CN111690079B - 甲基倍他环糊精的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种甲基倍他环糊精的制备方法，涉及材料技术领域。该甲基倍他环糊精的制备方法包括将环糊精水溶液和甲基化试剂反应，得到甲基倍他环糊精；其中甲基化试剂包括气态的卤代甲烷；反应为边搅拌边反应；搅拌为采用U型搅拌桨进行搅拌；反应包括第一阶段和第二阶段；第一阶段的温度条件为60～80℃，反应压力为0.4～0.7Mpa；第二阶段的温度条件为80～95℃。该甲基倍他环糊精的制备方法显著的提升了反应效率。

Description

甲基倍他环糊精的制备方法

技术领域

本发明涉及材料技术领域，尤其是涉及一种甲基倍他环糊精的制备方法。

背景技术

甲基化的倍他环糊精在医药中可以提高药物的溶解度，生物利用度，使药剂的疗效增加或服用量减少，可以调整或控制药物的释放速度，降低药物的毒副作用，增加药物的稳定性。特别对油性分子的水溶液更为有效。尤其是最近几年国内外甲基倍他糊精的使用范围及使用量进一步扩大，环糊精甲基化仍具有大的包接特性，包接物在水中的溶解度也显著增大，甲基化的环糊精越来越受到重视。

甲基倍他环糊精最初使用的甲基化试剂是硫酸二甲酯，由于硫酸二甲酯是一毒性较大的化学物质，随着人员安全及环保意识的增强，硫酸二甲酯已被淘汰使用。以卤代甲烷与环糊精发生甲基化反应成为一种主流反应，在国外专利中尚无明确具体的生产方式，国内也无生产厂家更没有具体的生产方法。同时，甲基化环糊精在生产过程中还存在反应速度慢，后期处理时间长的问题，进一步增加了生产的成本，影响了产品的使用范围，尤其是在低附加值的产品中。在安全环保越来越受到人们重视的情况下，针对甲基化环糊精急需一种即安全又高效的生产方法。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种甲基倍他环糊精的制备方法，该制备方法具有反应效率高的优点。

为解决上述技术问题，本发明特采用如下技术方案：

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种甲基倍他环糊精的制备方法，包括：将环糊精水溶液和甲基化试剂反应，得到甲基倍他环糊精；

所述甲基化试剂包括气态的卤代甲烷；所述反应为边搅拌边反应；所述搅拌为采用U型搅拌桨进行搅拌；

所述反应包括第一阶段和第二阶段；所述第一阶段的反应温度为60～80℃，所述第一阶段的反应压力为0.4～0.7Mpa；所述第二阶段的反应温度为80～95℃。

优选地，所述卤代甲烷包括氯甲烷、碘甲烷或溴甲烷，优选为氯甲烷。

优选地，反应体系中还包括碱，所述甲基化试剂和所述碱同时加入到反应体系中；

优选地，环糊精和所述甲基化试剂的摩尔比为1:(15～20)；

优选地，环糊精和所述碱的摩尔比为1：(15.5～20.5)；

优选地，所述碱来源于氢氧化钠的水溶液，优选使用45～55％m/v的氢氧化钠的水溶液，更优选为50％m/v的氢氧化钠的水溶液。

优选地，所述环糊精水溶液中环糊精和水的质量比为1：(0.57～0.76)。

优选地，所述第二阶段的反应压力为0.2～0.4MPa。

优选地，所述第一阶段的反应为反应至反应容器中的压力稳定结束；调节反应容器中的压力和温度后开始所述第二阶段的反应，反应至反应容器中的温度稳定，停止搅拌；

优选地，反应容器中充入保护气体，以调节反应容器中的压力；

优选地，所述保护气体包括氮气。

优选地，停止搅拌后静置反应体系，分离出反应容器中的盐和盐溶液；

优选地，静置反应体系25～35min，优选30min，再分离出反应容器中的盐和盐溶液。

优选地，将反应容器中的剩余物料与水搅拌溶解，并将反应体系的温度降至不超过50℃。

优选地，将反应产物在保护气体的保护下进入后处理阶段，所述后处理阶段包括除盐、干燥和包装中的至少一种。

优选地，所述制备方法包括如下步骤：

(a)将环糊精加入到水中，环糊精和水的质量比为1：(0.57～0.76)，采用U型搅拌桨进行搅拌，密封反应容器进行抽真空；

(b)抽完真空后，将反应容器温度升到60～80℃，停止真空系统运行；

(c)将氯甲烷与氢氧化钠溶液同时加入到反应容器中，并使环糊精与氯甲烷的摩尔比为1：(15～20)，环糊精与氢氧化钠的摩尔比为1：(15.5～20.5)，控制反应容器的压力在0.4～0.7MPa，反应温度在60～80℃之间。

