JPS61111302A - エ−テル化サイクロデキストリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬、農薬、香粧品などの品質改良剤、安定
化剤、可溶化剤として有用であり、又化学工業用触媒と
しても重要なエーテル化すイクロデキス）　ＩＪンの新
規な製法に関する。

〔従来の技術〕

エーテル化サイクロデキストリンの調製法に関しては、
従来から多くの報告がなされている。たとえば１ｒｖｉ
ｎｅらは水酸化す）　ＩＪウム水溶液中でサイクロデキ
ストリンをジメチル硫酸と反応させ、エーテル化率的４
０％の生成物を碍たことを報告しティる〔Ｔ、　Ｃｈｅ
ｔｎ、Ｓａｃ、、１２５．２１９０、（１９２４））、
しかし、コノ方法は、上に！、４０％のエーテル化率が
反応を２０回も繰り返して行った結果１尋られたもので
あると述べられていることからも明らかなように、効率
が極めて悪い。

また、Ｂｏｇｅｒ　　らにより、ジメチルホルムアミド
中でヨウ化メチルを用いてサイクロデキストリンをメチ
ル化することも報告されている（にｎｌｌｏｉｄ−２．
１３５．１３４　（１９５４））。さらに最近、５ｚｅ
ｊｔｌｉ　　ラは、ジメチルホルムアミド溶媒中水素化
す）ＩＪウムを添加してヨウ化メチルを用い、０℃にて
完全メチル化β−サイクロデキストリンを８９％の高収
率で合成している。またジメチルスルホキサイド−ジメ
チルホルムアミド混合溶媒中、水酸化バリウムおよび酸
化バリウムの混合物存在下、ジメチル硫酸を用いて６０
％の収率でヘプタキス２．６−シメチルサイクロデキス
トリンの合成を行っている（Ｓｔａｒｃｈ　／　Ｓｔ″
’１ｒｋｅ　　３２．１６５　（１９８０））。さらに
、この改良法としてジメチルスルホキサイド中に分散さ
せた不均一な水酸化す）　ＩＪウム存在下での合成法が
発表されている（ｌｉｕｎｇ、Ｐａｔ、＾ｐｐ１．８３
８　／　８３　）　、そして、この様な従来の合成法に
ついての総説が、（：ｒｏｒＬ　　らによりまとめられ
報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　３９．１
４１７．１９８３）。

しかしながら、これら従来の方法は非水系で行う必要が
あるため、反応は固液の不均一系とならざるを寿ず、反
応に長時間を要する（たとえば５ｔａｒｃｈ　／　Ｓｔ
’ｃｉｒｋｅの方法では約４日間反応さセテいる）ばか
りでなく、温度条件も厳しく管理する必要があった。ま
た、これらの反応に使用する薬剤はあらかじめ脱水する
必要があり、その操作は非常に繁雑であり、しかもこれ
らの薬剤は、高価な物が多く、経済的な面においても問
題があった。

さらに、これらの方法で製造されたエーテル化サイクロ
デキストリンを反応液から分離精製する方法は、非常に
繁雑な工程であり、工業的スケールにて該物質を生産す
る際の大きな障害となっていた。

（発明の目的） したがって、本発明の目的は、従来法で用いられていた
ジメチルスルホキサイドやジメチルホルムアミドなどの
精製を要する溶媒を必要とせず、また危険で取扱いにく
い水酸化バリウムや酸化バリウムを用いることなく、常
温、常圧下で短時間に高収率にてエーテル化サイクロデ
キストリンを安価に製造し得る方法を提供することにあ
る。

