CN1108664A

CN1108664A - 烷基化环糊精衍生物的制法和用该方法得到的产品及用途

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Publication number: CN1108664A
Application number: CN94117029A
Authority: CN
Inventors: 托马斯·维默尔
Original assignee: Electrochemical Industry Co ltd International
Current assignee: Wacker Polymer Systems GmbH and Co KG
Priority date: 1993-10-01
Filing date: 1994-09-29
Publication date: 1995-09-20
Anticipated expiration: 2014-09-29
Also published as: US5710268A; JP2716662B2; JPH07149801A; CN1103784C; DE4333598A1; EP0646602B1; DE59402897D1; EP0646602A1; AU7432094A; AU678510B2

Abstract

本发明涉及一种制备烷基化环糊精衍生物的方法，在该方法中，α-、β-和/或γ-环糊精与一种适当的O-烷基化试剂在一种适当的碱介质中反应，适当时接着中和反应混合物，然后用已知方法从反应混合物中分离出所得到的烷基化环糊精衍生物，该方法的特征在于首先将α-、β-和/或γ-环糊精溶解于一部分碱中，然后加入O-烷基化试剂和另一部分碱。

Description

本发明涉及一种制备烷基化环糊精衍生物的方法，本发明还涉及用所述方法可能制备的甲基化环糊精衍生物以及上述这些产物的用途。

环糊精是指由6、7或8个α（1-4）-键相连的无水葡萄糖单元构成的环状寡糖。由酶作用转化淀粉而制成的α-、β-或γ-环糊精的空穴直径是不同的，通常适用于包住许多不同尺寸大小的疏水性外来分子。环糊精的应用因其溶解度低而受到限制，β-环糊精（25℃在水中为1.8%w/v）尤其如此。

在自由羟基上进行化学衍生是一种提高环糊精溶解度的常用方法。可以在每个无水葡萄糖单元的2、3和/或6位上引入适宜的取代基。特别是，环糊精的甲基化作用能够得到在水和有机溶剂中均具有良好溶解度的产物。

甲基化环糊精混合物用其平均取代度（Degree of substitution）（DS值）表征。DS值表示平均每一无水葡萄糖单元所结合的取代基数目。环糊精的结构应是在02、03和/或06位置上可以被取代的结构。

n=6 α-环糊精

n＝7 β-环糊精

n＝8 γ-环糊精

R＝H或CH₃

DS值可以这样测定，例如，将产物水解为其葡萄糖单元，然后通过还原和乙酰化作用转化为D-葡萄糖醇乙酸酯（T.Tanimoto，Y.Kubota，N.Nakanishi，K.Koizumi，Chem.Pharm.Bull.38（2），P318-322，1990）。用气相色谱分馏可得出在每一种环糊精衍生物中8种理论上可能存在的葡萄糖单元的总摩尔比例，所说的8种葡萄糖单元如下所列：

甲氧基数位置 D-葡萄糖醇乙酸酯

0 S0 D-葡萄糖醇六乙酸酯

1 S2 1,3,4,5,6-五-O-乙酰

基-2-单-O-甲基-D-葡萄糖

醇

1 S3 1,2,4,5,6-五-O-乙酰

醇-3-单-O-甲基-D-葡萄糖

醇

1 S6 1,2,3,4,5-五-O-乙酰

基-6-单-O-甲基-D-葡萄糖

醇

2 S2,3 1,4,5,6-四-O-乙酰基-

2,3-二-O-甲基-D-葡萄糖

醇

2 S2,6 1,3,4,5-四-O-乙酰基-

2,6-二-O-甲基-D-葡萄糖

醇

2 S3,6 1,2,4,5-四-O-乙酰基-

3,6-二-O-甲基-D-葡萄糖

醇

3 S2,3,6 1,4,5-三-O-乙酰基-

2,3,6-三-O-甲基-D

-葡萄糖醇

每一位置的平均取代度也可以由已经确定的各葡萄糖单元的摩尔百分比计算而得。计算某一具体位置上的平均取代几率X可由下式得出，以X6（在06位置上的平均取代几率）为例：

