CN104854080A - X-射线造影剂的纯化 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及纯化碘化X-射线造影剂的方法，具体地讲，涉及纯化粗二聚造影剂，例如碘克沙醇和碘弗米醇。更具体地讲，本发明涉及用膜技术去除单体杂质来纯化此类X-射线造影剂。
Description
发明领域
本发明涉及纯化碘化X-射线造影剂的方法，具体地讲，涉及纯化粗制的二聚造影剂，例如碘克沙醇(Iodixanol)和碘弗米醇(Ioforminol)。
发明背景
包含有通过连接基连接的两个三碘化苯基的作为活性药物成分的化合物的X-射线造影剂通常被称为二聚造影剂或二聚物。这些年间，已提出多种碘化二聚物。目前，具有碘化非离子二聚物作为活性药物成分的一种造影介质在市场上有售，即包含化合物(造影剂)碘克沙醇的产品Visipaque™。
在申请人的WO2009/008734中公开一种新的二聚造影剂，名为碘弗米醇。其性质更详细地描述于出版物Chai等, “Predicting cardiotoxicity propensity of the novel iodinated contrast
medium GE-145: ventricular fibrillation during left coronary arteriography in pigs”(新碘化造影介质GE-145的预测心脏毒性倾向：在猪的左冠状动脉造影术期间心室颤动), Acta Radiol, 2010, 和Wistrand, L.G.等”GE-145, a new low-osmolar
dimeric radiographic contrast medium”(GE-145，一种新的低摩尔渗透二聚射线照相造影介质), Acta Radiol, 2010。在本文中，碘弗米醇(GE-145)被称为化合物1，并且具有以下结构：
化合物1：
5,5'-(2-羟基丙烷-1,3-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1,N3-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺)。
制备非离子X-射线造影介质包括制备化学药物，活性药物成分(API)，即造影剂，随后配制成药品，在本文中称为X-射线组合物或造影介质。
申请人的WO2006/016815提供制备碘克沙醇的可能合成路线总览。如方案I中所示，这种碘克沙醇可从或通过市售可得的5-氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基-丙基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺(化合物B)制备。然后，使这种化合物的游离氨基酰化，以提供乙酰基，取代基中的羟基也可通过酰化来保护。在最后步骤，使最后中间体5-乙酰氨基-N,N´-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺(也称为“化合物A”)与双烷基化剂(例如，环氧氯丙烷)反应，以得到二聚造影剂碘克沙醇。申请人的WO2009/008734也类似提供制备造影剂碘弗米醇的合成路线。该剂也可从5-氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基-丙基)-2,4,6-三碘-间苯二甲酰胺(化合物B)合成。然后，使这种间苯二甲酰胺化合物的游离氨基酰化，以提供甲酰基，取代基中的羟基也可通过酰化来保护。例如，通过水解去除保护基，以得到N1,N3-双(2,3-二羟基丙基)-5-甲酰基氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺，它与双烷基化剂(例如，环氧氯丙烷)反应，以得到二聚造影剂碘弗米醇。
在上述制备二聚造影剂的合成步骤完成后，包含造影剂的粗产物需要纯化，以提供可接受的药品纯度。对于市售药品，重要的是初始制备有效而且经济，并提供满足管理规范的药物，例如美国药典要求的那些规范。另外，二级制备的成本取决于造影剂初级制备的成本，这直接关系到初级制备中的合成和纯化过程的效率。因此，关键是使造影剂初级制备中的各过程优化。对于两种化合物，碘弗米醇和碘克沙醇，最佳确定的合成路线包括在合成的最后步骤从单体分子转到二聚分子，并且已确定，粗产物中的主要杂质是单体化合物和盐。特别是对于碘弗米醇，来自合成的粗碘弗米醇产物包含需要去除的约2-10%单体杂质。
