切割的半胱天冬酶-3，CC3)的免疫组织学分析。测试样品的信息被列于表12中并且具有UV过滤剂的润唇膏的光保护结果显示在图2和3中。

表12.在Epiderm中评估的测试制品

图2说明，具有UV过滤剂的润唇膏抑制EpiDerm中的UVB-诱导的DNA损伤(CPD，粉色染色)和细胞凋亡(CC3，棕色染色)。如图2中所示，UVB暴露(150mJ/cm²)导致被CPD(粉色染色，DNA损伤)和CC3(棕色染色，细胞凋亡)阳性染色的细胞的数目显著增加。具有UV过滤剂的润唇膏在两种局部剂量(2和10mg/cm²)下显著降低了用CPD和CC3染色的UVB诱导的细胞数量，而没有UV过滤剂的润唇膏最小地抑制了UVB诱导的CPD形成和CC3阳性染色的细胞。

图3说明了具有UV过滤剂的润唇膏在EpiDerm中抑制UVB-诱导的促炎症介质。如图3所示，UVB暴露(150mJ/cm²)导致促炎介质的增加，特别是显著增加的TNF-α和PGE₂。润唇膏安慰剂没有显著降低UVB-诱导的促炎症介质。具有UV过滤剂的润唇膏在两种局部剂量(2和10mg/cm²)下显著降低UVB诱导的炎症，在10mg/cm²剂量时保护较好。此外，具有UV过滤剂的润唇膏显著抑制由UVB引起的PGE₂释放。

实施例7-使用牙龈口腔等同物(gingival oral equivalent)(EpiGingival)确定抗UVB-诱导的DNA损伤、细胞凋亡和炎症的保护活性

牙龈口腔粘膜等同物(EpiGingival，GIN-100，MatTek，Ashland，MA)使用正常人口腔角质化细胞(NHOK)以分化成具有角质化、牙龈表型的组织。因此，EpiGingival可以更好地复制唇部皮肤的特性，并用于评价润唇膏制剂的光防护作用。收到后，将EpiGingival等同物置于培养基(GIN-100-MM,6-孔板，1.0ml/孔)中并在37℃/5％CO₂中孵育过夜。在研究之前，用新鲜的培养基补充培养基。将具有SPF的润唇膏(来自实施例1A的制剂)和不具有SPF的润唇膏(安慰剂)(参见表12)进行局部施用(～4mg/cm²，使用用于制剂的正容积式移液管吸头)，然后使用1ml注射器的柱塞的橡胶侧将其轻轻按摩到皮肤等同物中蒸馏H₂O被用作未经处理的对照，并且蒸馏H₂O+UVB辐射被用作UVB对照。在用润唇膏制剂预处理1小时后，将EpiGingival组织转移到每孔含有1ml DPBS的无菌6孔板中，然后以150mJ/cm²暴露于UVB，如实施例6中所述。在UVB辐射后，将EpiDerm组织转移回含有培养基的6孔板并在37℃/5％CO₂孵育6小时。在培养结束时(UVB辐射后6小时)，收集培养基以用于通过MagPix(Millipore,HCYTOMAG-60K)测量IL-6、IL-8和TNF-α浓度，以及通过ELISA(R&D Systems,SKGE004B)测量PGE₂浓度。收集EpiGingival组织并将其置于10％福尔马林中以用于组织学处理，包括石蜡包埋、切片、DNA损伤(环丁烷嘧啶二聚体，CPD)和细胞凋亡(切割的半胱天冬酶-3，CC3)的免疫组织学分析。测试样品的信息被列于表12中并且具有UV过滤剂的润唇膏的光保护作用显示在图4和5中。

