CN101300275A - 用于制备聚葡糖醛酸酐和/或其盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了用于制备聚葡糖醛酸酐(polyanhydroglucuronic acid)和/或其盐的方法。对通过氧化获得的含有聚葡糖醛酸酐的材料进行部分或完全水解以形成均相系统，接着在所述均相系统中进行离子交换；并在任何有机和无机过氧化物中的一种或多种存在下进行补充氧化。

Description

用于制备聚葡糖醛酸酐和/或其盐的方法
本发明涉及用于制备包含聚葡糖醛酸酐(polyanhydroglucuronic aicd，PAGA)及其盐的产品的方法及其用途。该产品特别适于医学、药学和化妆品。本文所用的术语聚葡糖醛酸酐及其盐包括其共聚物，特别是与脱水葡萄糖的共聚物。
背景技术
除蛋白质外，多糖代表生物圈中发现的最广泛的生物聚合物。作为实例，自然界中每年合成高达1012公吨纤维素，纤维素是一种1，4βD-葡聚糖(1，4βD-glucane)。例如在主链中通过1，2；1，3；1，4和1，6；或1，2和1，4糖苷键连接的、主要源自微生物的其它α和β葡聚糖随本领域进行的研究变得越来越重要。是寡糖或多糖的聚合链中葡糖醛酸单元的存在和它们的分子量和主要糖苷键的类型构成了它们的免疫刺激、抗肿瘤、抗凝或止血效应的基础(1)。
葡糖醛酸葡聚糖可优选通过用氮氧化物相对特异性地选择性氧化天然多糖的吡喃葡萄糖单元的C6碳原子上的伯醇基团来制备，其中基本单元的C1醛基通过糖苷键进行保护。
已经公开了许多用于从天然葡聚糖制备葡糖醛酸葡聚糖和葡糖醛酸聚糖(glucuronanes)的方法，它们使用气态形式的NOX的氧化效应(2，DE0941282；DE 0967144)，在惰性液体如氢化烃的非极性反应环境中(USSRSU 937462；US 4347057；EP 0492990)或者在酸如HNO3、H3PO4或它们与HSO4的混合物的极性环境中(其中NOX大部分通过剂量引入(dosedintroduction)还原物质特别如NaNO2在该氧化液中直接产生)(GB 709684；CS AO 185366；GB 1593513；(3)，(4))进行，或者反应环境通过向HNO3水溶液中引入液体NOX产生(US 4100341)。
这些方法的缺点归于如下事实，即它们对葡聚糖分子的氧化效应是不均匀的并且仅是相对特异性的，因为除了生成吡喃葡萄糖单元C6碳的糖醛酸型羧基外，还发生其它类型的连续反应(例如C6上形成ONO2和NO基团)和二次反应(例如在末端碳C1和C4，尤其是在C2和C3碳上形成COOH和其它氧化了的基团)。根据许多出版物(5、6、7、8)，对通过NOX的作用制备的聚葡糖醛酸酐的广泛测试已使我们获得如下结论，即除C6碳上的羧基外，还形成其它醛类、酮类和它们的缩合产物，它们对聚葡糖醛酸酐产物的稳定性具有重要影响。
近年来((9，10)和US 6,127,573)，一种称为TEMPO方法的用于多糖氧化的新方法在于C6碳上用次氯酸钠的氧化在溴化物离子存在下被2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基基团催化。与用NOX氧化类似，该方法的缺点也是由于多相反应(特别是晶体区域中的多相反应)导致高产物非同质性。
从上文很显然，制备具有要求的物理和化学性质的用于药物和化妆品的稳定的PAGA产物决不是简单的事情。
在卫生保健实践中，人们经常遭遇损伤期间发生或者与外科手术相关的毛细血管出血的情况。伤口愈合常依赖于获得快速止血(homeostasis)和形成凝血块，以特别地用于保护伤口免于感染。已证明施用D葡糖醛酸-1，4βD-葡聚糖(所谓的氧化纤维素)作为无毒可吸收的局部止血剂以阻止表面损伤出血或实质器官出血、骨出血以及一般而言使用常规止血手段可能难以发挥作用或起效慢并且效果较差的情况在类似的情况中是特别有效的。
