JPH0140041B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は穏和に制御された漸進反応においてシ
クロデキストリンの水溶解性を改質し増加する方
法に関し、特にアルカリ性の雰囲気でエチレンカ
ーボネートのようなアルキレンカーボネートと実
質的に無水反応においてシクロデキストリン誘導
体を製造する方法に関するものである。

（従来の技術とその問題点） シクロデキストリンは「シヤルデインガー・デ
キストリン」とも呼ばれ、アルフア１，４結合に
よつて結合したグルコース残基から成る環状オリ
ゴ糖類である。六員環構造はアルフアシクロデキ
ストリンと呼ばれ、七員環はベータシクロデキス
トリンであり、八員環はガンマシクロデキストリ
ンである。シクロデキストリンは、還元しないデ
キストリンである澱粉から誘導される線状オリゴ
糖類とは化学的物理的性質が異なり、環状構造は
通常食品、製薬および化学分野の有機化合物であ
る種々の化合物を包接するためのホストとして広
く使用されている。

良く知られているように、シクロデキストリン
は穀物、じやがいも、トウモロコシ等、穀類また
は塊茎から導かれる改質したまたは改質していな
い澱粉である種々の植物性澱粉、アミロースまた
はそのアミロペクチン部分から製造される。固体
の重量で約35％までの選ばれた濃度で水性スラリ
ー中の選ばれた澱粉は、通常細菌性のアルフアア
ミラーゼ酵素のような液性酵素を用いて処理する
かまたはゼラチン化し、次にトランスグリコシラ
ーゼ（CGT）酵素を用いて処理し、シクロデキ
ストリンを生成する。

CGT酵素を用いて澱粉を処理して生成される
各アルフア、ベータおよびガンマシクロデキスト
リンの分量は、選ばれた澱粉、選ばれたCGT酵
素および処理条件によつて変化する。生成される
各シクロデキストリンの分量で望ましい結果を得
るためCGT酵素転化のパラメーターを選択する
ことは、一般的であり、文献にもよく記載されい
る。

通常、液性澱粉のDEは約20DE以下に維持さ
れ、澱粉の固体濃度は約35重量％以下であり、転
化のためのPHは、室温から約75℃までの選ばれた
温度にて、選ばれた時間、一般には10時間から７
日以上までで、約4.5ないし8.5である。転化に使
用するCGT酵素の分量は、一般的に当該技術分
野で良く知られている。

従来技術において記載されている各シクロデキ
ストリンの沈澱と分離は、溶媒系（デイー・フレ
ンチら、ザ・ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ、71、353（1949））、
トリクロロエチレン（米国特許第3425910号）の
ような包接化合物を含み、また非溶媒系では特定
のイオン交換樹脂とクロマトグラフゲル濾過を利
用している（米国特許第4418144号および第
4303787号）。各シクロデキストリンとその混合物
は市販されており容易に入手できる。

ベータシクロデキストリンは、特に製薬分野で
包接コンプレツクスを生成するために広く使用さ
れている。六員環アルフアシクロデキストリン
は、空洞が約５ないし６Åであり、通常医薬に使
用するためには小さすぎるが、ベータシクロデキ
ストリンの空洞は約７ないし８Åであり、空洞が
約９ないし10Åのガンマデキストリンと同様に、
大抵の医薬に適応する。また、溶解性の大きいベ
ータシクロデキストリンをつくることは、経済的
に大いに魅力があることである。ベータシクロデ
キストリンは多くの医薬と安定なコンプレツクス
を生成する傾向があるが、水溶解性が低いため、
使用困難な場合が多い。約1.8グラムのベータシ
クロデキストリンは100mlの水に溶けるが、これ
に対して約14グラムのアルフアシクロデキストリ
ンおよび23グラムのガンマシクロデキストリン
が、室温で100mlの水に溶ける。

