CN101508741A - 碳酸二甲酯和β-环糊精合成甲基化-β-环糊精的工艺 - Google Patents
碳酸二甲酯和β-环糊精合成甲基化-β-环糊精的工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种采用绿色甲基化试剂碳酸二甲酯代替对人体有毒和环境有风险的硫酸二甲酯或卤甲烷等甲基化试剂合成绿色甲基化－β－环糊精的碳酸二甲酯和β－环糊精合成甲基化－β－环糊精的工艺，包括如下步骤：在K2CO3存在下，β－环糊精和碳酸二甲酯在二甲基甲酰胺有机溶剂中反应，反应完全后，过滤除去K2CO3和其它不溶物，减压蒸馏出溶剂，溶液浓缩；沉淀出产物，过滤，粗产品用无水乙醚浸泡，干燥后得到产品，本发明用绿色甲基化试剂碳酸二甲酯代替对人体有毒和环境有风险的硫酸二甲酯或卤甲烷等甲基化试剂与β－环糊精反应，合成绿色甲基化－β－环糊精，工艺条件简单，β－环糊精的转化率高，产品的平均取代度大，对环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲基化-β-环糊精的合成工艺，尤其涉及一种采用绿色甲基化试剂碳酸二甲酯代替对人体有毒和环境有风险的硫酸二甲酯或卤甲烷等甲基化试剂合成绿色甲基化-β-环糊精的碳酸二甲酯和β-环糊精合成甲基化-β-环糊精的工艺。
背景技术
β-环糊精具有空腔的分子结构和内亲水外疏水的特性，可广泛应用于分离、药物、催化等方面；然而，由于β-环糊精母体的溶解度较低以及包结性质方面的局限性，使其应用受到限制。甲基化-β-环糊精作为β-环糊精衍生物中具有溶解度大和包合性能好的衍生物分子，常常应用于药物包结，改善药物应用性能。目前，甲基化-β-环糊精的合成方法主要是在碱性条件下，以硫酸二甲酯为甲基化试剂；或者在NaOH存在下，将β-环糊精溶解于DMF中，加入卤甲烷得到，文献中也有其他一些制备方法报道。然而，这些方法虽然都是在常温常压下进行，反应条件温和，但要用到硫酸二甲酯或卤甲烷这些毒性物质，这就增加了科研和生产过程的风险，也制约了甲基化-β-环糊精作为药物辅料的应用。碳酸二甲酯是一种新型的绿色化学试剂，1992年在欧洲作为非毒性物质注册登记，其分子结构中含有甲基可作为硫酸二甲酯、卤代甲烷的代替品。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足而提供一种采用绿色甲基化试剂碳酸二甲酯代替对人体有毒和环境有风险的硫酸二甲酯或卤甲烷等甲基化试剂，与β-环糊精反应，合成绿色甲基化-β-环糊精的碳酸二甲酯和β-环糊精合成甲基化-β-环糊精的工艺，本发明工艺条件简单，β-环糊精的转化率高，产品的平均取代度大，对环境友好。
本发明的目的是这样实现的：
本发明提供的用碳酸二甲酯和β-环糊精合成甲基化-β-环糊精的工艺，包括如下步骤：在K2CO3存在下，β-环糊精和碳酸二甲酯在二甲基甲酰胺有机溶剂中反应，反应完全后，过滤除去K2CO3和其它不溶物，减压蒸馏出溶剂，溶液浓缩；沉淀出产物，过滤，粗产品用无水乙醚浸泡，干燥后得到产品。
一种碳酸二甲酯和β-环糊精合成甲基化-β-环糊精的工艺，它具体包括如下步骤：
1)、在0-95℃反应温度和K2CO3存在下，β-环糊精和碳酸二甲酯在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中反应2-24小时，用TLC监测反应完全；
2)、过滤除去K2CO3和其它不溶物，减压蒸馏出溶剂DMF，溶液浓缩至糖浆状；
3)、加入丙酮，搅拌，沉淀出产物，滤去丙酮，所得粉末固体用无水乙醚浸泡16-24小时，干燥后得到产品。
所述的β-环糊精与碳酸二甲酯的摩尔比：1:4-1:42。
