JPH07149801A - アルキル化シクロデキストリン誘導体の製造方法、該誘導体、および難水溶性物質の可溶化方法 - Google Patents
アルキル化シクロデキストリン誘導体の製造方法、該誘導体、および難水溶性物質の可溶化方法Info
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- JPH07149801A JPH07149801A JP6235663A JP23566394A JPH07149801A JP H07149801 A JPH07149801 A JP H07149801A JP 6235663 A JP6235663 A JP 6235663A JP 23566394 A JP23566394 A JP 23566394A JP H07149801 A JPH07149801 A JP H07149801A
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- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
Abstract
(57)【要約】
【目的】 アルキル化シクロデキストリン誘導体を経済
的に製造する方法ならびに従来のメチル化デキストリン
より良好な水溶性メチル化シクロデキストリン誘導体を
提供する。 【構成】 α−、β−および／またはγ−シクロデキス
トリンをまず始めに塩基の一部に溶解し、引き続いてＯ
−アルキル化剤ならびに別の塩基を加える。
的に製造する方法ならびに従来のメチル化デキストリン
より良好な水溶性メチル化シクロデキストリン誘導体を
提供する。 【構成】 α−、β−および／またはγ−シクロデキス
トリンをまず始めに塩基の一部に溶解し、引き続いてＯ
−アルキル化剤ならびに別の塩基を加える。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアルキル化シクロデキス
トリン誘導体の製造方法、その方法により製造できるメ
チル化シクロデキストリン誘導体およびその生成物の使
用方法に関する。
トリン誘導体の製造方法、その方法により製造できるメ
チル化シクロデキストリン誘導体およびその生成物の使
用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】シクロデキストリンは、６、７または８
の（１−４）結合の無水グリコース単位からなる環式の
オリゴサッカリドである。酵素による澱粉転化により製
造されるα−、β−またはγ−シクロデキストリンはそ
れらのキャビティの直径において異り、一般に異る大き
さの多くの疎水性ゲスト分子の封入に適する。その適用
は低い可溶性、特にβ−シクロデキストリンの（２５℃
で水に１．８％ｗ／ｖ）溶解度により制約される。
の（１−４）結合の無水グリコース単位からなる環式の
オリゴサッカリドである。酵素による澱粉転化により製
造されるα−、β−またはγ−シクロデキストリンはそ
れらのキャビティの直径において異り、一般に異る大き
さの多くの疎水性ゲスト分子の封入に適する。その適用
は低い可溶性、特にβ−シクロデキストリンの（２５℃
で水に１．８％ｗ／ｖ）溶解度により制約される。
【０００３】溶解度を向上させる慣用の方法はシクロデ
キストリンの遊離のヒドロキシル基に化学的な誘導体化
を行うことである。個々の無水グルコース単位に２−，
３−および／または６位置で適する置換基を導入するこ
とができる。特にシクロデキストリン類のメチル化は、
水にもまた有機溶剤にも良好な溶解度を有する生成物を
提供する。
キストリンの遊離のヒドロキシル基に化学的な誘導体化
を行うことである。個々の無水グルコース単位に２−，
３−および／または６位置で適する置換基を導入するこ
とができる。特にシクロデキストリン類のメチル化は、
水にもまた有機溶剤にも良好な溶解度を有する生成物を
提供する。
【０００４】メチル化シクロデキストリンの混合物はそ
の平均置換率（ＤＳ価；置換の平均度合）により特徴付
けられる。ＤＳ価は無水グリコース当り平均して何如ほ
どの置換基が結合されているかを示す。その構造にもと
づきシクロデキストリンをＯ２−、Ｏ３−および／また
はＯ６−位置で置換させることができる。
の平均置換率（ＤＳ価；置換の平均度合）により特徴付
けられる。ＤＳ価は無水グリコース当り平均して何如ほ
どの置換基が結合されているかを示す。その構造にもと
づきシクロデキストリンをＯ２−、Ｏ３−および／また
はＯ６−位置で置換させることができる。
【０００５】
【化１】
【０００６】ＤＳ価の測定は例えば、該生成物をグルコ
ース単位に加水分解し還元およびアセチル化によりＤ−
グルシトールアセテートに変化させる（Ｔ．Ｔａｎｉｍ
ｏｔｏ，Ｙ．Ｋｕｂｏｔａ，Ｎ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，
Ｋ．Ｋｏｉｚｕｍｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．３８（２）、ＰＰ３１８〜３２２（１９９０））こ
