WO2003066101A1 - Préparation pour composées sensibles a l'oxydation et son procédé de fabrication - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a process for preventing the oxidation of an oxygen-sensitive compound in a medicinal and / or cosmetic preparation. It also relates to a preparation obtained in accordance with the above process as well as a manufacturing process. It applies in particular, but not exclusively, to compounds derived from 2,6-di-tert-bù ylphenol.
  • 2,6-di-tert-butylphenol compounds in particular 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluene also called 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol or BHT (“Butylated hydroxytoluene”) or its derivatives such as 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoic acid (BG4), octaoxyethylene glycol 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoate ( AVF1) have antiviral properties against viruses with lipid envelopes (W. Snipes et al., Science, 1975, vol. 188, n ° 4183;.
  • packaging has been envisaged in single-dose gelatin capsules in order to keep the ointment away from air and UV until it is used.
  • a process using multiple phases proves to be much more complicated both in terms of the operating mode and of the apparatus required and with a result which is not always that expected and a relatively high cost.
  • the use of nanoparticles so as to encapsulate BHT is not satisfactory because it is a complex, costly process which, in the present case, does not make it possible to encapsulate active products with a concentration sufficient.
  • the object of the invention is to eliminate these drawbacks by proposing a flexible, rapid technique and without risk of oxidation for the active compound.
  • the micronization may allow particles to be obtained for the preparation whose size will be between 0.1 and 2 microns and preferably less than 0.2 microns.
  • the active compound may be a derivative of 2,6-di-tert-butylphenol. It may be present in an amount ranging from 1 to 10%, preferably 5% by weight of the total weight of the preparation.
  • This preparation may be biphasic.
  • the oily phase may comprise the active compound and the weak antioxidant while the strong antioxidant will be soluble in the aqueous phase.
  • aqueous phase always contains a certain percentage of oxygen.
  • the strong antioxidant will react first and therefore it is a residual amount of oxygen that will pass through the oily phase and meet the weak antioxidants. The latter will, as they fix the oxygen, aggregate in particular around the active compounds by forming a protective film. This process then makes it possible to keep the active compound over a long period without any other alteration than that, minimal, which may have taken place before aggregation.
  • the strong antioxidant could be sodium disulfite. It may be present in an amount ranging from 0.05% to 0.1%, preferably 0.05% by weight of the total weight of the preparation.
  • the weak antioxidants could be metal oxides such as oxides of zinc, titanium, aluminum ...
  • the preparation may include two weak antioxidants, for example zinc oxide and titanium dioxide.
  • the zinc oxide may be present in an amount ranging from 0.1% to 2%, preferably 0.5% by weight of the total weight of the preparation.
  • the titanium dioxide may be present in an amount ranging from 5% to 10%, preferably from 5% by weight of the total weight of the preparation.
  • the overall amount of weak antioxidant may be between 5.1 and 12%, preferably 5.5% by weight of the total weight of the preparation.
  • oxides of zinc and titanium have the advantage of having anti-UV filter properties. These properties can be used not only to protect from sun burns but also in particular for the prevention of herpes attacks in predisposed subjects, it being understood that exposure to the sun is recognized as one of the triggering factors of herpes.
  • the preparation may include other compounds having therapeutic properties such as propolis, tepescohuite extracts or even excipients such as antiseptics.
  • composition formulation will be described below, by way of nonlimiting examples.
  • Example 1 The composition is as follows:
  • mixture A is heated to 70-75 ° C. Once the temperature has stabilized, the elements of the mixture A 'are added to the mixture A one by one, with vigorous stirring (5-10,000 rpm) generated by a turbine so as to avoid the risks of oxidation linked to the transient phase of temperature rise of compounds such as BHT. In addition, this is when the BHT is coated with zinc and titanium oxides and it is important that the oily particles are as fine as possible.
  • the mixture B is heated to 70-75 ° C then it is incorporated in one go to the reaction mixture (hot oily phase) with slow stirring in order to carry out the key step which is a phase inversion.
  • micronization must then be excellent with particles having a size between 0.1 and 2 microns, preferably less than 0.2 microns.
  • the whole is then cooled to 60-65 ° C while maintaining slow stirring and then the mixture C is added.
