BRPI0908478B1 - Método de seleção de antioxidantes para uso em composições topicamente aplicadas - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODO DE SELEÇÃO DE ANTIOXIDANTES PARA USO EM COMPOSIÇÕES TOPICAMENTE APLICADAS.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se, de modo geral, à composições aplicadas topicamente à pele e cabelos para proteção contra radiação ultravioleta. A invenção refere-se também a métodos de seleção de antioxidantes para inclusão em tais composições.
O presente pedido reivindica prioridade aos Pedidos Provisórios U.S. Nos. 61/023.713 depositado em 25 de Janeiro de 2008 e 61/114.758, depositado em 14 de Novembro de 2008.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A exposição da pele à radiação ultravioleta (Ultraviolet Radiation - UVR) induz à formação de radicais livres e oxidantes (oxigênio singlete, radical hidróxi, peróxido de hidrogênio, peróxinitrito, ânions de superóxido, etc.) coletivamente referidos como espécies reativas de oxigênio (Reactive Oxygen Species - ROS) (Hanson KM, Clegg RM. Photochemistry and Photobiology, 2002, 76(1); 57-63; Black HS. Photochem. Photobiol., 1987, 46, 213-221). A formação de ROS induzida por UV causa dano oxidativo a lipídios, proteínas e DNA (Vile GF e Tyrrel RM. Free Radio. Biol. Med., 1995, 18, 721-722; Chen Q. et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1995, 92, 43374341).
Sob circunstâncias normais, baixos níveis de ROS são neutralizados pelas defesas antioxidantes constitutivas da pele. Contudo, a pesquisa tem mostrado que mesmo doses sub-eritemáticas de UVR geram tal abundância de ROS que as defesas antioxidantes da pele se tornam sobrepujadas, resultando em um acúmulo de ROS que estão livres para causar oxidação, o que contribui para formas agudas (distúrbios de imunossupressão e fotossensibilidade) é crônicas (fotoenvelhecimento e câncer de pele) de dano à pele (Thiele JJ et al. J. Invest Dermatol., 1998,110(5), 756-761; Sander C.S. et al. J. Invest. Dermatol., 2002, 118(4), 618-625; Thiele JJ, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol., 2001, 14 (supl. 1), 87-91; Sander CS et al.
Intemational Soc. Dermatol., 2004, 43, 326-335). O documento EP 1591104 (STADA Pharmaceuticals AG) descreve o uso de antioxidantes em formulações farmacêuticas para proteção contra radiação infravermelha.
Antioxidantes (Aox) funcionam para neutralizar ROS. Se o tipo e nível corretos estão presentes dentro da pele onde ROS estão sendo formadas, os Aox serão capazes de neutralizar as ROS antes que elas possam atacar e oxidar outras biomoléculas. Consequentemente, seria útil ter um método para determinar quais antioxidantes topicamente aplicados podem ser altamente eficazes na neutralização de espécies reativas de oxigênio (ROS) UVR-induzidas dentro da pele. Ainda, seria útil ter um método para distinguir compostos os quais podem ser eficazes apenas em solução para remover radicais livres de compostos que podem ser antioxidantes altamente eficazes sobre a pele quando exposta à UVR. Ainda, seria útil ter um método para determinar a escolha e nível de uso corretos de antioxidantes em produtos protetores solares para conferir proteção extra contra dano à pele causado por ROS induzidas por UVR. Além disso, seria útil ter uma composição que confere proteção contra ROS induzidas por UVR na superfície da pele e profundamente na epiderme, por exemplo, até a camada basal. Esses e outros objetivos são proporcionados pela invenção descrita aqui.
Consequentemente, a invenção descrita aqui proporciona, inter alia, um método o qual compreende dois métodos ex vivo únicos para avaliar a capacidade de Aox topicamente aplicados para conferir proteção contra formação de ROS induzida por UVR dentro das camadas externas da pele. O primeiro método usa microscopia, por exemplo, microscopia de fluorescência, para formar imagens e quantificar a formação de ROS nas camadas internas da epiderme, por exemplo, através das camadas basais, mediante formação de imagem de seções de pele humana. O segundo método quantifica a extensão até a qual a composição contendo Aox inibe a peroxidação de lipídios nas camadas externas da pele. O relatório descritivo também demonstra que um teste de laboratório comumente usado para medir a eficácia de antioxidantes em solução para remover radicais livres não é prognóstico da capacidade de um Aox de funcionar eficazmente sobre substratos bioló gicos mais complexos, tal como a pele exposta à UVR. Assim, a presente invenção confere uma vantagem com relação a métodos da técnica anterior para selecionar Aox para uso em produtos protetores solares a fim de assegurar que eles conferem um benefício protetor.
Todas as referências de patente e não-patente citadas aqui são incorporadas na íntegra ao relatório descritivo através de referência às mesmas. A identificação ou discussão de qualquer referência nessa seção ou qualquer parte do relatório descritivo não deverá ser construída como uma admissão de que tal referência está disponível como a técnica anterior ao presente pedido.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona um método para confirmação da atividade antioxidante de uma composição formulada para aplicação tópica à pele, em que o método compreende testagem da composição quanto à capacidade de inibir a peroxidação de lipídio induzida por radiação ultravioleta sobre a pele e a formação de espécies reativas de oxigênio induzida por radiação ultravioleta através da epiderme.
A invenção também proporciona um método para triagem de compostos com relação ao comportamento antioxidante em uma composição a ser topicamente aplicada à pele, em que o método de triagem compreende determinação da capacidade do composto de inibir a formação de hidroperóxido de lipídio na pele induzida por radiação ultravioleta e a formação de espécies reativas de oxigênio induzida por radiação ultravioleta através da epiderme.
A presente invenção também proporciona uma composição para aplicação à pele ou cabelos de um indivíduo, em que a composição compreende um composto antioxidante ou combinação de compostos antioxidantes, em que o composto antioxidante ou combinação de compostos antioxidantes inibe substancialmente a peroxidação de lipídios na pele induzida por radiação ultravioleta e a formação de espécies reativas de oxigênio induzida por radiação ultravioleta através da epiderme.
A invenção ainda proporciona uma composição para aplicação tópica, em que a composição compreende pelo menos um composto antioxidante que inibe substancialmente a formação de espécies reativas de oxigênio induzida por radiação ultravioleta nas camadas superiores da epiderme e pelo menos um composto antioxidante que inibe substancialmente a formação de espécies reativas de oxigênio induzida por radiação ultravioleta nas camadas inferiores da epiderme.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1 - mostra a extensão até a qual antioxidantes (Aox) inibem a formação de hidroperóxidos de lipídio (LOOH) induzida por UVR ex vivo usando tiras de fita para coletar lipídios da pele humana na presença de diferentes tipos e níveis de Aox.
Figura 2 - mostra que a adição de antioxidantes a protetores solares reduz significativamente a formação de ROS induzida por UV dentro do stratum comeum. Com relação ao controle, a fórmula protetora solar SPF 30 reduziu as ROS em 39%, enquanto que a fórmula SPF 30 com 0,5% de Vitamina E e 0,1% de Emblica como antioxidantes reduziu as ROS em 73%. A extensão de formação de ROS é codificada pela cor, com azul indicando baixos níveis ou vermelho indicando altos níveis de ROS.
Figura 3 - mostra duas microscopias de fluorescência de fótons sobre camadas da pele para demonstrar a capacidade de antioxidantes de vitamina E e de Emblica de reduzir a formação de ROS induzida por UV dentro da epiderme. Uma composição contendo 0,5% de Vitamina E a 0,1% de Emblica proporciona pouca proteção contra a formação de radical livre na camada inferior (basal) da epiderme.
Figura 4 - mostra duas microscopias de fluorescência de fótons sobre camadas da pele para demonstrar o efeito de vários antioxidantes conhecidos de reduzir a formação de ROS induzida por UV dentro da epiderme. Extratos de antioxidante testados realmente aumentaram, ao invés de diminuir, os radicais livres quando expostos à UVR.
Figura 5 - mostra duas microscopias de fluorescência de fótons sobre camadas da pele para demonstrar o efeito de vários antioxidantes conhecidos por reduzir a formação de ROS induzida por UV dentro da epider5 me após 1 MED de UVR. É mostrado que uma composição contendo 0,5% de Vitamina E e 0,9% de Oxynex ST inibe a formação de ROS dentro das camadas epidérmicas inferiores.
Figura 6 - mostra duas microscopias de fluorescência de fótons sobre camadas da pele para demonstrar o efeito de vários antioxidantes conhecidos por reduzir a formação de ROS induzida por UV dentro da epiderme após 4 MED de UVR. É mostrado que uma composição contendo 0,5% de Vitamina E e 0,9% de Oxynex ST inibe a formação de ROS dentro das camadas epidérmicas inferiores.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção proporciona um método para confirmação de atividade antioxidante de uma composição formulada para aplicação tópica à pele, em que o método compreende testagem da composição quanto à capacidade de inibir a peroxidação de lipídios induzida por radiação ultravioleta sobre a pele e a formação de espécies reativas de oxigênio induzida por radiação ultravioleta através da epiderme.
A invenção também proporciona um método para triagem de compostos quanto ao comportamento antioxidante em uma composição a ser topicamente aplicada à pele, em que o método de triagem compreende determinação da capacidade do composto de inibir a formação de hidroperóxido de lipídios na pele induzida por radiação ultravioleta e a formação de espécies reativas de oxigênio induzida por radiação ultravioleta através da epiderme.
Em determinadas modalidades, os métodos da invenção para determinação de inibição da formação de espécies reativas de oxigênio induzida por radiação ultravioleta na pele compreende formação de imagem da pele através da epiderme até a camada basal usando formação de imagem por intensidade de fluorescência de dois fótons.
Em determinadas modalidades do método da invenção para determinação de inibição da formação de hidroperóxido de lipídios na pele induzida por UVR compreende determinação da inibição percentual de hidroperóxido de lipídios do composto em comparação com um placebo.
Em determinadas modalidades, os métodos da invenção compreendem as etapas de aplicação, áreas distintas da pele de um indivíduo, de uma composição contendo antioxidante e uma composição de placebo para produzir um local da pele com antioxidante contendo antioxidante e lipídios da pele e um local da pele com placebo contendo placebo e lipídios da pele; aplicação de uma tira ao local da pele com antioxidante e ao local da pele com placebo para produzir uma amostra de tira com antioxidante contendo antioxidante e lipídios da pele e uma amostra de tira com placebo contendo placebo e lipídios da pele; remoção das referidas amostras de tira da pele e exposição das referidas amostras de tira à UVR para formar um produto de reação de antioxidante/lipídio induzido por UVR sobre a amostra de tira com antioxidante e um produto de reação de placebo/lipídio induzido por UVR sobre a amostra de tira com placebo; contato, separadamente, da amostra de tira com antioxidante e da amostra de tira com placebo com solvente para preparar um primeiro extrato contendo produto de reação de antioxidante/lipídio induzido por UVR e um segundo extrato contendo produto de reação de placebo/lipídio induzido por UVR; avaliação dos referidos primeiro e segundo extratos quanto ao teor de hidroperóxido de lipídio para cada extrato; e comparação do teor de hidroperóxido de lipídio do primeiro extrato com o teor de hidroperóxido de lipídio do segundo extrato.
Em determinadas modalidades, os métodos da invenção compreendem as etapas adicionais de aplicação de placebo a dois locais distintos sobre a pele do indivíduo; produção de amostras de tira de cada local; sujeição das amostras de tira de apenas um dos dois locais com placebo à UVR para produzir um subconjunto de amostras de tira de placebo irradiadas e amostras de tira de placebo não irradiadas com solvente para preparar um terceiro extrato contendo placebo e lipídios da pele; e avaliação do referido terceiro extrato quanto ao teor de hidroperóxido para determinar a formação de hidroperóxido de lipídios de base.
Em determinadas modalidades, os métodos da invenção compreendem comparação do teor de hidroperóxido de lipídios do primeiro extrato com o teor de hidroperóxido de lipídios do segundo extrato mediante cálculo da formação percentual de hidroperóxido de lipídios através da seguinte fórmula:
(LOOH1 - LOOH3)
LF% =---------------- X 100 (LOOH2 - LOOH3) em que LF% é a formação percentual de hidroperóxido de lipídios, LOOH1 é o teor de hidroperóxido de lipídios do primeiro extrato, LOOH2 é o teor de hidroperóxido de lipídios do segundo extrato e LOOH3 é o teor de hidroperóxido de lipídios do terceiro extrato.
