JP2015507076A - シクロデキストリン誘導体のための製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、あらゆる図面を含めてその全体が参照により本明細書に組み入れられる2012年2月15日に出願の米国特許仮出願第61/599,156号の恩典を主張する。
本発明は、副生成物の量が限定された、誘導体化シクロデキストリンを迅速に調製するための方法に関する。いくつかの態様では、本方法は流通式(flow-through)機器を使用して連続的または半連続的に行われる。
シクロデキストリンの疎水性誘導体、親水性誘導体、重合誘導体、イオン化誘導体、非イオン化誘導体、および多くの他の誘導体が開発され、様々な産業におけるそれらの使用が確立された。一般に、シクロデキストリンの誘導体化は、シクロデキストリンのアミロース環の2位、3位、および/または6位の-OH基を置換基で置き換える反応を経由して進行する。置換基としては中性官能基、アニオン性官能基、および/またはカチオン性官能基が挙げられる。
式中、Rは(-H)21-nまたは((-CH2)4-SO3 -Na+)nであり、nは6〜7.1である。
副生成物の形成が最小化された、シクロデキストリン誘導体を調製するための方法が必要である。また、大がかりな加熱および/または混合を必要としない、シクロデキストリン誘導体を迅速に調製可能な方法が必要である。また、置換基前駆体を単一の段階でシクロデキストリン出発物質と混ぜ合わせて、最小限の精製しか必要とない粗生成物を供給するように迅速に反応させることができる、シクロデキストリン誘導体を調製するためのより効率的な方法が必要である。また、連続式または半連続式で運用可能な方法が必要である。
液体媒体または気体媒体と、シクロデキストリン出発物質と、置換基前駆体と、任意の触媒とを含む供給原料を供給する工程; ならびに
連続的または半連続的に、該供給原料を反応器に流入させ、かつ誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物を該反応器から流出させる工程
を含む。
(i) 混合物を形成するためにシクロデキストリン出発物質と任意の触媒とを混合し、かつ、供給原料を形成するために該混合物の一部と置換基前駆体の一部とを混合する工程;
(ii) 混合物を形成するために該シクロデキストリン出発物質と該置換基前駆体とを混合し、かつ、該供給原料を形成するために該混合物の一部と該任意の触媒の一部とを混合する工程;
(iii) 混合物を形成するために該任意の触媒と該置換基前駆体とを混合し、かつ、該供給原料を形成するために該混合物と該シクロデキストリン出発物質の一部とを混合する工程; ならびに
(iv) 該供給原料を形成するために該シクロデキストリン出発物質の一部、該置換基前駆体の一部、および該任意の触媒の一部を実質的に同時に混合する工程
より選択される工程を含む。
供給原料を形成するために、シクロデキストリン出発物質、該シクロデキストリン出発物質に対してモル過剰量で存在するスルホアルキル化剤、および、1つもしくは複数の該スルホアルキル化剤に対してモル過剰量で存在するアルカリ化剤を、液体媒体中または気体媒体中で混ぜ合わせる工程; ならびに
誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物を形成するために、該供給原料を連続的または半連続的に滞留時間0.5秒間〜4時間、温度30℃〜200℃、および圧力1バールまたは1バール超で反応器に流入させかつ該反応器から流出させることによって該供給原料を反応させる工程
を含む、該誘導体化シクロデキストリンを調製するための方法に関する。
本明細書では、本発明の特徴を包含する1つもしくは複数の態様を開示する。開示された態様は本発明を単に例示するものである。本発明の範囲は開示された態様に限定されない。本発明は本明細書に添付される特許請求の範囲によって定義される。
本発明は、誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物を供給するためにシクロデキストリン出発物質、置換基前駆体、および任意の触媒を反応させる工程を含む、誘導体化シクロデキストリンを調製するための方法であって、該粗生成物が、1%またはそれ未満の該置換基前駆体を含む、方法を提供する。
MR = X (T-ADS) (1)
式中、X≧1である。一般に、Xは1〜20、1.05〜17、1.1〜15、1.25〜12.5、1.5〜10、1.75〜10、2〜10、2.25〜10、2.5〜10、2.75〜10、3〜10、1〜10、1.1〜8、1.1〜7、1.1〜6、1.1〜5、1.1〜4、1.1〜3、1.1〜2.75、1.1〜2.5、1.1〜2.25、1.1〜2、1.1〜1.9、1.1〜1.8、1.1〜1.7、1.1〜1.6、1.1〜1.5、1.1〜1.4、1.1〜1.3、1.1〜1.25、または1.1〜1.2である。
- 1つもしくは複数の非誘導体化シクロデキストリン出発物質; 1つもしくは複数のスルホアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができ;
- 非誘導体化シクロデキストリン出発物質; 1つもしくは複数のヒドロキシアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってヒドロキシアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができ;
- 1つもしくは複数の非誘導体化シクロデキストリン出発物質; 1つもしくは複数のアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができ;
- 1つもしくは複数の非誘導体化シクロデキストリン出発物質; 1つもしくは複数のスルホアルキル化剤; 1つもしくは複数のアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってスルホアルキルエーテル-アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができ;