X6＝mol%S6+mol%S2，6+mol%S3，6+mol%S2，3，6

在02和03位上的平均取代度可采用类似的方法计算而得。

已知的部分甲基化产物的实例有：六（hexakis）-（2，6-二-O-甲基）-α-环糊精，七-（2，6-二-O-甲基）-β-环糊精和八-（2，6-二-O-甲基）-γ-环糊精（在每一例环糊精中有66%甲氧基，DS＝2）。这些选择性取代的环糊精是用溶于有机溶剂如二甲亚砜和/或N，N-二甲基酰胺中的甲基碘或硫酸二甲酯在有强碱如氧氧化钡或氢氧化钠存在下通过甲基化作用而制成的（参见，如US4，542，211;J.Pitha，Life Sci.29，307-311（1981）;T.Tanimoto，Y.Kubota，N.Nakanishi，K.Koizumi，Chem.Parm.Bull.38（2），pp.318-322（1990））。

随着温度升高在水中溶解度急剧下降（J.Szejtli in Cyclodextrin Technology，Kluwer Academic Publishers，Dordrecht/Boston/London，1988，p53）这一事实阻碍了这些选择性甲基化环糊精衍生物在工业上的广泛应用，它们的合成与提纯均很复杂这一事实也阻碍了其应用。

在US4，764，604及US4，870，060中描述了在含有100倍摩尔量甲基氯的1，2-二甲氧基乙烷/水的混合物中，于120℃下制备DS值为1.49的甲基化γ-环糊精的方法。

DD专利294267描述了一种熔点低于100℃的高度甲基化环糊精混合物，该混合物是在有机溶剂中通过甲基化作用而获得的。

类似地，α-，β-或γ-环糊精也可在有机溶剂中如四氢呋喃中，用硫酸二甲酯通过相转移催化剂的作用而制得（CA108（10）：77532f）。

在制备环糊精衍生物中，由于毒理学和生态学原因，最好避免使用象所述文献中制备这些衍生物时所用的有机溶剂。

迄今所公开的所有环糊精衍生物在水中的溶解度均随着温度的升高而降低。

EP-B1-0193580公开了在水中的溶解度随温度升高而提高这样的部分甲基化环糊精混合物。该产物的最大水溶解度在25℃时为130-133g/100ml水，70℃时为大约160g/100ml水。为了制备这些产物，将β-环糊精在氢氧化钠水溶液中，用至少30，优选100-200摩尔当量的硫酸二甲酯进行甲基化。所得产物在2位的甲基化程度至少为90%，在3位为25-33%，在6位至少为95%。

类似的甲基化方法在CA108（24）：206598h和CA109（13）：110838f中有描述。

超大剂量地使用致癌物质硫酸二甲酯，尤其是在最后所列举的文献中，对制备方法的经济性有不良影响。

本发明的目的在于提供一种经济的制备烷基化环糊精衍生物的方法。

本发明的另一目的是提供可按照本发明方法制备的甲基化环糊精衍生物，该衍生物在水中具有非常高的溶解度，并且与已知甲基化环糊精相比，性能得到改善。

本发明的目的是通过下述方法实现的：在一适当的碱介质中，使α-、β-和/或γ-环糊精与一适当的O-烷基化试剂反应，接着中和反应混合物，随后用已知方法从反应混合物中分离出得到的烷基化环糊精衍生物，该方法的特征在于，α-，β-和/或γ-环糊精首先被溶解在一部分碱中，然后加入O-烷基化试剂和另一部分碱。

在本发明方法中可以使用商品α-、β-和/或γ-环糊精。但是也可以用已知方法，例如利用环糊精糖基转移酶（CGT酶E.C.2.4.1.19）通过酶作用转化淀粉来制备环糊精。

适用的碱的实例是碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或者是它们的混合物。优选使用碱金属氢氧化物。