图4说明，具有UV过滤剂的润唇膏抑制EpiGingival中的UVB-诱导的DNA损伤(CPD，粉色染色)和细胞凋亡(CC3，棕色染色)。

如图4所示，UVB暴露(150mJ/cm²)导致EpiGingival中用CPD(粉色染色,DNA损伤)和CC3(棕色染色,细胞凋亡)阳性染色的细胞的数目显著增加。具有UV过滤剂的润唇膏显著降低了用CPD和CC3染色的UVB诱导的细胞数量，而没有UV过滤剂的润唇膏最小地抑制UVB诱导的CPD形成和CC3阳性染色的细胞。这些结果与图2中所示的EpiDerm的数据一致。

图5说明，具有UV过滤剂的润唇膏抑制EpiGingival中UVB-诱导的促炎症介质。如图5中所示，UVB暴露(150mJ/cm²)导致显著增加的TNF-α和PGE₂。润唇膏安慰剂没有显著降低UVB-诱导的促炎症介质。具有UV过滤剂的润唇膏显著降低UVB诱导的TNF-α和PGE2。与EpiDerm不同，UVB没有显著诱导IL-6和IL-8。

实施例8-使用全厚度的皮肤等同物(EpiDerm^FT)确定对UVA-诱导的DNA损伤、细胞凋亡和炎症的保护活性

EpiDerm^FT系统由正常的人源性表皮角质化细胞和真皮成纤维细胞组成，已经对其进行培养形成人真皮和表皮的多层高度分化的模型。本申请中使用的EpiDerm^FT是指全厚度的表皮等同物。EpiDerm^FT(EFT-400,MetTek)用于评估UVA诱导的皮肤损伤和润唇膏制剂的光保护活性。收到后，将EpiDerm^FT置于培养基(EFT-400-MM,6-孔板，1.0ml/孔)中，并在37℃/5％CO₂孵育过夜。在研究之前，用新鲜的培养基补充培养基。将具有UV过滤剂的润唇膏(来自实施例1A的制剂)和不具有UV过滤剂的润唇膏(安慰剂)(参见表12)进行局部施用(10mg/cm²,使用用于制剂的正容积式移液管吸头)，然后使用1ml注射器的柱塞的橡胶侧将其轻轻按摩到皮肤等同物中(旋转20次)。蒸馏H₂O被用作未经处理的对照，并且蒸馏H₂O+UVA辐射被用作UVA对照。在用润唇膏制剂预处理1小时后，将EpiDerm^FT组织转移到每孔含有1ml DPBS的无菌6孔板中，然后按指示以30-50J/cm²暴露于UVA。将具有UV-A-F过滤剂(Sol-UV-A-F)的Newport DS-101103UV阳光模拟器(Newport Corporate)用作UVA发射器以实现30-50J/cm²的UVA辐射。使用具有UVA探针的ILT-1400-A辐射计/光度计来测量辐射(SSL001A,International Light Technologies,Inc.)。

在UVA辐射后，将EpiDerm^FT组织转移回含有培养基的6孔板中并在37℃/5％CO₂孵育6小时。在培养结束时(UVA辐射后6小时)，收集培养基以用于通过MagPix(Millipore,HCYTOMAG-60K)测量IL-8和TNF-α浓度并通过ELISA(R&D Systems,SKGE004B)测量PGE₂浓度。收获EpiDerm^FT组织并置于10％福尔马林中以用于组织学处理，包括石蜡包埋、切片、DNA损伤(8-羟基-2'–脱氧鸟苷,8OHdG)和细胞凋亡(切割的半胱天冬酶-3，CC3)的免疫组织学分析。所测试的润唇膏制剂抗UVA诱导的皮肤损伤的保护活性见图6和7。

图6说明，具有UV过滤剂的润唇膏在EpiDerm^FT中抑制UVA-诱导的DNA损伤和细胞凋亡。如图6中所示，用UVA以50J/cm²处理的组织对于8-OHdG(深棕色染色,DNA损伤)和CC3(细胞凋亡)具有强染色，而具有UV过滤剂的润唇膏表现出低得多的8-OHdG染色(浅棕色染色)和显著减少的CC3染色。