とにより可能である。ガスクロマトグラフィーによる分
離は次に挙げる表で、総じて８の理論的に可能なグルコ
ース単位の分子成分をそれぞれのシクロデキストリン誘
導体で提供する。
ース単位に加水分解し還元およびアセチル化によりＤ−
グルシトールアセテートに変化させる（Ｔ．Ｔａｎｉｍ
ｏｔｏ，Ｙ．Ｋｕｂｏｔａ，Ｎ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，
Ｋ．Ｋｏｉｚｕｍｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．３８（２）、ＰＰ３１８〜３２２（１９９０））こ
とにより可能である。ガスクロマトグラフィーによる分
離は次に挙げる表で、総じて８の理論的に可能なグルコ
ース単位の分子成分をそれぞれのシクロデキストリン誘
導体で提供する。
【０００７】
【表１】
【０００８】そのつどのグルコース単位の求めたモル％
成分から個々の位置の平均置換率を計算することができ
る。一定の位置における置換基のこの平均確率Ｘは、次
のＸ６（Ｏ６位置での置換の平均確率）に対して示すよ
うにして計算される。
成分から個々の位置の平均置換率を計算することができ
る。一定の位置における置換基のこの平均確率Ｘは、次
のＸ６（Ｏ６位置での置換の平均確率）に対して示すよ
うにして計算される。
【０００９】Ｘ６＝Ｓ６モル％＋Ｓ２．６モル％＋Ｓ
３．６モル％＋Ｓ２．３６モル％；これに相当してＯ２
およびＯ３位置での置換に対する平均置換率が計算でき
る。
３．６モル％＋Ｓ２．３６モル％；これに相当してＯ２
およびＯ３位置での置換に対する平均置換率が計算でき
る。
【００１０】部分的メチル化生成物としては、例えばヘ
キサキス−（２、６−ジ−ｏ−メチル）−α−シクロデ
キストリン、ヘプタキス−（２、６−ジ−ｏ−メチル）
−β−シクロデキストリンおよびオクタキス−（２、６
−ジ−ｏ−メチル）−γ−シクロデキストリン（トキシ
基６６％毎に、ＤＳ＝２）が公知である。これらの選択
的置換のシクロデキストリンはメチルヨージドまたはジ
メチルスルフェートで有機溶剤中例えばジメチルスルホ
キシドおよび／またはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中
で強塩基例えば水酸バリウムまたはナトリウムの存在で
メチル化することにより製造される（例えばアメリカ特
許第４，５４２，２１１号明細書；Ｊ．Ｐｉｔａ，Ｌｉ
ｆｅ Ｓｃｉ．２９、３０７〜３１１（１９８１）；
Ｔ．Ｔａｎｉｍｏｔｏ，Ｙ．Ｋｕｂｏｔａ．Ｎ．Ｎａｋ
ａｎｉｓｈｉ，Ｋ．Ｋｏｉｚｕｍｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８（２）、ＰＰ．３１８−３２２
（１９９０）参照）。
キサキス−（２、６−ジ−ｏ−メチル）−α−シクロデ
キストリン、ヘプタキス−（２、６−ジ−ｏ−メチル）
−β−シクロデキストリンおよびオクタキス−（２、６
−ジ−ｏ−メチル）−γ−シクロデキストリン（トキシ
基６６％毎に、ＤＳ＝２）が公知である。これらの選択
的置換のシクロデキストリンはメチルヨージドまたはジ
メチルスルフェートで有機溶剤中例えばジメチルスルホ
キシドおよび／またはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中
で強塩基例えば水酸バリウムまたはナトリウムの存在で
メチル化することにより製造される（例えばアメリカ特
許第４，５４２，２１１号明細書；Ｊ．Ｐｉｔａ，Ｌｉ
ｆｅ Ｓｃｉ．２９、３０７〜３１１（１９８１）；
Ｔ．Ｔａｎｉｍｏｔｏ，Ｙ．Ｋｕｂｏｔａ．Ｎ．Ｎａｋ
ａｎｉｓｈｉ，Ｋ．Ｋｏｉｚｕｍｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８（２）、ＰＰ．３１８−３２２
（１９９０）参照）。
【００１１】合成および精製の際の高い費用と並んでま
た温度の増加と共に著しく減少する水溶性（Ｊ．Ｓｚｅ
ｊｔｌｉ ｉｎ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ，Ｋｌｕｗｅｖ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｄｏｖｄｒｅｃｈｔ／Ｂｏｓｔｏｎ
／Ｌｏｎｄｏｎ，１９８８、Ｐ．５３）もこれら選択的
メチル化シクロデキストリン誘導体の広範な工業的利用
の妨げになっている。
た温度の増加と共に著しく減少する水溶性（Ｊ．Ｓｚｅ
ｊｔｌｉ ｉｎ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ，Ｋｌｕｗｅｖ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｄｏｖｄｒｅｃｈｔ／Ｂｏｓｔｏｎ
／Ｌｏｎｄｏｎ，１９８８、Ｐ．５３）もこれら選択的
メチル化シクロデキストリン誘導体の広範な工業的利用
の妨げになっている。
