TW201625205A - 新穎之配製物 - Google Patents

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TW201625205A TW104130532A TW104130532A TW201625205A TW 201625205 A TW201625205 A TW 201625205A TW 104130532 A TW104130532 A TW 104130532A TW 104130532 A TW104130532 A TW 104130532A TW 201625205 A TW201625205 A TW 201625205A
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哈里許 馬哈林安
林寶珍
史瓦提 莫迪
魯賽爾 艾利歐特
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葛蘭素史克消費者保健控股（美國）有限責任公司
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Abstract

本發明係提供一具有保濕、保護、修復或恢復哺乳動物嘴唇之皮膚脂質屏障的局部水包油乳液，且該局部水包油乳液組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中甘油係以大於約12%w/w之量存在；(c)增稠劑；及(d)至少一層狀層膜結構；及其中該組成物為一護唇組成物。

Description

新穎之配製物
本發明係關於一包括高甘油含量之新穎的保濕及屏障修護及/或復原之護唇組成物。
未保護的皮膚易脫水並因暴露在環境中而變得受刺激。尤其是對於嘴唇更是如此，已發現甚至比一般的皮膚更易於流失水分。就此，嘴唇具有一較薄的角質層並且比其他身體部分的皮膚含有較少量的脂質。當脂質屏障枯竭或不充分時，嘴唇乾燥變得敏感並有龜裂之傾向。嘴唇亦比其他皮膚區域含有較少的黑色素，且因而處於曬傷和UV損傷的風險中。因此，有效的護唇組成物為高度希望。
市場中已導入許多保持嘴唇濕潤和平順狀態及免於損傷之產品。這些產品典型地含有減緩水含量流失，亦稱為經皮失水率之蠟及/或油。某些產品可能另外含有軟化劑、濕潤劑和癒合劑。
習用的唇膏包括五種基本組份：蠟、軟化劑、功能性成份、安定劑及色劑。蠟和軟化劑係傾向於填充加入其他非水性成份之基底。唇膏基底，例如係傾向於無水且只要將經皮失水率減至最低，而非取代任何流失的水分。
保濕組成物典型地為水包油乳液且通常含有增稠劑及/或習用的乳化劑用以安定乳液。此等組成物具有相當高的水含量且因此能取代從角質層流失的水份。其典型地亦含有一或多種濕潤劑以幫助保留水份。然而，在保濕組成物暫時地減少皮膚上可見的鱗屑和粗糙度的同時，其可能對角質 屏障之完整性提供極少的改善。事實上，含有習用乳化劑之常見的保濕組成物實際上可能造成皮膚屏障功能的破壞。因此，含有高水量之組成物可能表示該產品係提供良好的保濕性，但並不一定能維持、保護或恢復皮膚的屏障功能。
因此，需要一能維持、保護及恢復嘴唇之良好屏障功能的有效局部組成物。
Elias等人之美國專利第5,643,899號揭示了特別針對治療表皮屏障病症，例如過度增生性皮膚疾病、丘疹鱗屑性疾病及濕疹疾病之組成物。所揭示的組成物含有各種必須脂質之組合，其包括膽固醇、神經醯胺，特別是醯基神經醯胺。此等組成物，在描述用於修護表皮屏障功能時，並未討論到應用於嘴唇。
Bernstein等人之美國專利第5,508,034號揭示了含有各種在角質中發現的天然脂質作為治療乾性皮膚病症之基本組份的組成物。這些組成物必須含有一脂肪酸、膽固醇和磷脂質或糖脂質。此等組成物，在描述用於修護表皮屏障功能時，並未討論到應用於嘴唇。
Singh之美國專利第6,663,853號揭示了作為嘴唇照護保濕產品之組成物，其在油包水乳液中包括了脂肪酸酯、蠟、乳化劑及1.0%單層脂質體。此脂質體含有水和甘油之混合物。此等乳液依述較佳地係含有角鯊烷和泛醇。
因此，本發明之目標係提供一有效濕潤嘴唇及最適度將經皮失水率降至最低，同時亦保護及修護屏障功能之局部組成物。本發明另一目標係提供一方便、容易施用於嘴唇及美妝上優雅之局部組成物。
本揭示文之一實施例為局部水包油乳液組成物，係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在； (c)增稠劑；及(d)至少一層膜結構；及其中該組成物為護唇組成物。
在一實施例中，水相中的甘油，以組成物的總重量為基準，係以約12%至約40%重量比之量存在。在另外的實施例中，水相中的甘油，以組成物的總重量為基準，係以約20%至約30%重量比之量存在。又在另外的實施例中，水相中的甘油，以組成物的總重量為基準，係以約20%至約25%重量比之量存在。
本揭示文的另外實施例為用於保濕及保護、修護或恢復哺乳動物嘴唇之皮膚脂質屏障的方法，該方法係包括將有效量的局部水包油乳液組成物施用於有此需要之哺乳動物的嘴唇，而該組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；及(d)至少一層膜結構；及其中該組成物為護唇組成物。
在一實施例中，水相中的甘油，以組成物的總重量為基準，係以約12%至約40%重量比之量存在。在另外的實施例中，水相中的甘油，以組成物的總重量為基準，係以約20%至約30%重量比之量存在。又在另外的實施例中，水相中的甘油，以組成物的總重量為基準，係以約20%至約25%重量比之量存在。
本揭示文之另外的實施例為以廣效譜的UVA防曬劑和UVB防曬劑保護及加強UVA保護，防護哺乳動物嘴唇之方法，該方法係包括將有效量的局部水包油乳液組成物施用於有此需要之哺乳動物的嘴唇，該組成物係包括：(a)不連續油相； (b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；及(d)至少一層膜結構；及(e)至少一UVA防曬劑及至少一UVB防曬劑；及其中該UVA：SPF防護比為約1：1；及其中該組成物為護唇組成物。
在一實施例中，水相中的甘油，以組成物的總重量為基準，係以約12%至約40%重量比之量存在。在另外的實施例中，水相中的甘油，以組成物的總重量為基準，係以約20%至約30%重量比之量存在。又在另外的實施例中，水相中的甘油，以組成物的總重量為基準，係以約20%至約25%重量比之量存在。
在一實施例中，此1：1防護比係幫助對抗假黑色素之UVA光降解。在一實施例中，此UVA防曬劑為阿伏苯宗(Avobenzone)。在另外的實施例中，此UVB防曬劑為水楊酸乙基己基酯(水楊酸辛酯(Octisalate))。又在另外的實施例中，組成物進一步係包括防曬安定劑。在另一實施例中，此防曬劑安定劑為亞丁香基丙二酸二乙基己酯。
本揭示文之另外的實施例為局部的水包油組成物，係包括：(a)不連續油相；(b)連續水相，；(c)增稠劑；及(d)至少一層膜結構，其係包括磷脂質、水及米糠油和米糠蠟中至少一者；及(e)視需要至少一皮膚學上可接受的賦形劑。
本揭示文之另外的實施例為新穎的層膜結構濃縮組成物，其係包括至少一層膜結構，該層膜結構係包括磷脂質、水及米糠油和米糠蠟中至少一者的層膜結構；及視需要脂質、角鯊烷、植物固醇、膽固醇或膽固醇衍生物、神經醯胺及三酸甘油酯中至少一者。
本揭示文之另外的實施例為保護哺乳動物嘴唇對抗單純皰疹病毒再活化之方法，該方法係包括將有效量的局部水包油乳液組成物施用於有此需要之哺乳動物的嘴唇，而該組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；及(d)至少一層膜結構；及(e)至少一UVA防曬劑及至少一UVB防曬劑；及其中該UVA/SPF防護比為約1：1；及其中該組成物為護唇組成物。
又本揭示文之另外的實施例為保護哺乳動物嘴唇對抗脣泡疹(cold sore)再發生之方法，該方法係包括將有效量的局部水包油乳液組成物施用於有此需要之哺乳動物的嘴唇，而該組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；(d)至少一層膜結構；及(e)至少一UVA防曬劑及至少一UVB防曬劑；及其中該UVA/SPF防護比為約1：1；及其中該組成物為護唇組成物。
本揭示文之一實施例為局部的水包油乳液組成物，其係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；及(d)至少一層膜結構；及 其中該組成物為護唇組成物，供用於保濕及保護、修護或恢復哺乳動物嘴唇的脂質屏障。
本揭示文之另外的實施例為局部的水包油乳液組成物，其係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；(d)至少一層膜結構；及(e)至少一UVA防曬劑及至少一UVB防曬劑；及其中該UVA：SPF防護比為約1：1；及其中該組成物為護唇組成物，供用於以廣效譜的UVA防曬劑和UVB防曬劑保護及加強UVA保護，防護哺乳動物嘴唇。
又本揭示文之另外的實施例為局部的水包油乳液組成物，其係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；(d)至少一層膜結構；及(e)至少一UVA防曬劑及至少一UVB防曬劑；及其中該UVA：SPF防護比為約1：1；及其中該組成物為護唇組成物，供用於保護哺乳動物嘴唇對抗單純皰疹病毒之再生。
本揭示文之另外的實施例為局部的水包油乳液組成物，其係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；(d)至少一層膜結構；及 (e)至少一UVA防曬劑及至少一UVB防曬劑；及其中該UVA：SPF防護比為約1：1；及其中該組成物為護唇組成物，係用於保護嘴唇對抗唇皰疹之再發生。
本發明之詳細說明
在一實施例中，本發明係提供局部的水包油乳液組成物，其係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；及(d)至少一層膜結構；及其中該組成物為護唇組成物。
在一實施例中，水相中的甘油，以組成物的總重量為基準，係以約12%至約40%重量比之量存在。在另外的實施例中，水相中的甘油，以組成物的總重量為基準，係以約20%至約30%重量比之量存在。又在另外的實施例中，水相中的甘油，以組成物的總重量為基準，係以約20%至約25%重量比之量存在。
在一實施例中，此組成物為唇膏條。在另外的實施例中，此組成物為潤唇膏。又在另外的實施例中，此組成物為潤唇膏條。在另一實施例中，此組成物為唇霜。又在另一實施例中，此組成物為潤唇膏、唇膏或潤唇膏條。
油相
本揭示文之組成物係包括不連續油相。此不連續油相係分散在整個連續水相中。
在一實施例中，此不連續油相係包括至少一油類及/或脂類。在一實施例中，此油類及/或脂類為二或多種油類及/或脂類之混合物。例示的油類和脂類係包括(但不限於)脂肪酸、脂肪醇、酯類、甘油之酯類、蠟、固醇、精油、植物油和食用油，以及其混合物。
例示的脂肪酸包括(但不限於)異硬脂酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、油酸、肉豆蔻酸、蓖蔴油酸、聚唾液酸(columbinic acid)、花生酸、花生四烯酸、木蠟酸(lignoceric acid)、神經酸(nervonic acid)、二十碳五烯酸、棕櫚酸、硬脂酸和二十二烷酸，及其混合物。
脂肪酸可由各種來源導入本組成物中。在一實施例中，此脂肪酸係以油或蠟提供於組成物中。就此可使用的油之實例包括(但不限於)米糠油、亞麻籽油、大麻籽油、南瓜籽油、芥花油、大豆油、小麥胚芽油、橄欖油、葡萄籽油、琉璃苣油、月見草油、黑醋栗籽油、栗子油、玉米油、紅花油、葵花油、棉籽油、花生油、芝麻油和植物油(olus oil)，以及其混合物。就此可使用的例示蠟有天然蠟，例如米糠蠟。
在一實施例中，脂肪酸的來源有雪亞果脂(shea butter)，亦稱為乳油木果脂(Butyrospermum parkii)。雪亞果脂包括五種主要的脂肪酸，亦即棕櫚酸、硬脂酸、油酸和花生酸。雪亞果脂亦包括植物固醇。
例示的脂肪醇類包括(但不限於)二十二醇、異硬脂醇、辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、羊毛脂醇、花生醇、油醇、棕櫚醇、異鯨蠟醇、鯨蠟醇、硬脂醇和鯨蠟硬脂醇，以及其混合物。在一實施例中，此脂肪醇為二十二醇。
例示的酯類包括(但不限於)椰油醇-辛酸酯/癸酸酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、亞油酸二異丙酯、油酸乙酯、羥基硬脂酸乙基己基酯、乙二醇二硬脂酸酯、羥基硬脂酸羥二十八酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異硬脂酯、肉荳蔻酸基異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、月桂酸甲酯、水楊酸甲酯、硬脂酸甲酯、乳酸肉荳蔻酯、水楊酸辛酯、油酸油醇酯、PPG-20甲基葡糖醚二硬脂酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單棕櫚酸硬脂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯和蔗糖二硬脂酸酯，以及其混合物。