- 1つもしくは複数のシクロデキストリン出発物質としてのSAE-CD誘導体; 1つもしくは複数のアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってスルホアルキルエーテル-アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができ;
- 1つもしくは複数のシクロデキストリン出発物質としてのAE-CD誘導体; 1つもしくは複数のスルホアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってスルホアルキルエーテル-アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができ;
- 1つもしくは複数のシクロデキストリン出発物質としてのAE-CD誘導体; 1つもしくは複数のヒドロキシアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってヒドロキシアルキルエーテル-アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができ; かつ
- 1つもしくは複数の非誘導体化シクロデキストリン出発物質; 1つもしくは複数のヒドロキシアルキル化剤; 1つもしくは複数のスルホアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってヒドロキシアルキルエーテル-スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができる。
(i) 混合物を形成するためにシクロデキストリン出発物質と任意の触媒とを混合し、かつ、供給原料を形成するために該混合物の一部と置換基前駆体の一部とを混合する工程;
(ii) 混合物を形成するために該シクロデキストリン出発物質と該置換基前駆体とを混合し、かつ、該供給原料を形成するために該混合物の一部と該任意の触媒の一部とを混合する工程;
(iii) 混合物を形成するために該任意の触媒と該置換基前駆体とを混合し、かつ、該供給原料を形成するために該混合物と該シクロデキストリン出発物質の一部とを混合する工程; ならびに
(iv) 該供給原料を形成するために、該シクロデキストリン出発物質の一部、該置換基前駆体の一部、および該任意の触媒の一部を実質的に同時に混合する工程
より選択される工程を含む。
供給原料を形成するために、シクロデキストリン出発物質、該シクロデキストリン出発物質に対してモル過剰量で存在するスルホアルキル化剤、および、1つもしくは複数の該スルホアルキル化剤に対してモル過剰量で存在するアルカリ化剤を、液体媒体中または気体媒体中で混ぜ合わせる工程; ならびに
誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物を形成するために、滞留時間0.5秒間〜4時間、0.5秒間〜2時間、0.5秒間〜1時間、0.5秒間〜30分間、0.5秒間〜20分間、0.5秒間〜10分間、または0.5秒間〜5分間、温度30℃〜200℃、40℃〜190℃、50℃〜180℃、60℃〜170℃、または70℃〜160℃、および1バールもしくは1超、1.5バールもしくは1.5超、2バールもしくは2超、2.5バールもしくは2.5超、または3バールもしくは3超で該供給原料を連続的または半連続的に反応器に流入および該反応器から流出させて該供給原料を反応させる工程
を含む、該誘導体化シクロデキストリンを調製するための方法に関する。
「シクロデキストリン誘導体組成物」(シクロデキストリン誘導体組成物)とは、特定の置換基について置換度または平均置換度(ADS)を有する組成物のことである。シクロデキストリン誘導体組成物は、同一である各化学種の特定の置換基について個々の置換度が異なるシクロデキストリン誘導体種の分布を含む。
(a) スルホアルキルエーテルシクロデキストリン;
(b) 200ppm未満、150ppm未満、100ppm未満、50ppm未満、20ppm未満、10ppm未満、5ppm未満、または2ppm未満のホスフェート; および
(c) 1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりSAE-CD組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される薬物分解性作用物質による0.5未満、0.25未満、0.2未満、0.15未満、0.1未満、または0.05未満の吸光度単位(「A.U.」)
を含む高純度SAE-CD組成物を調製するために、本発明の方法を使用する。
式中、nは4、5、または6であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立して-H、直鎖もしくは分岐C1〜C8-(アルキレン)-SO3 -基、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜C6基であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1つは直鎖もしくは分岐C1〜C8-(アルキレン)-SO3 -基である。
式中、nは4、5、または6であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立して-H、直鎖もしくは分岐C1〜C8-(アルキレン)-SO3 -基、および置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜C6基より選択される。
式中、mは4、5、または6であり; Rはそれぞれの場合に-OHおよびAEからなる群より独立して選択され; AEは-O-(C1〜C6アルキル)であるが、但し、少なくとも1つのRが-OHであり; 少なくとも1つのAEが存在する。
MEはメチルエーテルを示し、EEはエチルエーテルを示し、PEはプロピルエーテルを示し、BEはブチルエーテルを示し、PtEはペンチルエチルを示し、HEはヘキシルエーテルを示し、かつyは平均置換度を示す。
式中、「v」は4、5、または6であり; 「Q」はそれぞれの場合に-OHおよび-HAEからなる群より独立して選択され; HAEはHO(C1〜C6アルキル)-O-であるが、但し、少なくとも1つの-HAE部分が存在する。