以上描述的已知方法的其它缺点是各多糖颗粒或纤维的氧化和降解程度都不均匀，大分子中结合氮和其它不稳定位点的含量不均匀，以及它们的分子量分布范围很宽，总的说来是可导致在施用该产品作为止血剂时生物中吸收的不均匀或者导致结合其它物质或药物如麻醉药、抗生素或细胞抑制剂的因素。
WO98/33822描述了用于制备稳定的聚葡糖醛酸酐的方法，所述聚葡糖醛酸酐具有适于预期用途的受控物化性质，因此减少或完全消除了所制造的常规产品的缺点并拓宽了其可能的应用范围。WO98/33822克服了以上描述的许多缺点。制备了稳定的微分散PAGA，其结晶度降低，它与脱水葡萄糖的共聚物及其盐减少，具有高纯度。所制备的稳定的微分散PAGA具有易控制的物化性质。
任何用于制备氧化纤维素产品的改进方法都会有广泛的应用。
发明内容
根据本发明，提供了用于制备聚葡糖醛酸酐和/或其盐的方法，其包括以下步骤：
水解含有聚葡糖醛酸酐的材料以形成基本上均相的系统；和
接着对该水解步骤的产物进行离子交换。
在一个实施方案中，所述含有聚葡糖醛酸酐的材料是通过合适的多糖的氧化获得的。
在一个实施方案中，所述含有聚葡糖醛酸酐的材料是通过用氮氧化物氧化或者在TEMPO催化剂存在下使用次氯酸钠氧化获得的。
在一个实施方案中，所述方法包括在一种或多种有机和无机过氧化物存在下对所述离子交换步骤的产物进行补充氧化。
在本发明的一个方面，提供了用于制备包含聚葡糖醛酸酐和/或其盐的产品的方法，其中对通过合适的多糖的氧化获得的含有聚葡糖醛酸酐的材料进行以下步骤：
在含水系统中部分或完全水解；
离子交换；和
在任何有机和无机过氧化物中的一种或多种存在下的补充氧化。
该方法可以在含水系统中进行，所述含水系统可以包含有机溶剂掺加物。所述有机溶剂可选自乙醇、异丙醇或其它与水混溶的醇或有机溶剂中的任何一种或多种。
在一个实施方案中，所述含水系统包含至少一种无机和/或有机盐和/或碱。所述无机和/或有机盐和/或碱可以选自碱金属和/或碱土金属的氯化物、硫酸盐、碳酸盐、甲酸盐、醋酸盐，碱金属和/或碱土金属的氢氧化物，烷基胺和烷醇胺中的任何一种或多种，浓度在0.001-5mol/l范围内。
在一个实施方案中，所述离子交换步骤在水溶性和/或部分水溶性无机/有机盐或碱存在下进行。所述无机和/或有机盐和/或碱可以选自氢氧化物、氯化物、硝酸盐、硼酸盐、硫化物、硫酸盐和醋酸盐中的任何一种或多种。
该方法可以在-5℃至50℃的温度下进行，优选在15-30℃的温度下进行。
在一个实施方案中，水解进行约15至约30分钟的时间。
离子交换可以进行约15至约30分钟的时间。
在一个实例中，所述补充氧化进行约15至约30分钟的时间。
在一个实施方案中，所述方法包括沉淀、洗涤和干燥所述产物的步骤。
所述方法可以包括将所述产物脱水的步骤。可以在沉淀前将pH调节至2.0-8.5。可以使用合适的与水混溶或部分混溶的有机溶剂洗涤所述产物和/或将其脱水，和/或以合适的方式转化所述产物，用于预期的后续应用。
可以在20-105℃的温度下干燥所述产物。干燥后，可以碾磨和/或筛分所述产物。
在一个实施方案中，补充氧化期间的氧化环境通过选自过氧化氢、过氧化钠或过氧化镁、过氧酸及它们的盐、次氯酸盐和亚氯酸盐中的一种或多种的氧化剂的存在来建立。
所述含有聚葡糖醛酸酐的物质可以是通过包括天然或再生纤维素或淀粉在内的合适的多糖的氧化获得的。
本发明还提供稳定的微分散聚葡糖醛酸酐及其盐，其无论在什么情况下都通过本发明的方法制备。
所述稳定的微分散聚葡糖醛酸酐及其盐可以在它们的聚合链中含有8-30重量％的羧基、至多5重量％的羰基和至多0.5重量％的结合氮，所述羧基的至少80重量％为糖醛酸型。
所述聚合链的分子量可以为1×103至8×105道尔顿。
所述产品的总体积可以为0.5-30ml/g。
所述产品的比表面积可以为0.3-200m2/g。
本发明还提供药物、化妆品或营养食品组合物，其掺有包含聚葡糖醛酸酐和/或其盐的或者通过本发明的方法制备的产品。
所述组合物可以包含至少一种生物相容的生物活性物质。