例示的甘油之酯類包括(但不限於)辛酸/癸酸三酸甘油酯、辛酸/癸酸/琥珀酸三酸甘油酯、椰油基甘油酯、檸檬酸甘油酯、異硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、蓖麻油酸甘 油酯、硬脂酸甘油酯、單及二甘油酯、PEG-12月桂酸甘油酯、PEG-120硬脂酸甘油酯、聚甘油-3油酸酯、硬脂酸聚乙二醇酯、單癸酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、牛脂酸甘油酯和中鏈三酸甘油酯，以及其混合物。在一實施例中，分離自棕櫚油的三酸甘油酯為較佳。在一實施例中，此單甘油衍生物為一C8-C16衍生物。另外此單甘油衍生物為一C8-C12酯。
蠟典型地係作為潤唇膏條的結構物，使條棒在使用時得以伸出和收回，同時保持條棒形狀。適用於唇膏條的蠟包括動物蠟、植物蠟、礦物蠟、矽蠟、合成蠟和石油蠟。例示的蠟包括(但不限於)米糠蠟、棕櫚蠟(carnauba wax)、石蠟、白蠟、堪地里拉蠟(candelilla wax)、蜂蠟、荷荷葩蠟(jojoba wax)和地蠟(ozokerite)，以及其混合物。
例示的固醇包括(但不限於)油菜固醇、C10-C30膽固醇/羊毛固醇、芥花固醇、膽固醇、膽固醇類、大豆固醇、PEG-20植物固醇和植物固醇類，以及其混合物。
例示的精油包括(但不限於)月見草油、玫瑰油、尤加利油、琉璃苣油、佛手柑油、洋甘菊油、香茅油、薰衣草油、椒薄荷油、松油、松針油、綠薄荷油、茶樹油和冬青油，以及其混合物。
例示的植物油包括(但不限於)olus(植物)油、杏仁油、茴香油、芥花油、篦麻油、椰子油、玉米油、酪梨油、棉籽油、橄欖油、棕櫚核仁油、花生油、葵花油、紅花油和大豆油，以及其混合物。
例示的食用油包括(但不限於)肉桂油、丁香油、檸檬油和椒薄荷油，以及其混合物。
適合地，不連續油相，以組成物的總重量為基準，係以約5%至約70%重量比之量存在。
水相
本發明之組成物包括一連續水相。水相係包括水。適合地，任何額外的組份，例如甘油和任何其他水溶性賦形劑將溶於此水相中。適合地，此連續水相，以組成物的總重量為基準，係以約10%至約90%重量比之量存在。在另外的實施例中，此連續水相，以組成物的總重量為基準，係以約 25%至約90%重量比之量存在。在一實施例中，此連續水相，以組成物的總重量為基準，係以約25%至約75%重量比之量存在。在另外的實施例中，此連續水相，以組成物的總重量為基準，係以約25%至約70%重量比之量存在。
在一實施例中，此連續水相，以組成物的總重量為基準，係包括約13%至約60%重量比之量的水，在另外的實施例中約15%至約40%重量比，及在另外的實施例中約15%至約35%重量比。在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，約20%至約40%重量比
在一實施例中，此連續水相，以組成物的總重量為基準，係包括以約12%至約40%重量比之量存在的甘油。在另外的實施例中，此連續水相，以組成物的總重量為基準，係包括約18%至約30%重量比之量的甘油。在另外的實施例中，此連續水相，以組成物的總重量為基準，係包括約20%至約40%重量比之量的甘油。在另外的實施例中，此連續水相，以組成物的總重量為基準，係包括約20%至約30%重量比之量的甘油。又在另外的實施例中，此連續水相，以組成物的總重量為基準，係包括約20%至約25%重量比之量的甘油。在另外的實施例中，此連續水相，以組成物的總重量為基準，係包括約20%、21%、22%、23%、24或25%重量比之量的甘油。
在一實施例中，此連續水相亦可包括一糖醇，例如葡萄糖、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、半乳糖醇、赤藻糖醇、木糖醇、肌醇、乳糖醇，以及其混合物。在一實施例中，此糖醇為葡萄糖。此糖醇，以組成物的總重量為基準，可以約1%至約20%重量比之量存在。在本揭示文一實施例中，此糖醇，以組成物的總重量為基準，係以約10%至約15%重量比之量存在。在在一更佳地實施例中，此糖醇，以組成物的總重量為基準，係以約10%、11%、12%、13%、14%或15%重量比之量存在。
此連續水相可進一步包括易與水混溶的組份，例如濕潤劑、pH調節劑、抗氧化劑和SPF促進劑。
增稠劑
本發明之組成物包括一增稠劑或流變修飾劑。在一實施例中，增稠劑 為二或多種增稠劑之混合物。
增稠劑的功能係用於安定組成物的不連續油相。增稠劑，例如亦可提供可用於形成條棒組成物之硬度和結構支撐。增稠劑可與水混合，其可用於稠化乳液組成物的水性部份。其他的增稠劑為非水性的使其適用於稠化乳液組成物的油相。又其他的增稠劑可作用在油-水介面且因此係位於相層間的邊界。
例示的水混性增稠劑包括(但不限於)纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧丙基甲基纖維素；糖；鹿角菜膠；卡德蘭膠(curdlan)；明膠；結蘭膠(gellan)；β-葡聚糖；黃耆膠；關華豆膠；阿拉伯膠；剌槐豆膠；果膠；澱粉；卡波姆(carbomer)，例如卡波姆鈉；黃原膠衍生物，例如脫氫黃原膠和黃原膠；其鹽類，或其組合物或混合物。
例示的非水性增稠劑包括(但不限於)丙烯酸酯共聚物、VP/二十碳烯共聚物、蠟、脂肪醇和脂肪酸，如文中所述。
在一實施例中，增稠劑為丙烯酸酯共聚物，例如丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交鏈聚合物。
在一實施例中，此增稠劑為黃原膠。在另外的實施例中，此增稠劑為去氫黃原膠。又在另外的實施例中，此增稠劑為卡波姆或其鹽，例如卡波姆鈉。在另一實施例中，此增稠劑為羥甲基纖維素。
在一實施例中，此增稠劑為一脂肪醇。適合的脂肪醇包括(但不限於)二十二醇、異硬脂醇、辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、羊毛脂醇、花生醇、油醇、棕櫚醇、異鯨蠟醇、鯨蠟醇、硬脂醇和鯨蠟硬脂醇，以及其混合物。
在另外的實施例中，此增稠劑為一脂肪酸。適合的脂肪酸包括(但不限於)異硬脂酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、油酸、肉豆蔻酸、蓖蔴油酸、聚唾液酸、花生酸、花生四烯酸、木蠟酸、神經酸、二十碳五烯酸、棕櫚酸、硬脂酸和二十二烷酸，以及其混合物。
在一實施例中，此增稠劑係包括脂肪醇混合物、纖維素衍生物、黃原膠衍生物、非水性試劑及卡波姆。在一實施例中，此增稠劑係包括二十二 醇、去氫黃原膠、VP/二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交鏈聚合物及卡波姆鈉。
適合地，此增稠劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.5%至約10%重量比之量存在。在一實施例中，此增稠劑，以組成物的總重量為基準，係以約1%至約5%重量比之量存在。
層膜結構
本發明之組成物係包括至少一層膜結構，其為一平面脂質雙層薄片。在另外的實施例中，個別的層膜結構形成二或多個堆疊的層膜結構。二個層膜結構堆疊一起，一個在另一個的上方，亦稱為雙層膜結構。
在一實施例中，此至少一層膜結構係包括一磷脂質和水。在一實施例中，此磷脂質為卵磷脂。在一實施例中，此磷脂質為氫化卵磷脂。在另外的實施例中，此磷脂質為磷脂醯膽鹼。又在另外的實施例中，此磷脂質為氫化磷脂醯膽鹼。在另一實施例中，此磷脂質為磷脂醯膽鹼和氫化磷脂醯膽鹼之混合物。一適合的氫化卵磷脂來源為Phospholipon 90H®，可得自Lipoid GmbH(Ludwigshafen,Germany)。
如文中所用，「磷脂醯膽鹼」(PC)為一種併入膽鹼作為首基之磷脂質。純化的磷脂醯膽鹼為商業生產的。磷脂醯膽鹼可來自任何來源，例如大豆或蛋。大豆磷脂醯膽鹼其特徵為亞麻油酸的比例高達總脂肪酸的70%。蛋磷脂醯膽鹼含有28-38%棕櫚酸，9-18%硬脂酸，25-37%油酸，12-17%亞麻油酸，約0.5%次亞麻油酸及1-7%花生四烯酸。磷脂質在文中亦可包括氫化的PC，例如主要含有硬脂酸和棕櫚酸之大豆磷脂醯膽鹼，以及合成的化合物例如二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼和二硬脂醯基磷脂醯膽鹼。藉由解釋，應注意，術語磷脂質不僅涵蓋單一的磷脂質並且亦涵蓋磷脂質的混合物，其中磷脂質或各別的磷脂質混合物可為天然或合成的。同樣不言而喻的，磷脂質可經氫化，但可使用合成的磷脂質取代此氫化的磷脂質，例如其中醯基可以上述觀念將全部或大多數飽和化。
在本揭示文之一實施例中，氫化的磷脂醯膽鹼為至少60%重量比之氫化的磷脂醯膽鹼。
適合地，此磷脂質，以組成物的總重量為基準，係以約0.50%至約95%重量比之量存在。在一實施例中，此磷脂質，以組成物的總重量為基準，係以約0.1%至約95%重量比之量存在。在另外的實施例中，此磷脂質，以組成物的總重量為基準，係以約0.5%至約15%重量比之量存在。在另外的實施例中，此磷脂質，以組成物的總重量為基準，係以約0.1%至約15%重量比之量存在。在另外的實施例中，此磷脂質，以組成物的總重量為基準，係以約0.5%至約7%重量比之量存在。又在另外的實施例中，此磷脂質，以組成物的總重量為基準，係以約0.5%至約1%重量比之量存在。
在一實施例中，此至少一層膜結構係包括磷脂質、水和脂質。在一實施例中，此層膜結構係包括磷脂質、水和脂質，及視需要多元醇。
如文中所用，「脂質」係指油(為液體)、半固體(脂)或固體(蠟)組份。
適合地，此脂質為油。例示的油包括(但不限於)脂肪酸、脂肪酸來源、酯類、甘油之酯類(包括單、二-和三-酯類)、固醇、精油、植物油、食用油，以及其混合物。在一實施例中，此油為一脂肪酸、脂肪酸來源或甘油之酯類，如文中所。
例示的脂肪酸包括(但不限於)異硬脂酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、油酸、肉豆蔻酸、蓖蔴油酸、聚唾液酸、花生酸、花生四烯酸、木蠟酸、神經酸、二十碳五烯酸、棕櫚酸、硬脂酸和二十二烷酸，以及其混合物。
脂肪酸可從各種來源導入本發明之組成物中。在一實施例中，此脂肪酸係以油提供於組成物中。就此可使用的油之實例包括(但不限於)米糠油、亞麻籽油、大麻籽油、南瓜籽油、芥花油、大豆油、小麥胚芽油、橄欖油、葡萄籽油、琉璃苣油、月見草油、黑醋栗籽油、栗子油、玉米油、紅花油、葵花油、葵花籽油、棉籽油、花生油、芝麻油和植物油(olus oil)，以及其混合物。
在一實施例中，此脂肪酸的來源為olus(植物)油、橄欖油或米糠油。在另外的實施例中，此脂肪酸地來源為米糠油、米糠蠟，或米糠油和米糠蠟之混合物。
例示的酯類包括(但不限於)椰油醇-辛酸酯/癸酸酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、亞油酸二異丙酯、油酸乙酯、羥基硬脂酸乙基己基酯、乙二醇二硬脂酸酯、羥基硬脂酸羥二十八酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異硬脂酯、肉荳蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、月桂酸甲酯、水楊酸甲酯、硬脂酸甲酯、乳酸肉荳蔻酯、水楊酸辛酯、油酸油醇酯、PPG-20甲基葡糖醚二硬脂酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單棕櫚酸硬脂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯和蔗糖二硬脂酸酯，以及其混合物。
例示的甘油之酯類包括(但不限於)辛酸/癸酸三酸甘油酯、辛酸/癸酸/琥珀酸三酸甘油酯、椰油基甘油酯、檸檬酸甘油酯、異硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、單及二甘油酯、PEG-12月桂酸甘油酯、PEG-120硬脂酸甘油酯、聚甘油-3油酸酯、硬脂酸聚乙二醇酯、牛脂酸甘油酯和中鏈三酸甘油酯，以及其混合物。
在一實施例中，甘油之酯類為單、二-或三酸甘油酯，例如辛酸/癸酸三酸甘油酯。在一實施例中，分離自棕櫚油的三酸甘油酯為較佳。在另外的實施例中，此單甘油衍生物為一C8-C16衍生物。在另外的實施例此單甘油衍生物為C8-C12酯。
例示的精油包括(但不限於)月見草油、玫瑰油、尤加利油、琉璃苣油、佛手柑油、洋甘菊油、香茅油、薰衣草油、椒薄荷油、松油、松針油、綠薄荷油、茶樹油和冬青油，以及其混合物。
例示的植物油包括(但不限於)olus(植物)油、杏仁油、茴香油、芥花油、篦麻油、椰子油、玉米油、酪梨油、棉籽油、橄欖油、棕櫚核仁油、花生油、葵花油、紅花油和大豆油，以及其混合物。一實施例係使用橄欖油及/或植物油。
例示的食用油包括(但不限於)肉桂油、丁香油、檸檬油和椒薄荷，以及其混合物。