A técnica reconhece numerosos compostos como tendo propriedades antioxidantes. Conforme usado aqui, o termo antioxidante refere-se a compostos ou combinações de compostos determinadas através dos métodos da invenção como tendo um LF% que é menor do que 100%. Conforme usado aqui, o termo pró-oxidante refere-se a compostos ou combinações de compostos que têm um LF% que é maior do que 100%. Conforme demonstrado aqui, determinados compostos mencionados na técnica como antioxidantes têm, na verdade, um comportamento pró-oxidante quando testados de acordo com os métodos da invenção, tornando os mesmos inadequados como ingredientes em composições para aplicação tópica, particularmente em protetores solares, a menos que presentes em combinações conforme descrito aqui.
As composições da invenção contendo o Aox apropriado podem compreender qualquer forma prontamente conhecida por aqueles versados na técinica de preparo de composições cosméticas. Exemplos das mesmas incluem, mas não estão limitados a, dispersões de vesículas não-iônicas, emulsões, cremes, leites, géis, géis cremosos, pomadas, suspensões, dispersões, pós, sólidos, bastões, espumas ou sprays. Em determinadas modalidades preferidas, a composição pode compreender um sólido ou pasta anidra ou aquosa, emulsão, suspensão ou dispersão. Formas preferíveis das composições incluem uma emulsão óleo-em-água, uma emulsão água-emóleo, uma solução alcoólica ou uma formulação em aerossol.
Assim, a presente invenção também proporciona uma composição cosmética para aplicação tópica à pele e/ou cabelo humano compreen dendo um Aox apropriado e uma quantidade de Aox determinada por meio dos métodos descritos aqui. Exemplos não limitativos de tais composições cosméticas podem incluir produtos tais como umectantes, limpadores, condicionadores, xampus, sabonete líquido corporal, gel/loção para modelagem, creme para os olhos e delineador para os olhos, blush, máscara, base, esmalte para as unhas, removedor de esmalte, sombra para os olhos, batom, gloss labial, delineadores labiais, protetores labiais, removedor de maquiagem, tratamento para as unhas, composições para cuidados com os pés, tratamento para acne, tratamento para vermelhidão/rosácea, tratamento para varicose/varises, composições antienvelhecimento, composições para bronzeamento sem sol, composições pós-sol, creme contra rugas, composições para tingimento e descoloração dos cabelos, composições antimanchas/clareadoras da pele, loção para firmeza corporal, creme de barbear, pós-barba, relaxantes, antiperspirantes e desodorantes, esfoliantes, composições para esfregar, sabonete líquido para as mãos, banho de espuma, composições para tratamento de dor e feridas, repelente de insetos, creme anticoceira e rachadura, mousse e espumas de modelagem, perfume, lubrificantes, óleo corporal, spray corporal, loção para bebês, creme para troca de fraldas, sabonete para bebês, xampu para bebês, óleo para bebês, lenços para bebês, tratamento para perda de cabelos, spray para os cabelos, depilatórios, inibidores do crescimento de pêlos, ceras para remoção de pêlos, composições para limpeza pessoal, colônias, controlador de óleo e desinfetantes para as mãos.
Exemplos de antioxidantes úteis nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, malonato de dietil-hexil siringilideno, Vitamina E, malonato de di-isopropil vinilideno (também referido como DIPVM) e compostos relacionados (descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.602.515; 6.831.191; 6.936.735; 7.150.876; e 7.166.273), tetrahidrocurcumenoides, zymbiozome fermentum de soja, extrato de cravo-daíndia vermelho, extrato de semente de Vitis vinifera (uva)/Tipo B, extrato de chá verde, extrato de Pikea robusta, Tocoferol (e) extrato de semente de Vitis vinifera (uva)/Tipo A, extrato de fruta Phylanthus emblica e combina ções dos mesmos. Quantidades de antioxidantes a serem adicionadas às composições da invenção estão, em geral, entre cerca de 0,01% em peso a cerca de 10,0% em peso, de preferência entre cerca de 0,1% em peso a cerca de 5,0% em peso. As quantidades exatas podem ser determinadas por aqueles versados na técinica de acordo com os métodos de testagem descritos aqui.
Em determinadas modalidades, a composição da invenção pode compreender Vitamina E apenas como um antioxidante em uma quantidade maior do que cerca de 0,05% em peso, em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso ou maior, em uma quantidade de cerca de 0,25% em peso ou maior e em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso ou maior. Em determinadas modalidades, a composição da invenção pode compreender Vitamina E como um antioxidante e pelo menos um composto antioxidante adicional.
Em determinadas modalidades, a composição da invenção pode compreender Vitamina E em combinação com um composto pró-oxidante, conforme determinado através dos métodos da invenção, onde a presença de Vitamina E nessas modalidades contra-atuará os efeitos pró-oxidantes desses compostos para formar uma combinação antioxidante. Em determinadas modalidades dessa composição, Vitamina E está presente em uma quantidade maior do que cerca de 0,05% em peso, em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso ou maior, em uma quantidade de cerca de 0,25% em peso ou maior e em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso ou maior. Exemplos de tais compostos pró-oxidantes que serão úteis nas composições da invenção que compreendem Vitamina E incluem, mas não estão limitados a, óleo-resina de Rosemary offícinalis, extrato de Rosa gallica, complexo Fotossintético Bioativo de plantas verdes, fermento de Thermus thermophillus, ergotiotaína e combinações dos mesmos. Quantidades de pró-oxidantes a serem adicionadas às composições da invenção estão, em geral, entre cerca de 0,01% em peso a cerca de 10,0% em peso, de preferência entre cerca de 0,1% em peso a cerca de 5,0% em peso. As quantidades exatas podem ser determinadas por aqueles versados na técinica de acordo com os métodos de testagem descritos aqui.
Em uma modalidade da presente invenção, a composição pode estar na forma de um aerossol, em que a composição é combinada com pelo menos um propelente, o qual pode ser qualquer gás adequado que pode ser comprimido ou liquefeito dentro de uma lata de distribuição por pulverização e o qual expande ou volatiliza na forma de vapor ou gás quando de exposição à condições de temperatura e pressão ambiente para distribuir a composição em uma forma de aerossol. Propelentes adequados incluem hidrocarbonetos tendo 1 a 5 átomos de carbono incluindo, mas não limitado a, metano, etano, propano, isopropano, butano, isobutano, buteno, pentano, isopentano, neopentano, penteno, hidrofluorocarbonetos (HFCs), clorofluorocarbonetos (CFCs), nitrogênio, éteres, incluindo dimetil éter e quaisquer misturas dos mesmos. Aqueles versados na técinica sabem que, em um recipiente fechado, tal como uma lata de alumínio ou garrafa de vidro, propelentes tal como dimetil éter condensam ao estado líquido em temperatura ambiente. Assim, a composição no recipiente aerossol é uma formulação líquida a qual pode conter propelente dissolvido, propelente líquido não dissolvido e propelente gasoso. Todos eles estão sob pressão em virtude da pressão de vapor do propelente. Na prática da presente invenção, o propelente pode estar presente em uma quantidade de até cerca de 90 porcento em peso, de preferência de cerca de 2 porcento em peso a cerca de 50 porcento em peso e, mais preferivelmente, cerca de 5 porcento em peso a cerca de 40 porcento em peso, mais preferivelmente 30 porcento em peso, baseado no peso total da composição em aerossol.
As composições da invenção podem também compreender espumas em aerossol ou as assim denominadas composições de mousse. Por exemplo, a Patente U.S. No. 6.627.585 descreve uma composição de xampu para limpeza de formação de mousse compreendendo um concentrado de formação de espuma compreendendo pelo menos um tensoativo, partículas dispersas de um agente de condicionamento insolúvel em água, um veículo aquoso; e um propelente em aerossol. A Patente U.S. No. 6.264.964 descreve uma composição cosmética incluindo um elastômero de poli-siloxano de não emulsificação reticulado e um polímero de carboxivinila o qual está na forma de uma espuma em aerossol em um sistema pressurizado. O propelente pode ser introduzido na composição de mousse no momento de enchimento usando um distribuidor de aerossol padrão, por exemplo, uma configuração de lata de pulverização.
A presente invenção considera a incorporação de Aox com ativos protetores solares em produtos protetores solares e bloqueadores solares e qualquer outra composição topicamente aplicada onde a adição de agentes ativos protetores solares e/ou Aox não prejudicará a eficácia do produto nem afetará a capacidade de proteção solar dos agentes ativos protetores solares.
As composições da presente invenção podem conter uma ampla faixa de componentes opcionais adicionais os quais são referidos aqui como componentes cosméticos, mas os quais também podem incluir componentes geralmente conhecidos como agentes farmaceuticamente ativos. O CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Sétima Edição, 1997 e a Oitava Edição, 2000, o qual é incorporado aqui por referência na íntegra, descreve uma ampla variedade de ingredientes cosméticos e farmacêuticos comumente usados em composições para cuidados com a pele, os quais são adequados para uso nas composições da presente invenção. Exemplos dessas classes funcionais divulgadas nessa referência incluem: absorventes, abrasivos, agentes antiformação de grumos, agentes antiespumação, antioxidantes, aglutinantes, aditivos biológicos, agentes de tamponamento, agentes de composição de volume, agentes de quelação, aditivos químicos, colorantes, estringentes cosméticos, biocidas cosméticos, desnaturantes, estringentes farmacológicos, analgésicos externos, formadores de filme, componentes de fragrância, umectantes, agentes de opacificação, reguladores de pH, plastificantes, agentes de redução, agentes para clareamento da pele, agentes para condicionamento da pele (emolientes, umectantes, diversos e oclusivos), protetores para a pele, solventes, agentes fomentadores de espuma, hidrótropos, agentes de solubilização, agentes de suspensão (não tensoativos), agentes protetores solares, absorventes de luz ultravioleta, agentes fomen12 tadores de SPF, agentes à prova de água e agentes para aumento de viscosidade (aquosos e não aquosos).
Na prática da invenção, a composição pode conter um ou mais agentes ativos protetores solares. Para fins da presente invenção, um agente ativo protetor solar ou ativo protetor solar incluirá todos aqueles materiais, isoladamente ou em combinação, que são considerados como aceitáveis para uso como ingredientes protetores solares ativos baseado em sua capacidade de absorver radiação UV. Tais compostos são, em geral, descritos como sendo agentes ativos UV-A, UV-B ou UV-A/UV-B. Aprovação por um órgão de fiscalização é, em geral, requerida para inclusão de agentes ativos em formulações destinadas a uso humano. Aqueles agentes ativos os quais foram ou são atualmente aprovados para uso como protetor solar nos Estados Unidos incluem substâncias orgânicas e inorgânicas incluindo, sem limitação, ácido paraminobenzoico, avobenzona, cinoxato, dioxibenzona, homosalato, antranilato de mentila, salicilato de octila, oxibenzona, padimato O, ácido fenilbenzimidazol sulfônico, sulisobenzona, salicilato de trolamina, dióxido de titânio, óxido de zinco, metoxicinamato de dietanolamina, trioleato de digalloy, etil di-hidroxipropil PABA, aminobenzoato de glicerila, lawsone com di-hidróxiacetona, petrolato vermelho. Exemplos de ativos protetores solares adicionais que ainda não foram aprovados nos EUA mas são permitidos em formulações vendidas fora dos EUA incluem etil-hexil triazona, dioctil butamido triazona, malonato de benzilideno polissiloxano, ácido tereftalilídeo dicânfor-sulfônico, fenil dibenzimidazol tetrassulfonato de sódio, benzoato de dietilamino hidroxibenzoil hexila, benzoato de bis dietilamino hidroxibenzoíla, bis benzoxazobifenil etil-hexilimino triazona, drometriazol trisiloxano, metileno bis-benzotriazolil tetrametilbutilfenol e bis-etil-hexiloxifenol metoxifenil triazina, 4-metilbenzilidenocânfor e 4-metoxicinamato de isopentila. Contudo, uma vez que a lista de protetores solares aprovados está atualmente em expansão, aqueles versados na técinica reconhecerão que a invenção não está limitada aos agentes ativos protetores solares atualmente aprovados para uso humano, mas é prontamente aplicável àqueles que possam ser permitidos no futuro.
Em uma modalidade da invenção, o agente ativo Lprotetor solar adicional compreende uma quantidade eficaz para fotoproteção de partículas de pelo menos um pigmento ou nanopigmento inorgânico, exemplos não limitativos dos quais incluem dióxido de titânio, óxido de zinco, óxido de ferro, óxido de zircônio, óxido de cério ou misturas dos mesmos.