HMEはヒドロキシメチルエーテルを示し、HEEはヒドロキシエチルエーテルを示し、HPEはヒドロキシプロピルエーテルを示し、HBEはヒドロキシブチルエーテルを示し、HPtEはヒドロキシペンチルエーテルを示し、HHEはヒドロキシヘキシルエーテルを示し、かつzは平均置換度を示す。
式中、「v」は4、5、または6であり; 「A」はそれぞれの場合に-OH、-SAET、および-AEからなる群より独立して選択され; xは、SAET部分の置換度であり、かつ1〜3v+5であり; yは、AE部分の置換度であり、かつ1〜3v+5であり; -SAEは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3 -であり; Tはそれぞれの場合に独立してカチオンであり; かつ、AEは-O(C1〜C3アルキル)であるが、但し、少なくとも1つの-SAET部分および少なくとも1つの-AE部分が存在し; かつ、x、yの合計、およびシクロデキストリン誘導体中の-OH基の総数が3v+6である。
式中、「v」は4、5、または6であり; 「X」はそれぞれの場合に-OH、SAET、およびHAEからなる群より独立して選択され; xはSAET部分の置換度であり、かつ1〜3w+5であり; yはHAE部分の置換度であり、かつ1〜3w+5であり; -SAEは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3 -であり; Tはそれぞれの場合に独立してカチオンであり; かつ、HAEはHO-(C1〜C6アルキル)-O-であるが、但し、少なくとも1つの-SAET部分および少なくとも1つの-HAE部分が存在し; かつ、x、yの合計、およびシクロデキストリン誘導体中の-OH基の総数が3w+6である。
(a) スルホアルキルエーテルシクロデキストリン;
(b) 20重量%を超えない水分;
(c) バルク密度0.38g/cm3〜0.66g/cm3;
(d) 該スルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物のタップ密度が該バルク密度よりも高い、該タップ密度0.49g/cm3〜0.75g/cm3; および
(e) 重力流最小オリフィス径3mm〜12mm、
を含むSAE-CD組成物を調製するために、本発明の方法を使用し、該スルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物は凝集粒子を含む。
(a) 3室流動化床を取り付けられている流動床噴霧乾燥装置の乾燥室中でSAE-CD粒子の流動床を形成する工程;
(b) 液体供給噴霧器に隣接する位置で微粒子を該流動床から該乾燥室に再循環して戻す工程; および
(c) 該3室流動化床の第3室から凝集粒子を収集する工程
を含む方法によって、凝集粒子を含むSAE-CD組成物を生成する。
CA = PAC×MT;
IDS = (CA / SCA)×100; および
ADS = 総和(IDS×ピークの数)/100。
式中、CAは「補正面積」を意味し、PACは「ピーク面積値」を意味し、MTは「泳動時間」を意味し、IDSは「個々の置換度」を意味し、SCAは「補正面積の総和」を意味し、かつADSは「平均置換度」を意味する。これらの値はCEを使用して得ることができる。
二峰性分布に関して:
AP-ADS = (ADS1 * MP1) + (ADS2 * MP2)
三峰性分布に関して:
AP-ADS = (ADS1 * MP1) + (ADS2 * MP2) + (ADS3 * MP3)
AP-ADS = (3 * 0.25) + (8 * 0.75) = 6.75
「流通式反応器」とは、反応物の1つもしくは複数の流れが連続式で流入し、その中で反応し、流出する反応器を意味する。流通式反応器は、反応物が流入して、場合によっては攪拌および/または循環を伴ってある時間保持され、流出するという点で、バッチ式反応器および/またはタンク型反応器と異なる。いくつかの態様では、反応物を連続的または半連続的に流通式反応器に添加し、反応器に(場合によっては加熱または冷却しながら)通過させて粗生成物を形成し、粗生成物を連続的または半連続的に反応器から収集または輸送する。本発明での使用に好適な流通式反応器としては熱交換器(並流、向流、または直交流)、直列式管型反応器(例えば米国特許第4,597,946号参照)、並列式管型反応器(例えばHughes et al., Comb. Chem. 6:308 (2004)参照)、プラグ流反応器、連続式管型反応器、回転円板型反応器(例えばColin Ramshaw製)、回転管型反応器、振動流反応器、マイクロリアクタ、hex反応器、超音波反応器(例えば国際公開公報第05/118277号参照)、多周波多モード変調音波振盪および超音波振盪流通式反応器(例えばスイス、ル・ロックルのMP Interconsulting製)、逆流反応器(例えばミズーリ州チェスターフィールドMatros Technologies, Inc.製)が挙げられるがそれに限定されず、これらはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
単峰性分布プロファイルを有するシクロデキストリン誘導体の調製
本発明の機器集合体を使用して以下の通りにシクロデキストリン誘導体組成物を調製した。シクロデキストリン出発物質供給源を、シクロデキストリン出発物質濃度が約10重量%〜約95重量%となるように水性液体媒体に添加した。アルカリ化剤供給源をシクロデキストリン出発物質および液体媒体に、pHを約9〜約13またはそれより高いpHに上昇させるために十分な量で、かつアルカリ化剤対シクロデキストリン出発物質のモル比約1:1〜約16:1またはそれを上回るモル比で添加して、アルカリ性シクロデキストリン含有水性媒質を形成した。置換基前駆体供給源(未希釈または希釈)を用意した。導管中でアルカリ性シクロデキストリン含有水性媒質の一部を置換基前駆体の一部とインラインで接触させて、置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比が約1:1〜約15:1の範囲である流動供給原料を形成した。供給原料の一部を場合によっては導管中にある間に混合した。