シクロデキストリンの水溶解性はアルキレンカ
ーボネートを改質すると非常に増加し、エチレン
カーボネートは環状構造でヒドロキシエチルエー
テルを生成するため好ましい。本発明の好適例で
は、ベータシクロデキストリンの水溶解性は、水
に100mlに約60グラムまで増加し、包接コンプレ
ツクスを生成する収容力を必ずしも妨げない。実
際に、水溶性は室温で水100mlに60グラム以上で
測定された。本発明の他の利点は、ヒドロキシエ
チルエーテルへの改質を、容易に制御された状態
で穏和な漸進反応で行い、予め検出できる方法で
望み通りの改質度を得るように停止できることで
ある。

（問題点を解決するための手段） 本発明によれば、アルキレンカーボネートを用
いた改質は、アルカリ性の雰囲気で実質的に無水
系で行われ、反応を、反応媒体として試薬を用い
て行う利点がある。アルキレンオキサイドは、こ
れまで澱粉を改質し澱粉加水分解物と長鎖オリゴ
糖類を還元するために使用されたが、既知のプロ
セスは水が糖のエーテル化を妨げる水性系、また
は予測できる結果に対して反応を制御することが
事実上不可能な複雑な多段方法が使用される非水
系を含んでいた。特にエチレンやプロピレンオキ
サイドのような非常に攻撃的なアルキレンオキサ
イド試薬は、爆発の危険や毒性のため健康に重大
な危害を与えるので、これを避けるため特別な注
意が必要である。本発明のアルキレンカーボネー
トは、得られるシクロデキストリンヒドロキシエ
チルエーテルと同様に非毒性であり、反応が穏和
であるから、エーテル化の間に特に注意または制
御する必要がなく、予測できる方法で希望する程
度のエーテル化に容易に制御される。

本発明によれば、選ばれたシクロデキストリン
とアルキレンカーボネートを塩基性雰囲気で混合
し、混合物を加熱してシクロデキストリンヒドロ
キシエーテルの生成において次第に進行する穏和
なエーテル化反応を開始する必要があるだけであ
る。次いで反応混合物を高温で反応をつぎつぎに
行える時間、保持する。好ましくは、選ばれた乾
燥シクロデキストリンを塩基性乾燥触媒と混合
し、液状アルキレンカーボネートを添加し、均質
なスラリーを生成し、熱を加える。実質的に水性
の反応混合物に存在する水の分量を、成分の約20
重量％以下、好ましくは15重量％以下に保持す
る。

実質的に無水の反応を、アルカリ性の雰囲気で
行う。塩基性雰囲気を形成するため、塩基性触媒
を用いる。塩基性触媒は、反応を開始するために
充分な分量で反応容器中に存在する。反応の開始
は、反応媒体の泡が出てくるのを視覚で観察して
判別する。本発明の反応のために存在する塩基性
触媒の分量は、存在するシクロデキストリンの重
量に基づき、約２ないし約10重量％であることが
好ましい。シクロデキストリンの重量に基づき約
４ないし６重量％の分量で炭酸カリウムのような
塩基性の存在で反応を行うと、良い結果が得られ
る。有利に使用できる他の触媒は、水酸化ナトリ
ウムとトリエチルアミンを含む。

反応に使用するアルキレンカーボネートの分量
は、勿論、変えることができるが、良い結果を得
るには、過剰な選ばれたアルキレンカーボネート
を最大の改質度で使用する。希望する程度の改質
が達成されたとき、混合物を室温まで冷却して反
応を停止する。反応と予測の制御について最良の
結果を得るには、エチレンカーボネートを反応混
合物中のシクロデキストリンの各モルに対して、
約12モルから約40モルまでの分量で使用する。任
意のアルキレンカーボネートを使用できる。好ま
しくは、唯一種の選ばれたアルキレンカーボネー
トを用いて反応を行うが、希望する場合は、アル
キレンカーボネートの混合物を反応混合物中に使
用できる。本発明に対して適当なアルキレンカー
ボネートは、プロピレンカーボネート、エチレン
カーボネート、ブチレンカーボネートおよびグリ
セリンカーボネートを含む。使用されるアルキレ
ンカーボネートの分量は、シクロデキストリン１
モルにつき約12モルないし約40モルである。さら
に多い分量のアルキレンカーボネートを、反応に
重大な影響を与えずに使用できる。