（発明の構成） 本発明者らは、出発物質のサイクロデキストリンが水溶
性であるのに対し、゛エーテル化サイクロデキストリン
が有機溶媒易溶性であることに着目し、サイクロデキス
トリンとアルキル化剤との反応を水−有機溶媒二相系に
て行わせて部分エーテル化サイクロデキストリンを辱、
次いでこれを相間移動触媒存在下にさらにアルキル化剤
と反応させることにより、短時間に効率良く、しかも経
済的有利にエーテル化サイクロデキストリンを製造し得
ることを見い出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、サイクロデキストリンとアルキル化剤とを反
応せしめてエーテル化サイクロデキストリンを製造する
方法において、 ａ）　サイクロデキストリンとアルキル化剤とをアルカ
リ水溶液−有機溶媒の混合系溶媒中にて反応させること
によりサイクロデキストリンの部分エーテル化を行わし
める第１反応工程と、ｂ）　該サイクロデキストリンの
部分エーテル化生成物をアルカリ水溶液−有機溶媒の混
合系溶媒中にて相間移動触媒の存在下に、さらにアルキ
ル化剤と反応させる第２反応工程 とを結合したことを特徴とするエーテル化サイクロデキ
ストリンの製造方法である。

本発明に於いて使用されるサイクロデキス）　ＩＪンと
は、澱粉にサイクロデキストリン生成酵素（Ｃｙｃｌｏ
ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎ　ｇｌｕｃａｎｏｔｒａｎｓ
ｆｅｒａｓｅ）を作用させることにより得られる、６〜
１２個のグルコース分子がα−１，４−グルコシド結合
で環状に結合した王冠状の非還元性デキストリンであり
、工業的には、グルコース６分子からなるα−サイクロ
デキストリン、７分子からなるβ−サイクロデキストリ
ン、８分子からなるＴ−サイクロデキス）　ＩＪンなど
が良く知られている。本発明においては、これらのいず
れのサイクロデキストリンをも使用することができる。

次に本発明に於いて使用される。アルキル化剤としては
一般に用いられているアルキル硫酸、例えばジメチル硫
酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸などが好ましく用い
られる。

本発明においては、まず、上記のサイクロデキス）　Ｉ
Ｊンとアルキル化剤とをアルカリ水溶液−有機溶媒の混
合系溶媒中にて反応を行わせる。この第１反応工程に使
用されるアルカリ剤としては、一般に安価に入手可能な
アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属の水酸化物ある
いはそれらの混合物が適当であり、アルカリ水溶液中の
濃度は１０〜５０重量％が適当である。次に、有機溶媒
としては、サイクロデキストリンが不溶で、エーテル化
サイクロデキストリンが可溶であり、かつ、水と相溶し
ないという条件に適合するものであれば、いずれも使用
することができる。例えばクロロホルム、塩化メチレン
、四塩化炭素、ジクロルエタンあるいはこれらの混合物
が挙げられる。この有機溶媒の使用Ｉは、サイクロデキ
ストリン１ｇ当り５〜１００ｍｊ！、望ましくは１０〜
３０ｍｊ！の範囲にあることが好ましい。全反応液中の
サイクロデキストリン濃度は８〜３０　ｗ、／　Ｖ％の
範囲が適当であり、アルキル化剤については、サイクロ
デキストリンに対して１〜３５倍当量使用するのが適当
である。１倍当量より少ないと反応促進効果が不十分で
あり、また３５倍当量より多くシても効果がさらに向上
することはないので経済的に不利である。

第１反応工程のエーテル化反応は、温度６０℃以下、好
ましくは、３０〜４０℃で１〜１２時間行うのが適当で
ある。未反応サイクロデキス）　ＩＪンがほぼ認められ
なくなったところで、反応混合物に濃アンモニア水など
の塩基性試薬を加えてアルキル化剤を分解失活させたの
ち、有機層を分液し、常法により濃縮乾燥することによ
り部分エーテル化サイクロデキストリン、すなわち、２
．６−位の水酸基の一邪がエーテル化されたサイクロデ
キストリンが碍られる。