(d)当氯甲烷与氢氧化钠溶液全部加入后，自然反应至压力不变后，将系统抽真空，关闭真空系统，保持反应容器内负压状态，充入氮气使反应容器压力位置在0.2～0.4MP，将系统温度升到80-95℃，当温度稳定后，停止搅拌。

(e)静止25～35min后，将压力释放，从反应容器底部将析出的盐、盐溶液排出；剩余上层粘稠物料，向反应容器中加入水并开启搅拌，将粘稠物料搅拌溶解，降温到50℃以下，从反应容器底放出物料，氮气保护下进入后处理阶段；

(f)后处理阶段包括纳滤除盐、喷雾干燥和包装。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明提供的甲基倍他环糊精的制备方法，以U型搅拌桨替换普通的桨片式搅拌桨，提高了料液与卤代甲烷气体接触面积，对反应的速度有所提高，大幅缩短了反应的时间，降低了反应的条件，与其他的方法比较，反应效率进一步提高。并且在反应的后期过程中将反应温度由60～80℃提高至80～95℃能够进一步的将生成的有效成分与水分分离，有助于大幅缩短后续除盐的时间，与其他方法相比提高了收率及缩短了时间，提高了经济效益。本发明还通过将第一阶段的反应压力控制在0.4～0.7Mpa，提高了反应效率，以及反应产物的质量。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为U型搅拌桨示意图；

图2为普通桨片式型搅拌桨示意图；

图3为反应过程中物料呈现的三种状态描述。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种甲基倍他环糊精的制备方法，该制备方法包括将环糊精水溶液和甲基化试剂反应，得到甲基倍他环糊精。

其中甲基化试剂包括气态的卤代甲烷，环糊精水溶液和甲基化试剂采用边搅拌边反应的方式进行，并且所述搅拌为采用U型搅拌桨进行搅拌。环糊精水溶液与气态的卤代甲烷进行取代反应，鉴于卤代甲烷是一种水溶性很小的物质，与环糊精反应过程中增加了反应的难度。本发明采用U型搅拌桨进行搅拌，U型搅拌桨能够使物料大幅度搅拌，提高了料液与卤代甲烷气体接触面积，对反应的速度有所提高。本发明通过改变环糊精溶液的搅拌方式，大幅缩短了反应的时间，降低了反应的条件，与其他的方法比较，反应效率进一步提高。

本发明提供的甲基倍他环糊精的制备方法中，环糊精水溶液和甲基化试剂的反应包括第一阶段和第二阶段两个阶段，所述第一阶段的反应温度为60～80℃，例如可以为但不限于为60℃、65℃、70℃、75℃或80℃，或它们任意两点之间的范围值；所述第二阶段的反应温度为80～95℃，例如可以为但不限于为80℃、85℃或95℃，或它们任意两点之间的范围值。在反应的后期过程中提高反应的温度，能够进一步的将生成的有效成分与水分分离，有助于大幅缩短后续除盐的时间，与其他方法相比提高了收率及缩短了时间，提高了经济效益。同时，在第二阶段将反应温度升到80～95℃，此温度下充分反应，最后反应容器内中间盐溶液中包含的有机物量非常少，从物料的损失及后续除盐节约的成本来看，节约的成本大于物料损失，此温度范围是一种安全有效的范围。

所述第一阶段的反应压力为0.4～0.7MPa，例如可以为但不限于为0.4MPa、0.5MPa、0.6MPa或0.7MPa，或它们任意两点之间的范围值。将第一阶段的反应压力控制在0.4～0.7MPa，低于此压力或高于此压力均可反应，但是相对应的反应时间会延长、反应产物的色度也会增加，并且反应压力过高也会增加操作的危险性，因此优选的0.4～0.7MP是一个即安全又高效的范围。