好ましいシクロデキストリンは、製薬や食品分
野で使用されるベータシクロデキストリンであ
る。好ましくは、唯一種の選ばれたシクロデキス
トリンを用いて反応を行うが、望ましい場合は、
シクロデキストリンの混合物を反応混合物中に使
用できる。

反応温度は約100℃から約200℃まで変えること
ができ、約100ないし150℃が好ましい。

以下、本発明を実施例に基づき詳細に説明す
る。

（実施例） 実施例 １ 本発明の好適例として、100グラムのベータシ
クロデキストリンを６グラムの炭酸カリウムと混
合した。乾燥粉末混合物を、コンデンサを備えた
ガラス製の普通の三ツ口フラスコに入れた。250
グラムの液状エチレンカーボネートを添加し、乾
燥粉末と混合し、均質スラリーを生成した。この
実施例ではエチレンカーボネートは、固体エチレ
ンカーボネートを溶かして液化した。シクロデキ
ストリンは、実質的に無水の反応混合物中に存在
する少量の約10％の水分を含んでいた。温度を
125℃まで上げ、125℃で７時間保持したが、その
際、成分はすべて視覚観察で溶液中であつた。

反応塊を室温まで冷却し、約１リツトルのアセ
トンを添加し、溶液を激しく混合し、ヒドロキシ
エチルエーテル無毒ベータシクロデキストリンを
析出させた。析出物を真空濾過で反応液から除
き、次に少量のメタノールに再び溶解し、アセト
ンで再析出させ、次に濾過し、乾燥させた。望ま
しい場合には、アセトンを蒸留で除去するため
に、メタノール中に析出物を溶解し、メタノール
溶液を通常の方法でイオン交換樹脂で処理し、残
留触媒塩を除去し、また炭素脱色には通常の脱色
方法を用いる。アセトンで最後の析出を行つた
後、無毒ヒドロキシエチルエーテルベータシクロ
デキストリンは白色粉未で、高い溶解性を示し、
水100mlに60グラム溶ける。

制御された反応の穏和な進行を第１図に示す。
図に示したように、ベータシクロデキストリンの
改質は意外にも直線で進行し、７時間30分後に
は、反応液中に残る未反応のベータシクロデキス
トリンは認められなかつた。ヒドロキシエチルエ
ーテルの％は、約0.7の置換度に等しい地点で最
大の約19％であつた。実施例の時間と温度と濃度
の相関関係として直線状の穏和な進行は、優れた
制御を与え、これによつて、含まれるコンプレツ
クスの水溶解性の制御が望ましい場合、手近に応
用する予測方法で望ましい置換度が得られる任意
の地点にて、反応を停止させることができる。

実施例 ２ 本発明の第２の実施例では、実施例１のベータ
シクロデキストリンの代りに、ガンマシクロデキ
ストリンを使用し、実施例１と同じ成分割合と反
応条件を使用した。ヒドロキシエチルエーテルへ
のガンマシクロデキストリンの改質は、比較的直
線状の予測できる状態で進行する。

穏和な反応の進行は、与えられた成分濃度に対
する時間と温度の関数であり、改質の進行は、反
応が制御された直線状で進行していても変えるこ
とができる。

実施例 ３ ベータシクロデキストリンの代りにアルフアシ
クロデキストリンを使用し、アルフアヒドロキシ
エチルエーテルシクロデキストリンへの制御され
た直線状改質のために、同じ方法と成分割合を用
いて、実施例１をくり返した。

アセトンは、沸点がアルキレンカーボネートよ
りも低いので、ヒドロキシエチルエーテルシクロ
デキストリンの回収のために好ましく、通常の蒸
留でアセトンから容易に回収でき、穏和な反応の
ために再循環できる。アルキレンカーボネートは
広い範囲の有機溶媒に溶け、シクロデキストリン
誘導体が溶けない溶媒系の選択に融通がきく。例
えば、Ｎ−プロパノール、エチルアセテート、ト
ルエンおよびクロロホルムは、希望する場合にア
セトンの代用をする。