图7说明，具有UV过滤剂的润唇膏在EpiDerm^FT中抑制UVA-诱导的促炎症介质和PGE₂。如图7中所示，UVA强烈诱导TNF-α和PGE2，而它们被具有UV过滤剂的润唇膏显著减少，但没有被润唇膏安慰剂减少。

实施例9-使用牙龈粘膜等同物(EpiGingival)确定对UVA诱导的组织损伤的保护活性

牙龈口腔粘膜等同物(EpiGingival,GIN-100,MatTek,Ashland,MA)用于评估润唇膏制剂抗UVA辐射的保护作用。如实施例6中所述维持所述牙龈等同物。将具有UV过滤剂的润唇膏(来自实施例1A的制剂)和不具有UV过滤剂的润唇膏(安慰剂)(参见表12)进行局部施用(～4mg/cm²，使用用于制剂的正容积式移液管吸头)，然后使用1ml注射器的柱塞的橡胶侧将其轻轻按摩到皮肤等同物中在用润唇膏制剂预处理1小时后，将EpiGingival组织转移到每孔含有1ml DPBS的无菌6孔板中，然后如实施例8中所述以30-50J/cm²暴露于UVA。使用假照射的EpiGingival等同物作为假对照。在UVA辐射后，将EpiGingival等同物转移回含有培养基的6孔板中并在37℃/5％CO₂孵育28小时。在孵育结束时(UVA辐射后28小时)，通过ELISA(R&D Systems,SKGE004B)确定培养基的PGE₂浓度。收获EpiGingival组织并将其置于10％福尔马林中以用于组织学处理，包括石蜡包埋、切片、DNA损伤(8-羟基-2'–脱氧鸟苷,8OHdG)和细胞凋亡(切割的半胱天冬酶-3，CC3)的免疫组织学分析。还将所述EpiGingival等同物用具有UV过滤剂的润唇膏预处理1小时，然后用UVA以30J/cm²辐射，接着以150mJ/cm²进行UVB辐射。具有UV过滤剂的润唇膏的保护活性如图8和9中所示。

如图8所示，在UVA辐射后28小时，单独用UVA或用UVA+润唇膏安慰剂处理的EpiGingival等同物显示组织完整性的显著损失，而具有UV过滤剂的润唇膏保护组织免受UVA诱导的损伤。用具有UV过滤剂的润唇膏预处理、然后进行UVA和UVB辐射的组织表现出与假对照相似的组织完整性。

图9说明，在EpiGingival中，用具有UV过滤剂的润唇膏处理的组织中UVA和UVB诱导的PGE₂的显著减少。如图9中所示，30J/cm²的UVA显著增加了PGE2的产生，而具有UV过滤剂的润唇膏显著减少了PGE2的产生，但是润唇膏安慰剂没有减少PGE2的产生。此外，具有UV过滤剂的润唇膏还抑制了UVA和UVB-诱导的PEG2水平。

实施例10-确定制剂的粘性

有各种方法可用于测量制剂的粘性或粘着性。两种公认的粘性测试方法包括如美国药典公约(临时修订公告,2013年11月1日)中定义的探针粘性方法和滚球法，将该文献披露的内容并入本申请作为参考。

合适的探针粘性方法使用Malvern Kinexus流变仪测量粘性。基本的方法参数(可视需要进行修改)为:

·板之间的样品组间隙：0.15mm

·压力：19N

·按压后、拔起前的停顿时间：0.5秒

·几何类型:40mm/4°的具有粗糙底板的粗糙锥体，模拟手指表面

操作:

1.将约1.5-2mL加至流变仪几何底板。一个考虑因素是，将样品像施加到皮肤上那样施加到板上，或是以最少操作施加-即，诸如泵送、舀取或铺展之类的方法，是否可改变所述样品的流变学性质和感官性质。

2.在软件中启动流变仪拉开法(rheometer pull-away method):

流变仪将椎体上部向下降以将样品压缩至0.15mm的目标间隙，等待0.5秒，然后自样品快速拉开同时测量力vs.时间以生成曲线图。

3.报道曲线下面积(AUC)和/或力(牛顿)的基线值至最大值。

实施例11–临床研究

目标:建立方法来区分正常和干燥的嘴唇，并将它们应用于临床以评估新润唇膏(实施例1A中所述)的有效性.