【００１２】アメリカ特許第４，７６４，６０４号明細
書またはアメリカ特許第４，８７０，０６０号明細書で
もＤＳ価１．４９を有するメチル化γ−シクロデキスト
リンの１、２−ジメトキシエタン−水混合物中で１００
倍のモル量の塩化メチルで１２０℃での製造が記載され
ている。
書またはアメリカ特許第４，８７０，０６０号明細書で
もＤＳ価１．４９を有するメチル化γ−シクロデキスト
リンの１、２−ジメトキシエタン−水混合物中で１００
倍のモル量の塩化メチルで１２０℃での製造が記載され
ている。
【００１３】東ドイツ特許第２９４２６７号明細書には
融点＜１００℃を有する高メチル化シクロデキストリン
の混合物が記載されているが、これは有機溶剤中のメチ
ル化により得られたものである。
融点＜１００℃を有する高メチル化シクロデキストリン
の混合物が記載されているが、これは有機溶剤中のメチ
ル化により得られたものである。
【００１４】同様に有機溶剤、例えばテトラヒドロフラ
ン中でα−、β−またはγ−シクロデキストリンを相間
移動触媒の下ジメチルスルフェートで製造する（ＣＡ１
０８（１０）：７７５３２５）。
ン中でα−、β−またはγ−シクロデキストリンを相間
移動触媒の下ジメチルスルフェートで製造する（ＣＡ１
０８（１０）：７７５３２５）。
【００１５】毒物学的および生態学的理由からシクロデ
キストリン誘導体の製造の際既述の明細書で誘導体を製
造するために使用されるような、有機溶剤の回避がのぞ
ましい。
キストリン誘導体の製造の際既述の明細書で誘導体を製
造するために使用されるような、有機溶剤の回避がのぞ
ましい。
【００１６】これまで記載したシクロデキストリン誘導
体のすべてでは温度の上昇と共に水溶性は低下する。
体のすべてでは温度の上昇と共に水溶性は低下する。
【００１７】ヨーロッパ特許第０１９３５８０号明細書
では、温度上昇で水中の溶解度が上昇する部分メチル化
シクロデキストリンの混合物を明らかにしている。該生
成物の最大水溶解度は２５℃で１３０〜１３３ｇ／１０
０ｍｌＨ2Ｏないしは７０℃で約１６０ｇ／１００ｍｌ
Ｈ2Ｏである。その製造のためにはβ−シクロデキスト
リンを苛性ソーダ水溶液中でジメチルスルフェート少な
くとも３０、有利には１００〜２００モル等量でメチル
化する。得られる生成物は２位置で少なくとも９０％
に、３位置で２５〜３３％におよび６位置で少なくとも
９５％にメチル化されている。
では、温度上昇で水中の溶解度が上昇する部分メチル化
シクロデキストリンの混合物を明らかにしている。該生
成物の最大水溶解度は２５℃で１３０〜１３３ｇ／１０
０ｍｌＨ2Ｏないしは７０℃で約１６０ｇ／１００ｍｌ
Ｈ2Ｏである。その製造のためにはβ−シクロデキスト
リンを苛性ソーダ水溶液中でジメチルスルフェート少な
くとも３０、有利には１００〜２００モル等量でメチル
化する。得られる生成物は２位置で少なくとも９０％
に、３位置で２５〜３３％におよび６位置で少なくとも
９５％にメチル化されている。
【００１８】メチル化のための類似方法がＣＡ１０８
（２４）：２０６５９８およびＣＡ１０９（１３）：１
１０８３８５に記載されている。
（２４）：２０６５９８およびＣＡ１０９（１３）：１
１０８３８５に記載されている。
【００１９】特に最後に挙げた文献で使用された発癌性
ジメチルスルフェートの非常に多い過剰量はこの方法の
経済性に不利な結果を生む。
ジメチルスルフェートの非常に多い過剰量はこの方法の
経済性に不利な結果を生む。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、アルキル化シクロデキストリン誘導体を経済的に製
造する方法を提供することであった。
は、アルキル化シクロデキストリン誘導体を経済的に製
造する方法を提供することであった。
【００２１】さらに本発明の課題は、公知のメチル化シ
クロデキストリンに比較して良好な特性を有する、本発
明による方法により製造でき、極めて良好な水溶性メチ
ル化シクロデキストリン誘導体を提供することであっ
た。
クロデキストリンに比較して良好な特性を有する、本発
明による方法により製造でき、極めて良好な水溶性メチ
ル化シクロデキストリン誘導体を提供することであっ
た。
【００２２】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
り、α−、β−および／またはγ−シクロデキストリン
を適当な塩基で適当なＯ−アルキル化剤と反応させ引き
続いて場合により反応バッチを中和した後得られたアル
キル化シクロデキストリン誘導体を反応バッチから常法
で分離する方法において、α−、β−および／またはγ
−シクロデキストリンをまず始めに塩基の一部に溶解
し、引き続いて該Ｏ−アルキル化剤ならびに別の塩基を
加えることを特徴とする方法によって解決される。
り、α−、β−および／またはγ−シクロデキストリン
を適当な塩基で適当なＯ−アルキル化剤と反応させ引き
続いて場合により反応バッチを中和した後得られたアル
キル化シクロデキストリン誘導体を反応バッチから常法