流動供給原料の一部を、約40℃〜約200℃の範囲の反応器内温を有する流通式反応器に、約0.5秒間〜約2時間の範囲の滞留時間および約10psi〜約200psiの圧力で導通して(送出して)、水性液体媒体中の誘導体化シクロデキストリン、ならびに場合によっては1つもしくは複数の反応副生成物、未反応シクロデキストリン出発物質、未反応置換基前駆体、分解もしくは加水分解置換基前駆体、および/または塩を含む粗生成物を形成した。場合によっては粗生成物を酸性化剤またはアルカリ化剤を添加することでクエンチした。次に粗生成物を、サイズ排除膜(名目上約約1000Da)を備えた濾過装置を使用するダイアフィルトレーション(分割式またはバッチ式)に供して、低分子量不純物を除去し、部分精製物を形成した後、これをサイズ排除膜を備えた濾過装置を使用する限外濾過(分割式またはバッチ式)に供して、微粒子を除去し(浄化)、場合によって部分精製物媒質を濃縮した。限外濾過部分精製物を吸着剤による処理によってさらに精製して(分割式またはバッチ式)、精製物を形成し、これを場合によって滅菌した。次に精製物をそのまま保存し(シクロデキストリン誘導体を含む水溶液として)、または、生成物中の液体媒体の量を減少させるかもしくは精製物から液体媒体を除去する液体除去(もしくは減量)段階に供した後、保存した。
二峰性分布プロファイルを有するシクロデキストリン誘導体の調製
本発明の機器集合体を使用して以下の通りにシクロデキストリン誘導体組成物を調製した。シクロデキストリン供給源および置換基前駆体供給源を水性液体媒体中で混合して出発物質混合物を得た。水性液体媒体中アルカリ化剤供給源も用意した。アルカリ化剤含有媒体の一部を、pHを9または9超に上昇させるために十分な量、およびアルカリ化剤対シクロデキストリンのモル比約8:1またはそれを上回るモル比で出発物質混合物の一部とインラインで接触させ、混合して、導管中に流動供給原料を形成した。供給原料の一部を場合によっては導管中にある間に混合した。流動供給原料の一部を実施例1で詳述したように流通式反応器に導通して(送出して)、シクロデキストリン誘導体、水性液体媒体、ならびに場合によっては1つもしくは複数の反応副生成物、未反応シクロデキストリン出発物質、未反応置換基前駆体、分解もしくは加水分解置換基前駆体、および/または塩を含む粗生成物を形成した。次に粗生成物を実施例1で詳述したように処理した。
SBE-β-CD誘導体の調製
SBE-β-CD誘導体を実施例1に従って以下の通りに調製した。出発物質は非置換β-シクロデキストリン出発物質、ブタンスルトン(置換基前駆体)、水酸化ナトリウム(触媒およびアルカリ化剤)、ならびに水(液体媒体)を含んでいた。ブタンスルトンは未希釈にて液体形態で使用した。β-シクロデキストリン(例えば100g、水分補正済)、NaOH(例えば33g)、および水(例えば222g)を混合することで、シクロデキストリン出発物質(30% w/w)を含むアルカリ性溶液を調製した。ブタンスルトンの分子量は136.17g/モルであり、その密度は1.331g/mLであり、したがって未希釈ブタンスルトンの濃度は9.77Mであった。
SBE-β-CD誘導体の調製
10% w/wのβ-シクロデキストリンを含有するアルカリ性シクロデキストリン出発物質含有溶液を使用した以外は実施例3の手順に従った。アルカリ性溶液はβ-シクロデキストリン、NaOH、および水を混合することで調製した。この手順に従って調製したシクロデキストリン誘導体、およびこの手順のための工程パラメータを以下に詳述する。
SBE-β-CD誘導体の調製
16mL流通式反応器(Syrris(商標)管型反応器、16mL)を使用した以外は実施例3の手順に従った。この手順に従って調製したシクロデキストリン誘導体、およびこの手順のための工程パラメータを以下に詳述する。ブタンスルトンおよびβ-CD/NaOH溶液の合計流量を0.5mL/分、1.0mL/分、または2.0mL/分とし、これにより滞留時間はそれぞれ32分、16分、または8分となった。NaOH対β-シクロデキストリン出発物質のモル比は9.5:1とした。他の反応パラメータおよびストイキオメトリーを表9に示す。
SBE-β-CD誘導体の調製
ブタンスルトン(BS)およびβ-CD/NaOH溶液の合計流量を0.5mL/分、1.0mL/分、および2.0mL/分の間で変動させ、16mL流通式反応器を使用した以外は実施例3の手順に従った。静的二方向混合ユニオンを使用して混合を行った。NaOH対β-シクロデキストリン出発物質のモル比はすべての反応で9.5:1とした。すべての反応は100℃で行った。他の反応パラメータおよびストイキオメトリーを表10に示す。
SBE-β-CD誘導体の調製
ブタンスルトン(BS)およびβ-CD/NaOH溶液の合計流量を以下に示す通りに変動させた以外は実施例3の手順に従った。すべての反応の温度は140℃とし、NaOH対β-シクロデキストリン出発物質のモル比はすべての反応で9.5:1とした。他の反応パラメータおよびストイキオメトリーを表11に示す。
SBE-γ-CD誘導体の調製
γ-シクロデキストリンをシクロデキストリン出発物質として使用した以外は実施例3の手順に従った。ブタンスルトンおよびγ-CD/NaOH溶液の合計流量を1mL/分とし、これにより滞留時間を1分とした。反応温度は120℃とし、NaOH対γ-シクロデキストリン出発物質のモル比はすべての反応で9.5:1とした。他の反応パラメータおよびストイキオメトリーを表12に示す。
混合SBE-γ-CDおよびSBE-β-CD誘導体の調製
γ-シクロデキストリンおよびβ-シクロデキストリンをいずれもシクロデキストリン出発物質として使用した以外は実施例3の手順に従った。供給源溶液中のシクロデキストリン出発物質の濃度はβ-シクロデキストリン30%(w/w)およびγ-シクロデキストリン30%(w/w)とした。ブタンスルトンおよびシクロデキストリン/NaOH溶液の合計流量を1mL/分とし、これにより滞留時間を1分とした。
SBE-β-CD誘導体の調製
2つのインライン反応器を含むように実施例3の方法を修正した。ブタンスルトン反応混合物を2つのバッチに分割し、これらを第1の反応器と第2の反応器との間で分配した。したがって、ブタンスルトンの第1の部分をβ-CD/NaOH溶液と混ぜ合わせ、第1の1mLインライン反応器に通して第1の反応生成物を形成した。次に第2の1mLインライン反応器中でブタンスルトンの第2の部分を第1の反応生成物と混ぜ合わせて最終誘導体化SBE-β-CD反応生成物を形成した。各反応器中の滞留時間は1分とし、総滞留時間は2分とした。NaOH対β-シクロデキストリン出発物質のモル比はすべての反応で9.5:1とし、各反応器中の反応温度は140℃とした。他の反応パラメータおよびストイキオメトリーを表14に示す。