  • the mixture is then brought to a temperature of 40-45 ° C as quickly as possible by a coil system in which water circulates and placed around the tank, and the mixture D is added and the stirring continues until 'at a temperature of 25-30 ° C to obtain the desired emulsion, that is to say very fine and shiny.
  • phase inversion combined with the speed of rotation of the turbine and then with a rapid drop in temperature make it possible to obtain a coating of the BHT with the oxides of zinc and titanium, a result which approximates the microencapsulation obtained with a multiple emulsion but here, instead of requiring a complex procedure, a single step is sufficient.
  • mixture A is heated to 70-75 ° C, in a tank. Once the temperature has stabilized, the elements of the mixture A 'are added to the mixture A one by one under strong stirring (5-10,000 rpm) generated by a turbine so as to avoid the risks of oxidation linked to the phase transient temperature rise of compounds such as BHT.
  • the mixture B is heated to 70-75 ° C then it is incorporated in one go with slow stirring into the reaction mixture (hot oily phase) in order to effect the phase inversion.
  • the mixture is then brought to a temperature of 40-45 ° C as quickly as possible by a se ⁇ entin system in which water circulates and placed around the tank and the mixture D is added.
  • the cooling of the mixture continues and, at 35 ° C, the components of the mixture E are inco ⁇ orated then the stirring continues until a temperature of 25-30 ° C to obtain the desired emulsion, that is to say say very fine and shiny.
  • the first acute skin tolerance study was carried out on a group of ten adult volunteers after single application to the skin of the anterior side of an arm, under an occlusive dressing maintained for forty eight hours. This test was carried out according to the methodology of patch tests under occlusion.
  • the group included seven female subjects and three male subjects aged 19 to 36 years with no history of intolerance or allergy to a cosmetic product, skin pathology and not taking any treatment that interferes with skin metabolism. .
  • the product was applied pure, only once, to a surface of 50 mm of skin on the anterior surface of an arm of each volunteer, at a dose of approximately 0.02 ml impregnating a washer of filter paper deposited in the cup of the occlusive dressing.
  • the product was kept in contact with the skin for forty-eight consecutive hours.
  • I.I.M ⁇ erythematous ratings / number of subjects
  • Acute ocular tolerance was also evaluated on reconstituted cornea SKLNETHIC model and on a rabbit eye.
  • the product was evaluated as to its ability to induce cytopathic effects on corneas reconstituted by in vitro cell culture of transformed keratinocytes.
  • Cell culture is generally recognized in the scientific literature as a very sensitive and reliable method for studying the cytotoxic potential of pharmaceutical, cosmetic or medical products.
  • transformed human keratinocytes of the TR146 line When cultured at the air-liquid interface in a defined medium, transformed human keratinocytes of the TR146 line form an epithelial tissue without a horny layer resembling the cornea of the human eye.
  • a sample of the product to be studied (30 ⁇ l) is placed on each of six equivalent reconstituted cornea cultures and spread out using a fine brush. Two cultures are then incubated at 37 ° C, 5% C0 2 for ten minutes, one hour, three hours and twenty four hours.
  • Negative (buffered phosphate saline solution A) and positive (0.4% SDS for "sodium dodecyl sulfate" in solution A) control substances are sterile prepared and placed on two other cultures in parallel and these cultures are incubated for one and twenty four hours.
  • a culture constituting a negative control which has received no treatment is incubated in parallel.
  • the viability or necrosis of keratinocytes in the basal layer of cultures is detected by an MTT cell viability test.
  • Cell viability is measured qualitatively after labeling with a vital dye.
  • the MTT system measures the mitochondrial dehydrogenase activity of living cells.
  • the key component is 3 - [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT).
  • MTT buffered saline solutions in the absence of phenol red, are yellow in color.
  • the mitochondrial dehydrogenases of living cells cut the tetrazolium cycle, thus inducing the formation of MTT formazan powder crystals, insoluble in aqueous solutions.
  • the crystals formed by the viable cells are trapped in polycarbonate filters serving as support for the epithelial cultures.
  • the cultures become uniformly intense blue / pumpkin in color when viable, but remain white / yellow in color if there is cell necrosis.
  • the negative control cultures must be blue / intense in color, proof of the viability of the cells of the basal layer after twenty four hours of contact, - the positive control cultures must be white, proof of cell necrosis from the first contact time.