で分離する方法において、α−、β−および／またはγ
−シクロデキストリンをまず始めに塩基の一部に溶解
し、引き続いて該Ｏ−アルキル化剤ならびに別の塩基を
加えることを特徴とする方法によって解決される。
【００２３】本発明による方法ではα−、β−および／
またはγ−シクロデキストリンとしては例えば市販で入
手できるようなものが使用できる。しかし同様にシクロ
デキストリンは常法で、例えば澱粉とシクロデキストリ
ングルコシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴａｓｅＥ．
Ｃ．２．４．１．１９）との酵素による反応により製造
することができる。
またはγ−シクロデキストリンとしては例えば市販で入
手できるようなものが使用できる。しかし同様にシクロ
デキストリンは常法で、例えば澱粉とシクロデキストリ
ングルコシルトランスフェラーゼ（ＣＧＴａｓｅＥ．
Ｃ．２．４．１．１９）との酵素による反応により製造
することができる。
【００２４】適当な塩基は例えばアルカリ金属水酸化
物、アルカリ土類金属水酸化物またはそれらの混合物で
ある。有利にはアルカリ金属水酸化物が適する。アルカ
リ金属水酸化物としては有利には水酸化カリウムおよび
／または水酸化ナトリウム、特に有利には水酸化ナトリ
ウムを使用する。Ｏ−アルキル化剤としては有利にはＣ
1〜Ｃ2アルキルクロリド、Ｃ1〜Ｃ6アルキルブロミド、
Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヨージド、ジアルキルスルフェー
ト、α−クロロカルボン酸およびそれらの塩、エピクロ
ロヒドリンならびに一般式： Ｃｌ−ＣＨ2−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−ＣＨ2−Ｒ1 ［式中、Ｒ1はＮ+Ｒ2 3、ＳＯ~3およびＲ2はＣ1〜Ｃ3ア
ルキル基である］の化合物が適する。
物、アルカリ土類金属水酸化物またはそれらの混合物で
ある。有利にはアルカリ金属水酸化物が適する。アルカ
リ金属水酸化物としては有利には水酸化カリウムおよび
／または水酸化ナトリウム、特に有利には水酸化ナトリ
ウムを使用する。Ｏ−アルキル化剤としては有利にはＣ
1〜Ｃ2アルキルクロリド、Ｃ1〜Ｃ6アルキルブロミド、
Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヨージド、ジアルキルスルフェー
ト、α−クロロカルボン酸およびそれらの塩、エピクロ
ロヒドリンならびに一般式： Ｃｌ−ＣＨ2−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−ＣＨ2−Ｒ1 ［式中、Ｒ1はＮ+Ｒ2 3、ＳＯ~3およびＲ2はＣ1〜Ｃ3ア
ルキル基である］の化合物が適する。
【００２５】有利にはメチルクロリド、ジメチルスルフ
ェート、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチ
ルアンモニウムクロリド、クロロ酢酸およびこれらのＮ
ａ塩、エピクロロヒドリンが適する。
ェート、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルトリメチ
ルアンモニウムクロリド、クロロ酢酸およびこれらのＮ
ａ塩、エピクロロヒドリンが適する。
【００２６】特に有利に適するのはメチルクロリド、エ
ピクロロヒドリン、クロロ酢酸ナトリウム塩である。
ピクロロヒドリン、クロロ酢酸ナトリウム塩である。
【００２７】有利にはシクロデキストリン１モル当り、
適当な塩基１５〜２５モル、有利には１７〜２１モルな
らびにＯ−アルキル化剤１５〜２５モル、有利には１７
〜２１モルを使用する。
適当な塩基１５〜２５モル、有利には１７〜２１モルな
らびにＯ−アルキル化剤１５〜２５モル、有利には１７
〜２１モルを使用する。
【００２８】有利には全シクロデキストリン量を濃度５
〜２０％（ｗ／ｗ）、有利には８〜１２％（ｗ／ｗ）の
前述の塩基の水溶液かつシクロデキストリン１モル当り
使用する塩基１〜５モル、有利には２〜３モルの量で溶
解する。
〜２０％（ｗ／ｗ）、有利には８〜１２％（ｗ／ｗ）の
前述の塩基の水溶液かつシクロデキストリン１モル当り
使用する塩基１〜５モル、有利には２〜３モルの量で溶
解する。
【００２９】塩基の残余の量に引き続いて有利には同時
にＯ−アルキル化剤を配量する。Ｏ−アルキル化剤およ
び塩基の配量は分割してまたは連続的に行い、その際連
続的配量が有利である。
にＯ−アルキル化剤を配量する。Ｏ−アルキル化剤およ
び塩基の配量は分割してまたは連続的に行い、その際連
続的配量が有利である。
【００３０】連続的配量は有利には全反応時間の２／３
までの時間の間に行う。
までの時間の間に行う。
【００３１】有利に同時にＯ−アルキル化剤により配量
される塩基は固体としてまたは水溶液として加えられ
る。有利には２０〜６０％の濃度の水溶液を使用する。
特に適するのは５０％の水溶液（ｗ／ｗ）である。
される塩基は固体としてまたは水溶液として加えられ