患者/方法:开发了一种光子学唇干度分级量表，并在非治疗、2组(正常唇/干燥唇)研究中验证仪器测量技术(皮肤水分测试仪,跨表皮水分流失[TEWL])和生物物理技术(角化细胞(corneocyte)成熟度、蛋白含量、蛋白酶活性)。随机的(1:1)、评估者不知情的、平行组(活性处理N＝34/未处理N＝33)、单中心的研究是使用这些评价方法在具有中度至明显的唇干的女性中进行。

结果：与基线相比，在第3天和第8天的目测干燥度在两组中均显著改善(p＝0.0007)。与未处理相比，该新的润唇膏在第8天显著改善了目测干燥度(p＝0.0003)、TEWL(p＝0.0011)和皮肤水分测试仪测量值(p＝0.0120)。在活性治疗组中，在第8天和第9天停止使用产品后，目测干燥评分、TEWL和皮肤水分测试仪测量值没有显著变化。形态学差异和指示唇角质层中酶活性的生物标志物在两组之间没有差异。

结论:客观测量已第一次被用于证明：使用新的润唇膏7天显著改善了中度干燥的唇部的目测外观、屏障功能和水分含量，并且在停止使用后24小时保持益处。

将本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，引用本申请作为参考，每篇单独的出版物视为被具体且单独地指示引用本申请作为参考，如同完全阐述一样。以上描述充分公开了包括其优选实施例的本发明。本文具体公开的实施例的修改和改进在所附权利要求的范围内。无需进一步详细描述，相信本领域技术人员可以使用前述描述最大程度地利用本发明。因此，本文的实施例应被解释为仅仅是说明性的，而不以任何方式限制本发明的范围。要求保护排他性性质或特权的本发明的实施方案如权利要求中所定义。

Claims (31)

1.局部水包油乳液组合物，其包含:

a)不连续的油相；

b)连续的水相，其包含水和甘油，以所述组合物的总重量计，其中所述甘油的存在量大于约12重量％；

c)增稠剂；和

d)至少一个层状膜结构；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

2.权利要求1的组合物，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量为约12重量％至约40重量％。

3.权利要求1的组合物，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量为约20重量％至约30重量％。

4.权利要求1的组合物，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量为约20重量％至约25重量％。

5.权利要求1-4中任一项的组合物，进一步包含至少一种UVA防晒剂和/或UVB防晒剂。

6.权利要求5的组合物，其中所述组合物包含UVA防晒剂且所述组合物具有的UVA/SPF保护比例为约1:1。

7.权利要求5或6的组合物，其中所述组合物包含UVA防晒剂，所述UVA防晒剂为阿伏苯宗。

8.权利要求5-7中任一项的组合物，其中所述组合物还包含滤光稳定剂。

9.权利要求8的组合物，其中所述滤光稳定剂为亚丁香基丙二酸二乙基己酯。

10.权利要求1-9中任一项的组合物，进一步包含至少一种选自以下的皮肤学可接受的赋形剂：抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、感官剂、润湿剂、保湿剂、唇调节剂和pH调节剂和它们的混合物。

11.权利要求1的组合物，其中所述层状膜结构包含磷脂、水和脂质。

12.权利要求11的组合物，其中所述脂质选自油、乳汁和蜡中的至少一种。

13.权利要求11或12的组合物，其中所述层状膜结构包含米糠油和米糠蜡中的至少一种、磷脂和水；和任选地以下中的至少一种：脂质、角鲨烯和/或角鲨烯、植物甾醇、胆固醇或胆固醇衍生物、神经酰胺或甘油三酯。