所述的K2CO3与β-环糊精重量比为：86:100-1:5。
所述的β-环糊精与二甲基甲酰胺重量比为：1:5.7-1:11.4。
本发明提供的碳酸二甲酯和β-环糊精合成甲基化-β-环糊精的工艺克服了已有技术的缺点，用绿色甲基化试剂碳酸二甲酯代替对人体有毒和环境有风险的硫酸二甲酯或卤甲烷等甲基化试剂，与β-环糊精反应，合成了绿色甲基化-β-环糊精。本发明工艺条件简单，β-环糊精的转化率高，反应后β-环糊精的转化率为30-69％，产品的平均取代度大，产品的平均取代度为1.6-14.2，对环境友好。
附图说明
图1实施例1得到的甲基化-β-环糊精的质谱图。
图2实施例2得到的甲基化-β-环糊精的质谱图。
图3实施例3得到的甲基化-β-环糊精的质谱图。
具体实施方式
本发明结合实施例详细描述如下：
实施例1：在带有回流冷凝管和搅拌的三口烧圆底瓶中，加入10g β-环糊精(8.8mmol)和57g二甲基甲酰胺DMF中搅拌至澄清，接着加入8.6g K2CO3，搅拌10分钟后再加入3mL(34mmol)碳酸二甲酯，继续搅拌，冰水浴控制温度0℃，反应2个小时，反应过程用薄层层析(TLC)监测反应情况。反应结束后，离心分离除去碳酸钾K2CO3及悬浮物，压力为150-260Pa，液相温度为60-85℃，减压蒸馏出溶剂二甲基甲酰胺DMF和未反应的碳酸二甲酯，溶液浓缩至糖浆状，冷却后往其中加入100mL丙酮，搅拌，滤去丙酮，所得粉末固体用无水乙醚浸泡16h，浸泡3次得到产品4.52克，β-环糊精的收率45.2％，平均取代度为1.6。
实施例2：在带有回流冷凝管和搅拌的三口烧圆底瓶中，加入5gβ-环糊精(4.4mmol)和57g二甲基甲酰胺DMF中搅拌至澄清，接着加入4.0g碳酸钾K2CO3，搅拌10分钟后再加入5mL(56.7mmol)碳酸二甲酯，继续搅拌，水浴加热控制温度50℃，反应12个小时，反应过程用TLC监测反应情况。反应结束后，离心分离除去K2CO3及悬浮物，压力为150-260Pa，液相温度为60-85℃，减压蒸馏出溶剂DMF和未反应的碳酸二甲酯，溶液浓缩至糖浆状，冷却后往其中加入100mL丙酮，搅拌，滤去丙酮，所得粉末固体用无水乙醚浸泡24h，浸泡2次得到产品3.45克，β-环糊精的收率69％，平均取代度为12.9。
实施例3：在带有回流冷凝管和搅拌的三口烧圆底瓶中，加入5g β-环糊精(4.4mmol)和57g二甲基甲酰胺DMF中搅拌至澄清，接着加入碳酸钾1.0gK2CO3，搅拌10分钟后再加入16.5mL(185mmol)碳酸二甲酯，继续搅拌，95℃，反应24个小时，反应过程用TLC监测反应情况。反应结束后，离心分离除去K2CO3及悬浮物，压力为150-260Pa，液相温度为60-85℃，减压蒸馏出溶剂二甲基甲酰胺DMF和未反应的碳酸二甲酯，溶液浓缩至糖浆状，冷却后往其中加入100mL丙酮，搅拌，滤去丙酮，所得粉末固体用无水乙醚浸泡24h，浸泡2次得到产品3.32克，β-环糊精的收率66.4％，平均取代度为14.2。
本发明所得的产品特征在于：
按照实施例1的工艺条件所得的产品质谱表征见图1。m/z＝1135.1，是取代度为0的甲基化-β-环糊精，1152.3是取代度为0的甲基化-β-环糊精并包含1个结晶水，1175.4取代度为3的甲基化-β-环糊精，1211.2是3取代的甲基化-β-环糊精并包含2个结晶水，1279.1是9取代的甲基化-β-环糊精并包含1个结晶水，1383.0是13取代的甲基化-β-环糊精并包含3个结晶水，1405.3是18取代的甲基化-β-环糊精并包含1个结晶水。因此，平均取代度为1.6。表3是实施例3不同取代度的甲基化-β-环糊精的组成。
表1 实施例1反应中不同取代度及其相应的百分比
| 取代度 | 0 | 3 | 9 | 13 | 18 | 平均为1.6 |