る。有利には２０〜６０％の濃度の水溶液を使用する。
特に適するのは５０％の水溶液（ｗ／ｗ）である。
【００３２】過剰のＯ−アルキル化剤を反応の終了の後
容易に常法で、例えば真空装置（１０〜１００ｍｍＨ2
Ｏ）により、除去することができる。
容易に常法で、例えば真空装置（１０〜１００ｍｍＨ2
Ｏ）により、除去することができる。
【００３３】反応はシクロデキストリンを溶解した後、
有利には５０〜１００℃の温度で、特に有利には６０〜
８０℃、および２〜１０バールの圧力で、特に４〜６バ
ールで行う。反応時間は温度による。それは約５〜３０
ｈである。通例は該反応は約１０〜１５ｈの後に終了す
る。
有利には５０〜１００℃の温度で、特に有利には６０〜
８０℃、および２〜１０バールの圧力で、特に４〜６バ
ールで行う。反応時間は温度による。それは約５〜３０
ｈである。通例は該反応は約１０〜１５ｈの後に終了す
る。
【００３４】反応の終了後は中性から弱アルカリ性の溶
液を、必要により、酸を加えて中和する。このために特
に鉱酸、特にリン酸、硫酸または／および塩酸が適す
る。特に適するのは濃度５〜２５％（ｗ／ｗ）を有する
塩酸である。
液を、必要により、酸を加えて中和する。このために特
に鉱酸、特にリン酸、硫酸または／および塩酸が適す
る。特に適するのは濃度５〜２５％（ｗ／ｗ）を有する
塩酸である。
【００３５】本発明による方法は公知の方法に比較し
て、有機溶剤を使用しない利点を有する。さらに本発明
による方法の利点は、生成物の或る一定の平均アルキル
化率を達成するためには、かなり少い量の塩基およびＯ
−アルキル化剤を使用しなければならないことである。
て、有機溶剤を使用しない利点を有する。さらに本発明
による方法の利点は、生成物の或る一定の平均アルキル
化率を達成するためには、かなり少い量の塩基およびＯ
−アルキル化剤を使用しなければならないことである。
【００３６】得られたシクロデキストリン誘導体の無機
塩からの分離は常法で行う。公知の方法に関する例とし
てはイオン交換クロマトグラフィー（例えばアメリカ特
許第４，７６４，６０４号明細書参照）または有機溶剤
例えばメチレンクロリドまたはクロロホルムでの抽出で
ある。
塩からの分離は常法で行う。公知の方法に関する例とし
てはイオン交換クロマトグラフィー（例えばアメリカ特
許第４，７６４，６０４号明細書参照）または有機溶剤
例えばメチレンクロリドまたはクロロホルムでの抽出で
ある。
【００３７】さらにシクロデキストリン誘導体の精製
を、所望により、常法、例えば活性炭による脱色、活性
炭、ケイ酸ゲル、アルミニウムヒドロキシドでの吸着ク
ロマトグラフィーを使用して行う。
を、所望により、常法、例えば活性炭による脱色、活性
炭、ケイ酸ゲル、アルミニウムヒドロキシドでの吸着ク
ロマトグラフィーを使用して行う。
【００３８】本発明による方法で得られるアルキル化シ
クロデキストリンの混合物は例えばその平均置換率（Ｄ
Ｓ価）により特徴付けられる。
クロデキストリンの混合物は例えばその平均置換率（Ｄ
Ｓ価）により特徴付けられる。
【００３９】本発明による方法によりα−、β−および
／またはγ−シクロデキストリンを苛性アルカリ水溶液
でメチルクロリドと反応させる際は驚くべきことにはも
っぱら、ＤＳ価１．７および１．９５の間を有しかつそ
のＯ６位置が５５〜７５％にメチル化されているメチル
化シクロデキストリン誘導体が得られる。
／またはγ−シクロデキストリンを苛性アルカリ水溶液
でメチルクロリドと反応させる際は驚くべきことにはも
っぱら、ＤＳ価１．７および１．９５の間を有しかつそ
のＯ６位置が５５〜７５％にメチル化されているメチル
化シクロデキストリン誘導体が得られる。
【００４０】さらに本発明の課題は、1Ｈ−ＮＭＲ−分
光法により測定して、平均置換率（ＤＳ）が１．７およ
び１．９５の間にありかつＯ６位置が５５〜７５％にメ
チル化されていることを特徴とするメチル化シクロデキ
ストリン誘導体により解決される。
光法により測定して、平均置換率（ＤＳ）が１．７およ
び１．９５の間にありかつＯ６位置が５５〜７５％にメ
チル化されていることを特徴とするメチル化シクロデキ
ストリン誘導体により解決される。
【００４１】特に有利であるのは、1Ｈ−ＮＭＲ分光法
で測定して、平均置換率（ＤＳ）が１．７および１．９
の間にありかつその際Ｏ２位置およびＯ６位置が平均６
０〜７０％にメチル化されているメチル−β−シクロデ
キストリンおよびメチル−γ−シクロデキストリンなら
びに1Ｈ−ＮＭＲ分光法で測定して、平均置換率（Ｄ
Ｓ）が１．７および１．９の間を有し、Ｏ２位置の平均
メチル化率７０〜８０％を有し、かつＯ６位置の平均メ
チル化率６０〜７０％を有するメチル−α−シクロデキ
ストリンである。
で測定して、平均置換率（ＤＳ）が１．７および１．９
の間にありかつその際Ｏ２位置およびＯ６位置が平均６
０〜７０％にメチル化されているメチル−β−シクロデ
キストリンおよびメチル−γ−シクロデキストリンなら
びに1Ｈ−ＮＭＲ分光法で測定して、平均置換率（Ｄ