氢氧化钾和/或氢氧化钠是优选使用的碱金属氢氧化物，其中氢氧化钠又是特别优选的。

作为O-烷基化试剂优选C₁-C₂烷基氯、C₁-C₆烷基溴、C₁-C₆烷基碘、硫酸二烷基酯、α-氯代羧酸及其盐、表氯醇及通式C1-CH₂-C（OH）H-CH₂-R₁表示的化合物，式中R₁为N⁺R² ₃或SO^- ₃，R²为C₁-C₃烷基。

优选合适的是甲基氯、硫酸二甲酯、3-氯-2-羟丙基氯化三甲铵、氯乙酸及其钠盐、表氯醇。

特别优选合适的是甲基氯、表氯醇、氯乙酸钠。

每摩尔环糊精优选加入15-25摩尔、优选17-21摩尔合适的碱以及15-25摩尔、优选17-21摩尔O-烷基化试剂。

优选环糊精溶解在所述碱浓度为5-20%（w/w）、优选8-12%（w/w）的适宜碱的水溶液中，且每摩尔环糊精用1-5摩尔、优选2-3摩尔碱。

剩余的碱随后优选与O-烷基化试剂同时加入。O-烷基化试剂和碱分若干次加入或连续加入，其中优选连续加入。

连续计量优选在最长可达总反应时间的2/3的时间内进行。

优选碱与O-烷基化试剂以固体或水溶液加入。优先采用浓度为20-60%的水溶液。特别合适的是50%的水溶液（w/w）。

多余的O-烷基化试剂可在反应结束后以公知方法，例如通过抽真空（10-100mmH₂O）很容易地除去。

反应在环糊精溶解后，优选在50-100℃温度下，特别优选60-80℃，在2-10巴，特别是4-6巴压力下进行。反应时间与温度有关，约为5-30小时。通常在大约10-15小时后反应即结束。

反应一经完成，如果必要，加酸中和该中性偏微碱性溶液。为此目的，无机酸，尤其是磷酸、硫酸和/或盐酸是特别适用的。浓度为5-25%（w/w）的盐酸更为适用。

与已知方法相比，本发明方法的优点是不用有机溶剂。本发明方法的另一优点是，为使产物达到某一特定的平均烷基化程度所需的碱和O-烷基化试剂的用量显著降低。

所得环糊精衍生物用已知方法从无机盐中分离出来。已知方法的实例是离子交换色谱法（如参见US4，764，604）或用有机溶剂如二氯甲烷或氯仿萃取法。

如果需要，环糊精衍生物可以进一步用已知方法提纯，例如用活性炭脱色或用吸附色谱法在活性炭、硅胶或氢氧化铝上提纯。

用本发明方法获得的那些烷基化环糊精混合物可用其平均取代度（DS值）表征。

令人意外的是，当α-、β-和/或γ-环糊精按照本发明方法在碱金属水溶液中与甲基氯反应时，仅仅得到DS值在1.7-1.95之间，06位上甲基化程度为55-75%的甲基化环糊精衍生物。

本发明的另一目的是这样实现的：即得到借助¹H-NMR光谱法测定平均取代度（DS）为1.7-1.95，06位上甲基化程度为55-75%的那些甲基化环糊精衍生物。

通过¹H-NMR光谱法测定的具有平均取代度（DS）为1.7-1.9，且02和06位上平均甲基化程度为60-70%的甲基-β-环糊精和甲基-γ-环糊精是特别优选的，用同样方法测定的具有平均取代度（DS）为1.7-1.9，且02位上平均甲基化程度为70-80%，06位上平均甲基化程度为60-70%的甲基-α-环糊精亦是特别优选的。

在20-100℃的温度范围内，100ml水中能够溶解有200g以上的本发明环糊精衍生物。另外，本发明环糊精衍生物在水中的溶解度随温度升高提高到高达250g/100ml水。因此，这些环糊精衍生物比已知甲基化环糊精衍生物明显地可溶于水中。本发明环糊精衍生物还具有提高物质加溶量的优点，如使甾族化合物加溶，该物质本来很难溶于水。