14.权利要求11-13中任一项的组合物，其中所述层状膜结构进一步包含多元醇。

15.权利要求1-14中任一项的组合物，进一步包含防腐剂，所述防腐剂为辛酰基甘氨酸和二醇的组合。

16.权利要求1-15中任一项的组合物，其中所述唇保护剂组合物为润唇膏、唇霜或棒状润唇膏。

17.前述权利要求中任一项所述的组合物，其进一步包含至少一种药物活性剂。

18.用于润湿哺乳动物唇部的皮肤脂质屏障和保护、修复或恢复哺乳动物的唇部的皮肤脂质屏障的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物的唇部施用治疗有效量的局部水包油乳液组合物，该组合物包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；和

(d)至少一个层状膜结构；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

19.权利要求18的方法，其中所述乳液组合物进一步包含至少一种选自以下的皮肤学可接受的赋形剂：抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、感官剂、润湿剂、保湿剂、唇调节剂和pH调节剂和它们的混合物。

20.权利要求18或19的方法，其中所述层状膜结构包含磷脂和水。

21.权利要求20的方法，其中所述层状膜结构包含磷脂、水和脂质和任选地多元醇。

22.权利要求20的方法，其中所述脂质为米糠油和米糠蜡中的至少一种。

23.局部水包油乳液组合物，其包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构，其包含米糠油和米糠蜡中的至少一种、磷脂和水；和

(e)任选地至少一种皮肤学可接受的赋形剂。

24.权利要求23的组合物，其中所述不连续的油相包含米糠油和米糠蜡中的至少一种。

25.权利要求23或24的组合物，进一步包含至少一种选自以下的皮肤学可接受的赋形剂：抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、感官剂、润湿剂、保湿剂、唇调节剂和pH调节剂和它们的混合物。

26.层状膜结构浓缩物组合物，其包含至少一个层状膜结构，该层状膜结构包含米糠油和米糠蜡中的至少一种、磷脂和水；和任选地以下中的至少一种：脂质、角鲨烯和/或角鲨烯、植物甾醇、胆固醇或胆固醇衍生物、神经酰胺或甘油三酯。

27.权利要求26的层状膜结构浓缩物组合物，其中所述植物甾醇获自乳木果油，所述甘油三酯为辛酸/癸酸甘油三酯，所述角鲨烷获自橄榄油，所述磷脂为氢化卵磷脂，和所述神经酰胺为神经酰胺-3。

28.保护哺乳动物唇部的方法，该方法具有UVA防晒剂和UVB防晒剂的广谱保护，并且富含UVA保护，所述方法包括向有此需要的哺乳动物的唇部施用有效量的局部水包油乳液组合物，所述组合物包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构；和

(e)至少一种UVA防晒剂和至少一种UVB防晒剂；并且其中所述UVA/SPF保护比例为约1:1；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

29.权利要求28的方法，其中所述组合物中富含的UVA防晒剂保护的是防止唇中褐黑素的光降解。

30.保护哺乳动物唇部以防止单纯疱疹病毒复活的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物的唇部施用有效量的局部水包油乳液组合物，所述组合物包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构；和

(e)至少一种UVA防晒剂和至少一种UVB防晒剂；和其中UVA/SPF保护比例为约1:1；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。

31.保护哺乳动物唇部以防止感冒疮复发的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物的唇部施用有效量的局部水包油乳液组合物，所述组合物包含:

(a)不连续的油相；

(b)连续的水相，其包含水和甘油，其中以所述组合物的总重量计，所述甘油的存在量大于约12重量％；

(c)增稠剂；

(d)至少一个层状膜结构；和

(e)至少一种UVA防晒剂和至少一种UVB防晒剂；和其中UVA/SPF保护比例为约1:1；和

其中所述组合物为唇保护剂组合物。