在一實施例中，此脂質為脂，例如雪亞果脂(shea butter)，亦稱為乳油 木果脂(Butyrospermum parkii)。雪亞果脂包括五種主要的脂肪酸，亦即棕櫚酸、硬脂酸、油酸和花生酸。雪亞果脂亦包括植物固醇。
在一實施例中，此脂質為蠟。適合的蠟包括(但不限於)動物蠟、植物蠟、礦物蠟、矽蠟、合成蠟和石蠟，以及其混合物。例示的蠟亦包括米糠蠟、棕櫚蠟(carnauba wax)、石蠟、白蠟、堪地里拉蠟(candelilla wax)、蜂蠟、荷荷葩蠟(jojoba wax)和地蠟(ozokerite)，以及其混合物。在一實施例中，此蠟微米糠蠟。
適合地，此脂質，以組成物的總重量為基準，係以約0.5%至約2%重量比之量存在。在一實施例中，脂質與磷脂質的比率為約0.5：1至約1：1。
在一實施例中，此至少一層膜結構係包括磷脂質、水和植物固醇，或膽固醇或膽固醇衍生物。
在另外的實施例中，此至少一層膜結構係包括磷脂質、水和角鯊烷。
又在另外的實施例中，此至少一層膜結構係包括磷脂質、水和米糠油和米糠蠟中至少一者。
在另一實施例中，此至少一層膜結構係包括磷脂質、水、脂質以及植物固醇、角鯊烷、米糠油和米糠蠟中至少一者。
又在另一實施例中，此至少一層膜結構進一步係包括神經醯胺。
在一實施例中，此至少一層膜結構係包括磷脂質、水、脂質以及植物固醇、角鯊烷、米糠油、米糠蠟和神經醯胺中至少一者。
在另外的實施例中，此至少一層膜結構係包括磷脂質、水、脂質和植物固醇，以及視需要角鯊烷、米糠油、米糠蠟、戊二醇及/或己二醇和神經醯胺中至少一者。
又在另外的實施例中，此至少一層膜結構係包括磷脂質、水、植物固醇、角鯊烷、米糠油和米糠蠟。
在另一實施例中，此至少一層膜結構係包括磷脂質、水和米糠油和米糠蠟中至少一者；及視需要脂質、角鯊烷、植物固醇、膽固醇或膽固醇衍生物、神經醯胺或三酸甘油中至少一者。
許多用於本組成物中的脂質係與人類角質層中所發現的脂質相同或 相似。
適合地，此至少一層膜結構，以組成物的總重量為基準，係以約0.5%至約5%重量比之量存在。
植物固醇/膽固醇/膽固醇衍生物
術語「植物固醇(phytosterol)」係指植物固醇(plant sterol)和植物烷醇(plant stanol)。植物固醇為發現於所有植物中之天然生成的類膽固醇分子，其中最高濃度係生成自植物油中。植物烷醇為個別植物固醇之氫化化合物。
植物固醇為常見的植物油之天然組份。就此可使用的例示植物固醇來源包括(但不限於)乳油木果脂、植物油、松油、芝麻油、葵花油、葵花籽油、米糠油、蔓越莓籽油、南瓜籽油、酪梨蠟，以及其混合物。在一特別的實施例中，此植物固醇的來源為乳油木果脂或大豆。
大多數之前已知的組成物係含有膽固醇或動物基底固醇，而非植物固醇。在本發明實施例中使用植物固醇而非膽固醇，為有利的。
就此，植物固醇典型地係併入皮膚的基底膜中並可透過皮膚細胞的分化通到皮膚表面。因此，植物固醇提供一改良的照護和保護效應。局部施用植物固醇通常亦使得皮膚水量增加並增加脂質含量。此項促進了皮膚的脫屑行為並降低可能出現的紅斑。R.Wachter,Parf.Kosm.,Vol.75,p.755(1994)和R.Wachter,Cosm.Toil.,Vol.110,p.72(1995)，其各自係以全文引用的方式併入本文中，進一步驗證這些植物固醇的有利性質。
如文中所用，「膽固醇衍生物」為膽固醇之任何適合的皮膚學上可接受的固醇變體。
適合地，植物固醇、植物固醇來源、膽固醇或膽固醇衍生物，以組成物的總重量為基準，係以從約0.05%至約2%重量比之量存在於至少一層膜結構中。請了解，這些固醇係視為一脂質組份。
角鯊烷
角鯊烷係幫助增進皮膚天然的屏障功能，保護皮膚對抗環境並擴增皮膚的保水能力。角鯊烷為一種鯊烯的衍生物，其為一人類角質層的組份。
角鯊烷可取得純化形式(參見，例如Fitoderm®，可得自BASF)並可以純化的形式用於組成物中。另一種選擇，可使用富含角鯊烷的油。
可用於本組成物中的例示角鯊烷來源包括(但不限於)鯊魚肝油、橄欖油、棕櫚油、小麥胚芽油、尾穗莧油(amaranth oil)、米糠油和甘蔗。請了解，來自這些油類來源之角鯊烷係視為一脂質組份。在一實施例中，分離自橄欖油的角鯊烷為較佳的。
適合地，此角鯊烷或角鯊烯，以組成物的總重量為基準，係以從約0.05%至約2%重量比之量存在於至少一層膜結構中。
神經醯胺
神經醯胺為一由神經胺醇和脂肪酸所組成的蠟性脂質分子家族。其含有一醯基連接鍵且最豐富的鏈之鏈長為C24-C26，其中小部份具有C16-C18的醯基鏈長。神經醯胺廣泛地係發現於角質層中。神經醯胺可從主要的化學品供應商，例如美國密蘇里州聖路易市的Evonik或Sigma Chemical Company購得。
可用於本組成物中的例示神經醯胺包括(但不限於)神經醯胺-1、-2、-3、-4、-5、-6或-7，以及其混合物。可用於局部組成物中之熟習本項技術者已知的其他神經醯胺係進一步考慮可用於本組成物中，例如該等描述於The Merck Index，第十三版，Budavari等人.,Eds.,Merck & Co.,Inc.,Rahway,N.J.(2001)；CTFA(Cosmetic,Toiletry,and Fragrance Association)International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook，第十版(2004)；以及"Inactive Ingredient Guide",U.S.Food and Drug Administration(FDA)Center for Drug Evaluation and Research(CDER)Office of Management,January 1996，其內容係以全文引用的方式併入本文中。
在一實施例中，此神經醯胺為神經醯胺-3。
適合地，此神經醯胺，以組成物的總重量為基準，係以從約0.001%至約1%重量比之量存在於至少一層膜結構中。
神經醯胺、醯基神經醯胺和葡萄糖神經醯胺全部為「類神經鞘胺醇(sphingoid)」或「神經鞘脂(sphingolipid)」類之成員。如上所述，這些為經 由神經醯胺結構的胺基基團之醯胺連接鍵連接脂肪酸或ω-酯化脂肪酸，具有神精胺醇骨架或密切相關結構之化合物且就葡萄糖神經醯胺的情況，係經由一糖苷鍵將糖基團與神經胺醇結構的端點羥基相連接。
本揭示文之一實施例為植物固醇、膽固醇或膽固醇衍生物與類神經鞘胺醇或神經鞘脂組合。更佳地，此類神經鞘胺醇或神經鞘脂為一神經醯胺及/或為一植物神經鞘胺醇。
可在調配本發明最終組成物之前製備此至少一層膜結構。在一實施例中，此至少一層膜結構亦可指皮膜結構，例如依照數個專利和專利申請案之教導所製備的DMS®濃縮液(文中亦指ProbiolTM)，詳情揭示於Albrecht等人，US 7,001,604；Albrecht等人，US 2011/0027327；及Albrecht等人，WO 2007/112712中，該揭示文係以部分引用的的方式併入本文中。
在一實施例中，DMS®濃縮液中的磷脂質為氫化的卵磷脂，且該濃縮液進一步係包括水和脂質。
在一實施例中，本發明亦關於一包括磷脂質、水和米糠油和米糠蠟中至少一者的新穎層膜結構組成物。
在另外的實施例中，此層膜結構組成係包括磷脂質、水和米糠油及米糠蠟。
米糠油(Rice bran oil)亦稱為稻麩油(Oryza Sativa bran oil)，而米糠蠟亦稱為稻麩蠟(Oryza Sativa Cera)。米糠油具有一類似花生油的組成，有38%單元不飽和，37%多元不飽和及25%飽和脂肪酸。更佳地，米糠油的脂肪酸組成為：
米糠蠟為從米糠油中所萃取的植物蠟。其含有C16-C30脂肪酸。
在一實施例中，此層膜結構組成物係包括氫化的卵磷脂、乳油木果脂、角鯊烷、戊二醇、甘油、神經醯胺-3、米糠油、米糠蠟、植物神經鞘胺醇、棕櫚醯基單乙醇醯胺(MEA)或稱為(PMEA)，以及水。
在一實施例中，此層膜結構組成物係包括氫化的磷脂醯膽鹼、乳油木果脂、角鯊烷、戊二醇及/或己二醇、甘油、神經醯胺-3、米糠油、米糠蠟、植物神經鞘胺醇、棕櫚醯基單乙醇醯胺(MEA)或稱為(PMEA)，以及水。
Kuhs GmBH公司已提供DMS®濃縮液系列如DMS® 03007、03015、03016、03017、03020和03031之各種薄層濃縮液的商業資訊，其已包括供文中本發明使用。
適合地，層膜結構之濃縮液，以最終組重物的總重量為基準，可以約5%至約90%重量比代表一相。在一實施例中，此濃縮液，以組成物的總重量為基準，係以約10%至約50%重量比之量存在。在另外的實施例中，此濃縮液，以組成物的總重量為基準，係以約10%至約30%重量比之量存在。又在另外的實施例中，此層膜結構之濃縮液，以組成物的總重量為基準，係以約15%重量比之量存在。
在本揭示文另外的實施例中，此層膜結構可進一步包括至少一醇類，特別是多元醇。適合的多元醇包括(但不限於)戊二醇、己二醇、辛二醇、苯乙醇、癸二醇、甘油或其混合物。在一實施例中，此層膜結構係包括甘油。在另外的實施例中，此層膜結構係包括戊二醇。在另外的實施例中，此層膜結構係包括戊二醇及/或己二醇和甘油。
皮膚學上可接受的賦形劑
本發明之組成物可進一步包括至少一種皮膚學上可接受的賦形劑。
在一實施例中，皮膚學上可接受的賦形劑係由下列組成之群中選出：抗氧化劑、螯合劑、防腐劑、色劑、感知劑、保濕劑、濕潤劑、潤唇劑和pH調節劑，以及其混合物。
在一實施例中，本發明之組成物不含或實質上不含習用的乳化劑。
抗氧化劑
本發明之組成物可進一步包括一抗氧化劑。在一實施例中，此抗氧化劑為二或多種抗氧化劑之混合物。
抗氧化劑可保護組成物免於氧化(例如產生油耗味)及/或在施用於嘴唇後提供潤唇利益。生育醇、醋酸生育醇、某些植物性脂類、菸鹼醯胺、紫檀芪(pterostilbene)(反式-3,5-二甲氧基-4-羥基芪)厚樸酚和綠茶萃取物，單獨或其組合物為適用於此組成物之例示的天然產品抗氧化劑。其他適合的抗氧化劑包括抗壞血酸及其酯類，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚(BHA)、沒食子酸丙酯(propyl gallate)、維生素E TPGS、阿魏酸乙酯(ethyl ferulate)、阿魏酸(ferulic acid)、白藜蘆醇(resveratrol)、2,2-二甲基烷(Lipochroman®)、singapine、四氫薑黃素(tetrahydrocurcumin)或其他薑黃素衍生物、羥基酪醇(hydroxytyrosol)、雙-乙基己基羥二甲氧基芐基丙二酸酯(Ronacare AP ®)、二甲基甲氧基棕櫚酸色原酯(Chromabright®)或其組合物或混合物。所有這些抗氧化劑的組合物或混合物被認為亦適用於本文中。在一實施例中，此抗氧化劑為生育醇，或生育醇和抗壞血酸棕櫚酸酯之混合物。在另外的實施例中，此抗氧化劑為一菸鹼醯胺。
適合地，此抗氧化劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.001%至約1%重量比之量存在。
螯合劑
本發明之組成物可進一步包括一螯合劑。在一實施例中，此螯合劑為二或多種螯合劑之混合物。
例示的螯合劑包括(但不限於)檸檬酸、葡萄糖醛酸、六偏磷酸鈉、六偏磷酸鋅、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)、磷化合物、其鹽類，或其組合物或混合物。
在一實施例中，此螯合劑為EDTA或其鹽，例如EDTA之鈉鹽或鈣鹽。在另外的實施例中，此螯合劑為乙二胺二琥珀酸或其鹽，例如鉀鹽、鈉鹽或鈣鹽。在一特別的實施例中，此螯合劑為乙二胺二琥珀酸三鈉。
適合地，此螯合劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.1%至約1%重量比之量存在。
防腐劑
本發明之組成物可進一步包括一防腐劑。在一實施例中，此防腐劑為二或多種防腐劑之混合物。
例示的防腐劑包括(但不限於)苯甲醇、尿素醛(diazolidinyl urea)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯氧乙醇、山梨酸、苯甲酸、其鹽類，或其組合物或混合物。
適合地，此防腐劑係以約0.01%至約2%重量比之量存在。在一替代的實施例中，本發明之組成物不含有習用的防腐劑。
在一實施例中，此防腐劑為為一非習用防腐劑之組合物，例如辛醯甘胺酸和二醇之組合物。適合的二醇類包括(但不限於)辛二醇及/或戊二醇。適合地，這些防腐劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.5%至約5%重量比之量存在。在一實施例中，辛醯甘胺酸，以組成物的總重量為基準，係以約0.5%至約2%重量比之量存在，並可加入至高5%重量比之量的二醇。適合地，此防腐劑，以組成物的總重量為基準，為至少約0.5%至約2%重量比之量的辛醯甘胺酸和辛二醇之組合物。
色劑