所述组合物可以包含至少一种生物学可接受的辅剂。
根据本发明，提供了用于制备包含聚葡糖醛酸酐和/或其盐的产品的方法，其中对通过氧化获得的含有聚葡糖醛酸酐的材料进行以下步骤：
在含水系统中的部分或完全水解(或者换句话说，中和或溶解)；
离子交换；和
在有机和无机过氧化物中的任何一种或多种存在下的补充氧化。
附图说明
参考附图，通过仅以举例方式给出的以下描述将更清楚地理解本发明，在附图中：
图1是本发明的方法的图示；
图2是显示通过MASTERSIZER(Malvem Instruments Ltd.Ser.No.34044-02，分散剂乙醇)测得的使用本发明的方法制备的多批产品的粒度分布的相对百分比的图；且
图3是显示使用本发明的方法(冷法)制备的产物与使用两种不同版本的“热法技术”(比较方法I和II)制备的产物相比的粒度分布差异的图。
发明详述
我们已发现了用于制备氧化纤维素产品的改进的氧化离子交换水解(冷法)方法，其显著优于其它已知方法，具体而言优于WO98/33822中描述的方法(也称为氧化水解(热法)，并且在下文中称为比较方法I或II)。
本发明的方法包括氧化纤维素(OC)自过量的水溶性氢氧化物、盐或有机碱如NaOH、KOH、LiOH、NH4OH、Na2CO3和R-NH2转化成它们的盐。使氢氧化物(盐、有机碱)溶液中的氧化纤维素完全溶解，形成相应的OC的盐。使用无机和/或有机水溶性盐或碱(例如氯化物、硝酸盐、碳酸盐、硫酸盐等)与不同类型的阳离子进行离子交换，形成OC的复盐。部分最初的离子由此变成新阳离子的OC盐。通过所用的无机和/或有机盐的量充分控制离子交换。在需要时，在与水混溶或部分混溶的有机溶剂中进行氧化、沉淀、洗涤、脱水，并接着进行干燥。
本发明的冷法包括更均相的反应系统，这与比较方法I和II的完全多相系统不同。所包括的所有步骤均可在-10℃至50℃的温度下进行，优选在25℃下进行。
另外，在水解之前或水解期间向含水系统中加入有机溶剂掺加物(例如乙醇、异丙醇或其它与水混溶的醇或有机溶剂)，由此使适用的反应温度范围移至低于50℃，并使反应系统的热容降低以实现节能。
举例而言，用于制备例如钠/钙盐的反应路线如下所示：
1.水解(形成OC的钠盐)
NaOH+ROC-COOH→(ROC-COO-)Na++H2O
2.离子交换(形成两种盘的混合物＝MDOC Ca/Na)
NaOH+CaCl2→2NaCl+Ca(OH)2
2(ROC-COO-)Na++Ca(OH)2→(ROC-COO-)2Ca2++NaOH
3.氧化(存在于输入原料中的剩余末端CH2OH和/或羰基的氧化)
ROC-CH2OH+2H2O2→ROC-COOH+3H2O
ROC-CH＝O+H2O2→ROC-COOH+H2O
4.pH的调节(过量碱实体的除去)
NaOH/Ca(OH)2+3HCl→NaCl+CaCl2+3H2O
氧化纤维素为以下共聚物：
Figure A20068004067300101
本发明的冷法导致高收率、终产物的均匀颜色，并且由于反应过程中没有碳酸盐源，因而无机碳酸盐含量为零。未反应的无机碳酸盐是使用其它方法如比较方法I或II所形成的不期望的副产物。而且，可能对产品的一些应用(特别是体内应用)具有负面效应的原料纤维素和/或未反应的氧化纤维素纤维的存在的危险得以降低，因为混合物是均质的导致可以在中和后对其进行过滤。
与其它用于制备氧化纤维素的已知方法相比，该方法提供许多优点，包括更短的生产时间(少于7小时)和导致更好节能的更低生产成本。另外，使用对所使用的盐进行合适的称重，使得终产物中的阳离子含量得到更好的控制。该方法还导致所形成的粉末更浅的颜色，从而改善终产物的外观，并导致更窄的粒度分布。后者对于产品的喷雾包装(aerosol packaging)特别重要。