粗碘克沙醇产物的纯度一般为75-90%，例如仅83-84%，这意味着纯化效应需要很好，以得到在品质需求内的产品。同时，以大量产生碘克沙醇，因此在过程中的产率在经济运行方面很重要。
已描述数种方法纯化粗产物，例如粗X-射线产物。US5811581提供用色谱柱纯化造影剂的方法。使用液相色谱在工业过程中是个缺点，特别是由于所涉及的高成本。已发现更可行的纯化方法为结晶，例如描述于WO2006/016815。然而通过结晶纯化也有多个挑战，例如需要长时间和大体积设备，缺点尤其是涉及在过滤和洗涤之前不完全沉淀的过程期间的产率损失。结晶也有高能耗的缺陷，因为它们一般包括有机溶剂回流和回收这些溶剂。申请人的US2001/0021828涉及碘克沙醇，并涉及从脱盐和脱溶剂的二聚反应混合物回收中间体5-乙酰氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(化合物A)的方法。该发明包括在碘克沙醇结晶之前用超滤回收非晶化合物A的方法。US5221485公开用纳米过滤作为纯化粗诊断剂(例如X-射线造影剂)的备选或替代方法。具体地讲，公开通过用反渗透去除小分子量过程杂质(例如，乙二醇和二甲亚砜)纯化粗碘佛醇(一种单体化合物)的方法。由本发明解决的问题可被认作为粗二聚X-射线造影剂提供备选的纯化方法，避免色谱和结晶，且其中去除单体杂质。
发明概述
本发明寻求一种提供高产率的纯化粗二聚造影剂的方法，其中避免晶体结晶，其容易按比例放大，并在短时间内提供纯化的试剂。现在已确定一种方法，所述方法用膜技术从二聚X-射线造影剂的粗产物去除单体化合物杂质和盐。
因此，在第一个方面，本发明提供一种用于纯化粗二聚X-射线造影剂产物的方法，所述方法包括以下步骤
i)使粗产物的溶液横穿膜(M1)，使得单体化合物杂质和盐穿过膜(渗透物，P1)，而二聚X-射线造影剂在膜上通过(渗余物，R1)
提供纯化的二聚X-射线造影剂。
附图简述
图1显示第一方面的方法，其中通过从单体杂质和盐分离纯化的产物来纯化粗产物。
优选实施方案详述
已意外地发现，可提供一种也可大规模使用的工业可行方法，其中单体杂质和盐二者均用膜分离法从二聚造影剂分离。
通过本发明的方法纯化的粗二聚X-射线造影剂产物为从合成得到的产物，其呈粗的未纯化态。该粗产物优选呈溶液形式，其中溶剂包括在合成路线最后步骤使用的溶剂。溶剂为例如水或醇或其混合物，可包括水、2-甲氧基乙醇、甲醇、丙二醇、丙醇和1-甲氧基-丙醇。粗产物包括作为主组分的制备的二聚X-射线造影剂，这应以一般至少60%的量存在。对于碘克沙醇，粗产物一般包含75-90%重量碘克沙醇。另外，粗产物包含单体杂质，对于碘克沙醇，一般3-10%重量碘海醇和0-7%重量化合物A。对于碘弗米醇，粗产物一般包含75-90%重量碘弗米醇和1-25%重量(例如，2-10%重量)单体杂质。
二聚X-射线造影剂为包含由连接基连接的两个三碘化芳基的化合物，具体地讲，包含在1、3和5位具有碘原子的芳基的化合物是优选的，即例如，从5-氨基-间苯二甲酸衍生的成分。这些化合物形成称为非离子碘化二聚X-射线造影化合物或剂的一类化合物。二聚造影剂的分子量根据所包括的取代基而改变，但一般为约1400-1700
Da。碘克沙醇的分子量为1550 Da，碘弗米醇的分子量为1522 Da。在一个实施方案中，二聚X-射线造影剂为式(I)的化合物
R─N(R6) ─X─N(R6)─R
式(I)
其中
X表示C3至C8直链或支链亚烷基部分，任选一个或两个CH2部分被氧原子、硫原子或NR4基团置换，其中亚烷基部分任选被至多6个–OR4基团取代；
R4表示氢原子或C1至C4直链或支链烷基；
R6表示氢原子或酰基官能团；并且
各R独立相同或不同，且表示三碘化苯基，优选2,4,6-三碘化苯基，其进一步被两个基团R5取代，其中各R5相同或不同，且表示氢原子或非离子亲水部分，条件为式(I)化合物中的至少一个R5基团为亲水部分。
X优选表示任选被1至6个–OR4基团取代的直链C3至C8亚烷基链。更优选X表示具有至少一个–OR4基团的直链C3至C5亚烷基链，优选在不邻近桥氮原子的位置具有至少一个羟基。更优选亚烷基链被1至3个羟基取代，还更优选亚烷基链为被1、2或3个羟基取代的直链亚丙基、亚丁基或亚戊基链。特别优选的基团X选自2-羟基亚丙基、2,3-二羟基亚丁基、2,4-二羟基亚戊基和2,3,4-三羟基亚戊基，最特别优选X为2-羟基亚丙基实体。
R4优选表示氢原子或甲基，最优选氢原子。R6取代基可相同或不同，优选R6表示氢原子或脂族有机酸的残基，具体地讲，C1至C5有机酸的残基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基和戊酰基部分。羟基化和甲氧基化的酰基部分也是可行的。在一个特别优选的实施方案中，R6基团各自表示甲酰基部分或乙酰基部分。
