CN101962330A - 通过纳米过滤处理粗制碘克沙醇混合物 - Google Patents

通过纳米过滤处理粗制碘克沙醇混合物 Download PDF

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Abstract

本发明一般涉及工业化制备碘克沙醇(1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘代苯基]-2-羟基丙烷)，一种非离子型X-射线造影剂。本发明还涉及制备从5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代异邻苯二酰胺(“化合物A”)经二聚反应为碘克沙醇以用于碘克沙醇结晶的粗制混合物的方法。特别是，本发明涉及在碘克沙醇结晶前，应用纳米过滤系统同时减少盐含量和醇性二聚溶剂的工业化过程。

Description

通过纳米过滤处理粗制碘克沙醇混合物
相关申请的相互参照
本申请依据35U.S.C.§119(e)，要求2009年7月21日提交的美国临时申请号61/227,101的优先权，该申请的全部公开内容通过参考结合到本发明中。
技术领域
本发明一般涉及工业化制备碘克沙醇(iodixanol)(1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘代苯基]-2-羟基丙烷)，一种非离子型X-射线造影剂。其还涉及纯化的改进方法。特别是，本发明涉及在碘克沙醇结晶前，应用纳米过滤系统减少盐含量和醇性溶剂含量。
发明背景
碘克沙醇是化学药物1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘代苯基]-2-羟基丙烷)的非专利商标名)。碘克沙醇是在诊断性X-射线方法中最多使用的诊断剂之一且以商品名
Figure BSA00000211388900011
上市，是一种。其由挪威lindesnes的GE Healthcare大量生产。碘克沙醇的制备包括化学药物的生产(称为初级生产(primaryproduction))，随后将其配制成药物产品(称为次级生产(secondaryproduction))。碘克沙醇的初级生产包括多步化学合成和深度纯化(thorough purification)过程。对于市售药物生产来说，重要的是效率和经济性以及提供符合法规的规范(regulatory specification)，诸如由美国药典所规定的规格的药物。此外，次级生产的成本和效率取决于初级生产的合成和纯化过程。因此，优化碘克沙醇的初级生产的每一过程是很关键的。
碘克沙醇的工业化合成包括对中间体5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二酰胺(“化合物A”)的二聚化，作为最终合成步骤。参见以下的流程1和美国专利号6,974,882。
Figure BSA00000211388900021
流程1
化合物A经二聚化为碘克沙醇后的反应混合物含有大量的盐，其主要以NaCl的形式存在。氯化物的来源是表氯醇(其以约0.33摩尔/摩尔化合物A的量加入到反应中)和盐酸(其用于在加入表氯醇之前调节pH并在反应后沉淀未反应的化合物A)。钠阳离子的来源是用于溶解反应溶剂中的化合物A的NaOH。需要1当量以上的NaOH以溶解为阴离子形式的化合物A。此外，所述二聚反应混合物含有大量的醇溶剂，如2-甲氧基乙醇、甲醇、丙二醇或1-甲氧基-2-丙醇。因此，迫切需要设计处理粗制二聚反应混合物以用于随后的纯化步骤的经济有效的方法。
发明简述
本发明涉及用于处理粗制反应混合物，随后在醇溶剂中将化合物A二聚化为碘克沙醇的工业化过程。这样的反应混合物通常含有相对于碘克沙醇的含量的约12％重量以上的盐。本方法包括一系列的序贯步骤，以在碘克沙醇结晶前预先准备(prime)粗制反应混合物。这些步骤包括将包含在醇溶剂中的化合物A和碘克沙醇的二聚反应混合物加料至过滤系统，使滤液通过纳米过滤系统，其中水被加入到渗余物侧；并回收渗余物，其中所述盐含量少于碘克沙醇含量的约0.6％重量且基本不含用于二聚反应的醇溶剂。醇性二聚溶剂可包括2-甲氧基乙醇、甲醇、丙二醇或1-甲氧基-2-丙醇。
发明详述
在初级生产过程的最终步骤，必需纯化碘克沙醇。纯化的通常方法是通过结晶。为以符合规定的纯度要求(regulatory purity requirement)结晶碘克沙醇，发明人已经发现，在结晶过程之前，盐含量应低于相对于碘克沙醇的约0.6w/w％。
还已发现用于二聚化的醇溶剂的存在对碘克沙醇的结晶得率具有有害的作用。发明人发现，甚至少量的醇溶剂也增加结晶混合物中的碘克沙醇的溶解性，并因而显著减少结晶得率。
为获得低盐和低醇溶剂水平，已进行了许多尝试，以设计可行且有效率的降低大的盐含量，随后进行二聚化反应的方法，已经发现浓缩和用含水溶剂的渗滤法的组合可成功地用于以成本-效益方式同时减少盐含量和醇溶剂含量至所需水平。在本方法中仅损失极少量的碘克沙醇。
上述方法解决了当前碘克沙醇的合成方法的特殊需求问题，其中大量的盐生成是二聚化试剂和猝灭选择的试剂的结果。本方法也表明与使用离子交换树脂的可供选择的方法比较有显著的改善。例如，需要两种离子交换树脂，一种阴离子的和一种阳离子的，以移除二聚反应后存在的大量盐。两种树脂的需要(均以大量存在)引起化合物A和碘克沙醇的显著损失。此外，使用离子交换树脂的大规模纯化的操作(如分离时间、能耗、树脂再生和替换的成本，及设备需求)是漫长的、复杂的，以及昂贵的。
此外，本方法优于使用蒸发以减少醇溶剂含量的可供选择的方法。例如，蒸馏或任何其它形式的蒸发均是耗能的并对碘克沙醇产物具有潜在的热应力(thermally stressing)。
通过下列实施例进一步说明本发明，所述实施例不视为将本发明限定于此处所述的具体方法的范围内。
实施例
实施例1
于15℃，在pH约11.9时，在氢氧化钠的存在下，使化合物A(600kg)与表氯醇(0.33eq)在醇溶剂中反应。获得碘克沙醇的约55％转化率。大多数未反应的化合物A通过加入盐酸，接着过滤，从反应混合物中沉淀出来。含水滤液含有约340kg碘克沙醇、100kg化合物A和20kg碘海醇。pH经测量为约4-6。NaCl含量为相对于碘克沙醇的约12-14w/w％。然后使该溶液经历纳米过滤。不停地加水以促进渗滤，随后减少容积。得到最终的盐浓度为相对于碘克沙醇的约0.60w/w％(2.0kg NaCl在340kg碘克沙醇中)。醇溶剂在渗滤过程中通过膜除去，产生准备用于下一过程步骤的含水生产溶液。
以上讨论和/或引用的所有专利、杂志、公开和其它文件通过参考结合于本文。

Claims (1)

1.一种用于在碘克沙醇结晶前预先准备使5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二酰胺(“化合物A”)二聚化为碘克沙醇的粗制反应混合物的工业化方法，其包括以下序贯步骤：
(1)将包含在醇溶剂中的化合物A和碘克沙醇的二聚反应混合物加料至过滤系统；
(2)使(1)的滤液通过纳米过滤系统，其中水被加入到渗余物侧；和
(3)回收渗余物，其中所述盐含量少于碘克沙醇含量的约0.6％重量且基本不含用于二聚反应的醇溶剂。
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