图1提供了本发明的冷法的图示。水解发生在-10至+50℃的温度下，优选在25℃。离子交换和氧化发生在同样的温度下。根据终产物所需的pH，用无机酸或有机酸将反应混合物的pH调节至2.0至9.5之间的值。调节pH后，通过与水混溶的有机溶剂沉淀反应混合物，并通过根据需要在合适的水/有机溶剂混合物中反复洗涤来处理分离的滤饼以除去残余的无机盐。根据终产物所需的粒度，所述溶剂混合物可能包含乙醇/水、浓缩的乙醇、异丙醇、甲缩醛或其它醚类。最后，根据所用的干燥器，在25-100℃下干燥分离的湿产物，或者如果需要则对其进行碾磨和/或筛分。
结果，氧化纤维素纤维被转化成微分散氧化纤维素(MDOC)(例如MDOC的钠-钙盐)。这种具有止血、抗菌和/或其它有用性质的微分散形式可用于进一步加工(例如喷雾剂或膏药等生产)中。
我们优选集中于两种形式的微分散氧化纤维素(MDOC)，分别称为粉末(MDOC I)和颗粒剂(MDOC II)。MDOC I为主要用于气溶胶罐填充的粉末，而MDOC II用作伤口垫和膏药中的止血剂。两种产品都具有同样的化学组成，而仅粒度方面彼此不同。MDOC I必须具有50μm的粉末最大粒度以通过喷雾阀，而MDOC II为附聚物形式，因为产品的后续加工一般通过干法进行，经处理的MDOC II不应引起过量的粉尘，并且需要最小粒度保持在100μm以上。
在两种情况下，MDOC干燥后都获得原始粒子的附聚物。如果需要，则进一步碾磨所述附聚物，并且对于MDOC II还对其进行筛分。MDOC I的附聚物是细而软的，并且通过碾磨获得很小的粒子(μm级单位)，而MDOC II附聚物则非常硬和脆。这是最终的滤饼中(即干燥前滤饼中)含水量不同的结果。在MDOC I的情况下，理想地需要无水的滤饼，在MDOCII的情况下，需要至少5-75％w/w的含水量。因此，最后滤饼中存在的水对形成的附聚物及其性质具有重要影响。
通过本发明的方法制备的MDOC可用于如WO98/33822中所述的药物或化妆品组合物中，该文献的全部内容均引入本文作参考。
通过下面以实例方式给出的描述将更充分地理解本发明。
实施例
本发明的方法称为“冷法技术”。比较地，实施例中所用的其它比较方法称为“热法技术”(比较方法I和II)。
比较方法I包括水解、氧化接着沉淀、洗涤和干燥步骤。水解在85℃的温度下进行，而氧化在65℃的温度下进行。WO98/33822中详细描述了该方法，该文献详细引入本文作参考。
比较方法II包括比较方法I的相同步骤，只是使用约小三倍的批量大小。
比较方法I和II的概要在实施例3a和3b中给出。
实施例1：使用本发明的冷法制备MDOC
在该实施例中，用于制备微分散聚葡糖醛酸酐的盐的原料为棉绒，其含有99.1％b/w(重量)α-纤维素，并通过与GBP 709684类似的程序，在28℃的温度下于具有3.6％亚硝酸掺加物的60％硝酸中被氧化。
向反应器中加入600l软化水，加入28kg氢氧化钠，并在搅拌下将形成的溶液冷却至20-25℃。在聚乙烯容器中准备六水合氯化钙溶液，混合80l软化水和54kg六水合氯化钙。将140kg由上述原料制备的并在80℃下干透的原料氧化纤维素逐步加入反应器中，其因而含有140kg干物质，持续搅拌。在配料过程中保持温度在20-25℃之间。反应器中的悬浮液在配料过程中变色成黄色。在氧化纤维素的最后一次配料后搅拌至少30分钟。过滤反应混合物。经约40分钟在搅拌下用刻度容器逐步加入所有量的氯化钙溶液，然后在20-25℃的温度下将反应混合物再搅拌45分钟。经约30分钟用刻度容器小心加入所有量(36l)的过氧化氢。反应混合物的温度不应超过25℃。然后在20-25℃的温度下将悬浮液再搅拌30分钟。该悬浮液变色成雪白色。用盐酸调节反应混合物的pH直至获得4.0-4.8的pH。每次加入盐酸后将混合物搅拌15分钟。在持续搅拌下，用刻度容器向反应器中加入1000l乙醇。在20-25℃的恒温下将形成的悬浮液再搅拌15分钟。通过离心除去母液来分离粗产物。将分离的滤饼用Turrax搅拌器分散在400l水中。在30分钟内在用Turrax搅拌器持续搅拌下用刻度容器向反应器中逐步加入650l乙醇。在20-25℃的恒温下将形成的悬浮液再搅拌30分钟。通过离心除去母液来分离粗产物。将分离的滤饼用Turrax搅拌器分散在800l乙醇中，并将悬浮液搅拌至少120分钟。通过离心除去母液来分离粗产物。将分离的滤饼用Turrax搅拌器分散在800l异丙醇中。通过离心除去母液来分离粗产物，并在80℃的温度下于盘架干燥器中干燥滤饼。干燥15小时后，取样品进行质量控制分析以检查干物质含量。当干物质含量超过93％时结束干燥。用Alpine研磨器研磨经干燥的粉末。