各碘化R基团可相同或不同，且优选表示2,4,6-三碘化苯基，所述碘化苯基进一步在苯基部分的剩余3和5位被两个基团R5取代。非离子亲水部分R5可以为常规用于提高水溶解性的任何非离子化基团。因此，R5取代基可相同或不同，且应优选全部表示非离子亲水部分，包含酯、酰胺和胺部分，其任选进一步被直链或支链C1-10烷基、优选C1-5烷基取代，其中烷基还可具有一个或多个CH2或CH部分被氧或氮原子置换。R5取代基还可进一步包含一个或多个选自氧、羟基、氨基或羧基衍生物和氧取代的硫和磷原子的基团。各直链或支链烷基优选包含1至6个羟基，更优选1至3个羟基。因此，在进一步优选的方面，R5取代基相同或不同，为多羟基C1-5烷基、具有1至5个碳原子的羟基烷氧基烷基和具有1至5个碳原子的羟基多烷氧基烷基，并通过酰胺或氨基甲酰基键(优选酰胺键)连接到碘化苯基。
以下所列式的R5基团是特别优选的：
-CONH2
-CONHCH3
-CONH-CH2-CH2-OH
-CONH-CH2-CH2-OCH3
-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH
-CONH-CH2-CHOCH3-CH2-OH
-CONH-CH2-CHOH-CH2-OCH3
-CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH
-CONH-CH-(CH2 –OH)2
-CON-(CH2-CH2-OH)2
-CON-(CH2-CHOH-CH2-OH)2
-CONH-OCH3
-CON (CH2-CHOH-CH2-OH) (CH2-CH2-OH)
-CONH-C(CH2 –OH)2
CH3,
-CONH-C(CH2 –OH)3，和
-CONH-CH (CH2-OH) (CHOH -CH2-OH)
-NH(COCH3)
-N(COCH3) C1-3烷基
-N(COCH3) – 单、双或三-羟基C1-4烷基
-N(COCH2OH) – 氢、单、双或三-羟基C1-4烷基
- N(CO-CHOH-CH2OH) - 氢、单、双或三羟基化C1-4烷基
-N(CO-CHOH-CHOH-CH2OH) - 氢、单、双或三羟基化C1-4烷基
-N(CO-CH-(CH2OH)2) - 氢、单、双或三羟基化C1-4烷基，和
-N(COCH2OH)2 。
甚至更优选R5基团相同或不同，表示式-CONH-CH2-CH2-OH、-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH、-CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH、-CONH-CH-(CH2 –OH)2和-CON-(CH2-CH2-OH)2的一个或多个部分。还更优选两个R基团相同，各R中的R2基团相同或不同，表示-CONH-CH2-CH2-OH、-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH、CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH、-CON-(CH2-CH2-OH)2和-CONH-CH-(CH2 –OH)2。在一个特别优选的实施方案中，两个R基团相同，所有R5基团表示式-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH的实体。
最优选二聚X-射线造影剂为碘克沙醇或碘弗米醇，最优选为碘弗米醇。
由本发明的方法去除的单体化合物杂质为只包含一个芳基的化合物，具体地讲，包含在2、4和6位具有碘原子的一个芳基的化合物。单体化合物具有小于900 Da的分子量，例如，在435和900 Da之间，更经常650-900 Da，例如700-850 Da。单体化合物杂质为未反应的原料，来自二聚X-射线造影剂合成的中间体，或者可以为来自这些的双-产物。在二聚X-射线造影剂为碘弗米醇时，主要杂质包括以下单体化合物：
5-氨基-N1,N3-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(化合物B)；
1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰基氧基)丙-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯；