Ｓ）が１．７および１．９の間を有し、Ｏ２位置の平均
メチル化率７０〜８０％を有し、かつＯ６位置の平均メ
チル化率６０〜７０％を有するメチル−α−シクロデキ
ストリンである。
【００４２】本発明によるシクロデキストリン誘導体は
２００ｇ以上が２０〜１００℃の温度範囲で１００ｍｌ
の水に溶解することができる。さらに温度の増加と共に
本発明によるシクロデキストリン誘導体の水溶性は２５
０ｇ／１００ｍｌＨ2Ｏまでの価に上昇する。従ってこ
れらは公知のメチル化シクロデキストリン誘導体よりも
著しく良好な水溶性である。それに加えて本発明による
シクロデキストリン誘導体は難水溶性物質例えばステロ
イドに対して向上せる可溶化性能の利点を有する。
２００ｇ以上が２０〜１００℃の温度範囲で１００ｍｌ
の水に溶解することができる。さらに温度の増加と共に
本発明によるシクロデキストリン誘導体の水溶性は２５
０ｇ／１００ｍｌＨ2Ｏまでの価に上昇する。従ってこ
れらは公知のメチル化シクロデキストリン誘導体よりも
著しく良好な水溶性である。それに加えて本発明による
シクロデキストリン誘導体は難水溶性物質例えばステロ
イドに対して向上せる可溶化性能の利点を有する。
【００４３】有利であるとしかつ特に有利と称されるシ
クロデキストリン誘導体は最良の溶解度および最大の可
溶化性能を持つ。これらはそれに加えて通例以下に挙げ
る使用に対して最も良く適している。
クロデキストリン誘導体は最良の溶解度および最大の可
溶化性能を持つ。これらはそれに加えて通例以下に挙げ
る使用に対して最も良く適している。
【００４４】本発明による方法により得られるシクロデ
キストリン誘導体はシクロデキストリンおよびシクロデ
キストリン誘導体のすべての公知の使用に適している。
キストリン誘導体はシクロデキストリンおよびシクロデ
キストリン誘導体のすべての公知の使用に適している。
【００４５】本発明によるメチル化シクロデキストリン
誘導体は特に難水溶性化合物例えばステロイド類の可溶
化のため薬学、化粧および農薬生成物における配合助剤
として、光または酸化鋭敏性物質の安定化のため、任意
の表面の脱脂および清浄のため、特に親油性媒体から物
質の分離および抽出の際の有機溶剤の代替のため、特に
紙、皮革および織物工業における積層および／または粘
着の際の助剤として、相間移動触媒としてならびに風味
および臭遮蔽のために適している。
誘導体は特に難水溶性化合物例えばステロイド類の可溶
化のため薬学、化粧および農薬生成物における配合助剤
として、光または酸化鋭敏性物質の安定化のため、任意
の表面の脱脂および清浄のため、特に親油性媒体から物
質の分離および抽出の際の有機溶剤の代替のため、特に
紙、皮革および織物工業における積層および／または粘
着の際の助剤として、相間移動触媒としてならびに風味
および臭遮蔽のために適している。
【００４６】
【実施例】次に実施例により本発明を詳細に説明する。
【００４７】例１ メチル−β−シクロデキストリンの製造 耐圧製の１００ ｌ撹拌容器中で湿ったβ−シクロデキ
ストリン（水９％、１０モル）（Ｗａｃｋｅｒ−Ｃｈｅ
ｍｉｅ社；８１７３７ミュンヘン、銘柄ＢＥＴＡ Ｗ７
で市販）１２．５ｋｇを１０％の苛性ソーダ水溶液１０
ｋｇに溶解した。この反応混合物を８０℃に加熱しメチ
ルクロリド９．８ｋｇを７ｈ圧力約５バールまで配量し
た。同時に７ｈの間に５０％の苛性ソーダ液１３ｋｇを
加えた。１２ｈの後１５％（ｗ／ｗ）塩酸で中和し該生
成物をクロロホルム３０ｋｇで抽出した。相分離の後有
機相を分別し該溶剤で標準圧で分留した。
ストリン（水９％、１０モル）（Ｗａｃｋｅｒ−Ｃｈｅ
ｍｉｅ社；８１７３７ミュンヘン、銘柄ＢＥＴＡ Ｗ７
で市販）１２．５ｋｇを１０％の苛性ソーダ水溶液１０
ｋｇに溶解した。この反応混合物を８０℃に加熱しメチ
ルクロリド９．８ｋｇを７ｈ圧力約５バールまで配量し
た。同時に７ｈの間に５０％の苛性ソーダ液１３ｋｇを
加えた。１２ｈの後１５％（ｗ／ｗ）塩酸で中和し該生
成物をクロロホルム３０ｋｇで抽出した。相分離の後有
機相を分別し該溶剤で標準圧で分留した。
【００４８】収量 ：メチル−β−シクロデキストリン
約１２ｋｇ（置換基分布は表２参照） 溶解度：２５℃で２００ｇ／１００ｍｌＨ2Ｏ、８０℃
で＞２００ｇ／１００ｍｌＨ2Ｏ ＤＳ（1Ｈ−ＮＭＲ−分光法による）：１．７４。
約１２ｋｇ（置換基分布は表２参照） 溶解度：２５℃で２００ｇ／１００ｍｌＨ2Ｏ、８０℃
で＞２００ｇ／１００ｍｌＨ2Ｏ ＤＳ（1Ｈ−ＮＭＲ−分光法による）：１．７４。
【００４９】例２ メチル−γ−シクロデキストリンの製造 例１に記載したようにして、メチル−γ−シクロデキス
トリンを製造したが、その際β−シクロデキストリンの
代りにγ−シクロデキストリン（ＷａｃｋｅｒＣｈｅｍ
ｉｅ社；８１７３７ミュンヘン、銘柄ＧＡＭＭＡ Ｗ８
で市販）を使用し反応を温度６０℃で行った。
トリンを製造したが、その際β−シクロデキストリンの
代りにγ−シクロデキストリン（ＷａｃｋｅｒＣｈｅｍ
ｉｅ社；８１７３７ミュンヘン、銘柄ＧＡＭＭＡ Ｗ８