本發明之組成物可進一步包括賦予組成物及/或嘴唇顏色的色劑。就護唇膏而言，色劑不應為一定量、顆粒大小及/或基質使得在施用期間讓色劑轉移至嘴唇。就唇膏而言，應使用轉移和賦予嘴唇顏色的色劑。色劑包括，例如天然的色劑，例如植物萃取物、天然礦物、胭脂紅(carmine)，合成的及/或加工的色劑物質，例如氧化鐵、合成染劑、有機化合物、色澱(lake colorant)及經FDA認證用於嘴唇的色劑。上述列表並非詳盡的色劑列表，且熟習本項技術者可考慮使用其他色劑。色劑的調配物可從市面購得。一市售的色劑之實例係含有辛酸/癸酸三酸甘油酯(59.5%)、二氧化鈦(39.6%)、篦麻油磷酸酯(0.5%)及三乙氧基辛基矽烷(0.4%)。使用含有二氧化鈦的色劑對某些防曬品，例如阿伏苯宗(Avobenzone)有安定作用。已觀察到，含有塗覆二氧化鈦之色劑可增進阿伏苯宗的安定性。視需要，在某些實施例中，可能希望包括增色劑，例如珠光物質。
感知劑
本發明之組成物可進一步包括感知劑。感知劑為一種，例如當與皮膚及/或嘴唇接觸時，引發感官知覺，例如熱或涼之組成物。例示的感知劑包括(但不限於)薄荷萃取物、肉桂萃取物和辣椒素。較佳的感知劑係衍生自天然來源。然而，合成的感知劑係在本發明之範圍內。感知劑典型地具有高效力且據此可在低量產生顯著的影響。適合地，此感知劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.05%至約5%重量比之量存在。
保濕劑(Moisturizer)
本發明之組成物可進一步包括保濕劑。可用於本組成物中的例示保濕劑包括(但不限於)戊二醇、己二醇、丁二醇、聚丙二醇、吡咯酮羧酸鈉、α-羥酸、β-羥酸、多元醇、乙氧基化和丙氧基化多醇、多醇類、多糖類、泛醇、己二醇、丙二醇、二丙二醇和山梨醇，以及其混合物。
適合地，此保濕劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.5%至約10%重量比之量存在。
濕潤劑(Humectant)
本發明之組成物可包括一另外的濕潤劑，亦即在甘油之外。可用於本組成物之例示的另外濕潤劑包括(但不限於)甜菜鹼、肌胺酸、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、辛二醇、山梨醇和葡萄糖，以及其混合物。在一實施例中，此另外的濕潤劑為戊二醇、辛二醇和葡萄糖之混合物。
適合地，此另外的濕潤劑，以組成物的總重量為基準，係以約1%至約15%重量比之量存在。
潤唇劑
本發明之組成物可包括一潤唇劑。例示的潤唇劑包括(但不限於)辛醯甘胺酸、神經醯胺-3和植物神經鞘胺醇，以及其混合物。
適合地，此潤唇劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.001%至約2%重量比之量存在。
pH調節劑
本發明之組成物可進一步包括pH調節劑。在一實施例中，此pH調節劑為鹼。適合的鹼包括胺、碳酸氫鹽、碳酸鹽和氫氧化物，例如鹼金屬 和鹼土金屬氫氧化物，以及過渡金屬氫氧化物。在一實施例中，此鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一特別的實施例中，此鹼為氫氧化鈉。
在另外的實施例中，此pH調節劑為酸、酸鹽，或其混合物。適合地，此酸係由下列組成之群中選出：乳酸、乙酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、硼酸、山梨酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(edetic acid)、磷酸、硝酸、抗壞血酸、去氫乙酸、蘋果酸、丙酸、硫酸和鹽酸，或其組合物或混合物。
又在另外的實施例中，此pH調節劑為一緩衝劑。適合地，此緩衝劑係由下列組成之群中選出：檸檬酸鹽/檸檬酸、乙酸鹽/乙酸、磷酸鹽/磷酸、丙酸鹽/丙酸、乳酸鹽/乳酸、碳酸鹽/碳酸、銨/氨及乙二胺四乙酸鹽/乙二胺四乙酸，或其組合物或混合物。
醫藥活性劑
本發明之組成物可進一步包括醫藥活性劑。
例示的醫藥活性劑包括(但不限於)抗發炎劑、抗細菌劑、抗病毒劑、營養劑、抗氧化劑、防曬劑(sunscreen)和陽光阻絕劑(sun-blocking agent)，以及其混合物。適合地，醫藥活性劑，依照活性劑的性質、所欲處理之症狀及組成物，係以約0.001%至約30%重量比之量存在。
在較佳的實施例中，本護唇組成物係增強醫藥活性劑之效用。此增強的效用可由改善醫藥活性劑之溶解性所產生。
在一實施例中，此醫藥活性劑為一抗發炎劑。例示的抗發炎劑有N-醯基烷醇胺，包括(但不限於)乳醯單乙醇胺(MEA)、油酸醯胺MEA、乙醯胺MEA(AMEA)、棕櫚基MEA(PMEA)、N-乙醯基磷脂醯乙醇胺、N-乙醯基乙醇胺、N-油醯基乙醇胺、N-亞麻醯基乙醇胺、N-醯基乙醇胺和N-醯基-2-羥基-丙胺。在一實施例中，此N-醯基烷醇胺，以組成物的總重量為基準，係以約0.01%至約2%重量比之量存在。
在另外的實施例中，此醫藥活性劑為一防曬劑。適合地，此防曬劑為一UVA防曬劑及/或UVB防曬劑。適合地，此防曬劑為一UVA防曬劑和UVB防曬劑之組合物。
人類嘴唇當暴露於UVA及/或UVB照射時，易於被曬傷。有效的避免UVA和UVB照射需要使用大量的防曬劑，且通常為有機防曬劑之混合物，以達到有效的避免UVA和UVB二者之照射。UVB射線，為一波長範圍290nm至320nm之射線，其習知上的被認定為導致曬傷之射線。此外，UVB放射線可能降低皮膚中酵素性和非酵素性抗氧化劑並損害皮膚的天然保護機制，從而造成DNA損傷及可能地皮膚癌。UVA射線的危害，其為波長範圍320nm至400nm之射線，最近已辨識出。長期暴露於UVA射線可造成基因P53 DNA的損傷，可能導致癌症。另外，較長的UVA波長得以更深入穿入皮膚組織，對賦予皮膚形狀之彈性纖維和膠原蛋白造成損傷，因此造成皺紋和最終過早的皮膚老化。因此，保護嘴唇避免UVA和UVB照射對皮膚健康和更廣泛地整體健康為重要的。
不幸地，防曬劑，特別是有機防曬劑，具有另人不悅的味道。某些防曬劑，包括特別可用於UVA防護之阿伏苯宗具有非常另人不悅的味道。此另人不悅的味道在乳液施用於身體保護身體表面免於陽光損傷時並不會成為問題，但如文中所述在將防曬劑併入護唇組成物時，則變成了一明顯的問題。不幸地，並無其他可用的防曬劑可提供與阿伏苯宗一樣有效的UVA保護。
習用上，已使用甜味劑及/或風味劑來覆蓋或遮蔽令人不悅的味道。以此方法，甜味劑及/或風味劑組份完全遮蓋不欲的味道。此項在某些應用上可能成功，但對於遮蔽非常強烈及/或苦味的有機防曬劑並無法令人滿意。另外，風味劑及/或甜味劑在防曬劑留在嘴唇上整個時間期間可能缺乏氣味持久性，造成在一段時間後演變成不愉悅味道感覺。
塗膜和包膠形式為遮蔽味道之其他方法。然而，塗膜及/或包膠可能影響防曬劑之效用。另外，將護唇膏中不悅味道的物質塗膜或包膠典型地為一項甚至比將攝入物質遮蔽味道更困難的問題，與吃下的物質不同，此項產品係希望留在嘴唇上數小時的時間。
人類的皮膚係重複地暴露於紫外線(UVR)其影響許多細胞類型的功能和存活且被認為是皮膚癌的主要成因。傳統上相信皮膚色素為最重要的 光防護因子，因為黑色素，除了作為寬帶UV吸收劑外，係具有抗氧化和清除自由基的性質。在哺乳動物中發現有二種黑色素，其給予頭髮和皮膚有區別的著色，棕黑色的真黑色素(eumelanin)和紅黃色的假黑色素(pheomelanin)。新近有建議提出，假黑色素並非保護皮膚對抗UV放射線，可能實際上造成UV-引發的皮膚損傷(Thody等人，J.Invest Dermat 97：340-344(1991))。在所有的個體中假黑色素亦比真黑色素更集中在嘴唇。
黑色素的屏蔽效應，特別是真黑色素，係藉由其作為消散紫外線(UVR)的實體屏障之能力來達成，及作為降低UVR經由表皮穿透之吸收過濾器。黑素素作為防曬劑的效用被認為約1.5-2.0防曬係數(SPF)；可能高達4 SPF，其意味著黑色素吸收50%至75%的UVR。與真黑色素相反，假黑色素特別易於光降解且被認為係導致UVR損傷效應，因為其可降解過氧化氫和超氧化物離子且可能在黑色素細胞或其他細胞中造成突變。參見Brenner等人，Photochem Photobiol,84(3)：p 539-549(2008)。
不僅濕潤亦保護嘴唇免於UVA和UVB放射線並降低假黑色素損傷之局部組成物將對病患提供額外的利益。特言之，本發明係提供防曬過濾器之約1：1的平衡UVA/SPF比率，其咸信對於嘴唇防護為重要的。
本發明另外的實施例為保護哺乳動物嘴唇中假黑色素免於光降解之方法，該方法包括將有效量的局部水包油乳液組成物施用於有此需要之哺乳動物的嘴唇，而該組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；(d)至少一層膜結構；及(e)至少一UVA防曬劑及至少一UVB防曬劑；及其中該組成物為護唇組成物。
本揭示文之另外的實施例為保護哺乳動物嘴唇對抗單純皰疹病毒再 活化之方法，該方法係包括將有效量的局部水包油乳液組成物施用於有此需要之哺乳動物的嘴唇，而該組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；(d)至少一層膜結構；及(e)至少一UVA防曬劑及至少一UVB防曬劑；及其中該UVA/SPF防護比為約1：1；及其中該組成物為護唇組成物。
又本揭示文之另外的實施例為保護哺乳動物嘴唇對抗脣皰疹再發生之方法，該方法係包括將有效量的局部水包油乳液組成物施用於有此需要之哺乳動物的嘴唇，而該組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)一增稠劑；(d)至少一層膜結構；及(e)至少一UVA防曬劑及至少一UVB防曬劑；及其中該UVA/SPF防護比為約1：1；及其中該組成物為護唇組成物。
UVA過濾劑包括(但不限於)阿伏苯宗(Parsol 1789)、苯基二苯并咪唑四磺酸酯二鈉(Bisdisulizole disodium)(Neo Heliopan AP)、二乙基胺基羥苯甲醯基己基苯甲酸酯(Uvinul A Plus)、依莰舒(Ecamsule)(Mexoryl SX)、鄰胺基苯甲酸甲酯(Meradimate)、羥苯甲酮(oxybenzone)、舒利苯酮(sulisobenzene)和二苯甲酮(dioxybenzone)，以及其混合物。
UVB過濾劑包括(但不限於)阿米沙酯(Amiloxate)、4-胺基苯甲酸(PABA)、西諾沙酯(Cinoxate)、乙基己基三唑酮(Uvinul T 150)、水楊酸三 甲環己酯(Homosalate)、4-甲基苯亞甲基樟腦(Parsol 5000)、甲氧基肉桂酸辛酯(Octinoxate)、水楊酸辛酯(Octisalate)、二甲胺基苯甲酸戊酯(Padimate O)(Escalol 507)、苯基苯并咪唑磺酸(Ensulizole)、聚矽氧烷-15(Polysilicone-15)(Parsol SLX)和三乙醇胺水楊酸酯(Trolamine salicylate)，以及其混合物。
UVA+UVB過濾劑包括(但不限於)雙乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪(Bemotrizinol)(Tinosorb S)、二苯酮(Benzophenones)1-12、二苯甲酮(Dioxybenzone)、甲酚曲唑三矽氧烷(Drometrizole trisiloxane)(Mexoryl XL)、Iscotrizinol(Uvasorb HEB)、奧克立林(Octocrylene)、羥苯甲酮(Oxybenzone)(Eusolex 4360)、舒利苯酮(Sulisobenzone)和并奥克三唑(Bisoctrizole)(Tinosorb M)，以及其混合物。
可用於本發明之其他例示的防曬劑(其中各防曬劑之最大適合量係以% wt/wt表示)包括(但不限於)胺基苯甲酸(約15%)、阿伏苯宗(約3%)、西諾沙酯(約3%)、甲氧基肉桂酸辛酯(Octinoxate)(約10%)、水楊酸三甲環己酯(homosalate)(約15%)、鄰胺基苯甲酸甲酯(meradimate)(約5%)、奧克立林(octocrylene)(約10%)、水楊酸乙基己基酯(亦稱為水楊酸辛酯或octisalate)(約5%)、羥苯甲酮(oxybenzone)(約6%)、二苯甲酮(dioxybenzone)(約3%)、PABA辛基二甲基酯(Padimate O)(約8%)、PABA對-戊基二甲基酯(Padimate A)(約3%)、苯基苯並咪唑磺酸(ensulizole)(約4%)、舒利苯酮(sulisobenzene)(約10%)、三乙醇胺水楊酸酯(約12%)、二苯基甲酮(約10%)、苯亞甲基化合物，例如4-甲基苯亞甲基樟腦(Parsol 5000)(約6%)、丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷(約5%)、雙-乙基己氧苯酚甲氧苯基三(Bemotrizinol或Tinosorb S)(約10%)、樟腦苯紮銨甲基硫酸鹽(約6%)、二乙基氨基羥基苯甲醯苯甲酸己酯(Uvinul A plus)(約10%)、二乙基己基丁醯胺基三(Uvasorb HEB)(約10%)、苯基二苯並咪唑四磺酸二鈉(Bisdisulizole disodium或NeoHeliopan AP)(約10%)、甲酚曲唑三矽氧烷(drometrizole trisiloxane)(silatriazole或Mexoryl XL)(約15%)、乙基己基二甲基對-胺基苯甲酸酯(約8%)、乙基己基甲氧基肉桂酸酯(約10%)、乙基己基三腙(Uvinul T 150)(約5%)、異戊基對-甲氧基肉桂酸酯(約10%)、4-甲基苯亞甲基樟腦(約10%)、伸甲基雙-苯並三唑基四甲基丁基酚(Bisoctrizole或Tinosorb M)(約10%)、PEG-25對胺基苯甲酸(約5%)、苯基苯甲醯胺基甲基苯亞甲基樟腦(約6%)、二異丙基甲基肉桂酸酯(約10%)、二甲氧基苯基-[1-(3,4)-4,4-二甲基]1,3戊二酮(約7%)、乙基己基二甲氧基苯亞甲基二氧代咪唑啉丙酸酯(約3%)、阿魏酸(約10%)、甘油乙基己酸酯二甲氧基肉桂酸酯(約10%)、甘油對-胺基苯甲酸(約10%)、苯基苯並咪唑磺酸(約3%)和Parsol SLX(苯亞甲基丙二酸聚矽氧烷)，以及其混合物。前面列表所列出的量係就個別的防曬劑而言。在某些實施例中，其中係使用防曬劑之組合物或混合物時，防曬劑的總組合量可低於或等於用於各個別防曬劑之最大適合量的總和。