SBE-EE-β-CD誘導体の調製
2つの置換基前駆体、すなわちブタンスルトン(BS)および硫酸ジエチル(DES)を使用した以外は実施例3の方法に従った。形成されたシクロデキストリン誘導体は、スルホブチル置換基の平均置換度約4およびエチル置換基の平均置換度約2を有するスルホブチルエーテル-エチルエーテルシクロデキストリンであった。置換基前駆体を2つの別々の反応流として調合し、これをNaOH/β-CD溶液の一部に別々にかつ順次添加して流動供給原料を形成し、これを1mLインライン反応器中に導通した。滞留時間は0.88分(約52秒)とした。NaOH対β-シクロデキストリン出発物質の出発モル比はすべての反応で9.5:1とし、各反応器中の反応温度は140℃とした。他の反応パラメータおよびストイキオメトリーを表16に示す。
SBE-β-CD誘導体の調製
平均置換度が異なるスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン誘導体を実施例1に従って調製した。出発物質はシクロデキストリン出発物質としてのβ-シクロデキストリン、置換基前駆体としてのブタンスルトン(BS)、触媒(アルカリ化剤)としての水酸化ナトリウム、および液体媒体としての水を含んでいた。ブタンスルトンは未希釈にて液体形態で使用した。ブタンスルトン(36g)、β-シクロデキストリン(30g; 30% w/w)、および水(34mL)を高剪断混合機(例えばローターステータまたは超音波プローブ)を使用して混合して第1の液体供給原料を形成した。50% w/w水酸化ナトリウム水溶液(NaOH 11.6g)を第2の液体供給原料とした。
流通式マイクロ波反応器を使用するSBE-β-CDの調製
マイクロ波加熱式垂直流通式反応器を備えたFlowSynth(コネチカット州シェルトン、Milestone Microwave Laboratory Systems)機器集合体を使用して連続流反応を行った。試薬を反応器の下部からマイクロ波室を通じて反応器の上部におよび水冷式熱交換器中に送出した。β-シクロデキストリン(1当量)を水、NaOH(11当量)、およびブタンスルトン(4.5当量)と混合して懸濁液を形成し、これを流量25mL/分でマイクロ波室に送出した。マイクロ波室は、反応液を165℃に加熱するように設定した。反応液の滞留時間は8分とした。粗生成物の画分を出口から5分おきに収集し、収集直後に2M HClで中和した。各画分のキャピラリー電気泳動図を得た。SBE-β-CDの平均置換度、および粗生成物中のSBE-β-CDの収率を決定した。表17に要約する。
濃縮供給原料媒質を使用するSBE-β-CDの調製
以下のパラメータを改変した以外は実施例3の方法に従っている。(a) β-シクロデキストリン出発物質の濃度を60%〜80% w/wの範囲とした。(b) NaOH対β-シクロデキストリンのモル比を9.5超:1に増大させることができる。(c) ブタンスルトン対β-シクロデキストリンのモル比を12:1超に増大させることができる。(d) NaOH対ブタンスルトンのモル比を1超:1に増大させることができる。(e) NaOH/β-シクロデキストリン反応物混合物をブタンスルトンとの混合前に予熱することができる。
バッチ法とそれに続くインライン単回通過連続的限外濾過
水176当量およびNaOH 13.6当量の溶液にβ-シクロデキストリンを溶解させ、70℃に加熱しながら15分かけて1,4-ブタンスルトン(8.5当量)を添加することで、バッチ法を使用してスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンを調製した。反応を室温で終夜進行させた。次に溶液を室温に冷却し、希塩酸水溶液でpH 6.8に中和した。中和溶液を0.45μmフィルターを通じて濾過し、純度および不純物についてキャピラリー電気泳動によって分析した。
a: 100%はインライン限外濾過の前または最中に反応生成物の希釈がなかったことを示し、一方、10%はインライン限外濾過の前または最中に反応生成物が9:1希釈されたことを示す。
* いずれも濃縮物試料2滴。
保持液の再循環を伴うインライン限外濾過
β-シクロデキストリンの水125当量およびNaOH 9.5当量溶液を調製することで、粗製スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンのバッチを合成した。この溶液および1,4-ブタンスルトンを、140℃に予熱した1mLガラスマイクロリアクタ中に送出した。β-シクロデキストリン溶液は流量0.82mL/分で送出し、1,4-ブタンスルトンは流量0.18mL/分で送出した(10当量)。マイクロリアクタからの出力を4N HClでpH約6.5に中和した。粗製反応混合物を純度および不純物についてキャピラリー電気泳動によって分析したところ、加水分解スルトン53.8%、β-シクロデキストリン含有量3.2%、および1,4-ブタンスルトンレベル9,680ppmを含有していた。
有機液体中でのSAE-CD誘導体の調製
非誘導体化シクロデキストリン出発物質、スルホアルキル化剤、および触媒を有機液体中で混ぜ合わせることでスルホブチルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製する。
混合エーテルシクロデキストリン誘導体の調製
図13の機器集合体を使用する。以下の置換基前駆体の組み合わせを使用して特定の混合エーテルシクロデキストリン誘導体を調製する。
シクロデキストリン出発物質の金属塩の調製
非誘導体化シクロデキストリン出発物質の金属塩は、非誘導体化シクロデキストリンを水に溶解して、そこにアルカリ化剤を添加してシクロデキストリン出発物質の金属塩の水溶液を形成することで調製することができる。水性液体を水混和性有機溶媒(アルコール、テトラヒドロフランなどのエーテル、または別の好適な溶媒などの)に添加することによって塩を析出させ、塩は濾過、遠心分離、沈殿、およびデカント、または他の公知の手段によって上澄み液から分離することができる。アルカリ化剤対シクロデキストリン出発物質のモル比は一般に本明細書において規定される範囲内である。