  • NI non-irritant
  • TKI very slightly irritating
  • TI very irritating
  • the cellular viability of the cells constituting the cornea appeared complete after ten minutes, one hour, three hours of contact with the pure studied product. After twenty-four hours, almost total mortality was noted.
  • the pure cream studied is very slightly irritating to the cells constituting the “reconstituted cornea” model in vitro.
  • the product can be considered as slightly irritating to the eye of the rabbit.

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Abstract

Le procédé selon l'invention consiste à éviter l'oxydation d'un composé actif sensible à l'oxygène d'une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique en incluant au moins un antioxydant fort et au moins un antioxydant faible à fort pouvoir couvrant, l'antioxydant fort réagissant avec l'oxygène avant le composé actif et l'antioxydant faible réagissant avec l'oxygène résiduel pour former, après oxydation, des particules très couvrantes qui s'agrègent par micronisation autour du composé actif pour former un emplâtre protecteur. Elle s'applique notamment à des composés dérivés du 2,6-di-tert-butylphénol.

Description

La présente invention concerne un procédé pour éviter l'oxydation d'un composé sensible à l'oxygène dans une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique. Elle concerne également une préparation obtenue conformément au susdit procédé ainsi qu'un procédé de fabrication. Elle s'applique notamment, mais non exclusivement, à des composés dérivés du 2,6-di-tert- bù ylphénol.
De nombreux composés réagissent avec l'oxygène. Lors de cette oxydation, ces composés peuvent perdre les propriétés pour lesquels ils sont utilisés.
C'est le cas des 2,6-di-tert-butylphénols qui ont été initialement utilisés pour leur propriété antioxydante dans les produits pétroliers puis comme additifs alimentaires en raison de leur activité sur les graisses animales (J.C. Dacre, Biochem J., 1961, vol. 78, n°4, pp 758-766).
Par ailleurs, il est connu que les composés 2,6-di-tert-butylphénols notamment le 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluène aussi dénommé 2,6-di-tert-butyl-4- méthylphénol ou BHT (« butylated hydroxytoluene ») ou encore ses dérivés tels que l'acide 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoïque (BG4), le 3,5-di-tert- butyl-4-hydroxybenzoate d'octaoxyéthylèneglycol (AVF1) présentent des propriétés antivirales à l' encontre des virus à enveloppes lipidiques (W. Snipes et al., Science, 1975, vol. 188, n°4183 ; . Vachy et al., American Academy of Dermatology, 53rd Annual Meeting, New Orléans, 4-9 février 1995 ; R. Vachy et al., Congress of The Society for Investigative Dermatology, Washington, 23-27 avril 1997). Ces propriétés ont conduit à leur utilisation pour l'obtention de médicaments destinés au traitement des maladies liées à une infection d'un individu par des virus, notamment les virus de l'herpès (FR 2 507 891, EP 0 804 408, WO 91 13626, WO 92 08450).
Cependant, il a été montré qu'en s 'oxydant ces composés perdent leurs propriétés antivirales.
Des solutions ont alors été proposées pour éviter le contact entre les composés sensibles à l'oxygène et des composés oxydants ou libérant de l'oxygène ou encore simplement l'oxygène de l'air, par exemple, en les incorporant dans une huile pour constituer une pommade, l'huile jouant un rôle d'isolant.
De surcroît, il a été envisagé un conditionnement dans des capsules de gélatine monodose afin de conserver la pommade à l'abri de l'air et des UV jusqu'à son utilisation.
Cependant, il n'en demeure pas moins que cette présentation galénique n'est pas la plus adéquate quant à son utilisation. En effet, une pommade est mal absorbée et laisse la peau grasse.
La réalisation d'une micro-émulsion a abouti à une substance quasiment liquide sans structure suffisante pour l'utilisation prévue.