２．６−位の水酸基を完全にエーテル化するため、本発
明は、以上の第１反応工程にて得られた部分エーテル化
サイクロデキストリンを再度、アルカリ水溶液−有機溶
媒の混合系溶媒中にて、相間移動触媒の存在下にアルキ
ル化剤と反応せしめることにより目的とする単一な成分
のエーテル化サイクロデキストリン、すなわち２．６−
位の水酸基が完全にエーテル化されたサイクロデキスト
リンをｆ８ることを特徴とするものである。この第２反
応工程で使用するアルカリ水溶液のアルカリ剤およびそ
の濃度、有機溶媒、サイクロデキス）　ＩＪン、アルキ
ル化剤の使用量及び反応条件は第１反応工程のばあいと
ほぼ同様でよいが、第２反応工程ではエーテル化反応を
より効率よく進めるため相間移動触媒を添加することが
必要である。また使用水量は攪拌に差支えない限り、で
きるだけ少なくすることが望ましい。この相間移動触媒
としては、アルキルアンモニウムハロゲン化物、例えば
、テトラブチルアンモニウムヨウ素化物、テトラブチル
アンモニウム臭素化物、テトラエチルアンモニウム臭素
化物、テトラメチルアンモニウム臭素化物、テトラメチ
ルアンモニウムヨウ素化物などが用いられ、添加量は全
反応液中０．１〜１０％（Ｗ／Ｖ）、望ましくは、２．
５〜５．０％（Ｗ／Ｖ）の範囲にあることが好ましい。

本発明によれば、以上の第１反応工程と第２反応工程と
を結合することにより、２．６−位の水酸基が完全にエ
ーテル化された、単一成分からなるエーテル化サイクロ
デキストリンを得ることができる。例えばβ−サイクロ
デキストリン（β−ＣＤ）のジメチル硫酸によるメチル
化においては、第１反応工程において、全水酸基の３３
％以上６７％未満の範囲でメチルエーテル化が進行し、
７〜１３個の水酸基がメチルエーテル化された混合物が
得られ、つづく、第２反応工程において全水酸基の６７
％すなわち１４個の水酸基がメチルエーテル化されたエ
ーテル化サイクロデキストリン（ヘキサキス−２，６−
ジー０−メチル−β−サイクロデキストリン）が得られ
る。

エーテル化サイクロデキストリン生成の反応機構は、第
１反応工程のシクロデキストリンの部分エーテル化反応
と、第２反応工程のテトラブチルアンモニウムハロゲニ
ドのような相間移動触媒存在下におけるエーテル化反応
とでは様相を異にする。

ィ）　第１反応工程では、シクロデキストリンは、濃ア
ルカリ水層中に存在しており、強いアルカリ状態で水酸
基がアニオン化し、強い攪拌により、有機層のアルキル
化剤と界面で反応を起こしていると考えられる。反応に
より、ある程度エーテル化が進行すると、部分エーテル
化サイクロデキストリンは有機層に移り、未反応のアル
コール部分はもはや、アルカリ金属塩を形成しがたくな
り、さらにアルキル化剤も自己分解が生じ反応の進行は
停止してしまうと考えられる。

口）　第２反応工程では、通常の相間移動触媒の反応機
構と同様であり、有機層の部分エーテル化サイクロデキ
ストリンが相間移動触媒により、水層のアルカリ剤と反
応してアルコキサイドを形成し、これがアルキル化剤の
攻撃を受けるものと考えられる。こうした反応機構は種
々の文献の記載に照らし、妥当なものであると考えられ
る（Ａ、Ｍｅｒｚ、　ＧｏＭａｒｋｌ、　Ａｎｇｅｗ、
Ｃｈｅｍ、。

１ｎｔｅｒｎａｌ、εｄ、１２　８４５（１９７３）、
Ｃ，Ｍ、５Ｌａｒｋｓ、、　　Ｊ、八ｍｅｒ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、、旦ユ　　　１９５（１９７１））。

〔実施例〕 以下、本発明を実施例をもって、具体的１こ！党閥する
。

実施例１ １０、０　ｇの水酸化す）　＋７ウムを１５ｍｊ！の水
１こ溶解し、これに５ｇのβ−ＣＤを加え、さら１こ７
５ｍ１のクロロホルムを添加し、約３０分間攪拌した。