実施例 ４ エチレンカーボネートの代りにプロピレンカー
ボネートを使用し、加熱し、150℃で反応させた
以外は、ベータヒドロキシプロピルエーテルシク
ロデキストリンへの直線状転化を制御するため、
同じ方法と成分割合で実施例１をくり返した。特
に、プロピレンカーボネートは液体であり、従つ
て、添加する前に溶かす必要がなかつた。

本発明のシクロデキストリンは、どの通常の方
法を用いても反応後に回収することができる。通
常の凍結乾燥を使用し、例えばアセトンのような
適当な沈澱剤を用いてヒドロキシエーテルシクロ
デキストリンを沈澱させる。その後、沈澱物を水
に溶解し、好ましくは、常法で脱イオン化し、脱
色し、次に凍結乾燥させる。

ここで記載した実施例は本発明の精神と範囲か
ら離れることなく、あらゆる変化と変更を含むこ
とができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明によるベータシクロデキストリ
ンの制御された漸進改質を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １種または２種以上のアルフア、ベータおよ
   びガンマシクロデキストリンと選ばれたアルキレ
   ンカーボネートの実質的に無水の混合物を塩基性
   雰囲気で生成し、得られた混合物を少なくとも
   100℃の温度まで加熱し、１種または２種以上の
   シクロデキストリンを改良し、エーテル誘導体を
   生成する工程から成るヒドロキシエーテルを製造
   するためのシクロデキストリンの改質方法。 ２ ベータシクロデキストリンを、アルキレンカ
   ーボネートとの反応のために選択する特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ３ アルキレンカーボネートが、ベータシクロデ
   キストリンと反応し、ヒドロキシエチルエーテル
   改質ベータシクロデキストリンを生成するエチレ
   ンカーボネートである特許請求の範囲第２項記載
   の方法。 ４ ヒドロキシエチルエーテル改質ベータシクロ
   デキストリンの水溶解性が、水100ml中、1.8ｇ〜
   60ｇである特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 塩基性雰囲気を形成するための塩基性触媒と
   して炭酸カリウムを用いる特許請求の範囲第３項
   記載の方法。 ６ アルキレンカーボネートが、ベータシクロデ
   キストリンと反応し、ヒドロキシプロピルエーテ
   ル改質ベータシクロデキストリンを生成するプロ
   ピレンカーボネートである特許請求の範囲第２項
   記載の方法。 ７ 12モルないし40モルのアルキレンカーボネー
   トが、１モルのシクロデキストリンに対し反応混
   合物中に存在する特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ８ 塩基性触媒を添加し、塩基性雰囲気を形成す
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９ 実質的に無水の反応混合物中に存在する水の
   分量が、中にある乾燥固体の20重量％を超えない
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 １０ アルキレンカーボネートが、１モルのベー
   タシクロデキストリンに対し12モルないし40モル
   の分量で反応混合物中に存在するエチレンカーボ
   ネートである特許請求の範囲第１項記載の方法。 １１ 塩基性雰囲気を形成するための塩基性触媒
   として炭酸カリウムを用いる特許請求の範囲第１
   ０項記載の方法。 １２ 改質ベータシクロデキストリンを、アセト
   ンを添加して反応混合物からベータシクロデキス
   トリン生成物を沈澱して回収する特許請求の範囲
   第１１項記載の方法。 １３ 改質ベータシクロデキストリンをアセトン
   から除去し、エチレンカーボネートをアセトンか
   ら回収し再循環する特許請求の範囲第１２項記載
   の方法。 １４ 回収された改質ベータシクロデキストリン
   をメタノールに再溶解し、アセトンを添加するこ
   とによつてメタノール溶液から再沈澱させる特許
   請求の範囲第１２項記載の方法。 １５ アルキレンカーボネートが、１モルのベー
   タシクロデキストリンに対し12モルないし40モル
   の分量で反応混合物中に存在するプロピレンカー
   ボネートである特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 １６ 反応混合物を125℃の温度まで加熱し、時
   間と共に直線状に進行する穏和な漸進反応を与え
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 １７ 実質的に無水の反応混合物が、中にある乾
   燥固体の重量で20％以下の水を含む特許請求の範
   囲第１６項記載の方法。