As composições da invenção podem também incluir materiais que também aumentam o SPF da composição final através de mecanismos tais como difusão e dispersão de radiação UV. Tais materiais são referidos aqui como agentes de difusão de radiação UV e compreendem materiais que exibem atividade de absorção de UV ou não exibem atividade de absorção de UV. Um exemplo de tais agentes de difusão de radiação UV incluem materiais poliméricos, tal como o produto conhecido como SunSpheres® (Rohm and Haas; Filadélfia, PA), o qual é descrito por seu fabricante como esferas copoliméricas ocas de estireno/acrilatos fabricadas mediante polimerização por emulsão. As esferas poliméricas são referidas como elevando os valores de SPF através da região UVA e UVB mediante dispersão e/ou difusão da radiação UV incidente por todo o filme de protetor solar presente sobre uma superfície, tal como a pele humana. Deve ser entendido que as esferas fazem com que menos radiação UV penetre na pele mediante redirecionamento da radiação em direção aos ativos protetores solares de absorção de UV na formulação protetora solar, onde a radiação reage com as moléculas ativas protetoras solares e a energia é dissipada como calor. Conforme usado aqui, os termos esferas ou agentes de difusão não estão limitados pela composição química ou formato, mas compreendem qualquer agente que produz o efeito de extensão do trajeto de radiação UV incidente, aumentando a probabilidade estatística de que a radiação contate uma molécula ativa protetora solar, isto é, um agente ativo de absorção de UV. Esses materiais podem também incluir materiais de absorção de UV que também exibem propriedades de difusão, tais como ZnO (exemplos incluem os produtos Z-Cote® disponíveis da BASF), TiO2 (exemplos incluem os produtos Solaveil® disponíveis da Uniqema (New Castle, DE, EUA)), compostos tais como metileno bis-benzotriazolil tetrametilbutilfenol (Tinasorb® M dis ponível da Ciba Specialty Chemicals, inc. (Basel, Suíça)). Agentes de difusão de radiação UV estão, tipicamente, presentes na formulação em quantidades de até cerca de 10% em peso, de preferência nas faixas de cerca de 0,5% a cerca de 7,0% em peso, particularmente em faixas preferidas de 3% a cerca de 5% em peso.
Conforme usado aqui, os termos agente de bronzeamento sem sol ou composições de autobronzeamento referem-se à composições as quais, quando aplicadas à pele humana, conferem à mesma uma aparência similar àquela obtida através de exposição da pele à luz do sol natural ou artificial. Exemplos de agentes ativos de bronzeamento sem sol são descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.482.397, 6.261.541 e 6.231.837. Tais composições de bronzeamento sem sol compreendem, tipicamente, além de uma quantidade eficaz para bronzeamento artificial de um agente de autobronzeamento, quantidades eficazes de um agente de coloração e um veículo cosmeticamente aceitável adaptado para aplicação tópica à pele humana. Os agentes de autobronzeamento também podem incluir aquelas composições geralmente aceitas no campo para aplicação à pele humana e as quais, quando assim aplicadas, reagem na mesma com aminoácidos na mesma para formar produtos pigmentados. Tais reações proporcionam à pele uma aparência bronzeada similar à cor obtida quando de exposição da mesma à luz do sol durante períodos de tempo suficientes para bronzear a pele. Agentes de autobronzeamento adequados incluem, sem limitação, alfahidróxi aldeídos e cetonas, gliceraldeído e aldeídos de álcool relacionados, vários indols, imidazols e derivados dos mesmos e vários agentes de pigmentação aprovados. Presentemente preferidos aqui como agentes de autobronzeamento são alfa-hidróxi aldeídos e cetonas. Mais preferivelmente, o agente de autobronzeamento é di-hidroxiacetona (DHA). Outros agentes de autobronzeamento adequados incluem, sem limitação, metil glioxal, aldeído de glicerol, eritrulose, altoxana, 2,3-di-hidróxi-succinaldeído, 2,3dimetóxi-succinaldeído, 2-amino-3-hidróxi-succinaldeído e 2-benzilamino-3hidróxi-succinaldeído.
Emulsificantes ou tensoativos adequados incluem tensoativos não iônicos, aniônicos e catiônicos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tensoativos não iônicos adequados incluem ésteres de ácido graxo de glicerol, tal como monoestearato de glicerol, ésteres de ácido graxo de glicol, tal como monoestearato de propileno glicol, ésteres de ácido graxo de álcool poli-hídrico, tal como mono-oleato de polietileno glicol (400), ésteres de ácido graxo de polioxietileno, tal como estearato de polioxietileno (40), ésteres de ácido graxo de polioxietileno, tal como estearil éter de polioxietileno (20), sorbitan ésteres de ácido graxo de polioxietileno, tal como sorbitan monoestearato de polioxietileno, sorbitan ésteres, tal como monoestearato de sorbitan, alquil glicosídeos, tal como cetearil glicosídeo, etanolamidas de ácido graxo e seus derivados, tal como a dietanolamida de ácido esteárico e semelhantes. Exemplos de tensoativos aniônicos adequados são sabões, incluindo sabões alcalinos, tais como sais de sódio, potássio e amônio de ácidos carboxílicos alifáticos, usualmente ácidos graxos, tal como estearato de sódio. Sabões de amina orgânica incluem sais de amina orgânicos de ácidos carboxílicos alifáticos, usualmente ácidos graxos, tal como estearato de trietanolamina. Sabões metálicos incluem sais de metais polivalentes e ácidos carboxílicos alifáticos, usualmente ácidos graxos, tal como estearato de alumínio. Outras classes de tensoativos aniônicos adequados incluem álcoois de ácido graxo sulfatados, tal como lauril sulfato de sódio, óleos sulfatados, tal como o éster sulfúrico de sal dissódico de ácido ricinoleico e compostos sulfonados, tais como sulfonatos de alquila, incluindo cetano sulfonato de sódio, sulfonatos de amida, tal como N-metil-N-oleil laurato de sódio, ésteres de ácido dibásico sulfonados, tal como dioctil sulfosuccinato de sódio, alquil aril sulfonatos, tal como dodecilbenzeno sulfonato de sódio, sulfonatos de alquil naftaleno, tal como naftaleno sulfonato de sódio, sulfonato de petróleo, tal como aril naftaleno com substitutos de alquila. Exemplos de tensoativos catiônicos adequados incluem sais de amina, tal como cloreto de octadecil amônio, compostos de amônio quaternário, tal como cloreto de benzalcônio.
Um emoliente é uma substância oleaginosa ou oleosa a qual ajuda a suavizar e amaciar a pele e também pode reduzir sua rugosidade, rachadura ou irritação. Emolientes adequados típicos incluem óleo mineral tendo uma viscosidade na faixa de 50 a 500 centipoise (cps), óleo de lanolina, óleo de coco, manteiga de cacau, óleo de oliva, óleo de amêndoa, óleo de noz da macadâmia, extratos de aloe, tal como lipoquinona de aloe vera, óleos de jojoba sintéticos, óleos de jojoba naturais, óleo de açafroa, óleo de milho, lanolina líquida, óleo de semente de algodão e óleo de amendoim. De preferência, o emoliente é um cocoglicerídeo, o qual é uma mistura de mono-, di- e triglicerídeos de óleo de cacau, vendido sob a marca comercial Myritol 331 da Henkel KGaA ou Dicaprylyl Ether disponível sob a marca comercial Cetiol OE da Henkel KGaA ou um benzoato de Ci2-C15 alquila vendido sob a marca comercial Finsolv TN da Finetex. Um ou mais emolientes podem estar presentes, oscilando em quantidades de cerca de 1 porcento a cerca de 10 porcento em peso, de preferência cerca de 5 porcento em peso. Outro emoliente adequado é DC 200 Fluid 350, um fluido de silicone, disponível da Dow Corning Corp.
Outros emolientes adequados incluem esqualeno, óleo de mamona, polibuteno, óleo de amêndoa doce, óleo de avocado, óleo de calophyllum, óleo de rícino, acetato de Vitamina E, óleo de oliva, óleos de silicone, tais como dimetilolpolisiloxano e ciclometicona, álcool linolênico, álcool oleílico, o óleo de germes de cereal, tal como o óleo de germe de trigo, palmitato de isopropila, palmitato de octila, miristato de isopropila, estearato de hexadecila, estearato de butila, oleato de decila, acetil glicerídeos, os octanoatos e benzoatos de (C12-C15) álcoois, os octanoatos e decanoatos de álcoois de poliálcoois, tais como aqueles de glicol e glicerila, ésteres de ricinoleatos, tais como adipato de isopropila, laurato de hexila e dodecanoato de octila, maleato de dicaprilila, óleo vegetal hidrogenado, feniltrimeticona, óleo de jojoba e extrato de aloe vera.
Outros emolientes adequados os quais são sólidos ou semissólidos em temperatura ambiente podem ser usados. Tais emolientes cosméticos sólidos ou semissólidos incluem dilaurato de glicerila, lanolina hidroxilada, lanolina acetilada, petrolato, lanolato de isopropila, miristato de butila, miristato de cetila, miristato de miristila, lactato de miristila, álcool cetílico, álcool isoestearílico e lanolato de isocetila. Um ou mais emolientes podem opcionalmente ser incluídos na formulação.
Um umectante é um agente de umidificação que promove a retenção de água em virtude de suas propriedades higroscópicas. Umectantes adequados incluem glicerina, glicóis poliméricos, tais como polietileno glicol e polipropileno glicol, manitol e sorbitol. De preferência, o umectante é Sorbitol, USP a 70% ou polietileno glicol 400, NF. Um ou mais umectantes podem opcionalmente ser incluídos na formulação em quantidades de cerca de 1 porcento a cerca de 10 porcento em peso, de preferência cerca de 5 porcento em peso.
Um modificador de sensação seca é um agente o qual, quando adicionado a uma emulsão, confere uma sensação seca à pele quando a emulsão seca. Modificadores de sensação seca podem incluir talco, lanolina, giz, óxido de zinco, fluidos de silicone, sais inorgânicos, tal como sulfato de bário, sílica com superfície tratada, sílica precipitada, sílica fumegada, tal como Aerosil disponível da Degussa Inc. of New York, N.Y., EUA. Outro modificador de sensação seca é um amido de glicerila reticulado com epicloroidrina do tipo que é divulgado na Patente U.S. No. 6.488.916.
Pode ser vantajoso incorporar agentes de espessamento adicionais tais como, por exemplo, vários Carbopóis disponíveis da Noveon Co. Particularmente preferidos são aqueles agentes os quais não rompem a estrutura lamelar na formulação do produto final, tais como agentes de espessamento não iônicos. A seleção de agentes de espessamento adicionais está bem dentro da capacidade daqueles versados na técinica.
Substâncias naturais ou sintéticas adicionais também podem ser adicionadas às composições da invenção para proteger a mesma ou retardar sua deterioração em virtude da ação de oxigênio no ar (oxidação). Eles também podem reduzir reações de oxidação no tecido da pele. Tais substâncias previnem a deterioração oxidativa a qual pode levar à geração de rancidez e produtos de reação de amarelamento não enzimáticos. Substâncias adequadas típicas incluem propil, octil e dodecil ésteres de ácido gálico, hidroxianisol butilada (BHA, usualmente adquirida como uma mistura de orto e me18 ta isômeros), hidroxitolueno butilado (BHT), extrato de chá verde, ácido úrico, cisteína, piruvato, ácido nordi-hidroguaiarético, Vitamina A, Vitamina E e Vitamina C e seus derivados. Uma ou mais substâncias podem opcionalmente ser incluídas na composição em uma quantidade oscilando de cerca de 0,001 a cerca de 5 porcento em peso, de preferência cerca de 0,01 a cerca de 0,5 porcento.
Agentes de quelação são substâncias usadas para quelar ou se ligar a íons metálicos, tal como com uma estrutura de anel heterocíclico, de modo que o íon seja mantido através de ligações químicas de cada um dos anéis participantes. Agentes de quelação adequados incluem ácido etileno diaminatetra-acético (EDTA), EDTA dissódico, edetato dissódico de cálcio, EDTA trissódico, albumina, transferrina, desferoxamina, desferal, mesilato de desferoxamina, EDTA tetrassódico e EDTA de dipotássio ou combinações de qualquer um desses.