シクロデキストリン出発物質のアルカリ金属塩からのシクロデキストリン誘導体の調製
実施例19に従って調製したシクロデキストリン出発物質のアルカリ金属塩を場合によっては液体担体の存在下、場合によっては触媒の存在下で1つもしくは複数の置換基前駆体と反応させてシクロデキストリン誘導体を形成し、これを本明細書に記載のようにさらに処理する。置換基前駆体を含む液相または気相を使用する。液相は未希釈置換基前駆体でも置換基前駆体と液体担体との組み合わせでもよい。液体担体は有機溶媒液体担体でも非有機溶媒液体担体でもよく、水性でも非水性でもよい。気相は一般に低沸点または気体の置換基前駆体を含む。本明細書に記載の機器集合体のいずれかをこの方法において使用することができる。
Na-γ-シクロデキストリン出発物質からのSPE-CD誘導体の調製
方法1
実施例20に従って調製したNa-γ-CD出発物質を有機溶媒に入れてシクロデキストリン供給源を形成する。1,3-プロパンスルトンの一部とシクロデキストリン供給源の一部とをインラインで混合して流動供給原料媒質を形成し、これを分割式でインライン反応器に通して、SPE-γ-CDナトリウム塩を含む粗生成物を形成する。生成物は本明細書に記載のようにさらに処理することができる。
Na-γ-CD(50ミリモル)を有機溶媒(例えばエタノール、テトラヒドロフラン、ブタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ポリ(エチレングリコール)、プロピレングリコール、他の水混和性もしくは不混和性有機溶媒、またはこれらの混合物)に入れてシクロデキストリン供給源を形成する。有機溶媒は水を含有していてもよい(一般に水20重量%もしくはそれ未満、15重量%もしくはそれ未満、10重量%もしくはそれ未満、7.5重量%もしくはそれ未満、5重量%もしくはそれ未満、2.5重量%もしくはそれ未満、または1重量%もしくはそれ未満)。1,3-プロパンスルトン(500ミリモル)を用意する。シクロデキストリン供給源の一部とプロパンスルトンの一部とをインラインで混合して流動供給原料を形成し、分割式でインライン反応器に通して、SPE-γ-CDナトリウム塩を含む粗生成物を形成する。生成物は、酸性化剤を含有していてもよい水不混和性有機溶媒(例えばジエチルエーテル、ヘキサン)の添加によって粗製形態で単離することができる。あるいは、生成物は、水溶液に入れて酸性化剤または緩衝剤の添加によりpHを8未満に調製することで単離することもできる。未反応プロパンスルトンおよび他の副生成物は本明細書に記載のように除去することができる。
Na-β-シクロデキストリン出発物質からのSBE-β-CD誘導体の調製
方法1
実施例28に従って調製したNa-β-CD出発物質を有機溶媒に入れてシクロデキストリン供給源を形成する。1,4-ブタンスルトンの一部とシクロデキストリン供給源の一部とをインラインで混合して流動供給原料媒質を形成し、これを分割式でインライン反応器に通して、SBE-β-CDナトリウム塩を含む粗生成物を形成する。生成物は本明細書に記載のようにさらに処理することができる。
ナトリウム対シクロデキストリンのモル比6:1〜10:1(または6.5:1〜10:1、6:1〜7:1、6:1〜9.5:1、6:1〜9:1、6:1〜8.5:1、6.5:1〜8:1、7:1〜10:1、7:1〜9:1、7:1〜8.5:1、7:1〜8:1)を含有するNa-β-CD(100ミリモル)を十分な有機溶媒(例えばエタノール、テトラヒドロフラン、ブタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ポリ(エチレングリコール)、プロピレングリコール、他の水混和性もしくは不混和性有機溶媒、またはこれらの混合物)に入れて、Na-β-CD濃度10重量%〜95重量%(または10重量%〜90重量%、15重量%〜85重量%、20重量%〜85重量%、25重量%〜85重量%、30重量%〜85重量%、40重量%〜85重量%、50重量%〜85重量%、もしくは60重量%〜85重量%)を含有するシクロデキストリン供給源を形成した。有機溶媒は水を含有していてもよい(一般に20重量%もしくはそれ未満、15重量%もしくはそれ未満、10重量%もしくはそれ未満、7.5重量%もしくはそれ未満、5重量%もしくはそれ未満、2.5重量%もしくはそれ未満、または1重量%もしくはそれ未満)。次に1,4-ブタンスルトン(600〜1200ミリモル、600〜1100ミリモル、650〜1100ミリモル、650〜1000ミリモル、650〜950ミリモル、650〜900ミリモル、650〜850ミリモル、650〜800ミリモル、650〜750ミリモル、または700〜800ミリモル)を用意する。シクロデキストリン供給源の一部とブタンスルトンの一部とをインラインで混合して流動供給原料を形成し(ブタンスルトン対Na-β-CDのモル比6:1〜12:1、6:1〜11:1、6.5:1〜10:1、6.5:1〜9.5:1、6.5:1〜9:1、6.5:1〜8.5:1、6.5:1〜8:1、6.5:1〜7:1、または7:1〜8:1を有する)、分割式でインライン反応器に連続的または半連続的に通して、6〜11(または6〜7、6〜10.5、6〜10、6〜9.5、6〜9、6〜8.5、6〜8、6.5〜8、6.5〜7.5、6.5〜7、もしくは6〜7)の範囲の置換度を有するSBE-β-CDナトリウム塩を含む粗生成物を形成する。生成物は、酸性化剤を含有していてもよい水不混和性有機溶媒(例えばジエチルエーテル、ヘキサン)の添加によって粗製形態で単離することができる。あるいは、生成物は、水溶液に入れて酸性化剤または緩衝剤の添加によりpHを8未満に調製することで単離することもできる。未反応1,4-ブタンスルトンおよび他の副生成物は本明細書に記載のように除去することができる。
SBE6.1-β-CD誘導体の調製