在一些可选的实施方式中，所述甲基化试剂包括氯甲烷、碘甲烷或溴甲烷，优选为氯甲烷。

在一些优选的实施方式中，反应体系中还包括碱，所述甲基化试剂和所述碱同时加入到反应体系中。将甲基化试剂和碱同时加入到反应体系中可以保证反应有效的进行，也能保证产品的色度在合格范围内。

在一些优选的实施方式中，环糊精与甲基化试剂的摩尔比为1：(15～20)，例如可以为但不限于为1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20。

在一些优选的实施方式中，环糊精与碱的摩尔比为1：(15.5～20.5)，例如可以为但不限于为1:15.5、16.5、17.5、1:18.5、1:19.5、或1:20.5，在一些优选的实施方式中，所述碱来源于氢氧化钠的水溶液，优选使用45～55％m/v的氢氧化钠的水溶液，例如可以为但不限于为45％m/v、48％m/v、50％m/v、52％m/v或55％m/v，更优选为50％m/v的氢氧化钠的水溶液。

在一些优选的实施方式中，所述环糊精水溶液中环糊精和水的质量比为1：(0.57～0.76)，例如可以为但不限于为1:0.57、1:0.6、1:0.65、1:0.7或1:0.76。

在一些优选的实施方式中，所述第二阶段的反应压力为0.2～0.4MPa，例如可以为但不限于为0.2MPa、0.3MPa或0.4MPa，或它们任意两点之间的范围值。

在一些优选的实施方式中，所述第一阶段的反应为反应至反应容器中的压力稳定结束；调节反应容器中的压力和温度后开始所述第二阶段的反应，反应至反应容器中的反应温度稳定，停止搅拌，即第二阶段的反应结束。优选采用通入保护气体以调节反应容器中的压力，所述保护气体指的是能够调整反应容器中的压力，又不参与反应的气体，包括但不限于氮气等气体。

在一些优选的实施方式中，停止搅拌后静置反应体系，分离反应体系中的盐和盐溶液。环糊精水溶液和甲基化试剂反应过程中物料呈现三种状态，主要分为三个阶段：反应初始阶段物料为白色粘稠浆状物料；随着反应的进行溶液逐渐澄清；在反应的完成阶段，反应容器中的物质分层，由上至下依次为固体物料层、盐溶液层和固体盐层，如图3所示，分离反应体系中的盐和盐溶液即分离反应容器中的下层和中间层的物料。

在一些优选的实施方式中，静置反应体系25～35min，例如可以为但不限于为25min、30min或35min，以使反应容器中的不同物料更充分的分层，再分离出反应容器中的盐和盐溶液。

在一些优选的实施方式中，将反应体系中的剩余物料与水搅拌溶解，并将反应体系的温度降至不超过50℃。

在一些优选的实施方式中，在保护气体的保护下进入后处理阶段；所述后处理阶段包括除盐、干燥和包装中的至少一种。其中除盐优选采用纳滤除盐的方式，干燥优选采用喷雾干燥的方式。

在一些具体的实施例中，以一吨反应釜为例，所述甲基倍他环糊精的制备方法包括如下步骤，下述步骤中涉及到的搅拌处理均为采用U型搅拌桨搅拌，通过改变采用普通搅拌桨的方式，提高了氯甲烷与环糊精的反应速度，根据甲基化环糊精在达到一定取代度后随温度升高而降低的特点，在使用保护气体的同时，进一步提高后期放料时的温度，将生成的甲基化环糊精与水溶液分开，将分开后的盐、盐溶液与最上层产品分开处理，分开后大大减少了后期去除盐分的时间，大幅缩短了整个生产周期及提高了产品的收率。具体包括如下步骤：

(a)将264kg环糊精加入到150～200kg水中，采用U型搅拌桨进行搅拌，密封反应釜进行抽真空。

(b)系统抽完真空后，将温度升到60～80℃，关闭阀门密封反应釜，停止真空系统运行。

(c)将氯甲烷与氢氧化钠溶液同时加入到反应釜中，并使环糊精与氯甲烷的摩尔比为1：(15～20)，环糊精与氢氧化钠的摩尔比为1：(15.5～20.5)，控制反应釜的压力在0.4～0.7MPa，反应温度在60～80℃之间。