Fragrâncias são substâncias aromáticas as quais podem conferir um aroma esteticamente agradável à composição protetora solar. Fragrâncias típicas incluem materiais aromáticos extraídos de fontes botânicas (isto é, pétalas de rosa, florações de gardênia, flores de jasmim, etc.) os quais podem ser usados isoladamente ou em qualquer combinação para criar óleos essenciais. Alternativamente, extratos alcoólicos podem ser preparados para composição de fragrâncias. Contudo, em virtude dos custos relativamente altos de obtenção de fragrâncias a partir de fontes naturais, a tendência moderna é usar fragrâncias sinteticamente preparadas, particularmente em produtos de alto volume. Uma ou mais fragrâncias podem opcionalmente ser incluídas na composição protetora solar em uma quantidade oscilando de cerca de 0,001 a cerca de 5 porcento em peso, de preferência cerca de 0,01 a cerca de 0,5 porcento em peso. Conservantes adicionais também podem ser usados se desejado e incluem composições conservantes bem conhecidas, tais como álcool benzílico, álcool fenil etílico e ácido benzóico, diazolidinila, uréia, clorfenesina, iodopropinila e carbamato de butila, dentre outros.
As composições da invenção podem ainda compreender agen tes ativos protetores da pele. Exemplos adequados incluem (com faixas percentuais em peso preferidas) alantoína (0,5 a 2 porcento); gel de hidróxido de alumínio (0,15 a 5 porcento); calamina (1 a 25 porcento); manteiga de cacau (mais de 50); óleo de fígado de bacalhau (5 a 14 porcento); farelo de aveia coloidal; dimeticona (1 a 30 porcento); glicerina (20 a 45 porcento); gordura dura (mais de 50); caulim (4 a 20 porcento); lanolina (12,5 a 50 porcento); óleo mineral (mais de 50 porcento); petrolato (mais de 30 porcento); bicarbonato de sódio; amido tópico (10 a 98 porcento); petrolato branco (mais de 30 porcento); acetato de zinco (0,1 a 2 porcento); carbonato de zinco (0,2 a 2 porcento); e óxido de zinco (1 a 25 porcento).
As composições da invenção podem ainda incluir componentes repelentes de inseto. O agente ativo repelente de insetos mais amplamente usado para produtos para cuidados pessoais é N,N-dietil-m-toluamida, frequentemente denominada DEET e disponível na forma de um concentrado contendo pelo menos cerca de 95 porcento de DEET. Outros repelentes químicos sintéticos incluem butilacetilaminopropionato de etila (também conhecido como IR 3535), ftalato de dimetila, etil hexanodiol, indanona, di-npropilisocincoronato, biciclo-hepteno, dicarboximida e tetra-hidrofuraldeído. Determinados materiais derivados de planta também têm atividade repelente de inseto, incluindo óleo de citronela e outras fontes de citronela (incluindo óleo de capim-limão), limoneno, óleo de alecrim e óleo de eucalipto. A escolha do repelente de inseto para incorporação na emulsão protetora solar frequentemente será influenciada pelo odor do repelente. A quantidade de agente repelente usada dependerá da escolha do agente; DEET é útil em altas concentrações, tal como até cerca de 15 porcento ou mais, enquanto que algumas das substâncias derivadas de planta são, tipicamente, usadas em quantidades muito menores, tal como 0,1 porcento ou menos.
Aplicação tópica das composições da invenção descritas aqui aos cabelos ou pele de um ser humano conferirá proteção intensificada contra os efeitos prejudiciais da radiação ultravioleta (UVR). Assim, a presente invenção ainda proporciona um método para proteção da pele e/ou cabelo humano contra os efeitos prejudiciais da radiação solar, mais particularmen te UVR, método o qual compreende aplicação tópica, sobre os mesmos, de uma quantidade eficaz das composições conforme descrito aqui contendo protetores solares e um ou mais antioxidantes. Um resultado esteticamente benéfico de exposição da pele à UVR (isto é, comprimentos de onda de radiação luminosa de 280 nm a 400 nm) é a promoção de bronzeamento da epiderme humana. Outro benefício da exposição ao sol provém da produção de Vitamina D dentro da pele. UVR é, tipicamente, dividida em regiões UV-A (comprimentos de onda de luz de 320 a 400 nm) e UV-B (comprimentos de onda oscilando de 280 a 320 nm). A superexposição à irradiação UV-B é, em geral, entendida como levando à queimaduras e eritema na pele. Além disso, a superexposição à radiação UV-A pode causar uma perda de elasticidade da pele e o aparecimento de rugas, promovendo o envelhecimento prematuro da pele. Tal irradiação promove o disparo da reação eritemática ou amplifica essa reação em determinados indivíduos e pode mesmo ser a fonte de reações fototóxicas ou fotoalérgicas. Acredita-se cada vez mais que a superexposição à UV-A pode também levar ao melanoma. Assim, a aplicação das composições da invenção à pele e/ou cabelos de um indivíduo proporcionará fotoproteção intensificada contra UVR (UV-A e/ou UV-B) da pele e/ou cabelos do indivíduo.
A invenção ainda proporciona um método de tratamento e/ou reversão do fotodano da pele mediante aplicação das composições da invenção à pele que será ou tenha sido exposta à UVR. O termo tratamento e/ou reversão de fotodano se destina a significar obtenção de um aprimoramento em um ou mais atributos de condições da pele, tais como secura, textura, elasticidade / firmeza / resiliência, linhas/rugas, tônus/clareza da pele, uniformidade de pigmentação e/ou eritema, condições as quais são exacerbadas pela exposição à UVR.
As composições contendo protetor solar da invenção se destinam a proporcionar uma classificação de fator de proteção solar (SPF) de pelo menos 2, com modalidades preferíveis adicionais tendo um fator de proteção solar de pelo menos 5, pelo menos 10, pelo menos 15, pelo menos 20, pelo menos 25, pelo menos 30, pelo menos 35, pelo menos 40, pelo menos
45, pelo menos 50, pelo menos 55, pelo menos 60, pelo menos 65, pelo menos 70, pelo menos 75, pelo menos 80, pelo menos 85, pelo menos 90, pelo menos 95 e pelo menos 100. As composições contendo protetor solar da invenção também se destinam a proporcionar classificações por estrela de UV-B pela FDA dos EUA de pelo menos uma estrela, pelo menos duas estrelas, pelo menos três estrelas e até quatro estrelas.
A invenção será ainda descrita por meio dos exemplos a seguir, os quais não se destinam a limitar a invenção, conforme definido pelas reivindicações em anexo, de qualquer maneira.
EXPERIMENTAL
Teste de radical livre de DPPH (a,a-difenil-3-picril-hidrazila)
DPPH é um radical livre estável que, quando dissolvido em solução forma uma cor púrpura intensa. Quando reduzida por um oxidante, a cor púrpura desvanece até que ela finalmente desapareça à medida que a DPPH é completamente reduzida. A extensão até a qual a cor desvanece pode ser facilmente medida e usada para classificar a eficácia relativa de diferentes materiais que se supõe terem propriedades antioxidantes.
Medições foram registradas para matérias primas antioxidantes em soluções de metanol simples. Amostras foram preparadas mediante dissolução de antioxidantes em várias concentrações em metanol. Após preparo da amostra, 125 μΙ da amostra ou metanol puro como um controle foram pipeteados em tubos de ensaio para amostra, seguido por 2 ml de metanol e submetidos a turbilhonamento. Então, 2 ml de solução de estoque de DPPH (0,25 mM em metanol) foram adicionados a cada tubo (proporcionando um volume total de 4,125 ml para cada amostra) e submetidos a turbilhonamento. Imediatamente após a adição de DPPH, os tubos de ensaio foram cobertos e colocados em um banho de água a 30 °C durante 20 minutos. Após a incubação de 20 minutos, a absorbância de cada amostra foi registrada a 517 nm usando um espectrofotômetro Perkin Elmer Lambda 40. Todas as amostras foram preparadas em triplicata e seus valores de absorbância médios foram usados para expressar a eficácia de antioxidantes em várias concentrações em termos de unidades de redução antioxidante (ARU) usando a seguinte equação:
ARU = (Absorbância do Controle de Metanol - Absorbância da Amostra) X
A magnitude dos valores de ARU oscila de 0 para sem eficácia 5 a cerca de 15 para matérias primas que têm alta eficácia antioxidante.
A eficácia antioxidante para uma variedade de matérias primas solúveis em óleo e água que se supõe terem propriedades antioxidantes aparece na Tabela 1. As matérias primas incluem antioxidantes bem conhecidos, tal como Vitamina E, além de extratos vegetais populares, tais como 10 chá verde, rosa, uva e cogumelos, dentre outros. A eficácia é expressa como unidades de redução antioxidante (ARU), a qual abrange valores de 0 para sem eficácia e 12 para antioxidantes com alta eficácia para reduzir o radical DPPH. Exemplos de antioxidantes solúveis em óleo e água abrangiam essa faixa.
TABELA 1
Antioxidante | Nível (%) | AR U | Solubilidade |
Óleo-resina de Rosemary officinalis [ROO] * | 0,1 | 0,0 | O |
Ácido arjunólico (1%) | 1,0 | 0,4 | O |
malonato de dietil-hexil siringilideno | 1,0 | 5,7 | O |
VitaminA E [Vit. E] * | 0,5 | 6,5 | 0 |
Tetra-hidrocurcumenoides [THC]* | 0,5 | 9,0 | 0 |
Complexo fotossintético bioativo de plantas verdes [BPSC]* | 0,1 | 0,0 | w |
Fermento de Thermus thermophillus [Thermus]* | 1,0 | 0,0 | w |
Ergotiotaína [ET]* | 0,1 | 0,0 | w |
Extrato de Rosa gallica [Rosa G]* | 1,0 | 0,0 | w |
Extrato de semente de Foeniculum vulgare (funcho) | 5,0 | 0,0 | w |
Zymbiozome fermentum de soja | 1,0 | 0,0 | w |
Extrato de cogumelo Shitake | 5,0 | 0,0 | w |
Extrato de Helianthus annuus (girassol) | 1,0 | 0,0 | w |
Extrato de trevo vermelho | 1,0 | 0,6 | w |
Antioxidante | Nível (%) | AR U | Solubilidade |
Extrato de semente de Vitis vinifera (uva) / Tipo B | 0,1 | 1,9 | W |
Extrato de chá verde [GT]* | 0,1 | 2,2 | W |
Extrato de Pikea robusta | 1,0 | 2,2 | w |
Tocoferol (e) extrato de semente de Vitis vinifera (uva) | 1,0 | 7,6 | w |
n-acetil cisteína [NACj* | 0,1 | 9,9 | w |
Extrato de semente de Vitis vinifera (uva) / Tipo A | 0,1 | 11,5 | w |
Extrato de fruta Phylanthus emblica [Emblica]* | 0,1 | 11,5 | w |
Comparado com a Vitamina E, alguns materiais possuem eficácia antioxidante claramente menor (ARU < 6,5), enquanto que outros possuem maior (ARU > 6,5). Baseado nos valores de ARU apenas, seria esperado que antioxidantes com ARU > 6,5 seriam superiores à Vitamina E quanto à sua capacidade de neutralizar a formação de ROS induzida por UVR dentro da pele. Contudo, sabendo que as ROS abrangem uma ampla faixa de compostos reativos, incluindo os radicais livres, mas também outros oxidantes, tais como peróxido de hidrogênio, oxigênio singlete ou peróxi nitrito, os resultados do teste de radical livre DPPH podem não prever adequadamente a eficácia antioxidante sobre a pele que é exposta à UVR. Portanto, foram selecionados vários antioxidantes (denotados com *) da Tabela 1 que abrangem uma faixa de valores de ARU para teste em sistemas-modelo que imitam mais intimamente a pele humana intacta exposta à UVR para entender se a eficácia de Aox em solução, conforme medido pelo teste de radical livre DPPH, se traduzia em níveis similares de eficácia sobre a pele.
Método da tira de teste ex vivo para avaliar a capacidade de antioxidantes de inibir a peroxidação de lipídios
Para determinar se antioxidantes (Aox) mantêm sua eficácia sobre a pele na presença de UVR, foi projetado um modelo novo e mais relevante que utiliza lipídios da pele humana como substratos para peroxidação induzida por UVR. Lipídios removidos da pele sobre grandes pedaços de fita servem como os substratos para subsequente exposição à UVR. Aplicando uma loção-padrão com ou sem Aox à pele antes de retirada da fita, lipídios da pele podem ser coletados sobre as tiras de fita na presença ou ausência de Aox que mantém essencialmente a mesma proximidade que os lipídios e Aox tinham sobre a pele. Após exposição à IVR, a extensão até a qual a presença de Aox protege os lipídios contra peroxidação por ROS pode ser medida com relação aos lipídios na ausência de antioxidantes.