Un procédé utilisant des phases multiples s'avère beaucoup plus compliqué tant au niveau du mode opératoire que des appareils requis et avec un résultat qui n'est pas toujours celui escompté et un coût relativement élevé. Enfin, l'usage de nanoparticules de manière à encapsuler le BHT n'est pas satisfaisant car il s'agit d'un procédé complexe, coûteux et qui, dans le cas présent, ne permet pas d'encapsuler des produits actifs avec une concentration suffisante. L'invention a pour objet de supprimer ces inconvénients en proposant une technique souple, rapide et sans risque d'oxydation pour le composé actif. A cet effet, elle propose un procédé consistant à inclure dans une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique au moins un antioxydant plus réactif que le composé actif afin que l'oxygène soit consommé avant de pouvoir réagir avec ce dernier ainsi qu'au moins un antioxydant plus faible qui, une fois oxydé avec l'oxygène résiduel, acquiert un fort pouvoir couvrant et va s'agréger par micronisation autour du composé actif pour former un emplâtre protecteur.
Avantageusement, la micronisation pourra permettre l'obtention de particules pour la préparation dont la taille sera comprise entre 0,1 et 2 microns et de préférence inférieure à 0,2 micron.
Le composé actif pourra être un dérivé du 2,6-di-tert-butylphénol. Il pourra être présent en une quantité allant de 1 à 10 % de préférence 5 % en poids du poids total de la préparation. Cette préparation pourra être biphasique. Dans ce cas, la phase huileuse pourra comporter le composé actif et l'antioxydant faible tandis que l'antioxydant fort sera soluble dans la phase aqueuse.
Cette combinaison est intéressante dans la mesure où la phase aqueuse contient toujours un certain pourcentage d'oxygène. L'antioxydant fort va d'abord réagir et par conséquent, c'est une quantité résiduelle d'oxygène qui va traverser la phase huileuse et rencontrer les antioxydants faibles. Ces derniers vont, au fur et à mesure qu'ils fixent l'oxygène, s'agréger notamment autour des composés actifs en formant une pellicule protectrice. Ce processus permet alors de conserver le composé actif sur une longue période sans autre altération que celle, minime, qui a pu avoir lieu avant l'agrégation.
L'antioxydant fort pourra être le disulfite de sodium. Il pourra être présent en une quantité allant de 0,05 % à 0,1 % de préférence de 0,05 % en poids du poids total de la préparation. Les antioxydants faibles pourront être des oxydes métalliques tels que des oxydes de zinc, de titane, d'aluminium... La préparation pourra comprendre deux antioxydants faibles, par exemple l'oxyde de zinc et le dioxyde de titane.
L'oxyde de zinc pourra être présent en une quantité allant de 0,1 % à 2 % de préférence de 0,5 % en poids du poids total de la préparation.
Le dioxyde de titane pourra être présent en une quantité allant de 5 % à 10 % de préférence de 5 % en poids du poids total de la préparation.
Plus généralement, la quantité globale d' antioxydant faible pourra être comprise entre 5,1 et 12 %, de préférence 5,5 % en poids du poids total de la préparation.
Il est à noter que les oxydes de zinc et de titane présentent l'avantage de posséder des propriétés de filtre anti-UV. Ces propriétés peuvent être mises à profit non seulement pour protéger des brûlures solaires mais aussi notamment pour la prévention des accès herpétiques chez des sujets prédisposés, étant entendu que l'exposition au soleil est reconnue comme un des facteurs déclenchants de l'herpès.
La préparation pourra comprendre d'autres composés possédant des propriétés thérapeutiques tels que de la propolis, des extraits de tepescohuite ou encore des excipients tels que des antiseptiques.
Des exemples de formulation de composition seront décrits ci-après, à titre d'exemples non limitatifs.
Exemple 1 : La composition est la suivante :
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
* PEG : polyéthylène glycol
** Quantité suffisante pour 100 g
*** paraben : parahydroxybenzoate
Dans une cuve, le mélange A est chauffé à 70-75°C. Une fois la température stabilisée, les éléments du mélange A' sont ajoutés au mélange A un à un, sous une forte agitation (5-10 000 tr/mn) générée par une turbine de manière à éviter les risques d'oxydation liés à la phase transitoire d'élévation de température de composés tels que le BHT. De plus, c'est à ce moment que se fait l'enrobage du BHT par les oxydes de zinc et de titane et il est important que les particules huileuses soient les plus fines possibles.
Dans un fondoir, le mélange B est chauffé à 70-75°C puis il est incorporé en une seule fois au mélange réactionnel (phase huileuse chaude) sous agitation lente afin d' opérer l' étape clé qui est une inversion de phase.
La micronisation doit alors être excellente avec des particules ayant une taille comprise entre 0,1 et 2 microns, de préférence inférieure à 0,2 micron.