(d)当氯甲烷与氢氧化钠溶液全部加入后，自然反应至压力不变后，将系统抽真空，关闭真空系统，保持釜内负压状态，充入氮气使反应釜压力位置在0.2～0.4MP，将系统温度升到80～95℃，当温度稳定后，停止搅拌。

(e)静止25～35min后，将压力释放，从反应釜底部将析出的盐、盐溶液排出，排出的盐、盐溶液不再进行后处理。剩余上层粘稠的物料，向反应釜中加入适量的水开启搅拌，将粘稠物料搅拌溶解，降温到50℃以下，从釜底放出物料，放出的料液为主要产品，氮气保护下进入后处理阶段。

(f)后处理阶段主要包括纳滤除盐、喷雾干燥和包装。

下面结合优选实施例进一步说明本发明的技术方案和有益效果。

实施例1

本实施例提供了一种甲基倍他环糊精的制备方法，包括如下步骤：

步骤1、将环糊精264公斤加入到180公斤水中，采用U型搅拌桨进行搅拌，密封反应釜进行抽真空，U型搅拌桨如图1所示。

步骤2、系统抽完真空后，将温度升到75℃，关闭阀门密封反应釜，停止真空系统运行。

步骤3、同时将氯甲烷与50％m/v的氢氧化钠溶液加入到反应釜中，并使环糊精：氯甲烷：氢氧化钠＝1:18.4:19.5(摩尔比)，控制反应釜的压力在0.5MP，控制反应温度在75℃。

步骤4、当氯甲烷与碱液全部加入后，自然反应至压力不变后，将系统抽真空，关闭真空系统，保持釜内负压状态，充入氮气使反应釜压力位置在0.3MP。将系统温度升到95℃，当温度稳定后，停止搅拌。

步骤5、静止30min后，将压力释放，从反应釜底部将析出的盐、盐溶液排出，排出的盐、盐溶液不再进行后处理。剩余上层粘稠的物料，向反应釜中加入适量的水开启搅拌，将粘稠物料搅拌溶解，降温到50℃以下，从釜底放出物料，放出的料液为主要产品，氮气保护下进入后处理阶段。

步骤6、后处理阶段主要包括纳滤除盐、喷雾干燥、包装。

实施例2

本实施例提供了一种甲基倍他环糊精的制备方法，与实施例1的区别在于，将步骤3中同时将氯甲烷与50％m/v的氢氧化钠溶液加入到反应釜中，改变为：先将50％m/v的氢氧化钠溶液一次性加入到反应釜中，然后加入氯甲烷，其他反应条件与具体实施例不变。

实施例3

本实施例提供了一种甲基倍他环糊精的制备方法，与实施例1的区别在于，将步骤5、静止30min后，将压力释放，从反应釜底部将析出的盐、盐溶液排出，排出的盐、盐溶液不再进行后处理。剩余上层粘稠的物料，向反应釜中加入适量的水开启搅拌，将粘稠物料搅拌溶解，降温到50℃以下，从釜底放出物料，放出的料液为主要产品，氮气保护下进入后处理阶段。改变为：静止30min后，将压力释放，向反应釜中加入适量的水开启搅拌，将粘稠物料搅拌溶解，降温到50℃以下，从釜底放出全部物料，氮气保护下进入后处理阶段。

实施例4

本实施例提供了一种甲基倍他环糊精的制备方法，包括如下步骤：

步骤1、将环糊精264公斤加入到200公斤水中，采用U型搅拌桨进行搅拌，密封反应釜进行抽真空，U型搅拌桨如图1所示。

步骤2、系统抽完真空后，将温度升到80℃，关闭阀门密封反应釜，停止真空系统运行。

步骤3、同时将氯甲烷与50％m/v的氢氧化钠溶液加入到反应釜中，并使环糊精：氯甲烷：氢氧化钠＝1:15:15.5(摩尔比)，控制反应釜的压力在0.4MP，控制反应温度在80℃。