Voluntários humanos foram recrutados para o teste e solicitados a não aplicar quaisquer produtos a seus braços durante pelo menos dois dias antes do teste. Antes de quaisquer tratamentos com produto, partes internas dos antebraços esquerdo e direito foram esfregadas com um Kimwipe® umedecido com isopropanol para remover quaisquer resíduos que poderíam estar sobre a superfície da pele. Os braços foram limpos apenas uma vez aplicando ligeira pressão e, então, deixando secar durante pelo menos 10 minutos antes de prosseguir. Um modelo (90 mm x 50 mm) foi posicionado sobre cada antebraço interno, de modo que duas áreas pudessem ser claramente delineadas. Usando uma caneta Sharpie® de ponta superfina, uma marca foi colocada em cada canto do modelo para esboçar cada local de aplicação, com dois locais delineados por antebraço. Usando um protetor de látex para o dedo, placebo ou loção antioxidante foi aplicada (100 mg) a um local delineado sobre um antebraço. Cuidado foi tomado para assegurar que os produtos fossem aplicados uniformemente dentro de toda a área de aplicação. Após aplicação, os locais foram deixados secar ao ar durante 30 minutos, durante o qual os indivíduos foram instruídos a não deixar que qualquer roupa entrasse em contato com as áreas de teste.
Após as loções secarem durante 30 minutos, a fita foi colocada e retirada sobre cada local usando um pedaço de fita Scotch® Tipo No. 800 Prescription Labei de 10,16cm (4,0 polegadas) (3,81cm (1,5 polegadas) de largura). Uma extremidade da fita foi dobrada para proporcionar uma borda que não adere à pele para fácil remoção. O pedaço de fita foi posicionado sobre um local e, então, usando um dedo, a fita foi ligeiramente comprimida sobre a pele para fazer bom contato. Então, a fita foi rapidamente removida do braço do indivíduo. Após remoção, todas as fitas foram armazenadas em um local escuro, tal como uma gaveta, até que elas fossem irradiadas com
UV ou extraídas com isopropanol (isto é, controle não irradiado). Tiras de fita de pele selecionadas de cada indivíduo foram irradiadas com uma dose de 10 joules/cm2 usando um simulador solar com arco de Xe de 1000 E (WG320 filtrado). Um espectrofotômetro Optronics OL-754 foi usado para ajustar o rendimento do simulador solar para distribuir uma dose constante de UVR. Após irradiação, as fitas foram aparadas até um comprimento de três polegadas e colocadas em frascos de cintilação de 20 ml. Então, quatro ml de isopropanol foram adicionados a cada frasco, após serem tampados. Os frascos foram, então, agitados vigorosamente novamente e colocados em um congelador a -20 °C para extrair durante a noite. No dia seguinte, as amostras foram agitadas antes que alíquotas fossem removidas para análise de hidroperóxido de lipídios (LOOH).
Cada extrato de fita foi ensaiado com relação ao teor total de LOOH usando um Lipid Hydroperoxide Assay Kit (Kamiya Biomedical Company, Thousand Oaks, CA) seguindo as orientações do fabricante. Hidroperóxidos de lipídios foram, então, quantificados medindo-se a formação de azul de metileno a 675 nm usando um espectrofotômetro. Curvaspadrão foram preparadas usando hidroperóxido de cumeno e eram lineares sobre a faixa de LOOH detectado nesses experimentos. Cada extrato foi ensaiado em triplicata e os resultados apresentados aqui representam a média dessas análises. Os desviospadrão eram, tipicamente, menos de 10%.
A extensão até a qual loções com antioxidante (Aox) ou placebo inibiram a formação de hidroperóxido de lipídios (LOOH) induzida por UVR foi calculada inserindo os valores de LOOH determinados a partir dos quatro locais de aplicação sobre cada voluntário na seguinte equação:
(LOOH de Aox irradiado - LOOH de placebo não irradiado)
Formação de LOOH % =-----------------------------------------------X 100 (LOOH de placebo irradiado - LOOH de placebo não irradiado)
O cálculo da formação de % de LOOH permite que cada indivíduo seja seu próprio controle interno e normalize os dados com relação à área da fita (7,62cm(3 polegadas)) usada para extração da pele. Dessa forma, valores para formação de % de LOOH podem ser comparados entre locais sobre diferentes pessoas.
Os dados foram analisados usando testes emparelhados para determinar se tratamentos com antioxidante ou placebo proporcionariam resultados significativamente diferentes. Um nível alfa de 0,05 e um poder de 80% foi usado para todos os testes estatísticos.
Os resultados para antioxidantes selecionados (* na Tabela 1) para proteger lipídios de formação de ROS induzida por UVR aparecem na figura 1, a qual revela diversas características de extração. Materiais solúveis em água e óleo podem proteger lipídios contra peroxidação induzida por UVR; contudo, a matéria-prima deve ser capaz de se dividir entre as bicamadas lipídicas para ser protetora. Vitamina E protege os lipídios da pele de uma maneira dose-dependente (barras amarelas). Tetra-hidrocurcumenoides (THC) são tão eficazes quanto a Vitamina Ε. A Vitamina E em combinação com Emblica, GT ou THC (barras laranjas) protegem quase tão bem quanto Vitamina E isoladamente (barras amarelas). Surpreendentemente, alguns materiais (barras vermelhas) aumentam, ao invés de diminuir, os níveis de hidroperóxido de lipídios (LOOH), atuando como pró-oxidantes em oposição a oxidantes. A adição de Vitamina E pode reduzir as propriedades pró-oxidantes (barras azuis) de antioxidantes, mas não até o mesmo grau conforme observado com Vitamina E isoladamente.
Esses resultados demonstram que o teste de radical livre DPPH em si não é prognóstico da capacidade de um Aox de funcionar eficazmente sobre a pele para proteger os lipídios de peroxidação pela formação de ROS induzida por UV.
Formação de imagem por microscopia de fluorescência de dois fótons do stratum corneum
Formação de imagem por intensidade de fluorescência de dois fótons foi realizada ex vivo sobre pedaços de pele de mama humana (~0,5 cm x 0,5 cm) para detectar e quantificar os níveis de espécies de oxigênio reativas (ROS) induzidos por UV no stratum corneum usando procedimentos descritos anteriormente (Hanson KM, Clegg RM. Photochemistry and Photobiology, 2002, 76(1): 57-63). Fórmulas de teste foram aplicados à superfície de amostras de pele a 2 mg/cm2 usando a ponta de uma haste de vidro. An tes de irradiação, amostras de pele foram incubadas em di-hidro-rodamina (DHR) a 100μ molar em etanol-solução salina tamponada com fosfato. A DHR se divide sobre o tecido, onde ela reage com ROS induzidas por UV para produzir rodamina-123 altamente fluorescente, a qual tem a imagem subsequentemente formada e é quantificada como uma medida de formação de ROS induzida por UV. Pelo menos duas áreas únicas têm a imagem formada a partir de cada amostra de pele e em cada profundidade. Uma fórmula de base sem ativos protetores solares ou antioxidantes foi usada como um controle.
As imagens mostradas na figura 2 demonstram a extensão de formação de ROS induzida por UV que resultou dentro da espessura total do stratum comeum após cada fórmula ser aplicada a pedaços intactos de pele humana e irradiadoas. As imagens demonstram claramente que exposição a 4 MEDs de radiação UV de espectro total gera formação abundante de ROS. Aplicação de uma fórmula protetora solar de amplo espectro SPF 30 antes de irradiação reduziu a formação de ROS em 39% com relação à fórmula de controle em virtude de sua capacidade de absorver UV antes que ela possa interagir com a pele para gerar ROS. Contudo, aplicação de uma fórmula SPF 30 mais antioxidantes (0,5% de Vitamina E, 0,1% de Emblica) reduziu a formação de ROS em um total de 73% com relação à fórmula de controle, o que representa uma redução adicional em ROS de 34% comparado com a fórmula que contém apenas os ativos protetores solares.
Assim, esses resultados demonstram, convincentemente, que a adição de antioxidantes do tipo e nível corretos pode complementar protetores solares como uma estratégia adicional para proteger a pele dos efeitos prejudiciais da formação de ROS induzida por UV. Exposição da pele à UVR pode gerar uma abundância de ROS, mesmo através de uma camada protetora de protetor solar SPF 30 de amplo espectro. Com o poder de neutralizar as ROS, antioxidantes (Aox) podem proporcionar níveis mensuráveis e significativos de proteção contra os efeitos prejudiciais de ROS e, dessa forma, aumentar significativamente o poder de proteção de protetores sola res contanto, contudo, que o Aox para uso em protetores solares seja selecionado apropriadamente.
Proteção através da camada basal com combinação de antioxidante
A. Inibição de peroxidação de lipídios
Vitamina E é altamente eficaz na neutralização de ROS induzidas por UV na camada externa da epiderme, o stratum comeum. Placebo e formulações experimentais foram preparadas para comparar a capacidade das formulações de inibir a peroxidação de lipídios. As formulações usadas 10 são mostradas na Tabela 2.
Tabela 2
Loções de placebo e antioxidante usadas nos estudos com a tira de fita
Loção com placebo | Loção com placebo | Loção com antioxidante | Loção com antioxidante | |
Ingrediente | %, peso/peso | %, peso/peso | %, peso/peso | %, peso/peso |
Parte A | ||||
Água purificada USP | 86,75 | 86,75 | 86,15 | 85,35 |
Simulgel NS | 2,00 | - | - | 2,00 |
Sepigel 305 | - | 2,00 | 2,00 | - |
Cetearil sulfato de sódio | 0,250 | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
Emblica | - | - | 0,1 | - |
Parte B | ||||
Palmitato de octila | 10,0 | - | - | 10,0 |
Laurato de isopropila | - | 10,0 | 10,0 | - |
Vitamina E | - | 0,50 | 0,50 | |
Oxynex ST | - | - | - | 0,90 |
Parte C | ||||
Germaben II | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
As formulações foram preparadas através da adição de cetearil sulfato de sódio à água da Parte A e mistura, seguido pela adição de Simulgel NS ou Sepigel 305 e mistura totalmente. Então, os ingredientes da Parte B foram adicionados com mistura, seguidos por Germaben II da Parte C. Após todos os ingredientes serem adicionados, a emulsão foi completamente misturada.
Usando o método com a tira de fita ex vivo conforme descrito acima, descobriu-se que uma composição contendo Vitamina E, em si ou em combinação com Emblica, era altamente eficaz na proteção de lipídios da pele, sobre sua superfície externa, da oxidação induzida por UV mediada por ROS (Tabela 3).
Tabela 3
Antioxidante | % de Inibição de LOOH |
0,05% de Vit. E | -3,40 |
0,10% de Vit. E | 28,4 |
0,25% de Vit. E | 61,0 |
0,1% de Emblica | 19,6 |
0,3% de Emblica | 10,9 |
0,05% de Vit. E + 0,1% de Emblica | 28,1 |
0,10% de Vit. E + 0,1% de Emblica | 47,8 |
0,25% de Vit. E + 0,1% de Emblica | 65,0 |
0,50% de Vit. E + 0,1% de Emblica | 74,4 |
B. Microscopia de fluorescência de dois fótons
Microscopia de fluorescência de dois fótons foi, então, conduzida sobre uma formulação contendo Vitamina E e Emblica para determinar a capacidade de inibir a formação de ROS. Os métodos usados eram similares àqueles conforme descrito acima, usando microscopia confocal para visualizar células em diferentes profundidades dentro de pedaços intactos de pele e, então, fluorescência para quantificar a extensão de formação de ROS. No presente experimento, contudo, ao invés de usar pele de mama humana, a pele usada foi o EpiDerm® Skin Model (MatTek Corporation, Mass. EUA), o qual consiste de queratinócitos epidérmicos normais derivados de seres humanos, os quais foram cultivados para formar um modelo com múltiplas camadas, altamente diferenciado da epiderme humana. Estruturalmente, o EpiDerm® Skin Model se assemelha intimamente à pele humana, assim, fornecendo um modelo in vitro útil para estudar a capacidade de antioxidantes de neutralizar as ROS formadas durante exposição à UVR abaixo da camada basal.
