CN103553889A - 一种姜酮酚的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种姜酮酚的合成方法，先将原料4-溴-2-甲氧基苯酚、1-十一烯-3-酮依次溶于溶剂中形成反应液，搅拌至原料全部溶解后加入有机碱、催化剂，然后用氮气置换出空气，将反应液加热至50-70℃搅拌8-12小时至反应完全，经后处理得1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮；再将1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮溶于溶剂，搅拌至全部溶解后加入催化剂，于氢气气氛下（常压）室温搅拌过夜，最后经后处理得产物姜酮酚。本发明合成方法步骤简单，反应条件温和、时间短，中间产物及最后产物都不需要柱层析纯化，直接用于下一步反应或通过重结晶获得，提高了产品的纯度、收率和生产效率，适合工业化生产。

Description

一种姜酮酚的合成方法
技术领域
本发明涉及一种姜酮酚的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
姜酮酚，其化学名：1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-癸酮，分子式为C17H26O3，CAS登记号：277113-22-0。姜酮酚一方面可以改善皮肤（尤其是裸露在外的部分皮肤）随着老化发生的皱纹，因此姜酮酚可以作为保持皮肤处于皮肤科学上及美容上所谓的健康状态的皱纹改善剂，及配合该皱纹改善剂的皮肤外用组合物。另一方面，姜酮酚可促进全身或局部脂肪组织的减少，从而改善肥胖体质，因此，姜酮酚可以作为能有效地抑制或防止肥胖的皮肤外用组合物或添加到食品中的食品添加剂。姜酮酚的结构式如下：
Figure BDA0000406357880000011
现有技术中有关姜酮酚的文献有：如中国专利申请文件（公开号：CN101018537A）和欧洲专利申请（公开号：EP1800651A1），它们都涉及了一种姜酮酚的合成方法，具体合成方法分两步反应：第一步，香草醛与2-壬酮溶于己烷、二乙醚中，加入醋酸、哌啶，得1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)癸-1-烯-3-酮；第二步，将制得的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)癸-1-烯-3-酮采用钯碳在乙醇中加氢还原得1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-癸酮即姜酮酚。
这两篇专利文献中虽然都制得了姜酮酚，但是在合成过程中都存在着问题：一、第一步采用香草醛和2-壬酮发生缩合反应会造成部分原料反应不完全，导致原料转化率低，反应后处理时需要加入亚硫酸氢钠除去未反应的香草醛；二、第二步加氢还原中，选用乙醇作溶剂，反应中不仅烯键会被还原，还会造成分子中酮基发生还原，生产大量副产物，降低产品的收率；三、两步反应均需要柱层析纯化，处理繁琐，总收率低，仅为52.2%，不利于大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种收率高，简单易行的，适合大规模工业化生产姜酮酚的合成方法。
本发明的上述目的通过如下技术方案实现，一种姜酮酚的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
S1、将原料4-溴-2-甲氧基苯酚、1-十一烯-3-酮依次溶于溶剂中形成反应液，搅拌至原料全部溶解后加入有机碱、催化剂，加完后用氮气置换出空气，将反应液加热至50-70℃搅拌8-12小时至反应完全，经后处理得1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮；
S2、将步骤S1中制得的1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮溶于溶剂，搅拌至全部溶解后加入催化剂，于氢气气氛下（常压），室温搅拌过夜，最后经后处理得产物姜酮酚。
本发明姜酮酚的合成方法先采用4-溴-2-甲氧基苯酚和1-十一烯-3-酮通过Heck偶联反应制得1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮，再选用醚类作溶剂，使得到的1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮还原成姜酮酚。本发明合成姜酮酚的两步反应条件温和，原料转化率高，还原中也不会生产副产物，且两步都不需要柱层析纯化，后处理简单，从而提高姜酮酚的收率，使本发明姜酮酚的合成方法适合大规模工业化生产。
在上述姜酮酚的合成方法中，作为优选，步骤S1中所述的溶剂为乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、N-甲基吡咯烷中的一种。进一步优选，所述的溶剂为对原料溶解性较好的乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺。
在上述姜酮酚的合成方法中，作为优选，步骤S1中所述的有机碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。进一步优选，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的一种。
在上述姜酮酚的合成方法中，作为优选，步骤S1中所述的催化剂为醋酸钯、四（三苯基膦）钯、二(三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种。进一步优选，催化剂为醋酸钯、四（三苯基膦）钯中的一种。