实施例2
如实施例1所述，在室温下生产五批MDOC。生产参数和分析结果如下表1-4所示。
表1显示了所用成分的量。表2显示了所用的不同生产参数。表3给出了制备的每批的化学分析结果。表4给出了最终干燥产物在50μm筛上的残余物量。一批内各个包装号分别相应于填充和采样转鼓。
表1
表2
Figure A20068004067300141
表3
Figure A20068004067300142
表4
Figure A20068004067300151
表2和4中所列数据和图2中所示粒度分布曲线清楚地表明，增加高剪切(Turrax)搅拌时间与较长的总脱水时间有利地影响为喷雾剂生产而设计的终产物MDOC I的粒度。
实施例3
对本发明的冷法(实施例1和2)和两个版本的原始热法(比较方法I和II)进行回顾比较。
实施例3a-比较方法I(WO98/33822的实施例1)
在该实施例中，用于制备微分散聚葡糖醛酸酐的盐的原料为棉绒，其含有99.1％b/w(重量)α-纤维素，并通过与GBP 709684类似的程序，在28℃的温度下于具有3.6％亚硝酸掺加物的60％硝酸中被氧化。所得产物含有：
羧基        ........................13.7％b/w
羰基        ........................4.2％b/w
结合氮      ........................0.48％b/w
在3000ml实验室混合器中，将1000ml水和0.158g醋酸钙加热至60℃并在600rpm下搅拌。醋酸钙溶解后，加入2g上述约含有8％挥发性物质的氧化棉绒，将温度升至98℃，并在保持该温度的同时将混合物在2800rpm下搅拌15分钟。接着将温度降回60℃，通过加入氢氧化钠溶液而将pH调节至8.5，加入25g 30％过氧化氢，并在该降低的温度下继续水解15分钟。接着将反应系统冷却至40℃，搅拌速度降至300rpm，并在约10分钟内逐步加入1500ml 92％乙醇。然后过滤所得胶体分散溶液，将剩余物解胶于50％水-乙醇混合物中并放置1小时。再次过滤后，将剩余物再解胶于100ml异丙醇中并放置6小时。再一次重复相同的程序，然后过滤产物并在40℃的温度下于真空干燥器中干燥。
分析获得的产物，得到：
干燥损耗      ........................1.25％b/w
羧基含量      ........................16.8％b/w
羰基          ........................0.5％b/w
结合氮含量    ........................0.13％b/w
钙含量        ........................2.1％b/w
钠含量        ........................5.2％b/w
粒度          ........................2-5μm
比表面积      ........................98m2/g
分子量        ........................6×104道尔顿
该产物可直接用作止血散剂或用作气雾剂粉末喷雾剂成分。
实施例3b-比较方法I(WO98/33822的实施例2)
所用的原料经微生物(1→6)-βD-葡萄糖-(1→3)-βD-葡聚糖被气态氮氧化物氧化来制备，所述氮氧化物在干燥的固体亚硝酸钠与75％b/w亚硝酸的反应中产生，所述原料含有：