Antes de exposição à UVR, pedaços de pele EpiDerm® foram tratados com di-hidro-rodamina, a qual se divide através das regiões aquosa e lipídica do tecido. Quando de exposição à UVR, a di-hidro-rodamina no tecido reage quimicamente com ROS sempre que elas se formam para gerar uma molécula altamente fluorescente. A fluorescência é subsequentemente detectada e quantificada para proporcionar uma indicação do nível de ROS induzidas por UV formadas nas camadas mais profundas da pele. Aplicando antioxidantes topicamente antes de irradiação, a formação de ROS pode ser medida e comparada com as ROS formadas após uma loção com placebo sem antioxidantes ser aplicada à pele. Dessa forma, a eficácia de antioxidantes de neutralizar as ROS dentro das camadas mais profundas da pele pode ser medida e suas eficiências relativas estabelecidas.
Usando esse método, a formulação experimental contendo Vitamina E e Emblica foi testada para determinar sua capacidade de neutralizar as ROS dentro da camada basal ou camada inferior da epiderme após exposição a 4 MEDs. A formulação experimental e loção com placebo usada nesse experimento foram preparadas como segue:
Tabela 4 - Loção com Placebo
Parte A | Água purificada USP Polímero reticulado de acrilatos/ acrilato de C1O-3o alquila | 60,04% 0,30% |
Parte B | Propileno glicol EDTA dissódico Trietanolamina, 99% | 5,00% 0,01% 0,35% |
Parte C | Palmitato de octila Copolímero de PVP/ Eicoseno Ácido esteárico Diestearato de póliglicerila-3 Metil parabeno Isoestearato de sorbitan Propil parabeno Dimeticona, 50 cst | 29,00% 2,00% 0,50% 0,29% 0,30% 0,71% 0,10% 0,40% |
Parte D | Álcool benzílico | 1,00% |
Tabela 5 - Loção com antioxidante
Parte A | Água purificada USP Polímero reticulado de acrilatos/ acrilato de C10-30 alquila | 58,54% 0,30% |
Parte B | Propileno glicol | 5,00% |
EDTA dissódico | 0,01% | |
Trietanolamina, 99% | 0,35% | |
Parte C | Palmitato de octila | 29,00% |
Copolímero de PVP/ Eicoseno | 2,00% | |
Ácido esteárico | 0,50% | |
Diestearato de poliglicerila-3 | 0,29% | |
Metil parabeno | 0,30% | |
Isoestearato de sorbitan | 0,71% | |
Vitamina E, dl alfa tocoferol | 0,50% | |
Emblica | 0,10% | |
Propil parabeno | 0,10% | |
Dimeticona, 50 cst | 0,40% | |
Parte | Álcool benzílico | 1,00% |
Uma fase aquosa foi criada através da adição de polímero reticulado de acrilatos/ acrilato de C10-30 alquila à água da Parte A enquanto se agitava e misturada até clara e isenta de grumos. Enquanto se misturava, o propileno glicol e EDTA dissódico foram adicionados à mistura de fase aquosa da Parte A e bem misturados durante 10 minutos. Trietanolamina da Parte B foi, então, adicionada à mistura de fase aquosa e continuada a mis turar bem. Separadamente, uma fase oleosa foi criada mediante mistura dos ingredientes da Parte C juntos e aquecimento para 140-145 °F enquanto se misturava bem. A fase oleosa foi, então, adicionada à fase aquosa e continuada a misturar para formar uma emulsão. A emulsão foi esfriada para a temperatura ambiente e, então, álcool benzílico da Parte D foi adicionado à emulsão fria e totalmente misturado. Água extra foi adicionada QS até o peso. A diferença entre a formulação com placebo e a experimental foi a adição de antioxidantes à fase oleosa.
Conforme mostrado na figura 3, embora altamente eficaz nas camadas externas da epiderme, a combinação de 0,5% de Vitamina E e 0,1% de Emblica reduziu apenas a formação de ROS na camada basal da epiderme em apenas cerca de 5%.
Em seguida, foi avaliada uma ampla faixa de ingredientes usadas dentro da indústria cosmética por sua capacidade antioxidante reivindicada e foi observado que muitos deles se comportavam como pró-oxidantes na camada basal sobre a pele exposta à UVR. Conforme demonstrado na figura 4, ao invés de diminuir os níveis de ROS, esses ingredientes aumentaram os níveis de ROS em até 250% dentro da camada basal da epiderme com relação a uma loção com placebo sem qualquer antioxidante. Muitos desses ingredientes que se comportaram como pró-oxidantes representavam extratos naturais de plantas de sementes de funcho, rosa e uva branca. Juntos, esses resultados demonstraram que antioxidantes usados em produtos protetores solares, onde exposição intencional ao sol ocorre, precisam ser criteriosamente selecionados. Além disso, os testes demonstram que os métodos da invenção revelaram que nem todos os ingredientes identificados como antioxidantes conferem propriedades antioxidantes reais em uso com exposições à UVR.
Em seguida, foi avaliada uma formulação experimental contendo uma combinação de antioxidante Vitamina E e malonato de dietilhexil siringilideno (Oxynex® ST, Merck KGaA, Alemanha) para determinar se a combinação conferiría proteção eficaz contra a formação de ROS induzida por UV por toda a epiderme. Formulações com placebo e experimentais foram pre33 paradas similarmente aos métodos descritos acima.
Tabela 6 - Loção com Placebo
Parte A | Água purificada USP Polímero reticulado de acrilatos/ acrilato de C10-3o alquila | 60,04% 0,30% |
Parte B | Propileno glicol EDTA dissódico Trietanolamina, 99% | 5,00% 0,01% 0,35% |
Parte C | Palmitato de octila Copolímero de PVP/ Eicoseno Ácido esteárico Diestearato de poliglicerila-3 Metil parabeno Isoestearato de sorbitan Propil parabeno Dimeticona, 50 cst | 29,00% 2,00% 0,50% 0,29% 0,30% 0,71% 0,10% 0,40% |
Parte D | Álcool benzílico | 1,00% |
Tabela 7 - Loção com antioxidante
Parte A | Água purificada USP Polímero reticulado de acrilatos/Cio-30 alquil acrilato | 58,54% 0,30% |
Parte B | Propileno glicol | 5,00% |
EDTA dissódico | 0,01% | |
Trietanolamina, 99% | 0,35% | |
Parte C | Palmitato de octila | 29,00% |
Copolímero de PVP/ Eicoseno | 2,00% | |
Ácido esteárico | 0,50% | |
Diestearato de poliglicerila-3 | 0,29% | |
Metil parabeno | 0,30% | |
Isoestearato de sorbitan | 0,71% | |
Vitamina E, dl alfa tocoferol | 0,50% | |
Dietilhexil siringilideno malonato | 0,90% | |
Propil parabeno | 0,10% | |
Dimeticona, 50 cst | 0,40% | |
Parte D | Álcool benzílico | 1,00% |
Uma fase aquosa foi criada através da adição de polímero reticulado de acrilatos/C 10-30 alquil acrilato à água da Parte A enquanto se agitava e misturada até clara e isenta de grumos. Enquanto se misturava, o propileno glicol e EDTA dissódico foram adicionados à mistura de fase aquosa da Parte A e bem misturados durante 10 minutos. Trietanolamina da Parte B foi, então, adicionada à mistura de fase aquosa e continuada a misturar bem. Separadamente, uma fase oleosa foi criada mediante mistura dos ingredientes da Parte C juntos e aquecimento para 140-145 °F enquanto se misturava bem. A fase oleosa foi, então, adicionada à fase aquosa e continuada a misturar para formar uma emulsão. A emulsão foi esfriada para a temperatura ambiente e, então, álcool benzílico da Parte D foi adicionado à emulsão fria e totalmente misturado. Água extra foi adicionada QS até o peso. A diferença entre a formulação com placebo e a experimental foi a adição de antioxidantes à fase oleosa.
Conforme mostrado na Tabela 8 e Figuras 5 e 6, resultados de ROS in vitro demonstram que uma loção contendo Vitamina E e Oxynex® ST juntos proporcionaram proteção substancialmente maior contra formação de ROS induzida por UV do que pode ser obtido com Vitamina E e Emblica. Tabela 8
Antioxidante | % ROS neutralizado na camada basal |
Após exposição a 1 MED | |
0,5% de Vitamina E + 0,1% de Emblica | ND |
0,5% de Vitamina E + 0,9% de Oxynex ST | 47 |
Após exposição a 4 MEDs | |
0,5% de Vitamina E + 0,1% de Emblica | 5 |
0,5% de Vitamina E + 0,9% de Oxynex ST | 33 |
ND = Não determinado
A adição de Oxynex® ST a uma loção contendo Vitamina E neutralizou 33% das ROS após exposição a 4 MEDs de UVR e neutralizou 47% das ROS após UVR de 1 MED dentro da camada basal. Esses resultados são significativamente melhores do que a neutralização de ROS de 5% para uma loção contendo apenas Vitamina E e Emblica.
As composições contendo a combinação de 0,5% de Vitamina E e 0,9% de Oxynex® ST também foram testadas nos testes de peroxidação de lipídios descritos acima e foi mostrado que impediam a peroxidação de lipídios induzida por UV em 75%. Isso é comparável com os resultados obtidos para 0,5% de Vitamina E mais 0,1% de Emblica. Contudo, embora as composições fossem similares quanto à capacidade de inibir a peroxidação de lipídios, combinando Vitamina E com Oxynex® ST, foi observado um aumento inesperado na proteção contra formação de ROS por toda a espessura da epiderme.
Esses resultados também confirmam que Oxynex® ST mantém sua capacidade antioxidante dentro da pele quando exposta à UVR em oposição a se tornar um pró-oxidante. Tomados juntos, esses resultados demonstram os benefícios inesperados de combinação de Vitamina E com Oxynex® ST para proteção contra formação de ROS induzida por UV dentro de toda a espessura da epiderme.
Avaliação de eficácia cosmética de formulação antioxidante de alto SPF
Duas formulações protetoras solares com antioxidante tópicas foram geradas de acordo com os métodos da invenção contendo as cargas de protetor solar e antioxidante:
Ingrediente | SPF 70 | SPF 30 |
Protetor solar | ||
Homosalato | 15% | 15% |
octocrileno | 10% | 2% |
Avobenzona | 3% | 2% |
oxibenzona | 6% | 5% |
octisalato | 5% | 5% |
Ingrediente | SPF 70 | SPF 30 |
Antioxidante | ||
Dimetilhexil siringilideno malonato | 0,9% | - |
Vitamina E | 0,5% | 0,5% |
Emblica | - | 0,01% |
Todos os percentuais são peso/peso.
Testagem de SPF in vivo conduzida de acordo com protocolos de testagem aprovados pela F.D.A. Norte Americana determinaram que a primeira formulação obteve um SPF de pelo menos 70 e a segunda um SPF de pelo menos 30. Por conveniência, elas serão referidas aqui como SPF 70 e SPF 30. Métodos de medição in vitro e in vivo de SPF são descritos, por exemplo, nas Publicações de Pedido de Patente U.S. Nos. 20070160549 e 20080081024.
Uma avaliação de eficácia clínica foi conduzida para determinar o efeito das formulações antioxidantes de alto SPF produzidas conforme descrito acima sobre várias indicações de saúde da pele, incluindo secura da pele (umidade), textura da pele (rugosidade, maciez), elasticidade (isto é, firmeza ou resiliência), tônus e clareza da pele, uniformidade de pigmentação, linhas finas e rugas, eritema, fotodano e dano oculto (pigmentação subclínica). O estudo é um teste de uso de doze (12) semanas simples-cego, paralelo, randomizado, controlado com um período de equilíbrio de linha de base adicional de sete (7) dias. Cento e nove (109) indivíduos foram arrolados e cento e cinco (105) continuaram no estudo. Quatro (4) indivíduos foram descontinuados em virtude da impossibilidade de fazer todas as visitas regularmente esquematizadas. Nenhuma experiência adversa foi reportada. Os resultados abaixo demonstram aprimoramento significativo com relação à condição da pele de linha de base como um resultado de 12 semanas de uso dos produtos testados.
Indivíduos qualificados foram divididos em dois (2) grupos de produto e um grupo de controle não tratado. Um avaliador clínico perito atribuiu um grau à face de cada indivíduo em cada visita para avaliar parâme tros individuais que contribuíram para as propriedades visuais e táteis de envelhecimento prematuro, bem como proporcionar uma avaliação global do grau de fotodano visível. Os escores de graduação clínica na linha de base foram usados para confirmar se o indivíduo apresenta fotodano brando a moderado e, portanto, estava qualificado para participação.