在上述姜酮酚的合成方法中，步骤S1中所述原料全部溶解后除加入有机碱、催化剂，还可加入与部分催化剂共同使用的催化剂配体，所述催化剂配体为三苯基膦、三环己基膦、二苯基环己基膦中的一种。进一步优选，所述的催化剂配体为常规使用的三苯基膦。
在上述姜酮酚的合成方法中，作为优选，步骤S1中所述的后处理具体包括如下步骤：将原料转化完全的反应液浓缩后加入有机溶剂和饱和的碱性溶液，搅拌至全部溶解后分液得有机相，有机相干燥、浓缩得1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮。步骤S1的后处理不需要柱层析纯化，简单易行。
进一步优选，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种。
进一步优选，所述饱和的碱性溶液为饱和的碳酸氢钠水溶液。
在上述姜酮酚的合成方法中，作为优选，步骤S2中所述的溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种。进一步优选，所述的溶剂为乙醚。因为与其他溶剂相比，以乙醚作溶剂，反应速度快，效果好。
在上述姜酮酚的合成方法中，作为优选，步骤S2中所述的催化剂为钯碳、雷尼镍中的一种。进一步优选，所述的催化剂为钯碳。
在上述姜酮酚的合成方法中，作为优选，步骤S2中所述的后处理包括如下步骤：将反应液过滤除去催化剂，将滤液浓缩得粗产品，用体积比为1:3的乙醚和正己烷混合溶剂重结晶，得姜酮酚。步骤S2也不需要柱层析纯化，重结晶后直接得到姜酮酚，处理简单，且不会影响最终产品的收率。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0000406357880000041
本发明具有如下的优点：
1、本发明合成方法的步骤简单，反应条件温和，反应时间短，中间产物及最后产物都不需要柱层析纯化，直接用于下一步反应或通过重结晶直接获得，提高了生产效率，适合工业化大规模生产。
2、本发明合成方法的后处理减少了工艺步骤，简单易行，不仅降低了成本，还提高了产品的纯度和收率。
3、本发明合成得到的产物姜酮酚的外观好，收率高，纯度高。
附图说明
图1为本发明合成得到的姜酮酚的液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例和附图说明，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
将原料50g4-溴-2-甲氧基苯酚、38g1-十一烯-3-酮依次加入反应瓶溶于500mL乙腈形成反应液，搅拌至原料全部溶解后加入50g三乙胺、19.4g三苯基磷、1.66g醋酸钯，加完后用氮气置换出反应瓶中的空气，将反应液升温至60℃搅拌10小时至反应完全，将反应完全的反应液浓缩干后加入500mL乙酸乙酯和100mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌至全部溶解后分液得有机相，有机相干燥、浓缩得60g1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮；
将上述制得的60g1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮溶于300mL乙醚形成反应液，搅拌至全部溶解后加入6g钯碳（5%），于氢气气氛下（常压），室温搅拌过夜，将过夜后的反应液过滤除去钯碳，将滤液浓缩得粗产品，用体积比为1:3的乙醚和正己烷混合溶剂重结晶，得52.3g姜酮酚，收率为86.5%。
实施例2
将原料60g4-溴-2-甲氧基苯酚、45.6g1-十一烯-3-酮依次加入反应瓶溶于600mL二氧六环形成反应液，搅拌至原料全部溶解后加入40g咪唑、10.2g四（三苯基膦）钯，加完后用氮气置换出反应瓶中的空气，将反应液升温至50℃搅拌8小时至反应完全，将反应完全的反应液浓缩干后加入500mL醋酸异丙酯和120mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌至全部溶解后分液得有机相，有机相干燥、浓缩得71g1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮；
将上述制得的71g1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮溶于350mL异丙醚形成反应液，搅拌至全部溶解后加入6.5g雷尼镍，于氢气气氛下（常压），室温搅拌过夜，将过夜后的反应液过滤除去镍催化剂，将滤液浓缩得粗产品，用体积比为1:3的乙醚和正己烷混合溶剂重结晶，得58.6g姜酮酚，收率为82%。
实施例3
将原料70g4-溴-2-甲氧基苯酚、53.2g1-十一烯-3-酮依次加入反应瓶溶于700mLN,N-二甲基甲酰胺形成反应液，搅拌至原料全部溶解后加入54.5g吡啶、27.5g二苯基环己基膦、2.5g醋酸钯，加完后用氮气置换出反应瓶中的空气，将反应液升温至55℃搅拌9小时至反应完全，将反应完全的反应液浓缩干后加入700mL醋酸异丙酯和150mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌至全部溶解后分液得有机相，有机相干燥、浓缩得76g1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮；
将上述制得的76g1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮溶于400mL乙醚形成反应液，搅拌至全部溶解后加入7g雷尼镍，于氢气气氛下（常压），室温搅拌过夜，将过夜后的反应液过滤除去镍催化剂，将滤液浓缩得粗产品，用体积比为1:3的乙醚和正己烷混合溶剂重结晶，得64.7g姜酮酚，收率为84.6%。