平均置換度6.1を有するスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン(SBE-β-CD)を以下の手順によって合成した。β-CD(100g)をNaOH(9.4当量)と共に水(140当量)に溶解させて30% w/w β-CD溶液を供給することによって、非誘導体化β-シクロデキストリン(β-CD)を含む水溶液を調製した。1,4-ブタンスルトン(未希釈)と等量の水とを迅速に混合して50% w/w均一混合物を供給することによって第2の溶液を調製した。油浴に浸漬することで温度100℃〜110℃に調整された管型反応器(内部容量16mLを有する)中に、β-CD溶液および1,4-ブタンスルトン溶液を流入させた。β-CD溶液の流量を0.64mL/分とし、1,4-ブタンスルトン溶液の流量を0.36mL/分とした(したがって総流量を1mL/分、滞留時間を16分とした)。2つの溶液の反応器中への流量により、反応ストイキオメトリーは1,4-ブタンスルトン8当量、β-CD 1当量となった。SBE-β-CDを含む粗生成物が管型反応器を出た際にそれを収集し、ADSをキャピラリー電気泳動(CE)によって分析した。CEデータは、SBE-β-CD生成物のADSが約6.1であることを示した。
バッチ反応法によるSBE6-β-CD誘導体の調製
以下の条件下でバッチ法を使用することでSBE-β-CDを合成した。NaOH(11当量)を含有する水(157当量)にβ-CD(100g、含水量13.3%について調整)を溶解させることで、非誘導体化β-CDを含む水溶液を調製した。得られた溶液を70℃に加熱し、1回分の1,4-ブタンスルトン(8当量)を加熱β-CD溶液に送達した。1,4-ブタンスルトンの添加の5、10、30、60、120、および360分後に、得られた反応溶液を試料採取した。試料をガスクロマトグラフィー(GC)で分析した。その結果を表21に示す。
これらの実施例は本発明の可能な態様を例示するものである。本発明の様々な態様を上記で説明してきたが、限定ではなく例としてのみそれらを提示したことを理解すべきである。関連分野の当業者には、本発明の真意および範囲を逸脱することなく形態および詳細に様々な変化を加えることができることは明らかであると考えられる。したがって、本発明の幅および範囲は、上記の例示的な態様のいずれによっても限定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲およびその等価物にのみ従って定義されるべきである。
Claims (36)
- 誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物を供給するためにシクロデキストリン出発物質、置換基前駆体、および任意の触媒を反応させる工程を含む、誘導体化シクロデキストリンを調製するための方法であって、該粗生成物が、当初量の1%またはそれ未満の該置換基前駆体を含む、方法。
- 前記反応させる工程の後に、前記置換基前駆体を分解するために試薬を前記粗生成物に添加する工程を含まない、請求項1に記載の方法。
- 前記シクロデキストリン出発物質が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される非置換シクロデキストリンを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記置換基前駆体および前記シクロデキストリン出発物質がモル比1:1〜50:1で存在する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記置換基前駆体が、スルホアルキル化剤、アルキル化剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記置換基前駆体が、ブタンスルトン、硫酸ジエチル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記置換基前駆体が、2つまたはそれ以上の置換基前駆体の混合物を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記任意の触媒が、置換基前駆体に対してモル過剰量で存在する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記任意の触媒が、アルカリ化剤、酸性化剤、相間移動剤、酵素、遷移金属化合物、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記任意の触媒がアルカリ化剤を含み、かつ、前記置換基前駆体が、スルホアルキル化剤、アルキル化剤、ヒドロキシアルキル化剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シクロデキストリン出発物質、前記置換基前駆体、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを予熱する工程をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物のバッチを形成するためにバッチ式反応器中で前記置換基前駆体を前記シクロデキストリン出発物質に段階的に添加する工程を除外する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応させる工程が、連続式または半連続式で行われ、
液体媒体または気体媒体と、前記シクロデキストリン出発物質と、前記置換基前駆体と、前記任意の触媒とを含む供給原料を供給する工程; ならびに
連続的または半連続的に、該供給原料を反応器に流入させ、かつ、誘導体化シクロデキストリンを含む前記粗生成物を該反応器から流出させる工程
を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。 - 前記供給原料が、水、アルコール、エーテル、ケトン、スルホキシド、ニトリル、アミド、エステル、油、塩素化溶媒、水溶性ポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される媒体を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記供給する工程が、
(i) 混合物を形成するために前記シクロデキストリン出発物質と前記任意の触媒とを混合し、かつ、前記供給原料を形成するために該混合物の一部と置換基前駆体の一部とを混合する工程;
(ii) 混合物を形成するために該シクロデキストリン出発物質と該置換基前駆体とを混合し、かつ、該供給原料を形成するために該混合物の一部と該任意の触媒の一部とを混合する工程;
(iii) 混合物を形成するために該任意の触媒と該置換基前駆体とを混合し、かつ、該供給原料を形成するために該混合物と該シクロデキストリン出発物質の一部とを混合する工程; ならびに