步骤4、当氯甲烷与碱液全部加入后，自然反应至压力不变后，将系统抽真空，关闭真空系统，保持釜内负压状态，充入氮气使反应釜压力位置在0.2MP。将系统温度升到95℃，当温度稳定后，停止搅拌。

步骤5、静止25min后，将压力释放，从反应釜底部将析出的盐、盐溶液排出，排出的盐、盐溶液不再进行后处理。剩余上层粘稠的物料，向反应釜中加入适量的水开启搅拌，将粘稠物料搅拌溶解，降温到50℃以下，从釜底放出物料，放出的料液为主要产品，氮气保护下进入后处理阶段。

步骤6、后处理阶段主要包括纳滤除盐、喷雾干燥、包装。

实施例5

本实施例提供了一种甲基倍他环糊精的制备方法，包括如下步骤：

步骤1、将环糊精264公斤加入到150公斤水中，采用U型搅拌桨进行搅拌，密封反应釜进行抽真空，U型搅拌桨如图1所示。

步骤2、系统抽完真空后，将温度升到60℃，关闭阀门密封反应釜，停止真空系统运行。

步骤3、同时将氯甲烷与50％的氢氧化钠溶液加入到反应釜中，并使环糊精：氯甲烷：氢氧化钠＝1:20:20.5(摩尔比)，控制反应釜的压力在0.7MP，控制反应温度在60℃。

步骤4、当氯甲烷与碱液全部加入后，自然反应至压力不变后，将系统抽真空，关闭真空系统，保持釜内负压状态，充入氮气使反应釜压力位置在0.4MP。将系统温度升到80℃，当温度稳定后，停止搅拌。

步骤5、静止35min后，将压力释放，从反应釜底部将析出的盐、盐溶液排出，排出的盐、盐溶液不再进行后处理。剩余上层粘稠的物料，向反应釜中加入适量的水开启搅拌，将粘稠物料搅拌溶解，降温到50℃以下，从釜底放出物料，放出的料液为主要产品，氮气保护下进入后处理阶段。

步骤6、后处理阶段主要包括纳滤除盐、喷雾干燥、包装。

对比例1

本对比例提供了一种甲基倍他环糊精的制备方法，与实施例1的区别在于，将实施例1中涉及到搅拌的步骤中使用的搅拌桨全部采用普通桨片式型搅拌桨进行。其他反应条件与具体实施例不变，普通桨片式型搅拌桨如图2所示。

对比例2

本实施例提供了一种甲基倍他环糊精的制备方法，与实施例1的区别在于，将步骤3中的控制反应釜的压力在0.5MP，改变为：控制反应釜的压力在0.2MP，其他反应条件与具体实施例不变。

对比例3

本实施例提供了一种甲基倍他环糊精的制备方法，与实施例1的区别在于，将步骤3中的控制反应釜的压力在0.5MP，改变为：控制反应釜的压力在0.85MP，其他反应条件与具体实施例不变。

对比例4

本对比例提供了一种甲基倍他环糊精的制备方法，与实施例1的区别在于，将步骤4、当氯甲烷与碱液全部加入后，自然反应至压力不变后，将系统抽真空，关闭真空系统，保持釜内负压状态，充入氮气使反应釜压力位置在0.3MP。将系统温度升到95℃，当温度稳定后，停止搅拌。改变为：当氯甲烷与碱液全部加入后，自然反应至压力不变后，将系统抽真空，关闭真空系统，将系统温度降温到50℃以下。其他反应条件与实施例1不变。

对比例5

本对比例提供了一种甲基倍他环糊精的制备方法，与实施例1的区别在于，将步骤4、当氯甲烷与碱液全部加入后，自然反应至压力不变后，将系统抽真空，关闭真空系统，保持釜内负压状态，充入氮气使反应釜压力位置在0.3MP。将系统温度升到95℃，当温度稳定后，停止搅拌。改变为：当氯甲烷与碱液全部加入后，自然反应至压力不变后，将系统抽真空，关闭真空系统，将系统温度维持在反应温度75℃，其他反应条件与具体实施例不变。