N1,N3-双(2,3-二羟基丙基)-5-甲酰基氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(化合物C)。
在二聚X-射线造影剂为碘克沙醇时，主要杂质包括以下单体化合物：
碘海醇；
5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(化合物A)；
5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(化合物B)。
从合成得到的粗二聚X-射线造影产物还包含相当量的盐。对于碘弗米醇和碘克沙醇，在合成期间生成的主要盐为氯化钠(NaCl)。氯化物的来源为例如环氧氯丙烷，环氧氯丙烷可用于制备碘克沙醇和碘弗米醇二者的最后双烷基化步骤；和盐酸，盐酸用于在环氧氯丙烷加入前调节pH，并用于使反应后的未反应物质沉淀。钠阳离子的来源为用于使中间体溶于反应溶剂的氢氧化钠。在粗造影剂产物中的任何盐可通过本发明的方法去除。可通过本发明的方法去除的其它盐为例如甲酸钠和乙酸钠。在造影剂合成中使用的试剂、酸和碱的选择当然影响产生哪种盐。
现在已发现，本发明的方法以成本有效的方式同时使盐含量和单体杂质含量降低到所需水平。在本方法期间只损失最低量的二聚造影剂，因此，所述方法以高纯度的高产率以成本有效的方式提供造影剂。本发明方法的步骤(i)的渗余物(R1)被保留并收集，且包含纯化的二聚X-射线造影剂。所述方法的单一步骤提供可接受的药品纯度水平的二聚剂。这将通常具有至少98.0%的纯度，优选至少98.5%，最优选至少99.0%。
在一个实施方案中，粗产物的溶液以数个循环通过膜(M1)，以达到必需的纯度，或者，可用一系列膜来减少循环次数。因此，来自步骤(i)的纯化产物，渗余物R1，可返回到包含粗产物的罐，并与粗产物混合，以进行另一个循环。在一定循环数后，可抽出经纯化的二聚X-射线造影剂，例如，从初始包含粗产物的罐。由于纯化的造影剂在溶液中，因此作为纯化的渗余物，它可简单地沉淀和蒸发，任选在高度浓缩后，或者可作为散装液体保持和输送。在使用本发明的方法时，不需要结晶、过滤和洗涤晶体。另外，在方法中不使用另外的有机溶剂，因此，与纯化粗X-射线造影剂产物的其它方法比较，消除在纯化步骤中使用有机溶剂，提供环境友好型的方法。另外的益处是，方法具有低能耗，因为这限于循环和压力产生，即，具有短处理时间，并且容易按比例放大。与包括结晶的纯化比较，节省相当多的处理时间。
单体杂质和盐用膜分离法从二聚造影剂化合物分离。使用的膜的材料为聚合物或陶瓷，并且可在这些中使用各种材料。膜(M1)具有950和1200 Da之间的截留大小，即孔径，更优选在1000和1100 Da之间，最优选约1000 Da。具有这种性质的膜将排斥具有1000 Da或更大的标称分子量的有机物质。因此，具有一般650-900 Da分子量的单体杂质和较小的盐从二聚化合物去除，因为它们将穿过膜(M1, P1)。然而，由于没有膜具有完美均匀的孔，并且由于化合物(例如，二聚化合物)可具有不同构象，因此，一些二聚造影剂化合物与单体杂质一起穿过膜。因此，一些二聚化合物可能在从二聚物分离单体的方法的主要步骤期间失去。有用的膜的一个实例为Hydranautics 50, 1 KDa，但存在可用的替代的等同膜，例如来自Pall menbrance和来自Inopor。
在本发明的一个实施方案中，所述方法包括第二步骤ii)以从单体杂质分离盐。在此实施方案中，使来自步骤i)的包含单体杂质和盐的渗透物(P1)横穿另一个膜(M2)，使得盐穿过该膜(渗透物，P2)，单体化合物杂质在该膜上通过(渗余物，R2)，且其中渗余物R2被保留。在此实施方案中，从单体杂质分离盐，且优选高度浓缩单体的溶液。来自步骤ii)的渗余物(R2)包含单体化合物杂质，并且也可包含在第一步骤通过膜(M1)渗漏的较少部分的二聚造影剂。
为了达到二聚造影剂的高总产率，如果已进行步骤ii)，则渗透物(P1)或渗余物(R2)中的任何二聚化合物应被回收。在本发明的另一个实施方案中，通过再次进行所述方法的步骤(i)，使来自步骤i)的主要包含单体杂质的渗透物(P1)或来自步骤(ii)的包含高度浓缩单体杂质且已去除盐的渗余物(R2)经过另一轮纯化。在一个优选的实施方案中，使主要包含单体杂质的渗余物(R2)转移回到粗产物并与其混合，或者与来自粗产物的进料流合并并与其混合，使得要纯化的下一批粗产物包括在以前批中损失的任何二聚造影剂，然后重复步骤i)。