作为优选和特别优选的环糊精衍生物具有最好的溶解性和最大的加溶量。一般说来，它们最适合于下述用途。

用本发明方法获得的环糊精衍生物对于环糊精和环糊精衍生物的所有已知用途都是适合的。本发明的甲基化环糊精衍生物特别适用于

-使化合物加溶，如使难溶于水的甾族化合物加溶，

-作为药物、化妆品和农业化学产品的配制助剂，

-稳定对光或氧化作用敏感的物质，

-清洁和除去任何表面的油污，

-取代有机溶剂，特别是从亲油介质中提取和分离物质时用的有机溶剂，

-作为助剂材料，尤其是造纸、皮革和纺织工业中的涂层和/或粘合助剂，

-作为相转移催化剂，

-掩蔽味道和气味。

下面的实施例用于进一步详细地解释本发明。

实施例1

甲基-β-环糊精的制备

在100升耐压混合容器中，将12.5kg湿β-环糊精（9%水，10摩尔）（可由瓦克化学有限公司购得，81737 Munich，品名BETAW7）溶解于10kg的10%氢氧化钠水溶液中。加热反应混合物至80℃，在压力高达大约5巴下在7小时内连续计量供给9.8kg甲基氯。与此同时在7小时期间内，加入13kg 50%的氢氧化钠溶液。12小时后，用15%（w/w）盐酸中和上述混合物，再用30kg氯仿萃取产物。一旦出现相分离，即分离出有机相，在标准压力下蒸馏掉溶剂。

产率：约12kg甲基-β-环糊精（取代基的分布见表1）

溶解度：25℃200g/100ml水，80℃＞200g/100ml水

由¹H-NMR光谱法确定的DS：1.74

实施例2

甲基-γ-环糊精的制备

按实施例1的描述制备甲基-γ-环糊精，但用γ-环糊精（从瓦克化学有限公司购得，81737 Munich，品名GAMMA W8）代替β-环糊精，反应在60℃下进行。

产率：约11kg甲基-γ-环糊精（取代基的分布见表1）

溶解度：25℃200g/100ml水，80℃＞200g/100ml水

由¹H-NMR光谱法确定的DS：1.78

实施例3

甲基-α-环糊精的制备

按实施例1的描述制备甲基-α-环糊精，但用α-环糊精（从瓦克化学有限公司购得，81737 Munich，品名ALPHA W6）代替β-环糊精，反应在70℃下进行。

产率：约12kg甲基-α-环糊精（取代基的分布见表1）

溶解度：25℃200g/100ml水，80℃＞200g/100ml水

由¹H-NMR光谱法确定的DS：1.76

比较实例1

在碱性溶液中制备甲基-β-环糊精，不计量

将7.2kg β-环糊精（13%水）（从瓦克化学有限公司购得，81737 Munich，品名BETA W7）溶解在6.0kg氢氧化钠于12kg水中的溶液中，在一高压釜中加热混合物至60℃。在28小时内，最大7巴压力，反应温度60℃下计量供给7.2kg甲基氯。用10%硫酸中和上述混合物，产物用18kg二氯甲烷萃取。在一分液漏斗中分离出含无盐产物的有机相。蒸馏掉溶剂，再将固体残留物溶于15kg水中，喷雾干燥此水溶液。

得到6.8kg甲基-β-环糊精，取代基分布列于表1中，由¹H-NMR光谱法确定的DS值为1.75。

比较实例2

按EP-0193850实施例1描述的方法制备部分甲基化β-环糊精。在25℃，这些β-环糊精的溶解度约为133g/100ml水。取代基分布列于表1中，由¹H-NMR光谱法确定的DS值为2.21。