L'ensemble est alors refroidi à 60-65°C en maintenant une agitation lente puis le mélange C est additionné. Le mélange est ensuite amené à une température de 40-45°C le plus rapidement possible par un système de serpentin dans lequel circule de l'eau et placé autour de la cuve, et le mélange D est ajouté puis l'agitation se poursuit jusqu'à une température de 25-30°C pour obtemr l'emulsion souhaitée, c'est-à- dire très fine et d'aspect brillant.
L'inversion de phase combinée à la vitesse de rotation de la turbine puis à une baisse rapide de la température permettent d'obtenir un enrobage du BHT par les oxydes de zinc et de titane, résultat qui se rapproche de la micro- encapsulation obtenue avec une émulsion multiple mais ici, au lieu de nécessiter un mode opératoire complexe, une seule étape suffit.
On notera que l'incorporation de composés autres que ceux mentionnés ci- dessus, par exemple des composés possédant des propriétés thérapeutiques complémentaires, pourra entraîner une variation des pourcentages du mélange A dans des proportions faibles mais suffisantes pour conserver la balance hydrophilie/lipophilie choisie pour l'emulsion.
Exemple 2
Cet exemple permet d'obtenir une crème dont les propriétés thérapeutiques ont été présentées dans le brevet US 6 153 226 : il a été montré que le BHT en association avec de la propolis voit son activité antivirale potentialisée. La composition est la suivante :
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0004
Figure imgf000008_0005
Figure imgf000009_0001
* PEG : polyéthylène glycol
** Quantité suffisante pour 100 g.
*** paraben : parahydroxybenzoate
De même que dans l'Exemple 1, le mélange A est chauffé à 70-75°C, dans une cuve. Une fois la température stabilisée, les éléments du mélange A' sont ajoutés au mélange A un à un sous une forte agitation (5-10 000 tr/mn) générée par une turbine de manière à éviter les risques d'oxydation liés à la phase transitoire d'élévation de température de composés tels que le BHT.
Dans un fondoir, le mélange B est chauffé à 70-75°C puis il est incorporé en une seule fois sous agitation lente au mélange réactionnel (phase huileuse chaude) afin d'opérer l'inversion de phase.
L'ensemble est alors refroidi à 60-65°C en maintenant une agitation lente puis le mélange C est additionné.
Le mélange est ensuite amené à une température de 40-45 °C le plus rapidement possible par un système de seφentin dans lequel circule de l'eau et placé autour de la cuve et le mélange D est ajouté. Le refroidissement du mélange se poursuit et, à 35°C, les composants du mélange E sont incoφorés puis l'agitation se poursuit jusqu'à une température de 25-30°C pour obtenir l'emulsion souhaitée, c'est-à-dire très fine et d'aspect brillant.
Des études de tolérance cutanée et oculaire aiguë ont été effectuées sur la crème ainsi obtenue.
La première étude de tolérance cutanée aiguë a été menée sur un groupe de dix volontaires adultes après application unique sur la peau de la face antérieure d'un bras, sous pansement occlusif maintenu pendant quarante huit heures. Cet essai a été réalisé selon la méthodologie des tests épicutanés sous occlusion.
Le groupe comportait sept sujets de sexe féminin et trois sujets de sexe masculin âgés de 19 à 36 ans ne présentant aucun antécédent d'intolérance ou d'allergie à un produit cosmétique, de pathologie cutanée et ne prenant pas de traitement interférant avec le métabolisme cutané.
Le produit a été appliqué pur, une seule fois, sur une surface de 50 mm de peau de la face antérieure d'un bras de chaque volontaire, à la dose d'environ 0,02 ml imprégnant une rondelle de papier filtre déposé dans la cupule du pansement occlusif.
Le produit a été maintenu en contact avec la peau pendant quarante huit heures consécutives.
Cette application a été effectuée parallèlement et dans les mêmes conditions avec un pansement occlusif-test seul (sans produit) en tant que témoin négatif. Les examens macroscopiques cutanés ont été réalisés immédiatement, trente minutes après enlèvement des pansements occlusifs.