羧基         ........................17.3％b/w
羰基         ........................1.3％b/w
结合氮       ........................0.44％b/w
在1500ml实验室混合器中，将500ml水和80g风干的的氧化原料混合并在250rpm下搅拌。在搅拌下逐步加入12g过氧化钠。然后将搅拌器转速设置在1800rpm，并将该系统在52℃的温度下保持30分钟。然后将温度降至35℃，将搅拌器设置在120rpm，通过加入氢氧化钠溶液将pH调节至6.0，加入480ml 92％乙醇，并将该系统在800rpm下搅拌5分钟。接着将含有D-葡糖醛酸-(1→6)-βD-葡萄糖-(1→3)-βD-葡聚糖的钠盐的胶体分散液的反应系统过滤，并将剩余物用纯水渗析4天。将渗析产物再解胶于500ml 80％乙醇中并再次过滤。将剩余物再解胶于400ml异丙醇中并放置24小时。最后，过滤产物并在40℃的温度下于真空干燥器中干燥。
获得62g产物，其具有以下特征：
干燥损耗   ........................2.3％b/w
羧基含量   ........................18.9％b/w
羰基       ........................1.1％b/w
结合氮含量 ........................＜0.1％b/w
钙含量     ........................2.1％b/w
钠含量     ........................6.99％b/w
粒度       ........................10-20μm
比表面积   ........................28m2/g
分子量     ........................道尔顿
该产物可直接用作止血散剂，可能用作气雾剂制剂的活性成分，和/或可能用作化妆品制剂等中的活性成分。
表5给出了原始程序的批次的化学参数平均值。
表5
图3显示了通过比较方法I和比较方法II制备的氧化纤维素的随机选择的样品与通过本发明的方法制备的OC的比较。表6显示了本发明的方法与比较方法I和II之间的差别。
表6
实施例4-采用本发明的冷法制备MDOC II
向反应器中加入1050l软化水，加入40kg氢氧化钠，并在搅拌下将形成的溶液冷却至20-25℃。在聚乙烯容器中准备六水合氯化钙溶液，混合60l软化水和73.00kg六水合氯化钙。将350kg如实施例1所述制备的并用40重量％浓乙醇润湿的原料氧化纤维素逐步加入反应器中，其因而含有210kg干物质，持续搅拌。在配料过程中保持温度在20-25℃之间。反应器中的悬浮液在配料过程中变色成黄色。在氧化纤维素的最后一次配料后搅拌至少30分钟。过滤反应混合物。经约30分钟在搅拌下用刻度容器逐步加入所有量的氯化钙溶液，然后在20-25℃的温度下将反应混合物再搅拌45分钟。经约30分钟用刻度容器小心加入所有量(54l)的过氧化氢。反应混合物的温度不应超过25℃。然后在20-25℃的温度下将悬浮液再搅拌30分钟。该悬浮液变色成雪白色。用盐酸调节反应混合物的pH直至获得4.0-4.5的pH。每次加入盐酸后将混合物搅拌15分钟。在持续搅拌下，用刻度容器向反应器中加入1500l乙醇。在20-25℃的恒温下将形成的悬浮液再搅拌15分钟。通过离心除去母液来分离粗产物。将分离的滤饼用Turrax搅拌器分散在1000l水中。在30分钟内在用Turrax搅拌器持续搅拌下用刻度容器向反应器中逐步加入1400l乙醇。在20-25℃的恒温下将形成的悬浮液再搅拌30分钟。通过离心除去母液来分离粗产物。将分离的滤饼用Turrax搅拌器分散在900l乙醇中，用刻度容器向反应器中加入1100l乙醇，并将悬浮液搅拌至少60分钟。通过离心除去母液来分离粗产物，并在80℃的温度下于旋转真空干燥器中真空干燥滤饼。干燥15小时后，取样品进行质量控制分析以检查干物质含量。当干物质含量超过93％时结束干燥。将产物在筛分机上分离，获得90-400μm的粒度。