如文中所用，術語「肉桂酸酯」包括甲氧基肉桂酸乙基己酯(octinoxate)、西諾沙酯(cinoxate)及對-甲氧基肉桂酸異戊基酯。
如文中所用，術語「水楊酸酯」包括水楊酸辛酯(octisalate)、水楊酸三甲環己酯(homosalate)及三乙醇胺水楊酸酯。
如文中所用，術語「二苯酮(Benzophenone)」包括羥苯甲酮(oxybenzone)、舒利苯酮(sulisobenzone)和二苯甲酮(dioxybenzone)。
如文中所用，術語「PABA和衍生物」包括PABA(對-胺基苯甲酸)、PABA辛基二甲酯(Padimate O)、PABA對-戊基二甲基酯(Padimate A)、4[雙(羥丙基)]胺基苯甲酸乙酯及PABA甘油酯。
阿伏苯宗和二苯基酮以及某些其他的防曬劑為光不穩定的。因此這些防曬劑常常與其他的防曬劑或安定劑組合以增加最終產品的光穩定性。某些適合的光安定劑在文中亦指提升劑(booster)，包括(但不限於)奧克力林(Octocrylene)、2,6-萘二甲酸二乙基己基酯和亞丁香基丙二酸二乙基己基酯。在一實施例中，此光安定劑為亞丁香基丙二酸二乙基己基酯。
雖然在護唇組成物中可使用單一的防曬劑，但典型地將使用防曬劑之組合物，因為各防曬劑具有一吸收UV射線(UVR)之特徵波長範圍且典型地該範圍係少於所欲保護的整體範圍。因此，防曬劑的組合物係提供在較 廣波長範圍的保護。另外，保護效力亦與防曬劑的量有關。因為管理機關限制了各種可使用的防曬劑用量，因此使用多種防曬劑提升了SPF同時能遵守管理規定。
有機的防曬劑及其有效波長範圍(以及適合的量)係如下：胺基苯甲酸(260nm-313nm，約5%至約15%)；PABA辛基二甲基酯(padimate O)(290nm-315nm，約1.4%至約8%)；二苯甲酮(dioxybenzone)(260nm-380nm，約1%至約3%)；羥苯甲酮(oxybenzone)(270nm-350nm，約2%至約6%)；舒利苯酮(260nm-375nm，約5%至約10%)；西諾沙酯(270nm-328nm，約1%至約3%)；奧克力林(250nm-360nm，約7%至約10%)；阿伏苯宗(320nm-400nm，約1%至約3%)；水楊酸辛酯(280nm-320nm，約3%至約5%)；水楊酸三甲環己酯(295nm-315nm，約4%至約15%)；三乙醇胺水楊酸酯(260nm-320nm，約5%至約12%)；甲氧基肉桂酸乙基己酯(octinoxate)(290nm-320nm，約2%至約7.5%)。
在一實施例中，係使用至少二種防曬劑，其中第一防曬劑具有包括約280nm至約315nm之有效波長範圍而第二防曬劑具有包括約315nm至約400nm之有效波長範圍。在一實施例中，此至少一種UVA防曬劑為阿伏苯宗。在一實施例中，此至少一種UVA防曬劑為阿伏苯宗且該組成物進一步係包括一陽光過濾劑(sunfilter)安定劑，適合地亞丁香基丙二酸二乙基己基酯。在另外的實施例中，此至少一種UVB防曬劑為水楊酸乙基己基酯(Octisalate)。又在另外的實施例中，此至少一種UVB防曬劑為水楊酸乙基己基酯(Octisalate)且該組成物進一步係包括一陽光過濾劑(sunfilter)安定劑，適合地亞丁香基丙二酸二乙基己基酯。
在一實施例中，此防曬劑為阿伏苯宗與水楊酸乙基己基酯(Octisalate)之組合物。在另外的實施例中，此防曬劑為阿伏苯宗和水楊酸乙基己基酯(Octisalate)之組合物，且該組成物進一步係包括一陽光過濾劑(sunfilter)安定劑，適合地亞丁香基丙二酸二乙基己基酯。
在一實施例中，此UVA/SPF防護比為約1：1至約1：3。在另外的實施例中，此UVA/SPF防護比為約1：1。為了決定此數值，係於活體中進行 SPF值之試驗及於活體外進行UVA值之試驗。將UVA數值除以SPF數值得到保護值，例如UVA值為10而SPF為10將產生1/1的值。例如，使用文中所述的調配物，發現比例為10.8：12.1或約0.9：1。就本文目的，此項將以約1：1之UVA/SPF防護比代表。
在一實施例中，阿伏苯宗，以組成物的總重量為基準，係以約2%至約3%重量比之量存在。在另外的實施例中，水楊酸乙基己基酯(Octisalate)，以組成物的總重量為基準，係以約4%至約5%重量比之量存在。又在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，，阿伏苯宗係以約2%至約3%重量比之量存在，而水楊酸乙基己基酯(Octisalate)係以約4%至約5%重量比之量存在。在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，阿伏苯宗係以約2.8%之量存在而水楊酸乙基己基酯(Octisalate)係以約4.6%之量存在。
使用阿伏苯宗作為UVA保護為特優的，因為其在約320nm至400nm範圍為有效的，其為大部分的防曬劑所提供受限至無保護之範圍。然而，阿伏苯宗具有特別令人不悅的官能性質。本發明不僅提供用於護唇品中有效量的阿伏苯宗亦於一組成物中覆蓋此令人不悅的味道。
在某些實施例中，包括無機的防曬劑可能亦為所希望的，例如二氧化鈦及/或氧化鋅。此等化合物可以約2%至約25%重量比之量來使用，以較高量提供較高程度的保護。不幸地，雖然較高量的無機氧化物提供較佳的保護，但其典型地亦會在皮膚表面上加上一厚層的白色物質，其對於嘴唇是非常不宜的。因此就護唇組成物而言，無機防曬劑較佳地係與有機防曬劑組合使用，以得到有效的保護。
因此，本發明之組成物具有相對較高的水含量(相對於先前技術)且因此提升嘴唇的保濕性。其一般而言亦不含有習用的乳化劑且因此能恢復或修復嘴唇的皮膚脂質屏障。再者，在某些實施例中，此等組成物係保護嘴唇免於UN傷害。更特言之，此等組成物係經調配用以保護嘴唇避免UVA射線且因此幫助防止嘴唇中假黑色素之光降解。美國護膚劑專題論文需要高量的甘油，例如20%至45%以順應專題論文以及被視為護唇劑。此項在 一不發黏及仍為消費者友好使用之調配物中很難達成。此專題論文可參見http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm？CFRPart=347。
在本揭示文的一實施例中，其中該等組成物係包括約20%至約40%甘油，其係依照此專題論文的要求。因此，本發明之護唇組成物咸信為高度有利的，不僅作為護唇劑亦作為抗UV傷害的保護劑。
本組成物亦能提供明顯及或許延長的保濕作用。
在一實施例中，本發明係提供局部水包油乳液組成物，其包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以約12%至約40%重量比之量存在；(c)增稠劑；及(d)至少一層膜結構，其包括磷脂質和水；及其中該組成物為護唇組成物。
在另外的實施例中，本發明係提供局部水包油乳液組成物，其包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以約12%至約40%重量比之量存在；(c)增稠劑；(d)至少一層膜結構，其包括磷脂質、水和脂質；(e)視需要神經醯胺；及(f)視需要至少一皮膚學上可接受的賦形劑；及其中該組成物為護唇組成物。
又在另外的實施例中，本發明係提供一局部水包油乳液組成物，其包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以約12%至約40%重量比之量存在； (c)增稠劑；(d)至少一層膜結構，其包括磷脂質、水、脂質和植物固醇，及視需要角鯊烷、米糠油、米糠蠟、戊二醇及/或己二醇和神經醯胺中至少一者；及(e)視需要至少一皮膚學上可接受的賦形劑；及其中該組成物為護唇組成物。
在另一實施例中，本發明係提供局部水包油乳液組成物，其包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以約12%至約40%重量比之量存在；(c)增稠劑；(d)至少一層膜結構，其包括磷脂質、水、植物固醇、角鯊烷、米糠油和米糠蠟；(e)視需要神經醯胺；及(f)至少一皮膚學上可接受的賦形劑；及其中該組成物為護唇組成物。
又在另一實施例中，本發明係提供局部水包油乳液組成物，其包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以約12%至約40%重量比之量存在；(c)增稠劑；(d)至少一層膜結構；及(e)至少一UVA防曬劑及至少一UVB防曬劑之組合物；及其中該UVA/SPF防護比為約1：1；及其中該組成物為護唇組成物。
在另外的實施例中，本發明係提供局部水包油乳液組成物，其包括：(a)不連續油相；(b)連續水相；(c)增稠劑； (d)至少一層膜結構，其包括磷脂質、水及米糠油和米糠蠟中至少一者；及(e)至少一皮膚學上可接受的賦形劑。
本揭示文之另外的實施例為一新穎的層膜結構濃縮組成物，其係包括至少一層膜結構，而該層膜結構係包括磷脂質、水及米糠油和米糠蠟中至少一者；及視需要脂質、角鯊烷、植物固醇、膽固醇或膽固醇衍生物、神經醯胺及三酸甘油酯中至少一者。
在一實施例中，本發明係提供局部水包油乳液組成物，其包括： 且其中所有的百分比係以最終組成物的重量百分比為基準，且總計係等於100%重量比，且其中該組成物為護唇組成物。
治療方法
本發明係提供一用於濕潤及保護、修護或恢復哺乳動物嘴唇之皮膚脂質屏障的方法，該方法係包括將有效量的局部水包油乳液組成物施用於有此需要之哺乳動物的嘴唇，而該組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；及(d)至少一層膜結構；及其中該組成物為護唇組成物。
本發明亦提供一局部水包油乳液組成物於製造護唇組成物之用途，供濕潤及保護、修護或恢復哺乳動物嘴唇之皮膚脂質屏障，而該組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；及(d)至少一層膜結構。
本發明進一步係提供局部水包油乳液組成物之用途，而該組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；及(d)至少一層膜結構；及其中該組成物為護唇組成物，供用於濕潤及保護、修護或恢復哺乳動物嘴唇之皮膚脂質屏障。
本發明進一步提供一局部水包油乳液組成物，而該組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；(d)至少一層膜結構；及(e)至少一UVA防曬劑及至少一UVB防曬劑；及其中該UVA/SPF防護比為約1：1；及其中該組成物為護唇組成物，供用於以廣效譜的UVA防曬劑和UVB防曬劑保護及加強UVA保護，來防護哺乳動物嘴唇。
藉由本發明組成物保護和修復皮膚脂質屏障改善了皮膚屏障功能並傳達許多另外的治療效應給施用該組成物的哺乳動物。
在本揭示文之一實施例中，文中所述的組成物係提供嘴唇保濕作用。令人意外地已發現，相較於含有較少甘油之其他組成物，存在水相中實質的甘油量並不會使組成物感覺發黏或具黏性。
本發明之組成物係以符合嘴唇狀況之頻率施用於嘴唇。例如，當嘴唇敏感及需要修復時，可能需要經常施用。另一種選擇，當嘴唇不敏感及組成物僅係用於保護嘴唇之屏障功能時，則可能減低施用頻率。
定義
術語「施用」如文中所用係指任何方法，其在優良的醫療或美妝施行下，係以對皮膚學病症、症狀或外觀提供一正面效應的方式，將此局部組成物遞送至一對象的嘴唇。此等組成物較佳地係以將其覆蓋整個嘴唇的方式來施予。
如文中所用，一「有效量」或一「治療上有效量」之詞語係指組成物或其組份之量足夠對施用區域具有一正面效應。因此，這些量，在良好的醫療建議範圍下，係足以修改所欲治療的皮膚病症、症狀或外觀，但卻夠低以避開嚴重的副作用。一有效量當隨時間重複施用時，將造成實質減輕癥狀。有效量將隨特定症狀或所欲治療的症狀、症狀的嚴重度、治療期間和所使用的組成物之特定組份而變。
如以具有一可測量的防曬係數(SPF)值及/或UVA防護值所測定，一「有效量」的防曬劑為一足以提供可測量的防護免於陽光放射的防曬劑之量。
術語「SPF」(防曬係數)係指於經防曬劑治療的皮膚上產生最小紅斑量所需的UVB能量除以於未經防護的皮膚上產生最小紅斑劑量所需的UVB能量。
如文中所用，有關症狀之「治療」係指：(1)改善或預防症狀或症狀之一或多個生物顯現，(2)干擾(a)一或多個導致或造成此症狀之生物集聯中的點，或(b)此症狀的一或多個生物顯現，(3)緩和一或多個與此症狀有關的癥狀或效應，或(4)減慢症狀的進程或此症狀之一或多個生物顯現。