L'évaluation des réactions cutanées (érythème, œdème...) a été effectuée selon la nomenclature proposée par l'International Contact Dermatitis Research Group (I.C.D.R.G.) :
- NT : Non testé,
- ?+ : Réaction douteuse : léger érythème seulement,
- + : Réaction positive faible (non vésiculeuse) : érythème, infiltration, parfois quelques papules,
- ++ : Forte réaction positive : présence d' érythème, de papules, de vésicules,
- +++ : Réaction positive violente, avec présence de bulles,
- - : Réaction négative, - IR : Réaction d'irritation
" E 0,5 : érythème très léger
" El : érythème léger
" E2 : érythème net
" E3 : érythème important
En l'absence de toute réaction cutanée locale à la lecture trente minutes après enlèvement du pansement, l'essai est arrêté. Cependant, il est demandé à chaque volontaire de vérifier le lendemain l'absence de réaction. Dans le cas d'une réaction visible, le sujet doit revenir au centre.
Dans le cas de réactions nettes ou douteuses, une lecture est effectuée quarante huit heures et si nécessaire soixante douze heures après le traitement du pansement.
L'inteφrétation des résultats s'est faite comme suit (« Les essais cliniques en dermatologie », Thérapie, 1991, Tome 46, pages 183-187) : L'indice d'irritation moyen à chaque temps de lecture est calculé selon le rapport :
I.I.M = Σ des cotations érythémateuses / nombre de sujets
Le barème d'inteφrétation de l'irritation cutanée est le suivant :
- si I.I.M < 0,20 : non irritant,
- si 0,20 < I.I.M < 0,50 : légèrement irritant,
- si 0,50 < I.I.M < 1 : moyennement irritant,
- si I.I.M > 1 : irritant.
Les résultats sont regroupés dans le tableau I ci-dessous :
Tableau I
Figure imgf000012_0001
* Volontaire 5 : Dessèchement cutané accompagné d'une légère desquamation (1) : M = masculin F = féminin Dans les conditions expérimentales retenues, un volontaire a présenté, au niveau du site d'application du produit, trente minutes après l'enlèvement du pansement occlusif, un dessèchement de la peau accompagné d'une légère desquamation et d'un très léger érythème.
Après vingt quatre heures et quarante huit heures suivant l'enlèvement du pansement occlusif, la peau de ce volontaire était normale et aucun effet secondaire n'a été observé.
En conclusion, le produit appliqué pur et localement sous pansement occlusif pendant quarante huit heures, sur la peau de dix volontaires adultes, s'est révélé non irritant.
La tolérance oculaire aiguë a également été évaluée sur cornée reconstituée modèle SKLNETHIC et sur un œil de lapin.
En premier lieu, le produit a été évalué quant à sa capacité à induire des effets cytopathiques sur des cornées reconstituées par culture cellulaire in vitro de kératinocytes transformés.
La culture cellulaire est généralement reconnue dans la littérature scientifique comme une méthode très sensible et fiable pour étudier le potentiel cytotoxique de produits pharmaceutiques, cosmétiques ou médicaux.
Lorsqu'ils sont cultivés à l'interface air-liquide en milieu défini, les kératinocytes humains transformés de la lignée TR146 forment un tissu épithélial sans couche cornée ressemblant à la cornée de l'œil humain.
Un échantillon du produit à étudier (30 μl) est déposé sur chacune de six cultures de cornée reconstituée équivalentes et étalé à l'aide d'un pinceau fin. Deux cultures sont alors incubées à 37°C, 5% C02 pendant dix minutes, une heure, trois heures et vingt quatre heures.
Des substances contrôles négatif (solution A saline phosphatée tamponnée) et positif (0,4 % de SDS pour « sodium dodecyl sulfate » dans la solution A) sont préparées stérilement et déposées parallèlement sur deux autres cultures et ces cultures sont incubées pendant une et vingt quatre heures.
Une culture constituant un contrôle négatif n'ayant reçu aucun traitement est incubée en parallèle.
La viabilité ou la nécrose des kératinocytes de la couche basale des cultures est détectée par un test de viabilité cellulaire MTT.
La viabilité cellulaire est mesurée qualitativement après marquage par un colorant vital.
Le système MTT mesure l'activité déshydrogénase mitochondriale des cellules vivantes. La composante clef est le bromure de 3 -[4,5- diméthylthiazol-2-yl]-2,5-diphényl tétrazolium (MTT).