实施例5
如实施例4所述，在室温下生产三批MDOC II。生产参数和分析结果如下表7-10中所示。
表7列出了所用成分的量。表8列出了所用的不同生产参数。表9给出了制备的每批的化学分析结果。表10列出了获得的收率。
表7
Figure A20068004067300201
表8
Figure A20068004067300202
表9
Figure A20068004067300211
表10
批号   2070   2080   2081
中间部分(90-400μm)[kg]   106.75   154.01   157.98
筛下物(＜90μm)[kg]   59.57   35.78   32.81
筛上物(＞400μm)[kg]   2.62   2.63   2.58
总收率[kg]   168.94   192.42   190.37
表7和10中所列数据清楚地表明，增加洗涤混合物中的含水量有利地影响为膏药生产而设计的终产物MDOC II的附聚。
对于附聚物生产(MDOC II)，使用旋转真空干燥器是更好的，而对于粉末生产(MDOC I)，盘式干燥器则更适合。干燥前滤饼中的含水量对终产物的粒度具有重要作用。
实施例6
对本发明的冷法(实施例4和5)和热法(用于生产MDOC II的比较方法I和II)进行回顾比较。
表11给出了原始程序的批次的化学参数平均值。表12显示了本发明的方法和用于生产MDOC II的比较方法I和比较方法II之间的差别。
表11
Figure A20068004067300221
表12
Figure A20068004067300222
WO98/33822中所述的方法中水解和隐式离子交换在均相系统中同时发生，因为原料氧化纤维素几乎完全不溶于水，且大多数所得产物-PAGA的二元或更高元盐-仅部分溶于水；换句话说，反应物和产物都形成不变的“液-固”非均相系统。由于这一事实，需要较高的温度以获得充分的反应速率，并由此需要合理的反应时间。此外，所得PAGA结合阳离子比率不能被控制，而仅依赖于反应系统中建立的物理化学平衡。
相反，在本发明的方法中，在原料氧化纤维素水解后，形成均相系统。反应可在低温下进行。因为多相性程度低(在这种情况下，系统的多相性仅由形成的二元或更多元PAGA盐造成)，接着的离子交换也可在低温下进行。此外，所得阳离子比率可由加入的第二种(或另外的)盐(碱)的重量直接控制。
这还导致甚至进一步的以下益处：
·使用较低的反应温度降低了氧化纤维素的降解，并由此增加了产物收率(实施例3，表6，和实施例6，表11)
·使用较低的反应温度导致降低生产时间/成本(生产过程中反应器的加热和冷却)
·均相水解抑制对搅拌条件的依赖性，并使生产方法扩大规模变得较容易(比较实施例1与实施例5中的原料氧化纤维素加工量)
·均相水解可实现后续的过滤以除去原料氧化纤维素中引入的未氧化的纤维素，并由此增加产物纯度。
术语“合适的”多糖在全文中指由于其化学性质而能用作制备PAGA的起始原料的多糖。
本发明并不限于本文前述的实施方案，而可以进行具体改变。
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Claims (32)

1.用于制备聚葡糖醛酸酐和/或其盐的方法，其包括以下步骤：
水解含有聚葡糖醛酸酐的材料以形成基本上均相的系统；和
接着对该水解步骤的产物进行离子交换。
2.权利要求1的方法，其中所述含有聚葡糖醛酸酐的材料是通过合适的多糖的氧化获得的。
3.权利要求2的方法，其中所述含有聚葡糖醛酸酐的材料是通过用氮氧化物氧化或者在TEMPO催化剂存在下使用次氯酸钠氧化获得的。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其包括在有机和无机过氧化物中的一种或多种存在下对所述离子交换步骤的产物进行补充氧化。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述水解在含水系统中进行。