如上所述，症狀的「治療」包括症狀的預防。熟習技術者應了解，「預防」並非絕對的術語。在醫藥中，請了解「預防」係指預防性投予一藥物以實質上減少症狀或其生物顯現的可能性或嚴重性，或用以延遲此症狀或其生物顯現的發生。
「皮膚學上可接受的賦形劑」一詞，如文中所用係指存在文中所述之組成物中的任何非活性成份。當混合時各賦形劑必須與護唇組成物中的其他成份相容，使其得以避免當投予個體時，實質上可能降低組成物效力的相互作用及可能在組成物中產生的相互作用其不為醫藥上或美妝上可接 受的。此外，各賦形劑必須純度夠高使其為醫藥上或美妝上可接受的。
如文中所用，「護唇劑」為一種供施用於嘴唇之半固體組成物，其係提供保護、復原及/或保濕特性。這些組成物包括乳霜和以條棒呈現的護唇膏，以及軟式護唇膏，例如從瓶、罐或管子分配的護唇膏。
術語「護唇膏條」係指可形成條棒的護唇膏，其可從一容器中伸長和縮回，且在運送、儲存和使用之典型的商務條件下具足夠硬度以實質上保持條棒的形狀。
護唇膏為一種非處方(over-the-counter)藥物，係定義為「減輕和預防嘴唇暴露表面之乾燥或龜裂」之藥物產品。Fed Reg.Skin Protectant Drug Products,Final Rules,June 4,2003 Vol.68,No.107,pp3362-3381。
「口紅(lipstick)」係指含有可轉移到嘴唇之色素而賦予嘴唇可見顏色的蠟狀條棒產品。口紅可能為化妝品或護唇品。若，除了賦予顏色外，口紅係提供保護及/或保濕性質，及/或一有利的試劑及/或防曬劑及/或醫藥上活性劑給嘴唇或唇部區域，則其為一護唇品。
術語「有機防曬劑」係指可保護人類皮膚避免UVA及/或UVB放射的化合物或化合物之混合物，且經熟習化學技術者歸類為有機化學物的化合物種類。
術語「無機防曬劑」係指可保護人類皮膚免於UVA及/或UVB放射的化合物或化合物之混合物，且經熟習化學技術者歸類為無機化學物的化合物種類。例示的無機防曬劑包括(但不限於)氧化鋅和二氧化鈦。
術語「大約」係指如本項技術之一般技術者所測定，就所指的特定參數係在一可接受的範圍內，其部份，將依照此值係如何測量或測定而定，亦即測量系統的限制。例如「大約」可指一特定值之至高10%的範圍。
「%」如文中所用，除非另有指出，否則係指總組成物的重量之百分比。除非另有指出，否則所有的百分比係以所製備的最終組成物之重量百分比為基準，且總計等於100%重量比。
術語「wt/wt」或「重量比」，除非另有指出，否則係指以百分比表示之特定組份或組份的指定組合物之重量比上組成物的總重量。
指出一物質為一半固體，應係指該物質在約20℃至約40℃的溫度範圍下的物理狀態。
如文中所用，術語「植物固醇(phytosterol)」係指植物固醇(plant sterol)和植物烷醇(plant stanol)。植物固醇為發現於所有植物中之天然生成的類膽固醇分子，其中最高濃度係發生在植物油中。植物烷醇為個別植物固醇之氫化化合物。植物固醇為普通植物油的天然組份。
如文中所用，術語「敏感性皮膚」係指皮膚刺激或皮膚發炎的程度，例如於適當分析中用於測量敏感性、發炎或刺激性的參數。
應了解，術語「一」如文中所用係指「一或多個」列舉的組份。除非另有說明，否則熟習本項技術之一般技術者應明瞭，單數型的用法係包括多數型。
術語「及/或」如文中所用係涵蓋附加地以及另一種選擇地一列表的個別元素其係經連結使得這些元素被理解為選擇性連結「及」或個別地連接「或」。再者，以單數型使用之此術語亦包括多數型。
雖然本申情案、各種實施例之說明使用「包括(comprising)」語詞，然而在某些特定的情況下，一實施例可選擇性地使用「基本上由...組成」或「由..組成(consisting of)」語詞來描述。
「實質上不含」特定組份係指一組成物含有低於約1%重量比之特定組份。「不含」特定組份係指一組成物其中該特定組份不存在。
如文中所用，「哺乳動物」包括(但不限於)人類，係包括兒童、成人和老年病患。
下列實例為本發明之說明且不希望為其限制。
如文中所用的其他術語係希望藉由其本項技術中熟知的意義來加以定義。
圖1係使用cryo-TEM(穿透式電子顯微鏡)說明實例1B之乳液超微結構。
圖2係說明在EpiDerm中含有UV過濾劑之護唇膏抑制UVB-引發的DNA損傷(CPD，粉紅色染色)及細胞凋亡(CC3，棕色染色)。
圖3係說明在EpiDerm中含有UV過濾劑之護唇膏抑制UVB-引發的前發炎介質之結果。
圖4係說明在EpiGingival中含有UV過濾劑之護唇膏抑制UVB-引發的DNA損傷(CPD，粉紅色染色)及細胞凋亡(CC3，棕色染色)。
圖5係說明在EpiGingival中含有UV過濾劑之護唇膏抑制UVB-引發的前發炎介質。
圖6係說明在EpiDermFT中含有UV過濾劑之護唇膏抑制UVA-引發的DNA損傷及細胞凋亡。
圖7係說明在EpiDermFT中含有UV過濾劑之護唇膏抑制UVA-引發的前發炎介質及PGE2。
圖8係說明在EpiGingival中帶有對照組、安慰劑和含UV過濾劑護唇膏之保護活性的組織。
圖9係以圖示說明在EpiGingival中帶有對照組、安慰劑和含UV過濾劑護唇膏之保護活性的組織。
實例 實例1A-護唇組成物
製備一具有下列調配物之護唇組成物，表3：
本組成物係以二個主要步驟來製備。在第一步驟中，係製備具有層膜結構*組成物的濃縮液(參見表4)。此濃縮液係包括氫化卵磷脂、棕櫚醯胺MEA、米糠油、米糠蠟、乳油木果脂、角鯊烷、戊二醇、甘油、植物神經鞘胺醇、神經醯胺3及水。在第二步驟中，係在調配水包油乳液期間加入此濃縮液，得到如下之最終組成物：
相1(水性)：
11.955%重量比的水
0.200%重量比的辛二醇
12.000%重量比的葡萄糖單水合物
0.200%重量比的去氫黃原膠
20.670%重量比的甘油
0.185%重量比的NaOH
1.000%重量比的辛醯甘胺酸
相2(油)：
7.500%重量比的乳油木果脂
2.000%重量比的二十二醇
3.000%重量比的米糠蠟
0.100%重量比的VP/二十碳烯共聚物
11.100%重量比的亞丁香基丙二酸二乙基己基酯/辛酸/癸酸三酸甘油酯
2.780%重量比的丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷
0.010%重量比的抗壞血酸棕櫚酸酯
4.550%重量比的水楊酸乙基己基酯
相3(增稠)：
7.000%重量比的Olus(植物)油
0.050%重量比的卡波姆鈉
0.050%重量比的丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交鏈共聚合物
相4(層膜結構組份)：
0.100%重量比的生育醇
0.050%重量比的乙二胺二琥珀酸三鈉
0.500%重量比的風味劑
15.000%重量比的層膜結構濃縮液
將相1和相2先加熱至80℃用於製造。然後將相2緩慢地加到相1中同時保持溫度並持續攪拌混合物。將組合相於Becomix中以3000RPM均質最少10分鐘。然後將組合相於持續攪拌下冷卻至70℃。然後將相3加到組合的相1和2中並混合最少5分鐘。將組合相(1、2和3)於持續攪拌下冷卻至35℃。然後於持續攪拌下將相4加到組合的相1、2和3中。然後將混合物以3000RPM再次均質最少20分鐘。有此產生的護唇組成 物能直接使用。
配方1A之層膜結構濃縮液*具有下列調配物：
最終護唇組成物具有下列調配物：表5
實例1B-1J-護唇組成物
使用類似的方法製備下列另外的調配物(實例1B-1J)：
表7：實例1F-1J
實例2-測定UVA防護係數及臨界波長值
使用活體外測定UVA防護之COLIPA方法(2011年3月)來測定實例調配物的UVA防護係數及臨界波長值。此方法為一實驗室方法，其需要一已知輸出值之所定義的人造紫外線(UV)光源，以及Labsphere防曬劑分析儀用以在UV照射前後測量吸收光譜。
將相當1.3mg/cm2之試驗產品的量施用於4 PMMA盤(HD-6,Helioscreen,Creil,France)。藉由將產品「點」在各盤上並以充滿試驗產品的手指尖端摩擦1分鐘，來施用試驗產品，然後使其在25℃±2℃於黑暗下平衡至少30分鐘。使用一遵照Colipa規格之陽光模擬器(Model LS10000-4S-0009,Solar Light Company,Philadelphia)以一系列4種UV光量(32、64、95和127J/cm2)來照射測定盤，使用一遵照Colipa規格之校準過的UV-2000防曬劑分析儀(Model UV-2000S,Labsphere,North Sutton,NH)在UV照射前及各UV給劑後，測量各盤上的防曬劑吸收光譜。
就各PMMA盤，在相當的1.2 x UVAPF0的UV給劑後，以線性內插法計算吸收光譜並用以得到UVAPF和臨界波長。臨界波長為在吸收光譜下方面積達到90%的吸收光譜下總面積的波長。就標定為提供「廣譜」保護係需要370nm或更大的臨界波長。
結果：這些結果指出，該等調配物將符合美國廣譜標定需要(臨界波長>370nm)。另外，實例調配物將超越Colipa 1：3 UVA/UVB防曬需求。
實例3-測定防曬係數(SPF)
防曬係數(SPF)係於活體中使用一陽光模擬器根據FDA Final Rule(2011)於人類受試者的背上所測定。此方法為一活體內研究，其需要陽光模擬器用以供應已知輸出之所定義的人工紫外線(UV)光源。在進行研究中，係在所選的受試者背上的數個小區域皮膚引發分等級系列的延遲UV紅斑反應。
受試者本身必須出席研究位置至少三次：
第一次診察：評估受試者狀況及以色度測量來測定其皮膚原型。為了建立各受試者對UV射線的先天反應，係在實際檢測前24小時進行一系列的UV照射(在第一次訪疹期間)。各照射區為直徑1cm。以幾何級數選擇時間間隔，其中照射期間為隨各區域以1.25 x增加。在UV暴露後20±4小時評估照射區域並測定MEDu(無防護皮膚之MED)。MED(最小紅斑照射量)係作為應用於防曬係數檢測(SPF檢測)之照射量的指標。MED係定義為產生一微弱但具明顯分界之清楚可分別的皮膚發紅所需的照射能量。在本次檢測中此照射劑量係按時間先後來偵測。
第二次診察：照射負性對照組(未治療區)，用以偵測未防護皮膚之最小紅斑照射量(MEDu；u係代表「未防護」))。然後將試驗物質施用於試驗區域並在開始以1.2 x增加量的陽光模擬器照射試驗區域之前保持一段15至30分鐘的等待時間。藉由遞增的UV劑量，產生不同程度的皮膚紅斑，其在UV暴露後大約24小時達到最大值。照射時間係依照試驗物質之預期的SPF而定，如以色度測量所偵測之受試者的皮膚原型，在照射後 測定MED及陽光模擬器之實際功率。
第三次診察：在第二次診察期間於照射後20±4小時。就各治療檢測試驗區域用以測定防護的最小紅斑劑量(MEDp；p係代表「防護」)。MEDp係定義為出現在大部份的UV暴露區域內產生第一個可察覺明確、具定義邊界的紅斑之最低UV劑量。防曬係數係藉由將產品治療的試驗區域之MEDp除以未治療試驗區之MEDu來計算。
MEDu和MEDp可由訓練過的鑑識人員或用色度劑以儀器來評估。本處可在相同的受試者上同時試驗數個製備物。最少10個有效結果為足夠的。就書面記錄因素，最多，可能排除三個個別結果。
試驗區的檢測係在受試者的從肩胛骨下方往下至腰圍上進行。於各受試者的背上測定曬傷、曬黑、傷痕、皮膚病灶、刺青、般痕、敏感皮膚、毛髮和不尋常的著色的跡證。以檢測人員的觀點，若有明顯出現其中一項所列的人造物，則將該受試者從此研究排除。此檢測係以Fitzpatrick皮膚原型I-III於13位受試者中來進行，參見下文Fitzpatrick表。
SPF研究的UV來源為300W Multiport,SOLAR Light。模擬器配有6種照射域，其可同時發射不同的放射劑量。
在受試者(n=13)背部的不同位置測定組成物的SPF。個別的試驗面積(40cm2)係以油性筆在受試者背部概略描繪。試驗產品之不同施用位置間的距離為至少1cm以防止試驗產品擴散並影響鄰近的試驗位置。
各別的組成物係以微量注射器施用於試驗區域。施用劑量係以2mg/cm2±0.05mg/cm2的量為目標。在試驗產品施用於試驗區域後，藉由以非飽和指套輕輕摩擦(以輕壓揉觸)將其快速抹開。抹開的時間係介於20至50秒之間。施用後，保持一段15至30分鐘的等待時間，之後開始以陽光模擬器照射試驗區域。
等待的時間過後，照射受試者背部未保護的區域(MEDu)。然後於經個別組成物處理過的區域重複此試驗(MEDp)。
試驗領域係以一系列不同強度的UV照射單位處理。實際的暴露時間係藉由之前所測的試驗者之MED及產品所假設的LPF來選擇。更精確地，將MED乘以假設的產品SPF；暴露時間係由此所產生。就一8至15之預期的SPF而言，係選擇1.2x的增加量。預期的MED劑量將以六個照射劑量的第四步驟來照射。完成照射後，將試驗區域的位置標示出。各受試者需要遮蔽整個試驗區，以保護對抗另外的UV照射。
經處理和照射過的試驗區域的評估係由受訓過的人員於UV暴露後20±4小時來進行。組成物的個別SPF值和平均SPF之範圍係如下表所示： 結果：這些結果顯示上列實例調配物具有在SPF 10-SPF 12範圍內之標定的SPF。此項係表示實例調配物將吸收90%的UVB光。