Les solutions salines tamponnées de MTT, en l'absence de rouge de phénol, sont de couleur jaune. Les déshydrogénases mitochondriales des cellules vivantes coupent le cycle tétrazolium, induisant ainsi la formation de cristaux pouφres MTT formazan, insolubles dans les solutions aqueuses.
Les cristaux formés par les cellules viables sont piégés dans des filtres polycarbonates servant de support aux cultures épithéliales. Les cultures deviennent uniformément de couleur bleu/pompre intense lorsqu'elles sont viables, mais restent de couleur blanche/jaune s'il y a nécrose cellulaire.
Les résultats sont comparés aux substances contrôles négatif et positif.
Pratiquement, 0,15 ml de milieu de culture contenant 10 % vol/vol de solution MTT sont ajoutés sous chacun des filtres/support de culture.
Après une incubation de trente minutes à température ambiante, la couleur des différentes cultures est observée et notée :
- les cultures contrôle négatif doivent être de couleur bleue/pouφre intense, preuve de la viabilité des cellules de la couche basale après vingt quatre heures de contact, - les cultures contrôle positif doivent être de couleur blanche, preuve de la nécrose cellulaire dès la première heure de contact.
L'inteφrétation des résultats se fait comme suit :
- non irritant (NI) : bleu à dix minutes, une heure, trois heures et vingt quatre heures,
- très légèrement irritant (TLI) : bleu à dix minutes, une heure, trois heures et blanc à vingt quatre heures,
- légèrement irritant (LI) : bleu à dix minutes, bleu/blanc à une heure et trois heures et blanc à vingt quatre heures, - irritant (I) : vingt quatre heures,
- très irritant (TI) : blanc à dix minutes, une heure, trois heures et vingt quatre heures.
Les résultats sont regroupés dans le tableau II ci-dessous Tableau II :
Figure imgf000016_0001
La viabilité cellulaire des cellules constituant la cornée est apparue totale après dix minutes, une heure, trois heures de contact du produit étudié pur. Après vingt quatre heures, il a été noté une mortalité quasi-totale.
En conclusion, la crème étudiée, pure, est très légèrement irritante vis-à-vis des cellules constituant le modèle de « cornée reconstituée » in vitro.
Cette étude a été parachevée par un contrôle complémentaire faisant appel à la méthode décrite au Journal Officiel de la République Française du 9 juin 1992, sur l'œil de lapin.
Un seul lapin a été utilisé.
Une heure après instillation du produit étudié pur aucune atteinte n'a été observée : l'œil du lapin était normal.
Compte tenu de ces résultats, le produit peut être retenu comme faiblement irritant pour 1 ' œil du lapin.
Par conséquent, au vu de l'ensemble des résultats obtenus dans les différentes conditions expérimentales, la crème testée, mise en contact avec l'œil, ne présente pas de risque apparent vis-à-vis de l'œil. Elle peut donc être retenue comme faiblement irritante. Par ailleurs, les essais et études réalisés montrent que ce produit ne contient aucune matière première dont l'usage est prohibé, est conforme aux standards en ce qui concerne en particulier les contaminants éventuels et est conforme aux prescriptions de la Pharmacopée européenne en matière d'efficacité des agents de conservation microbiens.
Les essais réalisés en aiguë montrent que dans des conditions normales d'utilisation, le produit ne doit pas induire de réaction d'intolérance particulière.
Enfin, la stabilité du BHT dans une préparation selon l'invention a été testée : un tonneau contenant 40 Kg de préparation, fermé par un simple couvercle, sans conditionnement particulier tel que l'introduction d'un gaz inerte comme l'azote, a été stocké pendant trois ans.
L'analyse par chromatographie en phase liquide réalisée au terme de ces trois années a permis de montrer que la concentration du BHT, compte tenu du coefficient d'erreur de la technique utilisée, était restée la même.
Par conséquent, la stabilité du BHT dans une préparation selon l'invention est excellente.

Claims

Revendications
1. Procédé permettant d'éviter l'oxydation d'un composé actif sensible à l'oxygène d'une préparation médicamenteuse et/ou cosmétique, caractérisé en ce qu'il consiste à inclure au moins un antioxydant fort et au moins un antioxydant faible à fort pouvoir couvrant, l'antioxydant fort réagissant avec l'oxygène avant le composé actif et l'antioxydant faible réagissant avec l'oxygène résiduel pour former, après oxydation, des particules très couvrantes qui s'agrègent par micronisation autour du composé actif pour former un emplâtre protecteur.