Atributos específicos foram quantificados usando bioinstrumentação; réplicas em resina silástica com análise de imagem também medem linhas finas e rugas, um Nova Meter para determinação do teor de umidade e um dispositivo de sucção Dermatab para medir a elasticidade da pele. Um fotógrafo treinado fotografou cada indivíduo na linha de base, 2, 4, 8 e 12 semanas usando um ângulo fixo padrão e um aparelho de câmera clínica Canfield de luz polarizada cruzada para documentar a aparência de um local específico sobre o lado da face (incluindo área de pés de galinha). O fotógrafo tirou fotografias com reflexão de UV de toda a face, na linha de base e na visita de 12 semanas ou até que o produto tivesse se dissipado e não houvesse mais fluorescência (o que ocorresse por último). O avaliador clínico perito atribuiu um grau às fotografias UV tiradas na linha de base e 12 semanas (± dias para dissipação) a fim de avaliar o grau de dano oculto subclínico presente e, então, avaliou globalmente a quantidade de alteração comparado com a linha de base.
Composições de teste foram encobertas com papel para esconder a identidade do fabricante e rotuladas com os códigos de artigo de teste apropriados e orientações de uso. Aproximadamente metade do produto de estudo foi distribuído antes do início do estudo e a segunda metade do produto foi distribuída antes do ponto mediano do estudo.
Sete a dez dias antes de início do período de tratamento, os indivíduos sofreram um período de equilíbrio de linha de base, durante o qual eles descontinuaram o uso de protetores solares faciais, produtos de tratamento para a pele, seu sabonete ou creme de limpeza facial atual e quaisquer produtos cosméticos faciais umectantes; usaram sabonete Camay diariamente, cada manhã para qualquer limpeza facial e conforme necessário por todo o dia; e se abstiveram do uso de câmaras de bronzeamento durante o período do estudo.
Após o período de equilíbrio, os indivíduos foram qualificados pela apresentação de sinais suficientes de secura e envelhecimento extrínseco da pele. Após qualificação, os indivíduos foram aleatoriamente atribuídos a um de dois grupos de teste ou ao grupo de controle não tratado. Durante o período do estudo, os indivíduos designados ao grupo de tratamento e sem tratamento lavaram suas faces apenas com o sabonete Camay fornecido. Indivíduos em ambos os grupos de tratamento aplicaram o artigo de teste designado a sua face (e pescoço se desejado) uma vez ao dia (cada manhã), então, reaplicaram conforme necessário.
Os indivíduos registraram os momentos de aplicação a cada dia em um diário fornecido pelo local de estudo em cada visita. Os indivíduos no grupo sem tratamento registraram o número de vezes que eles limparam a aplicaram seus produtos cosméticos protetores solares, umectantes e de bronzeamento durante o estudo. Os diários foram recolhidos e redistribuídos da mesma maneira conforme esboçado para os grupos de tratamento.
Todos os indivíduos realizaram as avaliações clínicas da pele, Nova Meter, Dermalab, réplicas de resina silástica e fotografia com luz padrão após 2,4, 8 e 12 semanas.
Fotos UV foram tiradas dos indivíduos apenas na linha de base e 12 semanas (± dias para dissipação) por um avaliador clínico perito que não tinha ciência quanto à designação de produto, nem quais indivíduos estavam no grupo de tratamento e quais indivíduos estavam no contra-grupo sem tratamento.
As avaliações foram feitas em cada visita para vários indicadores de fotodano listados abaixo. As escalas de graduação são esboçadas em cada uma das categorias.
A. Avaliação global de grau de fotodano
Os indivíduos foram classificados em uma escala de 0-10, com 0 representando nenhum fotodano e 10 representando fotodano grave. Os resultados são como segue:
Tabela 9
ESCORE GLOBAL MÉDIO DE FOTODANO ± SD (APRIMORAMENTO %) | |||
SPF 30 | SPF 70 | CONTROLE | |
LINHA DE BASE | 4,80 ± 0,97 (n = 39) | 4,72 ± 0,84 (n = 39) | 4,71 ±0,79 (n = 27) |
SEMANA 2 | 4,41 ± 0,73* (8) (n = 39) | 4,45 ±0,51* (5) (n = 39) | 4,44 ± 0,60* (6) (n = 27) |
SEMANA 4 | 4,04 ±0,62* (16) (n = 39) | 4,15 ±0,68* (12) (n = 39) | 4,14 ±0,60* (12) (n = 27) |
SEMANA 8 | 4,40 ± 0,70* (8) (n = 39) | 4,42 ±0,51* (6) (n = 37) | 4,48 ± 0,64T (5) (n = 26) |
SEMANA 12 | 3,97 ±0,49* (17) (n = 39) | 3,86 ±0,38* (18) (n = 39) | 3,95 ±0,38* (16) (n = 27) |
* Significativamente diferente do valor de linha de base, p < 0,050.
T Tendência significativamente diferente do valor de linha de base, p =
0,150-0,051
B. Secura facial
Foram fornecidos graus de 0-4 aos indivíduos, como segue:
Pele normal; sem sinais de secura
Secura branda; secura leve, mas definida, descamação fina presente pode ter uma aparência de algo em pó ou pulverulento
Secura moderada; descamação um pouco mais espessa, alguma rachadura evidente como crostas elevadas
Secura acentuada; descamação espessa acentuada, rachadura evidente como crostas elevadas
Secura grave; muito acentuada; descamação muito espessa; rachadura que progride para fissura; eritema pode estar presente
Os resultados foram como segue:
Tabela 10
ESCORE GLOBAL MÉDIO DE FOTODANO ± SD (APRIMORAMENTO %) | |||
SPF 30 | SPF 70 | CONTROLE | |
LINHA DE BASE | 0,97 ±0,16 (n = 39) | 1,05 ±0,22 (n = 39) | 1,07 ±0,26 (n = 27) |
SEMANA 2 | 0,20 ± 0,52* (79) (n = 39) | 0,23 ± 0,48* (78) (n = 39) | 0,11 ±0,32*(90) (n = 27) |
SEMANA 4 | 0,12 ±0,40* (88) (n = 39) | 0,15 ±0,36* (86) (n = 39) | 0,18 ± 0,48*(83) (n = 27) |
SEMANA 8 | 0,33 ± 0,57* (66) (n = 39) | 0,10 ±0,31* (91) (n = 37) | 0,26 ± 0,53*(76) (n = 26) |
SEMANA 12 | 0,00 ±0,00* (100) (n = 39) | 0,00 ±0,00* (100) (n = 39) | 0,11 ±0,32* (90) (n = 27) |
* Significativamente diferente do valor de linha de base, p < 0,050.
C. Textura (rugosidade/maciez)
Os indivíduos foram classificados com um escore de 0, indican- do superfície macia, uniforme a 10, indicando uma superfície não uniforme, rugosa, espessa. Os resultados foram como segue:
Tabela 11
ESCORE GLOBAL MÉDIO DE FOTODANO ± SD (APRIMORAMENTO %) | |||
SPF 30 | SPF 70 | CONTROLE | |
LINHA DE BASE | 3,68 ± 0,69 (n = 39) | 3,86 ± 0,61 (n = 3 9) | 3,64 ± 0,63 (n = 27) |
SEMANA 2 | 2,24±1,00*(39) (n = 39) | 2,56 ± 0,94* (34) (n = 39) | 2,35 ± 1,02* (35) (n = 27) |
SEMANA 4 | 2,58 ± 0,97* (30) (n = 39) | 2,25 ± 1,17* (42) (n = 39) | 2,30 ± 1,02*(37) (n = 27) |
SEMANA 8 | 2,62 ± 0,87* (29) (n = 39) | 2,88 ± 0,95* (25) (n = 37) | 2,70 ± 0,87* (26) (n = 26) |
SEMANA 12 | 2,52 ± 0,74* (32) (n = 39) | 2,35 ± 0,73* (39) (n = 39) | 2,64 ± 0,64* (28) (n = 27) |
* Significativamente diferente do valor de linha de base, p < 0,050.
D. Elasticidade/firmeza/resiliência
Os indivíduos foram classificados com um escore de 0, indicando pele firme, resiliente, esticada a 10, indicando uma pele que era flácida, frouxa, sem turgor. Os resultados foram como segue:
Tabela 12
ESCORE GLOBAL MÉDIO DE FOTODANO ± SD (APRIMORAMENTO %) | |||
SPF 30 | SPF 70 | CONTROLE | |
LINHA DE BASE | 5,16± 1,13 (n = 39) | 5,18 ±0,94 (n = 39) | 5,21 ±1,03 (n = 27) |
SEMANA 2 | 4,24 ± 1,13* (18) (n = 39) | 4,19 ± 1,06* (19) (n = 39) | 4,21 ±1,20* (19) (n = 27) |
SEMANA 4 | 4,15 ±0,97* (20) (n = 39) | 4,00 ± 0,80* (23) (n = 39) | 4,30 ± 1,08* (18) (n = 27) |
SEMANA 8 | 3,77 ± 0,94* (27) (n = 39) | 3,81 ± 0,92* (26) (n = 37) | 4,05 ±1,00* (22) (n = 26) |
SEMANA 12 | 3,33 ± 0,92* (36) (n = 39) | 3,29 ± 1,03* (37) (n = 39) | 3,67 ± 0,87* (30) (n = 37) |
* Significativamente diferente do valor de linha de base, p < 0,050.
E. Linhas e rugas
Os indivíduos foram classificados com um escore de 0, indicando nenhuma linha ou ruga a 10, indicando pele espessa contendo numero10 sas rugas. Os resultados foram como segue:
Tabela 13
ESCORE GLOBAL MÉDIO DE FOTODANO ± SD (APRIMORAMENTO %) | |||
SPF 30 | SPF 70 | CONTROLE | |
LINHA DE BASE | 4,12 ±1,42 (n = 39) | 4,78 ± 1,32 (n = 39) | 4,44 ± 1,58 (n = 27) |
SEMANA 2 | 3,92 ±1,18 (5) (n = 39) | 4,28 ±0,72* (11) (n = 39) | 4,37 ± 1,21 (2) (n = 27) |
SEMANA 4 | 4,12 ±0,95 (0) (n = 39) | 4,15 ±0,80* (13) (n = 39) | 4,07 ± 1,29T (8) (n = 27) |
ESCORE GLOBAL MÉDIO DE FOTODANO ± SD (APRIMORAMENTO %) | |||
SPF 30 | SPF 70 | CONTROLE | |
SEMANA 8 | 3,55 ±0,90* (14) (n = 39) | 3,75 ± 0,74* (22) (n = 37) | 3,81 ± 0,97* (14) (n = 26) |
SEMANA 12 | 3,28 ± 0,89* (20) (n = 39) | 3,58 ± 0,69* (25) (n = 39) | 3,49 ±1,06* (21) (n = 27) |
* Signifícativamente diferente do valor de linha de base, p < 0,050.
T Tendência signifícativamente diferente do valor de linha de base, p =
0,150-0,051
F. Tônus/clareza da pele
Os indivíduos foram classificados com um escore de 0, indicando pele clara, radiante, translúcida a 10, indicando uma pele que era sem brilho, opaca e/ou um tônus não uniforme. Os resultados foram como segue: Tabela 14
ESCORE GLOBAL MÉDIO DE FOTODANO ± SD (APRIMORAMENTO %) | |||
SPF 30 | SPF 70 | CONTROLE | |
LINHA DE BASE | 5,57 ± 0,81 (n = 39) | 5,40 ± 0,65 (n = 39) | 5,44 ± 0,56 (2) (n = 27) |
SEMANA 2 | 5,07 ± 0,69* (9) (n = 39) | 5,11 ±0,60* (5) (n = 39) | 5,33 ± 0,56 (2) (n = 27) |
SEMANA 4 | 4,90 ±0,70* (12) (n = 39) | 4,78 ±0,77* (12) (n = 39) | 4,84 ±0,76* (11) (n = 27) |
SEMANA 8 | 4,62 ±0,68* (17) (n = 39) | 4,50 ±0,69* (17) (n = 37) | 4,53 ±0,79* (17) (n = 26) |
SEMANA 12 | 4,14 ±0,75* (26) (n = 39) | 3,92 ± 0,80* (27) (n = 39) | 3,98 ± 0,62* (27) (n = 26) |
* Signifícativamente diferente do valor de linha de base, p < 0,050.