6.权利要求5的方法，其中所述含水系统包含有机溶剂掺加物。
7.权利要求6的方法，其中所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇或其它与水混溶的醇或有机溶剂中的任何一种或多种。
8.权利要求5-7中任一项的方法，其中所述含水系统包含至少一种无机和/或有机盐和/或碱。
9.权利要求8的方法，其中所述无机和/或有机盐和/或碱选自碱金属和/或碱土金属氯化物、硫酸盐、碳酸盐、甲酸盐、醋酸盐，碱金属和/或碱土金属的氢氧化物，烷基胺和烷醇胺中的任何一种或多种，浓度在0.001-5mol/l范围内。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述离子交换步骤在水溶性和/或部分水溶性无机/有机盐或碱存在下进行。
11.权利要求10的方法，其中所述无机和/或有机盐和/或碱选自氢氧化物、氯化物、硝酸盐、硼酸盐、硫化物、硫酸盐和醋酸盐中的任何一种或多种。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其在-5℃至50℃的温度下进行。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其在15℃至30℃的温度下进行。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中水解进行15-30分钟的时间。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中离子交换进行15-30分钟的时间。
16.权利要求4-15中任一项的方法，其中补充氧化进行15-30分钟的时间。
17.前述权利要求中任一项的方法，其包括沉淀、洗涤和干燥所述产物的步骤。
18.前述权利要求中任一项的方法，其包括将所述产物脱水的步骤。
19.权利要求17的方法，其中在沉淀前将pH调节至2.0-8.5。
20.权利要求17的方法，其中使用合适的与水混溶或部分混溶的有机溶剂洗涤所述产物和/或将其脱水，和/或以合适的方式转化所述产物，用于预期的后续应用。
21.权利要求17-20中任一项的方法，其中在20-105℃的温度下干燥所述产物。
22.权利要求21的方法，其中在干燥后碾磨或筛分所述产物。
23.权利要求4-22中任一项的方法，其中补充氧化期间的氧化环境通过选自过氧化氢、过氧化钠或过氧化镁、过氧酸及它们的盐、次氯酸盐和亚氯酸盐中的一种或多种的氧化剂的存在来建立。
24.前述权利要求中任一项的方法，其中所述含有聚葡糖醛酸酐的材料是通过包括天然或再生纤维素或淀粉在内的合适的多糖的氧化获得的。
25.稳定的微分散聚葡糖醛酸酐和/或其盐，其无论在什么情况下都通过前述权利要求中任一项的方法制备。
26.权利要求25的稳定的微分散聚葡糖醛酸酐和/或其盐，其在它们的聚合链中含有8-30重量％的羧基、至多5重量％的羰基和至多0.5重量％的结合氮，所述羧基的至少80重量％为糖醛酸型。
27.权利要求26的聚葡糖醛酸酐和/或其盐，其中所述聚合链的分子量为1×103至8×105道尔顿。
28.权利要求26的聚葡糖醛酸酐和其盐，其中所述产物的总体积为0.5-30ml/g。
29.权利要求26的聚葡糖醛酸酐和其盐，其中所述产物的比表面积为0.3-200m2/g。
30.药物、化妆品或营养食品组合物，其掺有包含权利要求25-29中任一项的或者通过权利要求1-24中任一项的方法制备的聚葡糖醛酸酐盐的产品。
31.权利要求30的组合物，其包含至少一种生物相容的生物活性物质。
32.权利要求30或31的组合物，其包含至少一种生物学可接受的辅剂。
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