(iv) 該供給原料を形成するために、該シクロデキストリン出発物質の一部、該置換基前駆体の一部、および該任意の触媒の一部を実質的に同時に混合する工程
からなる群より選択される工程を含む、請求項13または14に記載の方法。 - 前記混合する工程が、前記混合物のいずれかを流通式(flow-through)混合機に流通させる工程を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記供給原料の前記反応器中の滞留時間が0.5秒〜4時間である、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記供給原料の前記反応器中の滞留時間が0.5秒〜30分であり、かつ、反応器温度が70℃〜200℃である、請求項13〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記供給原料がpH 9〜14を有し、該供給原料の前記反応器中の滞留時間が0.5秒〜20分であり、かつ、該反応器の温度が90℃〜160℃である、請求項13〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記粗生成物中に存在するあらゆる未反応の置換基前駆体をクエンチする工程をさらに含む、請求項1または3〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記粗生成物を中和する工程をさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記粗生成物から前記誘導体化シクロデキストリンを分離する工程をさらに含み、該分離する工程が、濾過、遠心分離、デカント、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記誘導体化シクロデキストリンを単離する工程をさらに含み、該単離する工程が、乾燥、滅菌濾過、濃縮、およびこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む、請求項1〜22のいずれかに一項記載の方法。
- 前記誘導体化シクロデキストリンを精製する工程をさらに含み、該精製する工程が、抽出、ダイアフィルトレーションによる濾過(diafiltrating)、透析、炭素媒体による処理、吸着媒体による処理、脱色媒体による処理、およびこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記誘導体化シクロデキストリンが、前記粗生成物中に前記シクロデキストリン出発物質の量に基づく70%または70%超の収率で存在する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記置換基前駆体対前記シクロデキストリン出発物質のモル比3:1〜18:1によって、平均置換度2〜12を有する誘導体化シクロデキストリンが供給される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記置換基前駆体対前記シクロデキストリン出発物質のモル比1:1〜5:1によって、平均置換度4またはそれ未満を有する誘導体化シクロデキストリンが供給される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記置換基前駆体対前記シクロデキストリン出発物質のモル比5:1〜14:1によって、平均置換度3〜7を有する誘導体化シクロデキストリンが供給される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記誘導体化シクロデキストリンが水溶解度100mg/mLまたは100mg/mL超を有する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記誘導体化シクロデキストリンが水溶解度100mg/mL未満を有する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記誘導体化シクロデキストリンが、カチオン性置換基、アニオン性置換基、またはこれらの組み合わせを含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記誘導体化シクロデキストリンが、スルホアルキルエーテル基、エーテル基、アルキルエーテル基、アルケニルエーテル基、ヒドロキシアルキルエーテル基、ヒドロキシアルケニルエーテル基、チオアルキルエーテル基、アミノアルキルエーテル基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、ハロ基、アルデヒド基、2,3-エポキシプロピル基、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される置換基を含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 供給原料を形成するために、シクロデキストリン出発物質、該シクロデキストリン出発物質に対してモル過剰量で存在するスルホアルキル化剤、および1つもしくは複数の該スルホアルキル化剤に対してモル過剰量で存在するアルカリ化剤を液体媒体中または気体媒体中で混ぜ合わせる工程; ならびに
誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物を形成するために、該供給原料を連続的または半連続的に滞留時間0.5秒〜4時間、温度30℃〜200℃、および圧力1バールまたは1バール超で反応器に流入させかつ該反応器から流出させることによって該供給原料を反応させる工程
を含む、該誘導体化シクロデキストリンを調製するための方法。 - 請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法によって調製される、生成物。
- 置換度6〜7.1を有するシクロデキストリン誘導体を含む、請求項34に記載の生成物。
- 平均置換度6.5を有するシクロデキストリン誘導体を含む、請求項35に記載の生成物。
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