实施例4
将原料80g4-溴-2-甲氧基苯酚、60.8g1-十一烯-3-酮依次加入反应瓶溶于800mLN,N-二甲基乙酰胺形成反应液，搅拌至原料全部溶解后加入70.5g三乙胺、8.2g二(三苯基膦)二氯化钯，加完后用氮气置换出反应瓶中的空气，将反应液升温至70℃搅拌11小时至反应完全，将反应完全的反应液浓缩干后加入800mL乙酸乙酯和160mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌至全部溶解后分液得有机相，有机相干燥、浓缩得85g1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮；
将上述制得的85g1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮溶于500mL甲基叔丁基醚形成反应液，搅拌至全部溶解后加入8g钯碳（5%），于氢气气氛下（常压），室温搅拌过夜，将过夜后的反应液过滤除去钯碳，将滤液浓缩得粗产品，用体积比为1:3的乙醚和正己烷混合溶剂重结晶，得70.4g姜酮酚，收率为82.2%。
随机抽取本发明合成的姜酮酚样品通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：LunaC18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：210nm；
进样体积：5.0μL；
流动相：乙腈：0.1%磷酸水溶液=60：40(v/v)；
运行时间：30min。
检测后本发明实施例姜酮酚样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。
表1：本发明合成的姜酮酚样品色谱分析结果
Figure BDA0000406357880000071
从图1和表1可以看出：本发明合成得到的姜酮酚纯度较高，达到100.00%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种姜酮酚的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
S1、将原料4-溴-2-甲氧基苯酚、1-十一烯-3-酮依次溶于溶剂中形成反应液，搅拌至原料全部溶解后加入有机碱、催化剂，加完后用氮气置换出空气，将反应液加热至50-70℃搅拌8-12小时至反应完全，经后处理得1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮；
S2、将步骤S1中制得的1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮溶于溶剂，搅拌至全部溶解后加入催化剂，于氢气气氛下（常压），室温搅拌过夜，最后经后处理得产物姜酮酚。
2.根据权利要求1所述的姜酮酚的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的溶剂为乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、N-甲基吡咯烷中的一种。
3.根据权利要求1所述的姜酮酚的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的有机碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉中的一种。
4.根据权利要求1所述的姜酮酚的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的催化剂为醋酸钯、四（三苯基膦）钯、二(三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种。
5.根据权利要求1所述的姜酮酚的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述原料全部溶解后还可加入催化剂配体，所述催化剂配体为三苯基膦、三环己基膦、二苯基环己基膦中的一种。
6.根据权利要求1所述的姜酮酚的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的后处理具体包括如下步骤：将原料转化完全的反应液浓缩后加入有机溶剂和饱和的碱性溶液，搅拌至全部溶解后分液得有机相，有机相干燥、浓缩得1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）十一烯-3-酮。
7.根据权利要求6所述的姜酮酚的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种；所述饱和的碱性溶液为饱和的碳酸氢钠水溶液。
8.根据权利要求1所述的姜酮酚的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种。
9.根据权利要求1所述的姜酮酚的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的催化剂为钯碳、雷尼镍中的一种。
10.根据权利要求1所述的姜酮酚的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的后处理包括如下步骤：将反应液过滤除去催化剂，将滤液浓缩得粗产品，用体积比为1：3的乙醚和正己烷混合溶剂重结晶，得姜酮酚。
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