2. Préparation médicamenteuse et/ou cosmétique comprenant un composé actif sensible à l'oxygène dont on veut éviter l'oxydation, caractérisée en ce qu'elle comprend, outre ledit composé actif, au moins un antioxydant fort et au moins un antioxydant faible à fort pouvoir couvrant par micronisation.
3. Préparation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé actif est un composé dérivé du 2,6-di-tert- butylphénol.
4. Préparation selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit composé actif est présent en une quantité allant de 1 à 10 %, de préférence de 5 % en poids du poids total de la préparation.
5. Préparation selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'antioxydant faible est un oxyde métallique.
6. Préparation selon la revendication 5, caractérisée en ce que ledit antioxydant faible est présent en une quantité globale allant de 5,1 à 12 %, de préférence de 5,5 % en poids du poids total de la préparation.
7. Préparation selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comporte deux antioxydants faibles.
8. Préparation selon la revendication 7, caractérisée en ce que les deux antioxydants sont l'oxyde de zinc présent en une quantité allant de 0,1 à 2 %, de préférence 0,5 % en poids et le dioxyde de titane présent en une quantité allant de 5 à 10 %, de préférence 5% en poids du poids total de la préparation.
9. Préparation selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'antioxydant fort est le disulfite de sodium.
10. Préparation selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'antioxydant fort est présent en une quantité allant de 0,05 à 0,1 %, de préférence de 0,05 % en poids du poids total de la préparation.
11. Préparation selon la revendication 2, caractérisée en ce que ladite préparation est biphasique, une phase huileuse- une phase aqueuse.
12. Préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les particules de la préparation ont une taille comprise entre 0,1 et 2 microns, de préférence inférieure à 0,2 micron.
13. Préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phase huileuse comporte le composé actif et l'antioxydant faible.
14. Préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la phase aqueuse comporte l'antioxydant fort.
15. Préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend cinq mélanges : - un mélange A comprenant du stéarate de glycéryle, de l'alcool cétéarylique, du palmitate de cétyle et cocoglycéride, du stéarate PEG- 6, du stéarate PEG-32, des triglycérides,
- un mélange A' comprenant le susdit composé actif et le susdit antioxydant faible, - un mélange B comprenant de l'eau déminéralisée et du glycérol,
- un mélange C comprenant des antiseptiques,
- un mélange D comprenant de l'eau déminéralisée et le susdit antioxydant fort.
16. Préparation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend six mélanges :
- un mélange A comprenant du stéarate de glycéryle, de l'alcool cétéarylique, du palmitate de cétyle et cocoglycéride, du stéarate PEG- 6, du stéarate PEG-32, des triglycérides, - un mélange A' comprenant le susdit composé actif et le susdit antioxydant faible,
- un mélange B comprenant de l'eau déminéralisée et du glycérol,
- un mélange C comprenant des antiseptiques,
- un mélange D comprenant de l'eau déminéralisée et le susdit antioxydant fort, - un mélange E comprenant de la propolis, de l'extrait de tepescohuite glycolique.
17. Procédé de fabrication d'une préparation pour des composés sensibles à l'oxydation comprenant au moins un composé actif, au moins un antioxydant fort et au moins un antioxydant faible, l'antioxydant fort réagissant avec l'oxygène avant le composé actif et l'antioxydant faible réagissant avec l'oxygène résiduel pour former des particules qui s'agrègent par micronisation autour du composé actif pour former un emplâtre protecteur, caractérisé en ce que : a) le mélange A est chauffé à 70-75°C puis les éléments du mélange A' sont ajoutés un à un, b) le mélange B est chauffé à 70-75°C puis incoφoré au mélange réactionnel, c) l'ensemble est refroidi à 60-65°C puis le mélange C est additionné, d) le mélange est amené à une température de 40-45°C et le mélange D est ajouté, e) le mélange E, s'il y a lieu, est incoφoré à 35°C, f) l'agitation est poursuivie jusqu'à abaissement de la température aux alentours de 25-30°C.
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