反応系を３０℃以下に保ち１５Ｑｍｊ！（約１５当量）
のジメチル硫酸を約１時間を要して加えた。

２時間後、１０ｇの水酸化す）　ＩＪウムを加え、さら
に１時間後５ｇの水酸化す）　ＩＪウムを加えた。

ジメチル硫酸滴下開始より６時間後、水冷下でゆっ（す
１５０ｍｊ２の濃アンモニア水を加えて、未反応のジメ
チル硫酸を分解させたのち、クロロホルム層を分離した
。クロロホルム層を、希塩酸溶液、水で洗浄し、芒硝乾
燥後、ロータＩＪ−エノくボレーターでクロロホルムを
留去した。収量（ｉ、７７ｇ。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）の結果で（マＲｆ値
０．２９．０．４４．０．６０．０．７３の４点が認め
られた。ついで以下の再処理を行った。上記生成物６．
７　ｇをクロロホルム７５ｍｊ！に溶解せしめ、触媒と
して０．２ｇのテトラブチルアンモニウムヨウ素化物を
加えた。これに、４０Ｗ／Ｖ％水酸化ナトリウム溶液Ｉ
Ｑｍｊ！を加え約１時間攪拌した後、ジメチル硫酸７５
ｍ１を約１時間で滴下した。

約１時間後、１０ｇの水酸化ナトリウムを加え、さらに
１時間後、反応を終了した。濃アンモニア水を加えて過
剰のジメチル硫酸を分解し、クロロホルム層を分液、前
述と同様の処理を行い、５．８５ｇの生成物を碍た。Ｔ
ＬＣの結果ではＲｆ値０．７４と０．６１にスポットが
みられた。さらに上述の操作を繰りかえし、５．４３　
ｇの生成物を得た。これはＴＬＣによると、はぼ単一ス
ポットでありへブタキス−（２，６−ジー０−メチル）
−β−サイクロデキストリンのＲｒ値と一致している。

このスポットを抽出し熱水により再結晶して１．５ｇの
生成１勿を１ｒＪｆることができた。

実施例２ ４．４ｇの粒状水酸化す）　ＩＪウムを５ｍｊ？の水に
溶解した液に２．０ｇのα−サイクロデキストリンを溶
解しクロロホルム３　Ｑｍｊ！を加えた。水冷下（２５
℃）上記混合物を攪拌しながらジメチル硫酸を約３０時
間かけて４４ｍ１滴下した。２時間後水酸化す）　ＩＪ
ウム４．４ｇを反応系に加えた。さらに２時間微水酸化
ナトリウム４．４ｇを加えて攪拌し、６時間後反応を終
了した。水冷下濃アンモニア水５　Ｑｍｊ！を滴下して
４時間攪拌することにより残留するジメチル硫酸を完全
に分解した。クロロホルム層を分離したのち水層を少量
のクロロホルムで洗い洗液と一緒に濃縮乾固した。この
生成物のＴＬＣ分析によれば、展開溶媒としてクロロホ
ルム−メタノール９：ｌ混合溶媒を用いてＲｒ値０．５
４．０．３９、がＵｆｉＸｎされた。したがって２種の
メチル化成分が含まれていると考えられる。粗収量は２
．０ｇであった。

メチル化度を高くするたぬにこの生成物を再度３Ｑｍｆ
のクロロホルムに溶解して４ｇの水酸化す）　ＩＪウム
を４ｍ１ｌの水に溶解した水溶液と混合攪拌下、テトラ
ブチルアンモニウムヨウ素化物０、０５　ｇを加えた。

水冷下１０ｍＩ！のジメチル硫酸を加えた。２時間後さ
らにジメチル硫酸５ｍＡと水酸化ナトリウム１ｇを加え
てそのまま終夜放置した。クロロホルム層を分液し、水
層の洗液と合わせてｓＭ乾固した。粗収量は２．１ｇで
あった。