整體結果(UVA+UVB組合)
此等調配物係針對唇部所特製用以提供加強的UVA保護。詳如上文之所有的調配物係提供至少一1：1 UVA/SPF防曬比。典型的陽光過濾劑係提供UVB保護多過於UVA保護。使用SPF值來描述防曬劑效用易令人誤解。SPF主要係受UVB射線所影響，且並非一防護UVA射線的顯著指標。對於測量防護UVA射線程級(UVA防護係數UVA-PF)之方法的需求漸增。在2006年9月22日European Commission Recommendation所提供的新近指南中對防曬產品效力和其所作的相關聲明及協調對抗Colipa 2006/647/EC所說明的試驗方法(亦參見Colipa 2011 and FDA Final Rule 2011)已創造出一標準，其中所有市售的防曬劑必須提供UVA-PF，其如於活體內以PPD(persistent pigment darkening)方法所測定應等於至少1/3防曬係數，或以任何活體外方法所得到同等的防護程度。詳列於實例中的調配物，藉由提供平衡的UVA/UVB防護，超越了此項要求。大部份的防曬劑(特別是針對嘴唇所調配的調配物)僅提供高層級的UBV防護，其讓皮膚和嘴唇易受UVA傷害。因此，本發明係提供至少1：3之UVA/SPF比，較佳的約1：1之UVA/SPF比。
唇部之加強UVA防護的重要性
黑色素細胞係藉由製造二種黑色素中的一種來製造色素：真黑色素或假黑色素。二者皆在發現於皮膚中，包括嘴唇，且各自係製造不同的色度。真黑色素為棕色至黑色且在曬黑或較深的的皮膚中較常見。其亦吸收UVA光(黑色素在335nm吸收，UVA光譜)，作為一皮膚的保護劑。假黑色素為黃色至紅色且量集中在嘴唇和較淡膚色的人中。假黑色素無法吸收UVA光且使得皮膚對UVA光更敏感。因為在嘴唇中發現豐富的假黑色素量，所以嘴唇額外地易受到UVA傷害。
另外，假黑色素不能中和ROS且在UVA射線的存在下受到光損傷。
實例4-測定實例1B之乳液超微結構
使用cryo-TEM(穿透式電子顯微鏡)研究實例1B之超微結構。Cryo-TEM為一種將冷凍-水合樣本視覺化之技術。成像冷凍-水合樣本能使皮膚-類似的層狀超微結構視覺化，其係藉由納入Probiol濃縮液所致/ 所產生。
為了從cryo-TEM得到一準確的影像，冷凍水合樣本之水必須為「玻璃」(類-玻璃)形式。冰晶可能會破壞cryo-TEM成像。為了讓水快速冷凍而足以產生玻璃狀態，必須將一薄層的乳液投入適合的冷凍劑中。投入技術之最大樣本厚度為約1μm。選擇的冷凍劑為以液態氮冷卻的液態乙烷。所欲的水層厚度係藉由在施予一滴溶液後以格網印跡來進行。濾紙類型、印跡時間和格網週圍的空氣濕度，皆會影響冷凍水層的厚度。有許多在製備、轉移和觀察期間設計用來維持樣本完整性的技術。就此玻璃化過程而言，主要的控制參數為濕度和溫度。
結果：cryoTEM成像清楚的展現乳液結構中層片之存在。這些層片係與角質層之脂質層的結構相類似。參見圖1。
實例5-脂質和UV過濾劑組份之視覺化
同調反史托克拉曼散射(Coherent Antistokes Raman Scattering)(CARS)為一種對分子的振動特性，典型地化學鍵的核振動敏感之光譜形式。CARS已密集地用於生物樣本中脂質的非侵入性攝影。本處，吾等描述了使用CARS來顯現3D化學圖譜，其係經調整用於顯示脂質區域和相當組成物之UV過濾劑組份的區域。
所有的同調反史托克拉曼散射(CARS)實驗係在Leica TCS-SP8顯微鏡上以AOBS偵測系統來進行。藉由將大約10μL的產品放置在一乾淨的載玻片上，然後蓋上蓋玻片，製備樣本。於蓋玻片上施以輕微的壓力製造一顯微鏡載玻片和蓋玻片間的產品薄膜。然後將樣本安裝在顯微鏡，並使用40x接物鏡對焦。就脂質帶之CARS測量，係調整雷射使其能偵測2850cm-1振動帶，其相當於CH2基團的存在。就UV過濾劑組份之分析，係再調整雷射用以激發1590cm-1帶，其為苯環(存在UV過濾劑內)的二次諧波。然後將顯微鏡內的分光器啟動使其通過接物鏡並進入樣本。然後將背散射光經由接物鏡通過背部並收集使其能產生樣本的CARS圖譜。光穿過樣本之光柵掃描而得以了解脂質的2D分布及/或測定UV過濾劑，以及樣本相對於接物鏡的位置移動讓樣本內的組份之3D分布得以測定。然後使用 Leica成像分析軟體將來自各個別玻片之數據編輯成3D圖。在3D圖中，有脂質存在的區域塗上綠色，而缺乏脂質的區域(亦即有水存在)則塗上黑色。UV過濾劑(分析處)塗上紅色。
所有的試驗調配物顯現典型的水包油乳液結構(油性脂質物質之微滴係存在水基質中)。所有的調配物在1590cm-1(UV過濾劑，紅色)和2850cm-1(脂質，綠色)皆出現強帶，其在位置上彼此相符。此項指出，調配物的UV過濾劑和脂質組份為完全混合且UV過濾劑子組份係獨自位於乳液的油相中。
嘴唇皮膚其特徵為帶有較少量脂質和無黑色素細胞蓄池之薄且些微角質化組織，其使得嘴唇皮膚更易於流失水分及受陽光紫外線(UV)損傷。皮膚上的UV暴露造成氧化壓力、發炎和DNA損傷。再者，UV-引發的PGE2已意味著在潛伏的HSV復活及唇皰疹的再發生上扮演一關鍵角色。考慮到嘴唇皮膚的獨特需求，開發了一用於保濕、保護和修護嘴唇屏障功能，同時提供最佳防曬的嘴唇照護組成物。
皮膚的陽光紫外線(UV)光暴露造成光照性老化、曬傷、DNA損傷和致癌性。UVB(290-320nm)引發紅斑及DNA損傷，例如表皮中之環嘧啶二聚物(CPD)。UVA(320-400nm)射線，在另一方面導致氧化壓力和引發氧化性DNA損傷，例如在表皮和真皮中的8-側氧-2'-去氧鳥嘌呤核苷(8-oxo-dG)和8-羥基-2'-去氧鳥嘌呤核苷(8OHdG)。UV射線(UVR)亦造成發炎，其可於活 體外藉由前發炎介質，例如TNF-α、IL-8和PGE2，以及環氧化酶-2(COX-2)基因表現來測量。再者，UVR可能不可逆地傷害細胞(曬傷的細胞)，其可藉由引發細胞凋亡來消除。Caspase 3，一種細胞凋亡相關的半胱胺酸胜肽酶，可用作偵測曬傷細胞之細胞凋亡生物標記。
防曬劑係吸收或反射皮膚上的UV射線且因此可有效地保護皮膚免於陽光UVR的有害效應。防曬劑的保護效應可藉由測量皮膚紅斑，如以人類中防曬係數(SPF)表示，來廣泛地評估。活體外生物方法係提供一優良的工具，用以評估由UVR所造成的分子損傷及評估含有保護皮膚免於UVR之化學或生物技術之局部調配物的效力。活體外重建的人類表皮(RHE)模型已被完整建立作為一評估防曬劑之光保護效應的研究工具及克服在人類對象上試驗的限制。
實例6-使用重建的人類表皮(EpiDerm)測定對抗UVB-引發的DNA損傷、細胞凋亡和發炎之保護活性
在收到後，將重建的人類表皮(EpiDerm,EPI-200，由人表皮角質形成細胞所製，MatTek,Ashland,MA)放入培養液中(EPI-100-ASY,1.0ml/6-孔盤的每個孔槽)並於37℃/5% CO2培養至隔夜。在研究前以新鮮的培養液重新補足培養液。將一含UV過濾劑的護唇膏調配物(實例1A之調配物)和一無UV過濾劑的調配物(安慰劑)(參見表12)局部施用(2和10mg/cm2，調配物係使用正壓分注滴管尖頭)及然後使用1ml注射器推桿的橡皮端溫和地按摩至皮膚的等同物中(~20轉)。蒸餾H2O作為未治療對照組，而蒸餾H2O加上UVB射線作為UVB對照組。以護唇膏調配物預治療1小時後，將EpiDerm組織轉置於每孔含1ml DPBS之無菌的6-孔盤中及然後以150mJ/cm2暴露於UVB。使用Newport陽光模擬器系統(Power unit 69920，及Lamp 91192-1000,Newport Corporate,Irvine,CA)作為UVB發射器完成150mJ/cm2之UVB照射。使用帶有一UVB偵測器(SEL240/T2ACT5,235-307nm,International Light Technologies,Inc.)之ILT-1400 Handheld，攜帶型輻射計/光度計(International Light Technologies,Inc.,Peabody,MA)進行照射量之測量。在UVB照射後，將EpiDerm組織移回含培養液之6-孔 盤並於37℃/5% CO2培養6小時。培養結束時(UVB照射後6小時)，收集培養液進行MagPix(Millipore,HCYTOMAG-60K)之IL-6、IL-8和TNF-α濃度測量及ELISA(R&D Systems,SKGE004B)之PGE2濃度測量。收取EpiDerm組織並置於10%福馬林中進行組織學處理，包括石蠟包埋、切片、DNA損傷(環丁基嘧啶二聚物CPD)和細胞凋亡(裂解的caspase-3,CC3)之免疫組織學分析。試驗樣本調配物係列於表12中及含UV過濾劑之護唇膏的光保護結果係如圖2和3所示。
圖2係說明在EpiDerm中含UV過濾劑之護唇膏抑制UVB-引發的DNA損傷(CPD，粉紅色染色)和細胞凋亡(CC3，棕色染色)。在圖2中亦顯示，UVB暴露(150mJ/cm2)造成帶有CPD(粉紅色染色，DNA損傷)及CC3(棕色染色，細胞凋亡)之陽性染色細胞數目顯著增加。含UV過濾劑之護唇膏在二種局部劑量(2和10mg/cm2)顯著地降低帶有CPD和CC3染色之UVB-引發的細胞數目，同時無UV過濾劑之護唇膏最低限度地抑制UVB-引發的CPD發炎和CC3陽性染色細胞。
圖3係說明在EpiDerm中含UV過濾劑之護唇膏抑制UVB-引發的前-發炎介質。如圖3中所示，UVB暴露(150mJ/cm2)造成前-發炎介質增加，特別是TNF-a和PGE2顯著增加。護唇膏安慰劑並未顯著地降低UVB-引發的前-發炎介質。含UV過濾劑之護唇膏在二種局部劑量(2和10mg/cm2)顯著地降低UVB-引發的發炎，其中較佳的保護為10mg/cm2之劑量。此外，含UV過濾劑之護唇膏顯著地抑制由UVB所造成的PGE2釋放。
實例7-使用牙齦口腔等同物(EpiGingival)測定對抗UVB-引發的DNA損傷之保護活性
牙齦口腔黏膜等同物(EpiGingival,GIN-100,MatTek,Ashland,MA)係使用正常的人類口腔角化細胞(NHOK)分化成帶有角質的牙齦表型之組織。因此，EpiGingival可能較佳複製嘴唇皮膚的特徵並用於評估護唇膏調配物之光保護效應。在收到後，將EpiGingival等同物置入培養基中(GIN-100-MM,1.0ml/6-孔盤的每個孔槽)並於37℃/5% CO2培養至隔夜。在研究前以新鮮的培養液重新補足培養液。將具SPF的護唇膏(實例1A之調配物)和一無SPF的護唇膏(安慰劑)(參見表12)局部施用(~4mg/cm2，調配物係使用正壓分注滴管尖頭)及然後使用1ml注射器推桿的橡皮端溫和地按摩至皮膚的等同物中(~20轉)。蒸餾H2O作為未治療對照組，而蒸餾H2O加上UVB射線作為UVB對照組。以護唇膏調配物預治療1小時後，將EpiGingival組織轉置於每孔含1ml DPBS之無菌的6-孔盤中及然後以150mJ/cm2暴露於UVB，如實例6中所述。在UVB照射後，將EpiGingival組織移回含培養液之6-孔盤並於37℃/5% CO2培養6小時。培養結束時(UVB照射後6小時)，收集培養液進行MagPix(Millipore,HCYTOMAG-60K)之IL-6、IL-8和TNF-α濃度測量及ELISA(R&D Systems,SKGE004B)之PGE2濃度測量。收取EpiGingival組織並置於10%福馬林中進行組織學處理，包括石蠟包埋、切片、DNA損傷(環丁基嘧啶二聚物CPD)和細胞凋亡(裂解的caspase-3,CC3)之免疫組織學分析。試驗樣本調配物係列於表12中及含UV過濾劑之護唇膏的光保護效應係如圖4和5所示。
圖4係說明在EpiGingival中含UV過濾劑之護唇膏抑制UVB-引發的DNA損傷(CPD，粉紅色染色)和細胞凋亡(CC3，棕色染色)。
如圖4所示，在EpiGingival中UVB暴露(150mJ/cm2)造成帶有CPD(粉紅色染色，DNA損傷)及CC3(棕色染色，細胞凋亡)之陽性染色細胞數目顯著增加。含UV過濾劑之護唇膏顯著地降低帶有CPD和CC3染色之UVB-引發的細胞數目，同時無UV過濾劑之護唇膏最低限度地抑制UVB- 引發的CPD發炎和CC3陽性染色細胞。這些結果係與圖2所示的EpiDerm之數據一致。
圖5係說明在EpiGingival中含UV過濾劑之護唇膏抑制UVB-引發的前-發炎介質。如圖5中所示，UVB暴露(150mJ/cm2)造成TNF-α和PGE2顯著增加。護唇膏安慰劑並未顯著地降低UVB-引發的前-發炎介質。含UV過濾劑之護唇膏顯著地降低UVB-引發的TNF-α和PGE2。不同於EpiDerm，UVB並未顯著地引發IL-6和IL-8。
實例8-使用全層皮膚等同物(EpiDerm FT )測定對抗UVA-引發的DNA損傷、細胞凋亡和發炎之保護活性