效果例

比较上述实施例和对比例环糊精和甲基化试剂的反应时间，纳滤时间；以及反应产物的色度、盐溶液中有机质含量和成品收率。实验结果如表1所示。

为方便理解，将色度分为①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩，数字越大颜色越深，①带代水的色度，⑩代表酒红色。①②③④为合格的色度范围。为进一步减低色度，后期会增加脱色步骤。同时脱色会将部分物料脱除，颜色越深添加的脱色剂越多，脱除的物料越多。

表1

从实施例1和对比例1的对比可以看出，采用普通桨片式型搅拌桨进行搅拌，相比于采用U型搅拌桨进行搅拌显著延长了反应时间，且反应产物的色度也更深。

从实施例1、实施例4～5和对比例2～3的对比可以看出，第一阶段的反应压力过低，会显著延长反应时间，且反应产物的色度也更深；第一阶段的反应压力过高虽然可以缩短反应时间，但是成品收率降低，且反应产物的色度也更深；因此将第一阶段的反应压力控制在0.4～0.7Mpa较佳。

从实施例1、实施例4～5和对比例4～5的对比可以看出，不在第二阶段升温(对比例4)，或第二阶段升高的温度不够(对比例5)，均会显著升高盐溶液中有机质含量。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (18)

1.一种甲基倍他环糊精的制备方法，其特征在于，包括：将环糊精水溶液、甲基化试剂和碱反应，得到甲基倍他环糊精；所述甲基化试剂和所述碱同时加入到反应体系中；

所述甲基化试剂包括气态的卤代甲烷；所述反应为边搅拌边反应；所述搅拌为采用U型搅拌桨进行搅拌；停止搅拌后静置反应体系，分离出反应容器中的盐和盐溶液；

所述反应包括第一阶段和第二阶段；所述第一阶段的反应温度为60～80℃，所述第一阶段的反应压力为0.4～0.7Mpa；所述第二阶段的反应温度为80～95℃。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤代甲烷包括氯甲烷、碘甲烷或溴甲烷。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述卤代甲烷为氯甲烷。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，环糊精和所述甲基化试剂的摩尔比为1:(15～20)。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，环糊精和所述碱的摩尔比为1：(15.5～20.5)。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱来源于氢氧化钠的水溶液。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱为45～55％m/v的氢氧化钠的水溶液。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱为50％m/v的氢氧化钠的水溶液。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环糊精水溶液中环糊精和水的质量比为1：(0.57～0.76)。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二阶段的反应压力为0.2～0.4MPa。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一阶段的反应为反应至反应容器中的压力稳定结束；调节反应容器中的压力和温度后开始所述第二阶段的反应，反应至反应容器中的温度稳定，停止搅拌。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，反应容器中充入保护气体，以调节反应容器中的压力。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述保护气体包括氮气。

14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，静置反应体系25～35min，再分离出反应容器中的盐和盐溶液。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，静置时间为30min。

16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将反应容器中的剩余物料与水搅拌溶解，并将反应体系的温度降至不超过50℃。

17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，将反应产物在保护气体的保护下进入后处理阶段，所述后处理阶段包括除盐、干燥和包装中的至少一种。

18.根据权利要求1-17任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

(a)将环糊精加入到水中，环糊精和水的质量比为1：(0.57～0.76)，采用U型搅拌桨进行搅拌，密封反应容器进行抽真空；

(b)抽完真空后，将反应容器温度升到60～80℃，停止真空系统运行；

(c)将氯甲烷与氢氧化钠溶液同时加入到反应容器中，并使环糊精与氯甲烷的摩尔比为1：(15～20)，环糊精与氢氧化钠的摩尔比为1：(15.5～20.5)，控制反应容器的压力在0.4～0.7MPa，反应温度在60～80℃之间；

(d)当氯甲烷与氢氧化钠溶液全部加入后，自然反应至压力不变后，将系统抽真空，关闭真空系统，保持反应容器内负压状态，充入氮气使反应容器压力位置在0.2～0.4MP，将系统温度升到80-95℃，当温度稳定后，停止搅拌；

(e)静止25～35min后，将压力释放，从反应容器底部将析出的盐、盐溶液排出；剩余上层粘稠物料，向反应容器中加入水并开启搅拌，将粘稠物料搅拌溶解，降温到50℃以下，从反应容器底放出物料，氮气保护下进入后处理阶段；

(f)后处理阶段包括纳滤除盐、喷雾干燥和包装。

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