在从单体杂质分离盐的第二步骤中使用的膜(M2)具有80和400 Da之间的截留大小，更优选在100和300 Da之间。具有这种性质的膜将排斥具有400 Da或更大的标称分子量的有机物质。膜M2优选为用于除盐的纳米过滤膜。因此，具有一般50-80 Da分子量的盐容易穿过膜，并从单体杂质和任何剩余的二聚x-射线造影剂去除。来自方法第二步骤的渗透物包含盐和低分子量杂质。这种稀盐溶液可转到废物。或者，可用具有反渗透膜的第三膜系统回收水，用于循环和再用。
来自第二步骤的渗余物R2或在任何剩余的较少部分的二聚产物已被去除并保留后的单体杂质可用于回收碘，或者可用于合成X-射线造影剂，任选在纯化后。
在本发明的方法中使用的设备包括膜系统，该膜系统包括用于输送粗二聚X-射线造影剂产物的至少一个罐，用于送入粗产物进料流的泵，和一起连接的膜(M1)。另外，存在管和阀。
过程参数，例如进料流流速、压力和温度，可影响纯化的体积和时间效率和选择性。要纯化的二聚X-射线造影剂的进料流的流速一般可在5-15升/小时/m2的范围内，在过程中使用的温度为例如10-35℃。利用适度流速，得到的优良的体积和时间效率，但如果提高压力并因此提高流速，则改善单体和二聚物之间纯化的选择性。
本发明的纯化的X-射线造影剂可用作造影剂，并且可用常规载体和赋形剂配制，以制备诊断造影介质。因此，从另一个方面考虑，本发明提供一种诊断组合物，所述组合物包含根据本发明的方法纯化的二聚造影剂(优选碘弗米醇或碘克沙醇)与至少一种生理学上可耐受的载体或赋形剂，例如，在注射用水溶液中，任选与加入的等离子或溶解氧一起。本发明的造影剂组合物可以为即用浓度，或者可以为用于在给药之前稀释的浓缩物形式。因此，本发明进一步包括根据本发明的方法纯化的造影剂和包含造影剂的诊断组合物在X-射线造影检查中的用途。
在又一个方面，本发明提供通过本发明的方法得到的碘克沙醇或碘弗米醇，并且其中得到的产物具有满足所需的药品纯度的纯度，例如，美国药典规范所给的那些纯度。
本发明参照以下非限制性实施例进行说明。
实施例
实施例
1
：通过膜技术纯化粗碘弗米醇溶液
将在搅拌罐中包含93.8%碘弗米醇、3%单体杂质、3%盐和0,2%三聚杂质的粗产物的溶液送入包括Hydranautics 50, 1KDa膜的膜系统，以从二聚化合物碘弗米醇分离单体杂质和盐。
结果：
分析第一渗余物，由下列组成：
99.27%碘弗米醇，和仅
0.05% 1-甲酰基氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰基氧基)丙-1-基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯(化合物B)，
0,14% N1,N3-双(2,3-二羟基丙基)-5-甲酰基氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(化合物C)，和
一些其它杂质，总共0.73%杂质。
Claims (11)
1. 一种用于纯化粗二聚X-射线造影剂产物的方法，所述方法包括以下步骤
i)使粗产物的溶液横穿膜(M1)，使得单体化合物杂质和盐穿过膜(渗透物，P1)，而二聚X-射线造影剂在膜上通过(渗余物，R1)，
提供纯化的二聚X-射线造影剂。
2. 权利要求1的方法，其中二聚X-射线造影剂具有1400-1700 Da的分子量。
3. 权利要求1的方法，其中二聚X-射线造影剂为碘弗米醇或碘克沙醇。
4. 权利要求1至3中任一项的方法，其中单体化合物杂质具有小于900 Da的分子量。
5. 权利要求1至4中任一项的方法，其中保留并收集步骤(i)的渗余物(R1)。
6. 权利要求1至5中任一项的方法，其中得到的纯化的二聚X-射线造影剂保持至少98%的纯度。
7. 权利要求1至6中任一项的方法，其中使用具有950和1200 Da之间截留大小的膜(M1)。
8. 权利要求1至7中任一项的方法，所述方法包括第二步骤
ii)其中使来自步骤i)的渗透物(P1)横穿另一个膜(M2)，使得盐穿过该膜(渗透物，P2)，单体化合物杂质在膜上通过(渗余物，R2)，且其中渗余物R2被保留。
9. 权利要求1至8中任一项的方法，其中通过重复所述方法的步骤(i)使来自步骤i)的渗透物(P1)或来自步骤(ii)的渗余物(R2)经过另一轮纯化，以回收在第一轮中失去的二聚X-射线造影剂。
10. 权利要求8的方法，其中在重复步骤i)之前，使渗余物R2转移到粗产物并与其混合，或者与来自粗产物的进料流混合。
11. 一种组合物，包含根据权利要求1至10中任一项的方法纯化的二聚造影剂与至少一种生理学上可耐受的载体或赋形剂。
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