| 比例％ | 76.7 | 13.3 | 4.29 | 4.29 | 1.43 | 100 |
图2是本发明实施例3所合成甲基化-β-环糊精的质谱图。m/z＝1134.4，是取代度为0的甲基化-β-环糊精，1191.5是取代度为4的甲基化-β-环糊精，1237.4取代度为6的甲基化-β-环糊精并包含1个结晶水，1295.3是10取代的甲基化-β-环糊精，1353.2是13取代的甲基化-β-环糊精并包含2个结晶水，1411.1是16取代的甲基化-β-环糊精并包含3个结晶水，1469.0是20取代的甲基化-β-环糊精并包含3个结晶水。因此，平均取代度为12.93。表4是实施例4不同取代度的甲基化-β-环糊精的组成。
表2 实施例2反应中不同取代度及其相应的百分比
| 取代度 | 0 | 4 | 6 | 10 | 13 | 16 | 20 | 平均为12.9 |
| 百分数 | 0.88 | 2.63 | 7.53 | 18.7 | 35.6 | 26.8 | 7.88 | 100 |
图3是本发明实施例3所合成甲基化-β-环糊精的质谱图。图中m/z＝1330.2，是取代度为14的甲基化-β-环糊精；同时，m/z在1206.3、1222.0、1236.1、1249.9、1288.1、1303.0、1316.9、1343.9、1361.7、1375.6、1389.5、1403.5、1463.3处的峰分别是取代度为6、7、8、9、11、12、13、16、17、18、19的甲基化-β-环糊精，由此计算平均取代度为14.2。表1是实施例1不同取代度甲基化-β-环糊精的组成。
表3 实施例3反应中不同取代度及其相应的百分比
| 取代度 | 6 | 7 | 8 | 9 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 |
| 百分数 | 0.44 | 2.38 | 2.91 | 3.09 | 3.35 | 6.17 | 11.2 | 24.2 | 16.8 | 15.7 | 7.67 | 2.82 | 3.26 |
Claims (5)
1、一种碳酸二甲酯和β-环糊精合成甲基化-β-环糊精的工艺，其特征在于：包括如下步骤：在K2CO3存在的情况下，β-环糊精和碳酸二甲酯在二甲基甲酰胺有机溶剂中反应，反应完全后，过滤除去K2CO3和其它不溶物，减压蒸馏出溶剂，溶液浓缩；沉淀出产物，过滤，粗产品用无水乙醚浸泡，干燥后得到产品。
2、一种碳酸二甲酯和β-环糊精合成甲基化-β-环糊精的工艺，其特征在于：它具体包括如下步骤：
1)、在0-95℃反应温度和K2CO3存在下，β-环糊精和碳酸二甲酯在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中反应2-24小时，用TLC监测反应完全；
2)、过滤除去K2CO3和其它不溶物，减压蒸馏出溶剂DMF，溶液浓缩至糖浆状；
3)、加入丙酮，搅拌，沉淀出产物，滤去丙酮，所得粉末固体用无水乙醚浸泡16-24小时，干燥后得到产品。
3、根据权利要求2所述的碳酸二甲酯和β-环糊精合成甲基化-β-环糊精的工艺，其特征在于：所述的β-环糊精与碳酸二甲酯的摩尔比：1:4-1:42。
4、根据权利要求2所述的碳酸二甲酯和β-环糊精合成甲基化-β-环糊精的工艺，其特征在于：所述的K2CO3与β-环糊精重量比为：86:100-1:5。
5、根据权利要求2所述的碳酸二甲酯和β-环糊精合成甲基化-β-环糊精的工艺，其特征在于：所述的β-环糊精与二甲基甲酰胺重量比为：1:5.7-1:11.4。
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