で市販）を使用し反応を温度６０℃で行った。
【００５０】収量 ：メチル−β−シクロデキストリン
１１ｋｇ（置換基分布は表２参照） 溶解度：２５℃で２００ｇ／１００ｍｌ水、８０℃で＞
２００ｇ／１００ｍｌ水 ＤＳ（1Ｈ−ＮＭＲ−分光法による）：１．７８。
１１ｋｇ（置換基分布は表２参照） 溶解度：２５℃で２００ｇ／１００ｍｌ水、８０℃で＞
２００ｇ／１００ｍｌ水 ＤＳ（1Ｈ−ＮＭＲ−分光法による）：１．７８。
【００５１】例３ メチル−α−シクロデキストリンの製造 例１に記載したようにして、メチル−α−シクロデキス
トリンを製造したが、その際β−シクロデキストリンの
代りにα−シクロデキストリン（ＷａｃｋｅｒＣｈｅｍ
ｉｅ社；８１７３７ミュンヘン、銘柄ＡＬＰＨＡ Ｗ６
で市販）を使用し反応を温度７０℃で行った。
トリンを製造したが、その際β−シクロデキストリンの
代りにα−シクロデキストリン（ＷａｃｋｅｒＣｈｅｍ
ｉｅ社；８１７３７ミュンヘン、銘柄ＡＬＰＨＡ Ｗ６
で市販）を使用し反応を温度７０℃で行った。
【００５２】収量 ：メチル−α−シクロデキストリン
約１２ｋｇ（置換基分布は表２参照） 溶解度：２５℃ ２００ｇ／１００ｍｌ水 ８０℃で＞２００ｇ／１００ｍｌ水 ＤＳ（1Ｈ−ＮＭＲ−分光法による）：１．７６； 比較例１ アルカリ液配量なしでのメチル−β−シクロデキストリ
ンの製造 水１２ｋｇ中水酸化ナトリウム６．０ｋｇの溶液でβ−
シクロデキストリン（水１３％）７．２ｋｇ（Ｗａｃｋ
ｅｒ−Ｃｈｅｍｉｅ社；８１７３７ミュンヘン、銘柄Ｂ
ＥＴＡ Ｗ７で市販）を溶解しオートクレーブ中で６０
℃に加温した。最大圧７バールおよび反応温度６０℃で
２８時間の間にメチルクロリド７．２ｋｇを配量した。
該バッチを１０％の硫酸で中和し該生成物をメチレンク
ロリド１８ｋｇで抽出した。無塩の生成物を含有する有
機相を分離漏斗で分離した。溶剤は分留した。固体の残
査を水１５ｋｇに溶解し該水溶液を噴霧乾燥した。
約１２ｋｇ（置換基分布は表２参照） 溶解度：２５℃ ２００ｇ／１００ｍｌ水 ８０℃で＞２００ｇ／１００ｍｌ水 ＤＳ（1Ｈ−ＮＭＲ−分光法による）：１．７６； 比較例１ アルカリ液配量なしでのメチル−β−シクロデキストリ
ンの製造 水１２ｋｇ中水酸化ナトリウム６．０ｋｇの溶液でβ−
シクロデキストリン（水１３％）７．２ｋｇ（Ｗａｃｋ
ｅｒ−Ｃｈｅｍｉｅ社；８１７３７ミュンヘン、銘柄Ｂ
ＥＴＡ Ｗ７で市販）を溶解しオートクレーブ中で６０
℃に加温した。最大圧７バールおよび反応温度６０℃で
２８時間の間にメチルクロリド７．２ｋｇを配量した。
該バッチを１０％の硫酸で中和し該生成物をメチレンク
ロリド１８ｋｇで抽出した。無塩の生成物を含有する有
機相を分離漏斗で分離した。溶剤は分留した。固体の残
査を水１５ｋｇに溶解し該水溶液を噴霧乾燥した。
【００５３】こうしてメチル−β−シクロデキストリン
６．８ｋｇを得た。置換基分布を表２にまとめ、ＤＳ価
は、1Ｈ−ＮＭＲ−分光法により、１．７５であった。
６．８ｋｇを得た。置換基分布を表２にまとめ、ＤＳ価
は、1Ｈ−ＮＭＲ−分光法により、１．７５であった。
【００５４】比較例２ 部分メチル化のβ−シクロデキストリンをヨーロッパ特
許第０１９３８５０号明細書、例１に記載されているよ
うにして製造した。これらβ−シクロデキストリンは２
５℃で約１３３ｇ／１００ｍｌ水の溶解度であった。置
換基分布を表２にまとめ、ＤＳ価は、1Ｈ−ＮＭＲ−分
光法により、２．２１であった。
許第０１９３８５０号明細書、例１に記載されているよ
うにして製造した。これらβ−シクロデキストリンは２
５℃で約１３３ｇ／１００ｍｌ水の溶解度であった。置
換基分布を表２にまとめ、ＤＳ価は、1Ｈ−ＮＭＲ−分
光法により、２．２１であった。
【００５５】例４ 置換基分布の測定 例１〜３ならびに比較例２からのメチル化シクロデキス
トリンの２ｍｇを２Ｍトリクロロ酢酸４ｍｌで１１０℃
で４時間加水分解した。該溶液をそのつど乾燥し１．５
Ｍアンモニア溶液中０．５Ｍ ＮａＢＨ4の溶液０．２
５ｍｌと共に１時間６０℃に加熱した。還元剤の過剰を
酢酸で分解し、生じたホウ酸をメタノールと共に蒸発さ
せることにより除去した。該残査をピリジン中で無水酢
酸でアセチル化した。飽和の炭酸水素ナトリウム溶液２
ｍｌで加水分解の後クロロホルムで抽出し該抽出物をガ
スクロマトグラフィーにより分離した。８の可能なグル
シトールアセテートの配分をＧＣ−ＭＳ−結合により防
いだ。ピーク面積の評価は置換基分布（表２）を与え
る。
トリンの２ｍｇを２Ｍトリクロロ酢酸４ｍｌで１１０℃
で４時間加水分解した。該溶液をそのつど乾燥し１．５
Ｍアンモニア溶液中０．５Ｍ ＮａＢＨ4の溶液０．２
５ｍｌと共に１時間６０℃に加熱した。還元剤の過剰を
酢酸で分解し、生じたホウ酸をメタノールと共に蒸発さ
せることにより除去した。該残査をピリジン中で無水酢
酸でアセチル化した。飽和の炭酸水素ナトリウム溶液２
ｍｌで加水分解の後クロロホルムで抽出し該抽出物をガ
スクロマトグラフィーにより分離した。８の可能なグル