G. Uniformidade de pigmentação
Os indivíduos foram classificados com um escore de 0, indicando pigmentação uniforme a 10, indicando uma pele que era não uniforme, manchada ou . Os resultados foram como segue:
Tabela 15
ESCORE GLOBAL MÉDIO DE FOTODANO ± SD (APRIMORAMENTO %) | |||
SPF 30 | SPF 70 | CONTROLE | |
LINHA DE BASE | 5,07 ± 0,94 (n = 39) | 4,90 ± 0,99 (n = 39) | 4,95 ± 0,73 (4) (n = 27) |
SEMANA 2 | 4,80 ± 0,74T (5) (n = 39) | 4,67 ± 0,77T (5) (n = 39) | 4,76 ± 0,73 (4) (n = 27) |
SEMANA 4 | 4,99 ± 0,89 (2) (n = 39) | 4,81 ± 0,90 (2) (n = 39) | 4,84 ± 0,84 (2) (n = 27) |
SEMANA 8 | 4,42 ±0,66* (13) (n = 39) | 4,38 ±0,59* (11) (n = 37) | 4,37 ±0,78* (12) (n = 26) |
SEMANA 12 | 4,14 ±0,73* (18) (n = 39) | 4,04 ±0,78* (18) (n = 39) | 3,97 ± 0,69* (20) (n = 27) |
* Significativamente diferente do valor de linha de base, p < 0,050.
T Tendência significativamente diferente do valor de linha de base, p =
0,150-0,051
H. Eritema
Os indivíduos foram classificados com um escore de 0, indicando nenhum eritema ou tônus normal a 10, indicando uma pele que era marcada, muito vermelha. Os resultados foram como segue:
Tabela 16
ESCORE GLOBAL MÉDIO DE FOTODANO ± SD (APRIMORAMENTO %) | |||
SPF 30 | SPF 70 | CONTROLE | |
LINHA DE BASE | 202,55 ± 87,93 (n = 39) | 203,12 ±88,65 (n = 39) | 218,92 ±114,92 (n = 27) |
SEMANA 2 | 179,17 ±64,82T(- 12) (n = 39) | 180,15 ±74,05T(- 11) (n = 39) | 196,22 ±86,17 (-10) (n = 27) |
SEMANA 4 | 160,17 ±42,24* (- 21) (n = 39) | 177,0 ± 72,68* (- 13) (n = 39) | 191,74 ±77,53 (-12) (n = 27) |
ESCORE GLOBAL MÉDIO DE FOTODANO ± SD (APRIMORAMENTO %) | |||
SPF 30 | SPF 70 | CONTROLE | |
SEMANA 8 | 158,97 ± 39,01* (- 22) (n = 39) | 150,10 ±38,63* *- 26) (n = 37) | 166,73 ±57,76* (-24) (n = 26) |
SEMANA 12 | 169,89 ±45,02* (- 16) (n = 39) | 182,35 ±60,00T(- 10) (n = 39) | 179,59 ±62,21* (-18) (n = 27) |
* Significativamente diferente do valor de linha de base, p < 0,050.
T Tendência significativamente diferente do valor de linha de base, p =
0,150-0,051
A condição da pele facial foi medida sobre todos os indivíduos usando Dermalab, Nova Meter e análise de imagem de réplica na linha de base e semanas 2, 4, 8 e 12 como segue.
A elasticidade foi medida sobre um lado da face (mesmo local em cada visita) sobre todos os indivíduos usando o Dermalab (Cortex Technology, Dinamarca), o qual aplica uma pressão negativa à superfície da pele e calcula a altura até a qual a pele pode ser esticada e a taxa na qual ela retorna ao equilíbrio, assim, proporcionando uma medida de elasticidade. Medições com o Dermalab ocorrerão sobre o lado oposto à análise de imagem de réplicas da face.
A umidificação foi medida sobre um lado da face (mesmo local em cada visita) para documentar os níveis de hidratação da superfície da pele. O grau relativo de hidratação da pele é avaliado usando o Dermal Phase Meter 9003 (medidor NOVA). As medições são feitas aplicando uma tensão alternada à pele com um par de eletrodos intimamente espaçados e medindo a impedância. Alterações no teor de água mudam a impedância do circuito capacitivo. As duas primeiras leituras consecutivas dentro de 10% foram registradas. O mesmo lado da face é medido em cada visita. A temperatura ambiente e umidade da sala são registradas durante cada conjunto de leituras.
Análise de contorno (textura da superfície) proporciona um método para quantificação de aumento da pele, a ação cosmética de redução de linhas e rugas. Para esse procedimento, réplicas da pele feitas da área de pés de galinha foram analisadas quanto ao contorno e textura da superfície usando análise de imagem. Réplicas da pele da área de pés de galinha foram preparadas usando materiais de impressão de resina silástica (Cuderm). A resina silástica é um líquido de cura rápida aplicado usando anéis de réplica com diâmetro de 1 cm, os quais permanecem intactos após aplicação e remoção.
A condição da pele facial foi documentada para todos os indivíduos usando fotografia de luz polarizada cruzada e padrão na linha de base e semanas 2, 4, 8 e 12. Dano oculto acumulado abaixo da superfície da pele foi avaliado por peritos, baseado nas fotos UV tiradas na linha de base e 12 semanas.
Fotografias digitais usando luz visível e polarizada cruzada são tiradas de todos os indivíduos em todas as visitas. As faces dos indivíduos são posicionadas no aparelho de reposicionamento estereotático Canfield e fotografias são tiradas usando a câmera e sistema de flash Canfield Clinicai Systems. A câmera usada foi um modelo Nikon D80 SLR 35 mm com uma lente Macro Nikkor de 60 mm e uma cabeça de flash S8-23 modificado. A câmera é colocada em uma abertura de prioridade automática a f I6. Para cada indivíduo em cada intervalo de tempo, uma chapa foi fotografada em uma ampliação de 1:6 que identifica o indivíduo o intervalo de tempo. Uma foto frontal foi tirada em uma ampliação de 1:6 e duas fotos laterais em um ângulo de 45° de cada lado da face é tirada em uma ampliação de 1:4 e 1:3 usando iluminação padrão e repetida usando luz polarizada cruzada.
Os indivíduos colocaram suas cabeças no dispositivo de reposicionamento estereotático Canfield e tiraram fotografias usando o sistema de câmera Canfield Clinicai Systems. A câmera usada foi um modelo Nikon 6006 SLR 35 mm. Para cada indivíduo em cada intervalo de tempo, uma chapa foi fotografada em uma ampliação de 1:6 que identifica o indivíduo o intervalo de tempo. Uma foto frontal foi tirada em uma ampliação de 1:6 e duas fotos laterais em um ângulo de 45° de cada lado da face é tirada em uma ampliação de 1:6. subsequentemente, duas fotografias frontais com luz
UV (UV refletida) foram tiradas em uma ampliação de 1:6 empregando um filtro Kodak 18A sobre as lentes, um filme de impressão preto e branco Sunpak MS 4000 Monolight e T-Max 400. As exposições foram tomadas a f8 e uma velocidade do obturador de 1/250 seg.
Um avaliador perito atribuiu graus às fotos da face inteira individualmente quanto à uniformidade de pigmentação em cada ponto de tempo (linha de base e 12 semanas), classificando sobre uma escala de 0 (uniforme/lisa) a 10 (não uniforme, manchada). O avaliador perito também conduziu uma avaliação comparativa de fotos de 12 semanas vs. Linha de base 10 para cada indivíduo. As escalas de graduação são de -4 a +4 como segue:
-4 Aumento extremo na hiper pigmentação
-3 Aumento moderado na hiper pigmentação
-2 Aumento brando na hiper pigmentação
-1 Aumento raramente perceptível (piora) na hiper pigmentação
Nenhuma diferença entre a linha de base e 12 semanas
Diminuição raramente perceptível (melhora) na hiper pigmentação
Diminuição branda na hiper pigmentação
Diminuição moderada na hiper pigmentação
Diminuição extrema na hiper pigmentação
Formulações Exemplificativas
Formulações protetoras solares exemplificativas são preparadas de acordo com os métodos descritos aqui, com os seguintes ingredientes:
Tabela 17
Ingrediente | Quantidade, % peso/peso |
Água purificada | 45,0 - 90,0 |
Homosalato | 5,0-15,0 |
Octocrileno | 2,0-10 |
Oxibenzona | 0,5-6,0 |
Octisalato | 5,0 |
Avobenzona | 1,0-3,0 |
Prolipid 141 | 2,0-7,0 |
Butileno glicol | 2,0-7,0 |
Celulose microcristalina / carboximetil celulose | 0,2-5,0 |
Ingrediente | Quantidade, % peso/peso |
Álcool benzílico | 0,5-2,0 |
Vitamina E | 0,01-3,0 |
Dietilhexil siringilideno malonato | 0,01-6,0 |
Extrato de fruta Phylanthus Emblica | 0,01 -1,0 |
Extrato de chá verde | 0,01 -1,0 |
Tocoferil fosfatos de laurimidodipropionato dissódico | 0,3-3,0 |
Clorfenesina | 0,10-0,20 |
PVP butilado | 0,05 - 0,50 |
EDTA dissódico | 0,01 - 0,20 |
Ascorbil palmitato de sódio | 0,01 -1,0 |
Palmitato de Vitamina A | 0,01 -1,0 |
1/2
Claims (3)
- Reivindicações1. Um método ex-vivo para triagem de compostos de comportamento antioxidante em uma composição a ser aplicada de maneira tópica sobre a pele, cujo método de triagem é caracterizado por compreender a determinação da capacidade do composto para inibir a formação de hidroperóxido lipídico na pele induzida por radiação ultravioleta e inibir a formação de espécie de oxigênio reativo na epiderme induzida por radiação ultravioleta.em que a inibição de determinação de formação de espécie de oxigênio reativo na epiderme induzida por radiação ultravioleta compreende a geração de imagem do tecido da pele por meio de geração de imagem de intensidade de fluorescência de dois fótons; e em que a determinação da inibição de formação de hidroperóxido lipídico na pela induzida por UVR compreende as etapas de aplicação, a áreas distintas da pele de um paciente, de composição contendo antioxidante e uma composição de placebo para produzir um local da pele de antioxidante contendo antioxidante e lipídeos da pele; aplicação de uma tira ao local da pele de antioxidante e local da pele de placebo para produzir a amostra da tira de antioxidante contendo antioxidante e lipídeos da pele e uma amostra da tira de placebo contendo placebo e lipídeos da pele; remoção das amostras de tira citadas da pele e exposição das amostras de tira citada a UVR para formar um produto de reação a antioxidante/lipídeo induzida por UVR na amostra da tira de antioxidante e um produto de reação a placebo/lipídeo induzida por UVR na amostra da tira de placebo; entrando em contato separadamente a amostra da tira de antioxidante e placebo com o solvente para preparar um primeiro extrato contendo produto de reação de antioxidante/lipídeo induzida por UVR e um segundo extrato contendo produto de reação de placebo/lipídeo induzida por UVR; análise do primeiro e do segundo extratos sobre o conteúdo de hidroperóxido lipídico para cada extrato; e comparação do conteúdo de hidroperóxido lipídico do primeiro extrato com o conteúdo de hidroperóxido lipídico do segundo extrato.Petição 870180164160, de 17/12/2018, pág. 13/14
- 2/22. Método da reivindicação 1, caracterizado pela determinação da inibição de formação de hidroperóxido lipídico na pele induzida por UVR compreender outras etapas de aplicação de placebo a dois locais distintos na pele do paciente; produção de amostras de tiras de cada local; submissão das amostras de tira de apenas um dos dois locais de placebo a UVR para produzir um subconjunto de amostras de tira de placebo irradiadas e um subconjunto de amostras de tira de placebo não irradiadas; contato separadamente das amostras de tira de placebo não irradiadas com solvente para preparar um terceiro extrato contendo placebo e lipideos da pele; e uma análise do referido terceiro extrato quanto ao conteúdo de hidroperóxido lipídico para determinar a formação de hidroperóxido lipídico secundária.
- 3. Método da reivindicação 2, caracterizado pela comparação do conteúdo de hidroperóxido lipídico do primeiro extrato ao conteúdo de hidroperóxido lipídico do segundo extrato compreender o cálculo da formação de hidroperóxido lipídico percentual pela seguinte fórmula:%LF = (LOOH1 -LOOH3) X 100 (LOOH2 - LOOH3) em que %LF é a formação do hidroperóxido lipídico percentual, LOOH1 é o conteúdo de hidroperóxido lipídico do primeiro extrato, LOOH2 é o conteúdo de hidroperóxido lipídico do segundo extrato e LOOH3 é o conteúdo de hidroperóxido lipídico do terceiro extrato.
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