实施例4

确定取代基分布

将分别取自实施例1-3和比较例2的2mg甲基化环糊精用4ml 2M三氟乙酸溶液于110℃下水解4小时。干燥该溶液，并在60℃下与0.25ml 0.5M NaBH₄溶液一起在1.5M氨中加热1小时。用冰醋酸破坏过量的还原剂，所得硼酸用甲醇烟化除去。残留物在吡啶中用乙酐乙酰化。利用2ml饱和碳酸氢钠溶液对混合物进行水解，一经水解，就用氯仿萃取混合物，该萃取物通过气相色谱法分馏。由GC-MS联合法证实8种可能的葡萄糖醇乙酸酯的分配。通过对峰面积的估算得出取代基的分布（表1）

表1：取代基分布，值：摩尔%

实施例 S0 S2 S3 S6 S2,3 S2,6 S3,6 S2,3,6 X6 X2

E1 6.8 15.8 5.2 13.4 8.1 24.1 11.0 15.3 64.1 63.6

E2 6.4 13.0 6.1 12.7 7.1 25.9 12.1 16.7 67.4 62.7

E3 10.7 21.7 1.4 10.5 5.1 38.6 2.2 9.8 61.1 75.2

CE1 6.0 7.5 4.6 19.9 4.4 26.8 14.5 16.3 77.5 55.0

CE2 0.5 0.6 0.3 21.3 0.4 35.4 15.8 25.7 98.2 62.1

E：实施例;CE：比较实例。

实施例5

加溶量的测定

把实施例1和比较例1的甲基-β-环糊精的10%（w/w）水溶液分别与过量的氢化可的松一起在25℃下振荡24小时。采用膜过滤器（0.2μm）过滤分离出未溶解的氢化可的松。氢化可的松在滤液中的浓度由HPLC测定。当采用实施例1的甲基-β-环糊精时，每毫升10%的CD水溶液可以加溶17mg的氢化可的松，而当采用比较例1的甲基-β-环糊精时，每毫升10%的CD水溶液只能够加溶14.1mg的氢化可的松。

Claims

1、一种制备烷基化环糊精衍生物的方法，在该方法中，α-、β-和/或γ-环糊精在一种适当的碱介质中与一种适当的O-烷基化试剂反应，适当时接着中和反应混合物，然后用已知方法从反应混合物中分离出所得到的烷基化环糊精衍生物，其特征在于首先将α-、β-和/或γ-环糊精溶解于一部分碱中，然后加入O-烷基化试剂和另一部分碱。

2、根据权利要求1的方法，其特征在于把α-、β-和/或γ-环糊精溶解在适宜的碱的浓度为5-20%（w/w）的水溶液中，且每摩尔环糊精用1-5摩尔的适宜碱，然后同时或以任意次序加入所说的适宜碱，使其最高浓度达到15-25摩尔，以及15-25摩尔的O-烷基化试剂。

3、根据权利要求1或2的方法，其特征在于O-烷基化试剂与所说的另一部分碱同时连续地加入。

4、根据权利要求1-3之一或多项的方法，其特征在于适用的碱为氢氧化钾和/或氢氧化钠。

5、根据权利要求1-4之一或多项的方法，其特征在于O-烷基化试剂为甲基氯、表氯醇和/或氯代乙酸钠。

6、甲基化环糊精衍生物，其特征在于该衍生物由¹-NMR光谱法测定的平均取代度（DS）为1.7-1.9，06位上的甲基化程度为55-75%。

7、甲基-β-环糊精，该环糊精由¹H-NMR光谱法测定的平均取代度（DS）为1.7-1.9，02和06位上的甲基化程度为60-70%。

8、甲基-γ-环糊精，该环糊精由¹H-NMR光谱法测定的平均取代度（DS）为1.7-1.9，02和06位上的甲基化程度为60-70%。

9、甲基-α-环糊精，该环糊精由¹H-NMR光谱法测定的平均取代度（DS）为1.7-1.9，02位上的甲基化程度为70-80%，06位上的甲基化程度为60-70%。

10、权利要求6-9之一或多项的甲基化环糊精衍生物用于加溶难溶于水的物质。