シトールアセテートの配分をＧＣ−ＭＳ−結合により防
いだ。ピーク面積の評価は置換基分布（表２）を与え
る。
【００５６】
【表２】
【００５７】例５ 可溶化性能の測定 例１ないし比較例１からのメチル−β−シクロデキスト
リンの１０％（ｗ／ｗ）水溶液をハイドロコーチゾンの
過剰と２５℃で２４ｈ振とうした。不溶のヒドロコーチ
ゾンをメンブランフィルタ（０．２μｍ）で濾過して分
離した。濾液でヒドロコーチゾン濃度をＨＰＬＣを使用
して測定した。例１からのメチル−β−シクロデキスト
リンを使用すれば１０％のＣＤ水溶液１ｍｌ当りヒドロ
コーチゾン１７ｍｇを溶解することができたが、比較例
１からのメチル−β−シクロデキストリンを使用すれば
１０％のＣＤ水溶液１ｍｌ当りヒドロコーチゾン１４．
１ｍｇを溶解することができた。
リンの１０％（ｗ／ｗ）水溶液をハイドロコーチゾンの
過剰と２５℃で２４ｈ振とうした。不溶のヒドロコーチ
ゾンをメンブランフィルタ（０．２μｍ）で濾過して分
離した。濾液でヒドロコーチゾン濃度をＨＰＬＣを使用
して測定した。例１からのメチル−β−シクロデキスト
リンを使用すれば１０％のＣＤ水溶液１ｍｌ当りヒドロ
コーチゾン１７ｍｇを溶解することができたが、比較例
１からのメチル−β−シクロデキストリンを使用すれば
１０％のＣＤ水溶液１ｍｌ当りヒドロコーチゾン１４．
１ｍｇを溶解することができた。
Claims (6)
- 【請求項１】 α−、β−および／またはγ−シクロデ
キストリンを適当な塩基で適当なＯ−アルキル化剤と反
応させ、引き続いて場合により反応バッチを中和した後
得られたアルキル化シクロデキストリン誘導体を反応バ
ッチから常法で分離することによりアルキル化シクロデ
キストリン誘導体を製造する方法において、α−、β−
およびγ−シクロデキストリンをまず始めに塩基の一部
に溶解し、引き続いてＯ−アルキル化剤ならびに別の塩
基を加えることを特徴とする、アルキル化シクロデキス
トリン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 α−、β−および／またはγ−シクロデ
キストリンをシクロデキストリン１モル当り５〜２０％
（ｗ／ｗ）の濃度の水溶液の形での適当な塩基１〜５モ
ルに溶解し、引き続いて同時にまたは任意の順序でＯ−
アルキル化剤１５〜２５モルならびに適当な塩基を最大
塩基濃度１５〜２５モルまで加える請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 1Ｈ−ＮＭＲ分光法により測定して、平
均置換率（ＤＳ）が１．７〜１．９でありかつＯ６位置
が５５〜７５％メチル化されていることを特徴とするメ
チル化シクロデキストリン誘導体。 - 【請求項４】 1Ｈ−ＮＭＲ分光法で測定して、平均置
換率（ＤＳ）１．７〜１．９でかつＯ２およびＯ６位置
の平均メチル化率６０〜７０％を有するメチル−β−シ
クロデキストリン。 - 【請求項５】 1Ｈ−ＮＭＲ分光法で測定して、平均置
換率（ＤＳ）１．７〜１．９およびＯ２位置の平均メチ
ル化率７０〜８０％かつＯ６位置の平均メチル化率６０
〜７０％を有するメチル−α−シクロデキストリン。 - 【請求項６】 請求項６から９までのいずれか１項記載
のメチル化シクロデキストリン誘導体を使用することを
特徴とする、難水溶性物質を可溶化する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4333598A DE4333598A1 (de) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte |
| DE4333598.5 | 1993-10-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149801A true JPH07149801A (ja) | 1995-06-13 |
| JP2716662B2 JP2716662B2 (ja) | 1998-02-18 |
Family
ID=6499235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6235663A Expired - Fee Related JP2716662B2 (ja) | 1993-10-01 | 1994-09-29 | アルキル化シクロデキストリン誘導体の製造方法、該誘導体、および難水溶性物質の可溶化方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5710268A (ja) |
| EP (1) | EP0646602B1 (ja) |
| JP (1) | JP2716662B2 (ja) |
| CN (1) | CN1103784C (ja) |
| AU (1) | AU678510B2 (ja) |
| DE (2) | DE4333598A1 (ja) |
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