EpiDermFT系統係由正常的人類-衍生表皮角化細胞和真皮纖維母細胞所組成，其係經培養形成一多層高分化的人類真皮和表皮模型。如文中所用，EpiDermFT係指全層表皮等同物(full thickness epidermal equivalent)。使用EpiDermFT(EFT-400,MetTek)來評估UVA-引發的皮膚損傷及護唇膏組成物之光保護活性。在收到後，將EpiDermFT置入培養基中(EFT-400-MM,1.0ml/6-孔盤的每個孔槽)並於37℃/5% CO2培養至隔夜。在研究前以新鮮的培養液重新補足培養液。將含UV過濾劑的護唇膏(實例1A之調配物)和一無UV過濾劑的護唇膏(安慰劑)(參見表12)局部施用(10mg/cm2，調配物係使用正壓分注滴管尖頭)及然後使用1ml注射器推桿的橡皮端溫和地按摩至皮膚的等同物中(~20轉)。蒸餾H2O作為未治療對照組，而蒸餾H2O加上UVA照射作為UVA對照組。以護唇膏調配物預治療1小時後，將EpiDermFT組織轉置於每孔含1ml DPBS之無菌的6-孔盤中及然後如所示以30-50J/cm2暴露於UVA。使用帶有一UV-A-F過濾器(Sol-UV-A-F)(Newport Corporate)之Newport DS-101103 UV陽光模擬器作為UVA發射器，完成30-50J/cm2之UVA照射。使用帶有一UVA探針之ILT-1400-A輻射計/光度計(SSL001A,international light technologies,Inc.)進行照射量之測量。
在UVA照射後，將EpiDermFT組織移回含培養液之6-孔盤並於37℃/5% CO2培養6小時。培養結束時(UVA照射後6小時)，收集培養液進行MagPix(Millipore,HCYTOMAG-60K)之IL-8和TNF-α濃度測量及以 ELISA(R&D Systems,SKGE004B)之PGE2濃度測量。收取EpiDermFT組織並置於10%福馬林中進行組織學處理，包括石蠟包埋、切片、DNA損傷(8-羥基-2'-去氧鳥嘌呤核苷，8OHdG)和細胞凋亡(裂解的caspase-3,CC3)之免疫組織學分析。試驗護唇膏調配物對抗UVA-引發的皮膚損傷之保護活性請參見圖6和7。
圖6係說明在EpiDermFT中含有UV過濾劑之護唇膏抑制UVA-引發的DNA損傷及細胞凋亡。如圖6所示，經50J/cm2之UVA處理的組織對8-OHdG(深棕色染色，DNA損傷)和CC3(細胞凋亡)具有強染色，而含UV過濾劑的護唇膏顯現非常低的8-OHdG染色(淡棕色染色)，及明顯減低的CC3染色。
圖7係說明在EpiDermFT中含有UV過濾劑之護唇膏抑制UVA-引發的前發炎介質及PGE2。如圖7所示，UVA強力地引發TNF-α和PGE2，其藉由含UV過濾劑的護唇膏明顯地降低，但護唇膏安慰劑則無。
實例9-使用牙齦黏膜等同物測定對抗UVA-引發的組織損傷之保護活性
使用牙齦口腔黏膜等同物(EpiGingival,GIN-100,MatTek,Ashland,MA)進行護唇膏調配物對抗UVA射線之保護效應的評估。如實例6所述來維護牙齦等同物。將含UV過濾劑的護唇膏(實例1A之調配物)和無UV過濾劑的護唇膏(安慰劑)(參見表12)局部施用(~4mg/cm2，調配物係使用正壓分注滴管尖頭)及然後使用1ml注射器推桿的橡皮端溫和地按摩至皮膚的等同物中(~20轉)。以護唇膏調配物預治療1小時後，將EpiGingival組織轉置於每孔含1ml DPBS之無菌的6-孔盤中及然後如所實例8述以30-50mJ/cm2暴露於UVA。使用假照射的EpiGingival等同物作為偽對照組。在UVA照射後，將EpiGingival等同物移回含培養液之6-孔盤並於37℃/5% CO2培養28小時。培養結束時(UVA照射後28小時)，將培養液進行ELISA(R&D Systems,SKGE004B)之PGE2濃度測量。收取EpiGingival等同物並置於10%福馬林中進行組織學處理，包括石蠟包埋、切片、DNA損傷(8-羥基-2'-去氧鳥嘌呤核苷，8OHdG)和細胞凋亡(裂解的caspase-3,CC3)之免疫組織學分析。亦將EpiGingival等同物以含UV過濾 劑的護唇膏預治療1小時，然後以30J/cm2的UVA照射，接著以150mJ/cm2的UVB照射。含UV過濾劑的護唇膏的保護活性係如圖8和9所示。
如圖8中所示，在UVA照射後28小時，經UVA單獨或UVA加上護唇膏安慰劑處理的EpiGingival等同物顯示明顯失去組織整體性，而含UV過濾劑的護唇膏保護組織免於UVA-引發的損傷。經含UV過濾劑的護唇膏預治療接著以UVA和UVB照射的組織展現與偽對照組類似的組織完整性。
圖9係說明在EpiGingival中，經含UV過濾劑的護唇膏治療過的組織中UVA和UVB-引發的PGE2顯著降低。如圖9所示，30J/cm2之UVA顯著增加PGE2產生，其藉由含UV過濾劑的護唇膏明顯減低，但護唇膏安慰劑則無。再者，含UV過濾劑的護唇膏亦抑制UVA和UVB-引發的PEG2量。
實例10-測定調配物的黏著性
有各種可取得之測量調配物黏著性或黏度的方法。二種可接受的黏性試驗方法包括探針黏性法和滾球法，二者皆定義於2013年11月1日之Unites States Pharmacopeial Convention,Interim Revision Announcement中，該揭示文係以引用的方式併入本文中。
適合的探針黏性法係使用一Malvern Kinexus流變計來測量黏著性。基本的方法參數，其若需要可經修改，為：
●盤間的樣本設定間隙：0.15mm
●壓縮力：19N
●壓縮後拉引後的間歇時間：0.5秒
●幾何體類型：帶有模型手指表面之粗下盤的40mm/4°粗糙圓錐
過程：
1. 加入大約1.5-2mL至下流變計幾何盤。考慮是否將樣本施用於盤上，如同施用於皮膚一般或以最小操作-亦即抽吸、舀或抹開之方法，例如可修改樣本的流變性和感知性質。
2. 以軟體開始流變計掙脫法：流變計降下上椎體用以壓縮樣本至0.15mm目標間隙，等待0.5秒及然後快速從樣本掙脫開，同時測量應力與時間，產生一圖形。
3. 記錄曲線下的面積(AUC)及/或從基線至最大的應力(牛頓)。
實例11-臨床試驗
目標：建立分別正常和乾燥嘴唇之方法並將其應用於臨床上評估新穎的護唇膏之效用(描述於實例1A)。
病患/方法：開發一照片嘴唇乾燥評等及有效用於非治療、2-組(正常/甘性嘴唇)研究之儀器測量技術(皮膚水份測量儀(corneometer)，經皮失水率[TEWL])及生理物理技術(角質細胞成熟性、蛋白質含量、蛋白酶活性)。使用這些評估方法於帶有中度至明顯嘴唇乾燥的女性中，進行一隨機(1：1)、評估者盲性、平行組(積極治療N=34/非治療N=33)、單中心研究。
結果：相較於基線，在研究第3和第8天於二組中目測的乾燥度明顯改善(p=0.0007)。相較於非治療組，在第8天新穎的護唇膏明顯地改善目視的乾燥度(p=0.0003)、TEWL(p=0.0011)和皮膚水份測量儀測量(p=0.0120)。在積極治療組中，目視的乾燥度評分、TEWL和皮膚水份測量儀測量，在第8天和第9天停止使用產品後並無明顯改變。嘴唇角質層中形態學差異和酵素活性之生物標記指標在二組中並無差異。
結論：客觀測量已用於驗證，使用新穎的護唇膏7天顯著地改善中度乾燥嘴唇之目視外觀、屏障功能和水含量，且此利益在中斷使用後維持了24小時。
本說明中所引述的所有出版物，包括(但不限於)專利和專請申請案係以引用的方式併入本文中，如同各個別的出版物特定及個別地以完整說明之引用方式併入本文中。上述說明係完整揭露本發明，包括其較佳實施例。文中所特別揭示的實施例之修改和改進處係在下列請求項之範圍內。無需進一步詳細闡述，咸信熟習本項技術者使用前述說明，將可利用本發明至最大限度。因此，文中之實例僅視為說明性並非以任何方式限制本發明範圍。本發明之實施例，其中有請求專有財產或特權者，係定義如下。

Claims (31)

  1. 一種局部的水包油乳液組合物，係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；及(d)至少一層膜結構；及其中該組成物為護唇組成物。
  2. 根據請求項1之組成物，其中該甘油以組成物的總重量為基準，係以約12%至約40%重量比之量存在。
  3. 根據請求項1之組成物，其中該甘油以組成物的總重量為基準，係以約20%至約30%重量比之量存在。
  4. 根據請求項1之組成物，其中該甘油以組成物的總重量為基準，係以約20%至約25%重量比之量存在。
  5. 根據請求項1至4中任一項之組成物，進一步係包括至少一UVA防曬劑及/或至少一UVB防曬劑。
  6. 根據請求項5之組成物，其中該組成物係包括一UVA防曬劑而該組成物具有約1：1之UVA/SPF防護比。
  7. 根據請求項5或6之組成物，其中該組成物係包括一UVA防曬劑，其為阿伏苯宗(Avobenzone)。
  8. 根據請求項5至7中任一項之組成物，其中該組成物進一步係包括陽光過濾劑安定劑。
  9. 根據請求項8之組成物，其中該陽光過濾劑安定劑為亞丁香基丙二酸二乙基己基酯。
  10. 根據請求項1至9中任一項之組成物，進一步係包括至少一皮膚學上可接受的賦形劑，其係選自抗氧化劑、螯合劑、防腐劑、色劑、感知劑、保濕劑、濕潤劑、潤唇劑和pH調節劑，以及其混合物。
  11. 根據請求項1之組成物，其中該層膜組成物係包括磷脂質、水和脂質。
  12. 根據請求項11之組成物，其中該脂質係選自油、脂和蠟中至少一者。
  13. 根據請求項1或12中任一項之組成物，其中該層膜結構係包括磷脂質、水及米糠油和米糠蠟中至少一者；及視需要脂質、角鯊烷、植物固醇、膽固醇或膽固醇衍生物、神經醯胺或三酸甘油酯中至少一者。
  14. 根據請求項11至13中任一項之組成物，其中該層膜結構進一步係包括多元醇。
  15. 根據請求項1至14中任一項之組成物，進一步係包括防腐劑，其為辛醯甘胺酸和二醇之組合物。
  16. 根據請求項1至15中任一項之組成物，其中該護唇組成物為護唇膏、護唇霜或護唇條。
  17. 根據前述請求項中任一項之組成物，其進一步係包括至少一種醫藥上活性劑。
  18. 一種用於保濕及保護、修護或恢復哺乳動物嘴唇之皮膚脂質屏障的方法，該方法係包括將有效量的局部水包油乳液組成物施用於有此需要之哺乳動物的嘴唇，而該組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；及(d)至少一層膜結構；及其中該組成物為護唇組成物。
  19. 根據請求項20之方法，其中該乳液組成物進一步係包括至少一種皮膚學上可接受的賦形劑，其係選自抗氧化劑、螯合劑、防腐劑、色劑、感知劑、保濕劑、濕潤劑、潤唇劑和pH調節劑，以及其混合物。
  20. 根據請求項19或20之方法，其中該層膜結構係包括磷脂質和水。
  21. 根據請求項20之方法，其中該層膜結構係包括磷脂質、水和脂質，及視需要多元醇。
  22. 根據請求項21之方法，其中該脂質為米糠油和米糠蠟中至少一者。
  23. 一種局部的水包油乳液組成物，係包括：(a)不連續油相；(b)連續水相；(c)增稠劑；(d)至少一層膜結構，其係包括磷脂質、水和米糠油和米糠蠟中至少一者；及(e)視需要至少一皮膚學上可接受的賦形劑。
  24. 根據請求項23之組成物，其中該不連續油相係包括米糠油和米糠蠟中至少一者。
  25. 根據請求項23或24之組成物，進一步係包括至少一皮膚學上可接受的賦形劑，其係選自抗氧化劑、螯合劑、防腐劑、色劑、感知劑、保濕劑、濕潤劑、潤唇劑和pH調節劑，以及其混合物。
  26. 一種包括至少一層膜結構之層膜結構濃縮組成物，該層膜結構係包括磷脂質、水及米糠油和米糠蠟中至少一者；及視需要脂質、角鯊烷、植物固醇、膽固醇或膽固醇衍生物、神經醯胺或三酸甘油酯中至少一者。
  27. 根據請求項26之層膜結構濃縮組成物，其中該植物固醇係得自乳油木果脂，該三酸甘油酯為辛酸/癸酸三酸甘油酯，該角鯊烷係得自橄欖油，該磷脂質為氫化卵磷脂，及該神經醯胺為神經醯胺-3。
  28. 一種具有廣效譜的UVA防曬劑和UVB防曬劑保護及加強UVA保護之防護哺乳動物嘴唇的方法，該方法係包括將有效量的局部水包油乳液組成物施用於有此需要之哺乳動物的嘴唇，該組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；(d)至少一層膜結構；及 (e)至少一UVA防曬劑及至少一UVB防曬劑；及其中該UVA/SPF防護比為約1：1；及其中該組成物為護唇組成物。
  29. 根據請求項28之方法，其中該組成物中加強的UVA防曬劑係保護嘴唇中假黑色素對抗光降解。
  30. 一種有效量的局部水包油乳液組成物用於製造唇產品供保護哺乳動物嘴唇對抗單純皰疹病毒再活化之用途，其中該局部水包油乳液組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；(d)至少一層膜結構；及(e)至少一UVA防曬劑及至少一UVB防曬劑；及其中該UVA/SPF防護比為約1：1；及其中該組成物為護唇組成物。
  31. 一種有效量的局部水包油乳液組成物用於製造唇產品供保護哺乳動物嘴唇對抗脣皰疹(cold sore)再發生之用途，其中該局部水包油乳液組成物係包括：(a)不連續油相；(b)包括水和甘油之連續水相，其中該甘油，以組成物的總重量為基準，係以大於約12%重量比之量存在；(c)增稠劑；(d)至少一層膜結構；及(e)至少一UVA防曬劑及至少一UVB防曬劑；及其中該UVA/SPF防護比為約1：1；及其中該組成物為護唇組成物。
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