この生成物はＴＬＣ分析の結果的８０％の主生成物（Ｒ
ｆ＝　０．４７　）と約２０％の副生成ｍ　（Ｒｆ＝０
、４０　）を含んでいた。この粗生成物をシリカゲルカ
ラム（直径５　ｃｍ　Ｘ長さ５０ｃｏ＋）にかけ、クロ
ロホルム−メタノール９：ｌ混合溶媒を溶出液として展
開し、Ｒｆ値０．４７の主成分を分離した。この主生成
物がヘキサキス−２，６−シメチルーα−ＣＤであるこ
とはカラムクロマトグラフィーにより純粋な主生成物を
分ｇ１ｉ製ののち８準試料と比較することにより確認し
た。

実施例３ ４．４ｇの水酸化す）　ＩＪウムを６ｍｌの水に溶解し
た液に２ｇのγ−サイクロデキストリンを溶解しクロロ
ホルム３０ｍ１を加えた。これにジメチル硫酸４４ｍｊ
！を加えて水冷下、３０℃以下で攪拌した。１．５時間
後４．４ｇの水酸化す）　ＩＪウムを加えた。３時間後
には４．４ｇの水酸化す）　ＩＪウムと１５ｒｒ＋ｆの
クロロホルムを追加した。４．５時間後には４．４ｇの
水酸化す）　１７ウムを追加した。６時間後には５９ｍ
ｌの濃アンモニア水溶液を加えてジメチル硫酸を分解し
た。クロロホルム層を分岐し、水層の洗液と一緒にして
溶媒を留去、乾固した。これに３０ｍｌ！のクロロホル
ムを加えて溶解したのち、４ｇの水酸化す）ＩＪウムを
溶解した４ｍｌの水溶液を加え、ジメチル硫酸Ｉ　Ｑｍ
ｆとテトラブチルアンモニウムヨウ素化物０．０５　ｇ
を加えて２時間攪拌後、ジメチル硫酸５ｍＩ！と水酸化
す）　ＩＪウム１ｇを加えて終夜攪拌した。クロロホル
ム層を水層の洗液と一緒にしてＪ３縮し、粗生成物をｉ
等だ。この生成物のＴＬＣはクロロホルム：メタノール
９：１の展開溶媒を用いて２成分が５０：５０の割合で
生成していることを確認した。

なお、上記実施例では第１反応工程終了後、有機溶媒を
留去しているが、これは第１反応工程における粗収ｌ確
認のために行ったものであり、通常は有機溶媒を留去す
る必要はない。

比較例 実施例１において、第１反応工程終了後、反応混合物に
０．２ｇのテトラブチルアンモニウムヨウ素化物、１４
ｇの水酸化ナトリウム、ジメチル硫酸７５ｍ１を加えて
実施例１の第２反応工程と同様の処理を行った。生成物
をＴＬＣ分析したところ単一スポットとはならなかった
。

〔発明の効果〕

本発明によれば、サイクロデキストリンを出発原料とし
て、水−有機溶媒二相混合溶媒系にふいて極めて穏やか
な反応条件により、簡便かつ迅速に、２．６−位の水酸
基が完全にエーテル化されたサイクロデキストリンを収
率よく製造かつ分離精製することができる。したがって
本発明の工業的価値は極めて大きい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 サイクロデキストリンとアルキル化剤とを反応せしめて
   エーテル化サイクロデキストリンを製造する方法におい
   て、 ａ）サイクロデキストリンとアルキル化剤とをアルカリ
   水溶液−有機溶媒の混合系溶媒中にて反応させることに
   よりサイクロデキストリンの部分エーテル化を行わしめ
   る第１反応工程と ｂ）該サイクロデキストリンの部分エーテル化生成物を
   アルカリ水溶液−有機溶媒の混合系溶媒中にて相間移動
   触媒の存在下に、さらにアルキル化剤と反応させる第２
   反応工程 とを結合したことを特徴とするエーテル化サイクロデキ
   ストリンの製造方法。